薬物動態試験の概要文

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1 アマージ錠 2.5mg 製造販売承認申請 CTD 第 2 部 2.6 非臨床試験の概要文及び概要表 薬物動態試験の概要文 薬物動態試験概要表 グラクソ スミスクライン株式会社

2 目次 頁 薬物動態試験の概要文 まとめ 分析法 被験物質 分析方法 吸収 単回投与 ラット 経口投与 静脈内投与 イヌ 経口投与 静脈内投与 反復投与 ラット イヌ 分布 組織内放射能 経口投与 静脈内投与 血漿蛋白結合 血球移行 胎盤 胎児移行 代謝 血漿及び尿中代謝物 マウス ラット ウサギ イヌ ヒト 糞及び胆汁中代謝物 ラット イヌ 推定代謝経路 17

3 代謝に関与するCYP 分子種の推定 肝薬物代謝酵素に及ぼす影響 ニトロソ誘導体への変換 In vitro 試験 In vivo 試験 排泄 尿糞中排泄 ラット 経口投与 静脈内投与 イヌ 経口投与 静脈内投与 胆汁中排泄 ラット イヌ 乳汁移行 薬物動態学的薬物相互作用 CYP 分子種に及ぼす影響 MAOに及ぼす影響 その他の薬物動態試験 考察及び結論 図表 参考文献 薬物動態試験概要表 薬物動態試験 : 一覧表 分析方法 薬物動態試験 : 単回投与後の吸収 薬物動態試験 : 反復投与後の吸収 薬物動態試験 : 分布 経口投与 静脈内投与 薬物動態試験 : 蛋白結合 蛋白結合 血球移行 45

4 薬物動態試験 : 妊娠又は授乳動物における試験 胎盤 胎児移行 乳汁移行 薬物動態試験 : その他の分布試験 薬物動態試験 :In vivoにおける代謝 薬物動態試験 :In vitroにおける代謝 代謝に関与するCYP 分子種の推定 ニトロソ誘導体への変換 In vitro 試験 In vivo 試験 薬物動態試験 : 推定代謝経路 薬物動態試験 : 薬物代謝酵素の誘導 / 阻害 肝薬物代謝酵素に及ぼす影響 薬物動態試験 : 累積排泄 薬物動態試験 : 胆汁中排泄 薬物動態試験 : 薬物相互作用 CYP 分子種に及ぼす影響 MAOに及ぼす影響 薬物動態試験 : その他 57

5 用語の説明 略号化学名構造式ナラトリプタン塩酸塩 -Methyl-2-[3-(1- H methylpiperidin-4-yl)-1hindol-5-yl] 3 C ethanesulphonamide monohydrochloride O O S CH 3 H HCl H 一般的略号 略号 内容 ARG Autoradiografy ( オートラジオグラフィー ) AUC 0- Area under the plasma concentration-time curve from zero extrapolated to infinity time ( 投与 後 0 時間から無限大時間までの血漿中濃度 - 時間曲線下面積 ) AUC 0- = AUC t + C t λz (λz: 終末相の消失速度定数 ) BA Bioavailability ( 経口バイオアベイラビリティ ):BA = AUC 0- oral Dose iv AUC 0- iv Dose oral 100 BDC Bile duct cannulated ( 胆管カニュレーション処置 ) CL Dose iv Clearance ( クリアランス ): 静注 :CL = AUC 0- iv Dose iv 経口 :CL/F = BA AUC 0- iv Cmax Maximum plasma concentration ( 最高血漿中濃度 ) CYP Cytochrome P450 ( チトクローム P450) ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay ( 酵素免疫定量 ) GLP Good laboratory practice ( 医薬品の安全性試験の実施に関する基準 ) HPLC-FL HPLC-fluorescence ( 高速液体クロマトグラフィー蛍光検出 ) HPLC-MS HPLC mass spectrometry ( 高速液体クロマトグラフィー質量分析 ) HPLC-radio HPLC-radio ( 高速液体クロマトグラフィー放射能検出 ) HPLC-UV HPLC-ultraviolet ( 高速液体クロマトグラフィー UV 検出 ) 5-HT 5-Hydroxytryptamine (serotonin) ( セロトニン ) LSC Liquid scintillation counter ( 液体シンチレーションカウンター ) MAO Monoamine oxidase ( モノアミン酸化酵素 ) AP Test itrosation assay procedure test ( ニトロソ化試験 ) T 1/2 Biological half life ( 消失半減期 ):T 1/2 = ln2 ke = ke (ke: 消失速度定数 ) TK Toxicokinetics ( トキシコキネティクス ) TLC Thin layer chromatography ( 薄層クロマトグラフィー ) Tmax Maximum drug concentration time ( 最高血漿中濃度到達時間 ) Vd Volume of distribution ( 分布容積 ):Vd=CL T 1/

6 2.6.4 薬物動態試験の概要文 薬物動態試験の概要文 まとめ動物でのナラトリプタン塩酸塩の薬物動態試験は 薬理試験及び毒性試験で用いたラット及びイヌを使用した 代謝試験では 毒性試験で用いたマウス及びウサギも使用した 非臨床薬物動態試験での投与経路は臨床投与経路である経口とし 一部の試験では静脈内及び皮下投与も実施した なお 投与量は遊離塩基換算量で表示した 吸収雌雄ラットにナラトリプタン塩酸塩の 10 mg/kg 雌雄イヌに 1 mg/kg をそれぞれ単回経口投与したときの血漿中未変化体濃度推移に性差はみられなかった 雄ラット及び雄イヌでの血漿中未変化体の Tmax はそれぞれ 4 及び 0.25~0.5 時間であったことから イヌの方がラットよりも吸収が速やかであると考えられた 雄ラット及び雄イヌでの Cmax はそれぞれ 202 及び 316 ng/ml AUC 0- はそれぞれ 1670 及び 1271 ng hr/ml であった また BA はラットで約 38% イヌで約 68%( 雌雄の平均値 ) であり イヌの方がラットよりも高かった 更に 血漿中未変化体の T 1/2 は雄ラットで 3.4 時間 雄イヌで 3.5 時間であり 吸収されたナラトリプタンはいずれも速やかに体内から消失した 雌雄ラットにナラトリプタン塩酸塩の 10 mg/kg 雌雄イヌに 1 mg/kg をそれぞれ単回静脈内投与したときの血漿中未変化体濃度はいずれも最初の採血時点である投与 5 分後が最大であり T 1/2 はラットで 1.6~1.8 時間 イヌで 3.4 時間であった また ラット及びイヌでの血漿中未変化体の Vd はそれぞれ約 6 及び 3 L/kg といずれも総体液量よりも大きかったことから 組織移行性はいずれも良好であると考えられた 雄ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 1 mg/kg を単回静脈内投与したときの未変化体の AUC 0- は放射能の AUC 0- の約 67% であり 血漿中には主に未変化体が存在すると考えられた 一方 雌雄イヌに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 0.75 mg/kg を単回経口投与したときの未変化体の AUC 0- は放射能の AUC 0- の約 40% であり 血漿中放射能の約 60% が代謝物であると考えられた 雌雄ラットに 10~340 mg/kg/ 日を 24 日間 雌雄イヌに 1~5 mg/kg/ 日を 43 日間経口投与したときの曝露量 (Cmax 及び AUC 0- ) は いずれも投与量にほぼ比例して増加した ラットでの投与 24 日の曝露量は投与初日の約 2 倍以下 イヌでの投与 43 日の曝露量は投与初日と同程度であったことから ラット及びイヌで反復経口投与による蓄積性はないと考えられた また いずれの動物種でも雌雄の曝露量が同程度であったことから 性差はないと考えられた 分布白色ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 10 mg/kg を単回経口投与したときの放射能は 大部分の組織で投与 15 分 ~1 時間後に最大となった 放射能は胃及び腸管内容物で最も高く 次いで膀胱内容物 肝臓及び腎臓の順であった 脳内放射能はいずれの時点でも定量下限 (0.11 μg eq./g) 未満であった その後 放射能は経時的に低下し 投与 168 時間後にはすべての組織で定量下限 (0.11 μg eq./g) 未満であったことから 放射能の残留性はないと考えられた 有色ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 2 mg/kg を単回静脈内投与したときの放射能は経口投与と同様に大部分の組織に広範に分布し その後 放射能は投与 168 時間後までに大部分の組織から消失した 有色ラットでは眼球のブドウ膜に放射能が確認され 眼球内放射能の T 1/2 は約 90 日であったことから 放射能はメラニン含有組織に残留することが示された 更に 白色及 1

7 2.6.4 薬物動態試験の概要文び有色ラットの精巣で経口及び静脈内投与 0.25~48 時間後に放射能がみられたが 投与 168 時間後には消失した また 有色ラットに経口投与したときの眼球以外の組織放射能分布に白色ラットと大きな違いはないと考えられた マウス ラット ウサギ イヌ及びヒトでの 14 C-ナラトリプタン塩酸塩 (50~1000 ng/ml) の血漿蛋白結合率は 35.2% 以下といずれも低かった ラット イヌ及びヒトでの 14 C-ナラトリプタン塩酸塩 (50~1000 ng/ml) の血球移行率は 55% 以下であった 妊娠 12 及び 19 日のラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 1 mg/kg を単回経口投与したときの放射能は胎盤を通過し 胎児へ移行することが示された 代謝マウス及びラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 10 mg/kg ウサギ及びイヌに 1 mg/kg ヒトにナラトリプタン塩酸塩の 2.5 mg 又は 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 10 mg をそれぞれ単回経口投与したときの血漿及び尿中代謝物を検討した その結果 マウス ラット ウサギ (1 例 ) 及びイヌでの投与 1 時間後 ヒトでの投与 8 時間後までの血漿中の主な成分はいずれも未変化体であった その他にウサギ (1 例 ) では α- 水酸化体 イヌでは - 酸化体 ヒトでは - 酸化体及びピペリジノン体も確認された ウサギを除き動物及びヒトでの投与 24 時間後までの尿中の主な成分は未変化体であり その他に α- 水酸化体 - 酸化体 - 脱メチル体 ピペリジノン体も少量確認された これらのことから ヒトでの主代謝物は検討したこれらの動物種にも存在することが示された また 胆管カニュレーション処置 (BDC) をしたラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 1 mg/kg を単回皮下投与したときの胆汁中放射能の 1/3~1/2 が未変化体であった イヌの胆汁中には 6 種類以上の代謝物が確認され このうちの 1 種類は - 酸化体であり その他に未同定の代謝物 ( 投与量の 3~6%) も確認された ヒト肝 S9 画分及びヒト肝ミクロソームでナラトリプタンは ほとんど代謝されなかった ヒト肝 S9 画分を用いて ナラトリプタンのピペリジノン体への代謝に関与する CYP 分子種を検討した結果 CYP1A2 CYP2C9 CYP2D6 CYP2E1 及び CYP3A4/5 などの複数の CYP 分子種が関与していると考えられた 雌雄ラットにナラトリプタン塩酸塩の 170~300 mg/kg/ 日を 1 日 1 回 13 週間経口投与したときの雄ラットの CYP1A1 の蛋白量はナラトリプタン塩酸塩群の方が媒体群よりも高かった また 雌ラットの CYP3A の蛋白量は媒体群よりも低下したが 他の分子種に酵素誘導を示す変化は認められなかった 一般にアミン系化合物は酸性下で亜硝酸と反応し -ニトロソ化合物を生成することから ヒト胃液を想定した生理条件下 (in vitro) 及び in vivo での -ニトロソ誘導体への変換を検討した その結果 ナラトリプタンはヒトの生理条件下で最大 12.9% が -ニトロソ化された また 0.1% の亜硝酸ナトリウム添加飼料を 8 日間給餌したラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 5~90 mg/kg を単回経口投与したとき 投与直後 ~15 分後の胃内に -ニトロソ誘導体が確認されたが 投与 30 分後及び標準飼料を給餌したラット胃内に -ニトロソ誘導体は検出されなかった 排泄雌雄ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 10 mg/kg を単回経口投与したときの放射能の排泄は速やかであり 投与 24 時間までに大部分が尿糞中に排泄された 放射能は投与 96 時間後の尿中に投与量の約 27~33% 糞中に約 61~63% が排泄され 雌雄ラットでの放射能の排泄に性差はな 2

8 2.6.4 薬物動態試験の概要文いと考えられた 雄ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 2 mg/kg を単回静脈内投与したときの放射能は 投与 24 時間後までの尿中に投与量の約 70% 糞中に約 23% が排泄された これらのことから ラットの体内に吸収された放射能の主排泄経路は尿であると考えられた 雌雄イヌに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 0.75 mg/kg を単回経口及び静脈内投与したときの放射能は投与 24 時間後までに尿中に投与量の約 50~58% 糞中に約 6~16% が排泄された 放射能は投与 96 時間後の尿中に投与量の約 64~69% 糞中に約 20~25% が排泄され 雌雄イヌでの放射能の排泄に性差はないと考えられた また イヌでの放射能の主排泄経路はラットと同様に尿であることが示された 雄 BDC ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 1 mg/kg 雄 BDC イヌに 0.75 mg/kg をそれぞれ単回皮下投与したときの放射能は 投与 24 時間後までの胆汁中に投与量の約 9% 糞中には約 10~17% 排泄された このことから ラット及びイヌの糞中に排泄された放射能の大部分は消化管分泌によるものと考えられた 分娩 10 日の授乳ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 10 mg/kg を単回経口投与したときの放射能は 乳汁中へ移行することが示された 薬物動態学的薬物相互作用ヒト肝ミクロソームを用いて ナラトリプタン塩酸塩の主な CYP 分子種に及ぼす影響を検討した結果 ナラトリプタン塩酸塩は CYP1A1 CYP1A2 CYP2A6 CYP2C9 及び CYP2E1 に対しては 250 μm の濃度まで CYP2C19 に対しては 2.5 μm の濃度まで酵素活性を阻害しなかった ナラトリプタン塩酸塩は CYP2D6 を 2.5 μm の濃度まで阻害しなかったが 250 μm の濃度では弱く阻害した また ナラトリプタン塩酸塩は CYP3A4/5 活性を 250 μm の濃度まで阻害しなかったが 2500 μm の濃度では 59~70% 阻害した なお 阻害のみられなかった濃度 (2.5 及び 250 μm) は日本人健康成人男性に 5 mg を単回経口投与したときの血漿中未変化体の Cmax(16.17 ng/ml) のそれぞれ約 52 及び 5200 倍であった このことから ナラトリプタン塩酸塩は臨床で主な CYP 分子種の代謝を阻害する可能性は低いと考えられた ヒト肝ミクロソームを用いて ナラトリプタン塩酸塩 (0.25~250 μm) のモノアミン酸化酵素 (MAO)-A 及び MAO-B に及ぼす影響を検討した結果 ナラトリプタン塩酸塩は MAO-A 及び MAO-B の代謝活性に影響を及ぼさなかった また ナラトリプタン塩酸塩の代謝クリアランスが低いこと並びに MAO-A 及び MAO-B に対して阻害作用を示さないことから MAO で代謝される薬剤及び MAO 阻害剤と併用投与した際に薬物動態学的薬物相互作用を引き起こす可能性は低いと考えられた 3

9 2.6.4 薬物動態試験の概要文 分析法 被験物質本薬はナラトリプタンの塩酸塩である 本試験で使用した 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の放射化学的純度は 95% 超 比放射能は 0.8~6.25 MBq/mgであった 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の化学構造を図 に示す H 3 C 図 * H O O S CH 3 H HCl 14 C- ナラトリプタン塩酸塩の化学構造 *: 14 C 標識位置 分析方法 , , 血漿中ナラトリプタン ( 未変化体 ) 濃度は 固相抽出後に逆相カラムを用いた HPLC-FL 法 (Ex 280 nm Em 360 nm) で定量した 薬物動態試験でのラット及びイヌ血漿中未変化体濃度の定量範囲は それぞれ 10~1000 ng/ml 及び 5~893 ng/ml 精密度は 12.5% 未満 正確度は ±14.2% 未満であった ( 参照 ) また 反復経口投与試験 (TK) でのラット及びイヌ血漿中未変化体濃度の定量範囲は 5~1000 ng/ml であった なお ラット及びイヌ血漿中での未変化体の安定性を検討した結果 -20 で 28 日間安定であった ( 参照 ) 血漿 尿及び胆汁中放射能は直接 糞中放射能は試料を燃焼後に LSC 法で測定した 組織内放射能は定量的全身オートラジオグラフィー法あるいは摘出後の試料を燃焼し LSC 法で測定した マウス ラット ウサギ及びイヌに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩を単回投与したときの血漿及び尿中代謝物は HPLC-radio 法及び HPLC-MS 法で検討し 胆汁及び糞中代謝物は HPLC-radio 法で検討した また ヒト胃液を想定した生理条件下での -ニトロソ誘導体 (GR101124X) は HPLC-UV 法で ラット胃内の -ニトロソ誘導体は HPLC-radio 法で測定した なお ヒト血漿中代謝物は HPLC-MS 法及び HPLC-FL 法で 尿中代謝物は HPLC-radio 法でも検討した 4

10 2.6.4 薬物動態試験の概要文 吸収ラット及びイヌにナラトリプタン塩酸塩を単回経口及び静脈内投与したときの血漿中未変化体の薬物動態を検討した また ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩を単回静脈内投与 イヌに単回経口投与したときの血漿中未変化体濃度及び放射能推移を検討した 更に ラット及びイヌにナラトリプタン塩酸塩を反復経口投与したときの血漿中未変化体の薬物動態を検討した ( 表 ) 動物種 / 系統 Wistar ラット 表 ナラトリプタン塩酸塩の薬物動態試験一覧 ( 吸収 ) 試験の種類 単回投与 投与方法経口静脈内 性別 投与量 (mg/kg) 投与期間 GLP 適用 実施施設 資料番号 10 単回非適 Glaxo ( 英国 ) AHA ラット 単回投与 静脈内 1 単回 適 Glaxo ( 英国 ) ビーグル犬 単回投与 経口静脈内 1 単回 非適 Glaxo ( 英国 ) ビーグル犬 単回投与 経口 0.75 単回 適 Glaxo ( 英国 ) Wistar ラット 反復投与 経口 10, 40, 170, 日間 適 Glaxo ( 英国 ) ビーグル犬 反復投与 経口 1, 2.25, 5 43 日間 適 Glaxo ( 英国 ) AHA:Allen and Hanbury Albino 単回投与 ラット 経口投与 雌雄ラットにナラトリプタン塩酸塩の 10 mg/kg を単回経口投与したときの血漿中未変化体の薬物動態を検討した 雄ラットの血漿中未変化体のTmaxは 4 時間 Cmaxは 202 ng/ml T 1/2 は 3.4 時間 AUC 0- は 1670 ng hr/mlであり BAは 38.7% であった ( 表 ) 雌雄の薬物動態パラメータはいずれも同程度であったことから 雌雄ラットにナラトリプタン塩酸塩を単回経口投与したときの血漿中未変化体の薬物動態に性差はないと考えられた 表 性別 雌雄ラットにナラトリプタン塩酸塩の 10 mg/kg を単回経口投与したときの血漿中未変化体の薬物動態パラメータ の Table 4 から作成 Cmax (ng/ml) Tmax (hr) AUC 0- (ng hr/ml) 202±70.3 # ±10.0 # 血漿中濃度の平均値より算出 (n=3) #1:Tmax の時点での平均値 ± 標準偏差 T 1/2 (hr) BA (%) 5

11 2.6.4 薬物動態試験の概要文 静脈内投与 , 雌雄ラットにナラトリプタン塩酸塩の 10 mg/kg を単回静脈内投与したときの血漿中未変化体の薬物動態を検討した 雌雄ラットの血漿中未変化体濃度は最初の採血時点である投与 5 分後が最大となった ( 雌 : 4150 ng/ml 雄:4120 ng/ml) 雌雄の血漿中未変化体の T 1/2 はそれぞれ 1.8 及び 1.6 時間 AUC 0- はそれぞれ 4410 及び 4320 ng hr/ml CL は 37.7 及び 38.6 ml/min/kg であった また 雌雄の Vd はそれぞれ 5.8 及び 5.5 L/kg であった ( 参照 ) 以上のことから 雌雄ラットにナラトリプタン塩酸塩を単回静脈内投与したときの血漿中未変化体の薬物動態に性差はないと考えられた また Vdが総体液量 (0.67 L/kg) 1) よりも大きな値を示したことから ナラトリプタンの組織移行性が高いことが考えられた 雄ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 1 mg/kgを単回静脈内投与したときの血漿中未変化体及び放射能の薬物動態を検討した ( 図 ) 血漿中未変化体濃度は最初の採血時点である投与 5 分後が最大 (305 ng/ml) となり その後 体内から速やかに消失した AUC 0- は 289 ng hr/ml T 1/2 は 1 時間であり 投与 6 時間後には血漿中に未変化体は検出されなかった 血漿中放射能も未変化体濃度と同様に投与 5 分後が最大 (365 ng eq./ml) となった 血漿中放射能の AUC 0- は 434 ng eq. hr/ml であり 投与 24 時間後の血漿中に放射能は検出されなかった 血漿中未変化体の AUC 0- は放射能の AUC 0- の約 67% であったことから ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩を単回静脈内投与したときの血漿中には主に未変化体が存在すると考えられた 1000 血漿中濃度 (ng/ml 又は ng eq./ml) 投与後時間 (hr) ナラトリプタン放射能 図 平均値 ± 標準偏差 (n=3~4) 雄ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 1 mg/kg を単回静脈内投与したときの血漿中未変化体及び放射能推移 の Appendix 2 及び 3 から作成 6

12 2.6.4 薬物動態試験の概要文 イヌ 経口投与 , 雌雄イヌにナラトリプタン塩酸塩の 1 mg/kg を単回経口投与したときの血漿中未変化体の薬物動態を検討した 雄イヌの血漿中未変化体のTmaxは 0.25~0.5 時間 Cmaxは 316 ng/ml T 1/2 は 3.5 時間 AUC 0- は 1271 ng hr/mlであり 雌でもほぼ同程度の値を示した ( 表 ) 雌雄のBAはそれぞれ 61.9%( 範囲 :46.6~73.9%) 及び 74.8%( 範囲 :63.8~91.5%) であり 雌雄の平均値は約 68% であった 以上のことから 雌雄イヌにナラトリプタン塩酸塩を単回経口投与したときの血漿中未変化体の BA の個体差は大きかったが 薬物動態に性差はないと考えられた 表 性別 雌雄イヌにナラトリプタン塩酸塩の 1 mg/kg を単回経口投与したときの血漿中未変化体の薬物動態パラメータ の Table 4 及び 5 から作成 Cmax (ng/ml) Tmax (hr) AUC 0- (ng hr/ml) T 1/2 (hr) 316 ± ~ ± ± ± ~ ± ± 0.78 平均値 ± 標準偏差 (n=4) Tmax 及び括弧内は範囲 BA (%) 74.8 ± 11.9 (63.8~91.5) 61.9 ± 13.8 (46.6~73.9) 雌雄イヌに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 0.75 mg/kgを単回経口投与したときの血漿中未変化体及び放射能の薬物動態を検討した ( 図 ) 雌雄イヌの血漿中未変化体のTmaxは 1.5 及び 1.0 時間 Cmaxは 171 及び 188 ng/ml AUC 0- は 870 及び 1111 ng hr/ml T 1/2 は約 4.2 及び 2.8 時間であった 雌雄での血漿中放射能のTmaxは 3.0 及び 2.0 時間 Cmaxは 215 及び 233 ng eq./ml AUC 0- は 3168 及び 2213 ng eq. hr/ml T 1/2 は約 3.7 及び 2.5 時間であった ( 表 ) 雌雄イヌの血漿中未変化体の AUC 0- は放射能の AUC 0- のそれぞれ約 35 及び 39% であったことから 血漿中放射能の約 60% が代謝物であると考えられた また 雌の血漿中未変化体及び放射能の T 1/2 は いずれも雄よりもわずかに長かったが 性差はないと考えられた 7

13 2.6.4 薬物動態試験の概要文 血漿中濃度 (ng/ml 又は ng eq./ml) 投与後時間 (hr) ナラトリプタン放射能 図 平均値 ± 標準偏差 (n=4) 雄イヌに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 0.75 mg/kg を単回経口投与したときの血漿中未変化体及び放射能推移 の Table 3 及び 4 から作成 表 雌雄イヌにナラトリプタン塩酸塩の 0.75 mg/kg を単回経口投与したときの血漿中未変化体及び放射能の薬物動態パラメータ の Table 3~5 から作成 性別 Cmax (ng/ml) Tmax (hr) AUC 0- (ng hr/ml) 未変化体 188 ± ± ± ± ± ± ± ± 0.59 #1 放射能 233 ± ± ± 403 #2 2.5 ± ± ± ± ± 0.91 平均値 ± 標準偏差 (n=3~4) #1:Cmax は ng eq/ml AUC 0- は ng eq hr/ml #2:n=3 T 1/2 (hr) 静脈内投与 雌雄イヌにナラトリプタン塩酸塩の 1 mg/kg を単回静脈内投与したときの血漿中未変化体の薬物動態を検討した 雌雄イヌの血漿中未変化体濃度は最初の採血時点である投与 5 分後が最大となった ( 雌 :1006 ng/ml 雄:1063 ng/ml) 雌雄の血漿中未変化体の T 1/2 はいずれも 3.4 時間,AUC 0- は 1612 及び 1705 ng hr/ml CL は 10.6 及び 9.9 ml/min/kg であった また 雌雄での Vd は 3.2 及び 2.9 L/kg であった ( 参照 ) 以上のことから 雌雄イヌにナラトリプタン塩酸塩を単回静脈内投与したときの血漿中未変化体の薬物動態に性差はないと考えられた また Vd が総体液量 (0.60 L/kg) 1) よりも大きな値を示したことから イヌでもラットと同様に組織移行性が高いことが考えられた 8

14 2.6.4 薬物動態試験の概要文 反復投与 ラット 雌雄ラットにナラトリプタン塩酸塩の 及び 340 mg/kg/ 日を 24 日間反復経口投与したときの血漿中未変化体濃度を測定した 雌雄ラットの投与初日及び 24 日の血漿中未変化体のTmaxは 0.5~4.0 時間と個体差が大きかったが 投与量との間に関連性はみられなかった 血漿中未変化体のCmax 及びAUC 0- は 10~340 mg/kg/ 日の範囲で投与量にほぼ比例して増加した 投与 24 日の曝露量 (Cmax 及びAUC 0- ) は投与初日の約 2 倍以下であった また T 1/2 は 2.4~8.9 時間であり 投与量及び投与期間に伴う変化を示さなかった ( 表 ) 以上のことから ラットにナラトリプタン塩酸塩を反復投与したときに蓄積性はないと考えられた また 雌雄ラットの曝露量が同程度であったことから 性差はないと考えられた 投与日 表 雌雄ラットにナラトリプタン塩酸塩の 10~340 mg/kg/ 日を 24 日間反復経口投与したときの血漿中未変化体の薬物動態パラメータ の APPEDIX 9 Table 10~13 から作成 投与量 (mg/kg/ 日 ) 性別 Cmax (μg/ml) Tmax (hr) AUC 0- (μg hr/ml) 10 # 投与初日 40 # # 投与 24 日 40 # 各時点 1~2 例の血漿中濃度より算出 #1:n=1/ 時点 T 1/2 (hr) イヌ 雌雄イヌにナラトリプタン塩酸塩の 及び 5 mg/kg/ 日を 43 日間反復経口投与したときの血漿中未変化体濃度を測定した 雌雄イヌの投与初日の血漿中未変化体のTmaxの平均値は 0.8~1.8 時間であり 曝露量は投与量に比例して増加した 2.25 及び 5 mg/kg/ 日群の投与初日のT 1/2 は それぞれ 3.9~5.9 及び 4.1~ 4.9 時間と 1 mg/kg/ 日群 (2.3~2.7 時間 ) と比べて延長した また 投与 43 日の曝露量及びT 1/2 は投与初日とほぼ同程度であった ( 表 ) 9

15 2.6.4 薬物動態試験の概要文 以上のことから イヌにナラトリプタン塩酸塩を反復投与したときに蓄積性はないと考えられた また 雌雄イヌの曝露量が同程度であったことから 性差はないと考えられた 表 投与日 投与初日 投与 43 日 雌雄イヌにナラトリプタン塩酸塩の 1~5 mg/kg/ 日を 43 日間反復経口投与したときの血漿中未変化体の薬物動態パラメータ の APPEDIX2 Table 5~7 から作成 投与量 (mg/kg/ 日 ) 1 性別 2.25 #1 5 # Cmax (ng/ml) 275, , , , , , , , , , , , Tmax (hr) 1.5, , , , , , , , , , , , 上段 : 個別値 下段 : 平均値 (n=2) #1:4 日目のデータ #2:8 日目のデータ AUC 0- (ng hr/ml) 1390, , , , , , , , , , , , T 1/2 (hr) 2.8, , , , , , , , , , , ,

16 2.6.4 薬物動態試験の概要文 分布ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩を単回経口及び静脈内投与したときの組織内放射能分布を検討した また 動物及びヒトでの 14 C-ナラトリプタン塩酸塩のin vitro 血漿蛋白結合及び血球移行 妊娠ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩を単回経口投与したときの放射能の胎児移行を検討した ( 表 ) 動物種 / 系統など Wistar ラット RH ラット 表 ナラトリプタン塩酸塩の薬物動態試験一覧 ( 分布 ) 試験の種類 投与方法 性別 投与量 (mg/kg) 投与期間 GLP 適用 実施施設 資料番号 組織内放射能経口 10 単回適 Glaxo ( 英国 ) RH ラット 組織内放射能 静脈内 2 単回 適 Glaxo ( 英国 ) Harefield マウス RH ラット Stride-Dutch ウサギ 血漿蛋白結合 In vitro - 50~1000 ng/ml - 適 Glaxo ( 英国 ) ビーグル犬ヒト RH ラットビーグル犬ヒト 血球移行 In vitro - 50~1000 ng/ml - 適 Glaxo ( 英国 ) 妊娠 Wistar ラット 胎盤 胎児移行 経口 1 単回 非適 Glaxo ( 英国 ) RH:Random bred Hooded ( 有色 ) -: 該当なし 組織内放射能 経口投与 雄白色及び有色ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 10 mg/kg を単回経口投与したときの組織内放射能を全身オートラジオグラフィーで検討した なお 有色ラットの眼球内放射能は組織を摘出後に LSC で測定した 白色ラットでの放射能は投与 15 分後には広く組織に分布した ( 表 ) 放射能は胃及び腸管内容物 (>70 μg eq./g) で最も高く 次いで膀胱内容物 (16.15 μg eq./g) 肝臓(6.38 μg eq./g) 及び腎臓 (3.11 μg eq./g) の順であった その他の大部分の組織で放射能は約 0.4~1 μg eq./gであり 血液中放射能 (0.17~0.41 μg eq./g) よりも高かった 大部分の組織で放射能は投与 15 分 ~1 時間後に最大 ( 約 1~4 μg eq./g) となり その後 経時的に減少した 投与 24 時間後には胃内容物 (15.44 μg eq./g) 及び腸管内容物 (21.14 μg eq./g) で比較的高い放射能が 肝臓 (0.96 μg eq./g) 腎臓(0.05 μg eq./g) では低い放射能が確認された 精巣での放射能は投与 24 時間後に最大 (1.29 μg eq./g) となった 投与 168 時間後には いずれの組織でも放射能は定量下限 (0.11 μg eq./g) 未満となったことから 組織での残留性はないと考えられた また 脳内放射能は いずれの時点でも定量下限 (0.11 μg eq./g) 未満であった 11

17 2.6.4 薬物動態試験の概要文 表 雄白色ラットに 14 C- ナラトリプタン塩酸塩の 10 mg/kg を 単回経口投与したときの組織内放射能 の APPEDIX3 Table 1~5 から作成 組織 / 器官 放射能 (μg eq./g) 0.25 hr 1 hr 6 hr 24 hr 168 hr 血液 0.17~ ~0.21 <0.16 <0.79 <0.11 脳 <0.34 <0.16 <0.16 <0.79 <0.11 脳下垂体 0.72~ ~ ± 0.21 <0.79 <0.11 唾液腺 1.11 ± ± ± 0.33 <0.79 <0.11 甲状腺 <0.34 <0.16 <0.16 <0.79 <0.11 胸腺 0.07~ ± ± 0.07 <0.79 <0.11 心臓 1.01 ± ± ~0.28 <0.79 <0.11 肺 0.73 ± ± ~0.21 <0.79 <0.11 肝臓 6.38 ± ± ± ± 1.02 <0.11 腎臓 3.11 ± ± ± ~0.81 <0.11 副腎 0.81~ ± ± 0.16 <0.79 <0.11 脾臓 0.81 ± ± ± 0.11 <0.79 <0.11 膵臓 0.31~ ± ~0.42 <0.79 <0.11 褐色脂肪 0.62~ ± ~0.23 <0.79 <0.11 骨 0.39~ ~ ~0.18 <0.79 <0.11 骨格筋 0.89 ± ± ± 0.11 <0.79 <0.11 骨髄 0.66~ ± ~0.23 <0.79 <0.11 膀胱壁 <0.34 <0.16 <0.16 <0.79 <0.11 膀胱内容物 ± 8.70 <0.16 <0.16 <0.79 <0.11 精巣 0.39~ ~ ± ± 1.79 <0.11 胃壁 < ~ ± 1.87 <0.79 <0.11 胃内容物 >69.96 > ± ± <0.11 小腸壁 0.43~ ± ~0.54 <0.79 <0.11 大腸壁 < ~ ~0.77 <0.79 <0.11 腸管内容物 1 >70.14 >38.36 > ± <0.11 腸管内容物 2 >70.14 >36.95 > ± 5.40 <0.11 平均値 ± 標準偏差又は範囲 (n=3/ 各時点 ) <: 定量下限 (0.11 μg eq./g) 未満 >: 定量上限を超える値 有色ラットでの投与 1 時間後の組織内放射能分布は眼球内で放射能 (2.01 μg eq./g) が確認されたことを除き 白色ラットとほぼ同じであった 眼球内放射能はブドウ膜に分布し 投与 24 時間後には最大 (2.56 μg eq./g) であったが 投与 7 日後には 1.83 μg eq./g 投与 3 ヵ月後には 1.17 μg eq./g に低下したこと ( 参照 ) から T 1/2 は約 90 日と算出された 以上のことから 白色ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩を単回経口投与したときの放射能は速やかに体内に吸収され 広く組織に分布した後に体内から速やかに消失すると考えられた また 有色ラットのブドウ膜で投与 3 ヵ月後にも放射能が確認されたことから メラニン含有組織での放射能の残留性が示された 12

18 2.6.4 薬物動態試験の概要文 静脈内投与 雄有色ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 2 mg/kg を単回静脈内投与したときの組織内放射能を全身オートラジオグラフィーで検討した なお 有色ラットの眼球内放射能は組織を摘出後に LSC で測定した 放射能は大部分の組織に広く分布し 膀胱 腎臓 肝臓 腸管 膵臓及び唾液腺で最大 (3.47 ~>6.34 μg eq./g) となり 胃壁でも放射能が確認された 脳での放射能は痕跡量であった また 投与 2~48 時間後の精巣 (0.21~0.35 μg eq./g) でも放射能が確認された 投与 48 時間後には腎臓 甲状腺 肝臓及び膀胱で放射能 (0.02~0.47 μg eq./g) がみられたが 投与 168 時間後までに大部分の組織から放射能が消失した また 有色ラットの眼球では経口投与と同様に放射能 ( 投与 168 時間後で 0.75 μg eq./g) が確認された ( 参照 ) 以上のことから 有色ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩を単回静脈内投与したときの放射能は組織に広く分布すること 放射能の消化管分泌及びメラニンとの結合が示された 血漿蛋白結合 マウス ラット ウサギ イヌ及びヒト血漿に 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 50~1000 ng/ml ( 目標濃度 ) を添加したときの in vitro 血漿蛋白結合率を平衡透析法で検討した 血漿蛋白結合率は マウスで 25.8% ラットで 25.7% ウサギで 21.5% イヌで 35.2% 及びヒトで 29.0% と低く いずれの濃度でも ほぼ一定の値を示した ( 参照 ) 以上のことから 動物及びヒトの体内でナラトリプタンは主に非結合型として存在していることが示された また ナラトリプタンは蛋白の結合置換に起因する薬物相互作用を引き起こす可能性は低いと考えられた 血球移行 ラット イヌ及びヒト血液に 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 50~1000 ng/ml( 目標濃度 ) を添加したときの in vitro 血球移行率を検討した 血球移行率はラットで 55% イヌで 49% 及びヒトで 52% であり 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の濃度で変化しなかった ( 参照 ) また 血球に結合した放射能は血漿で洗浄することにより血漿中に回収されたことから 放射能の血球結合は可逆的であると考えられた 胎盤 胎児移行 妊娠 12 及び 19 日のラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 1 mg/kg を単回経口投与したときの放射能の胎盤 胎児移行を検討した 妊娠 12 日の投与 30 分後の胎児内放射能は 22.8 ng eq./g であり 母動物の血漿中放射能 (12.0 ng eq./ml) よりも高かった 妊娠 19 日の胎児内放射能は投与 2 時間後に最大 (6.2 ng eq./g) となったが 母動物の血漿中放射能 (25.5 ng eq./ml) よりも低かった 投与 24 時間後の胎児内放 13

19 2.6.4 薬物動態試験の概要文射能 (1.8 ng eq./g) は 母動物の血漿中放射能 (1.9 ng eq./ml) と同程度であった ( 参照 ) 以上のことから 妊娠ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩を経口投与したときの放射能は 胎盤を通過し 胎児に移行することが示された 代謝動物及びヒトに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩又はナラトリプタン塩酸塩を単回投与したときの血漿及び尿中代謝物 ラット及びイヌに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩を単回投与したときの胆汁及び糞中代謝物を検討した また ヒト肝 S9 画分及びヒト肝ミクロソームでのin vitro 代謝 ラットに反復経口投与したときの肝薬物代謝酵素に及ぼす影響を検討した 更に ヒト胃液を想定した生理条件下 (in vitro) における胃内での-ニトロソ誘導体の生成及びラットに亜硝酸ナトリウム添加飼料を給餌した後に 14 C-ナラトリプタン塩酸塩を単回経口投与したときの胃内での-ニトロソ誘導体の生成についても検討した ( 表 ) 動物種 / 系統など 表 ナラトリプタン塩酸塩の薬物動態試験一覧 ( 代謝 ) 試験の種類 投与方法 性別 投与量 (mg/kg) B6C3F1 マウス 10 Wistar ラット 10 Han Wistar ラット 10 血漿及び ZW ウサギ経口 1 尿中代謝物ビーグル犬 1 ヒト 2.5mg ヒト 投与期間 単回 GLP 適用 非適 実施施設 Wellcome ( 英国 ) 資料番号 mg 単回 非適 Glaxo ( 英国 ) Wistar ラット 糞中代謝物 経口 10 単回 適 Glaxo ( 英国 ) AHA ラット (BDC) 胆汁中代謝物 皮下 1 単回 適 Glaxo ( 英国 ) ビーグル犬 糞中代謝物 経口 0.75 単回 適 Glaxo ( 英国 ) ビーグル犬 糞中代謝物 静脈内 0.75 単回 非適 Glaxo ( 英国 ) ビーグル犬 (BDC) 胆汁中代謝物 皮下 0.75 単回 適 Glaxo ( 英国 ) ヒト肝 S9 分画 代謝に関与する ヒト肝ミクロソーム CYP 分子種の推定 Han Wistar 肝代謝酵素に ラット 及ぼす影響 ヒト胃液 ( 想定 ) -ニトロソ誘導体の生成 Han Wistar ラット -ニトロソ誘導体の生成 ZW:ew Zealand White AHA:Allen and Hanbury Albino In vitro μm - 非適 Glaxo ( 英国 ) 経口 170, 225, 週間非適 In vitro mm - 非適 Glaxo ( 英国 ) 経口 5, 20, 90 単回非適 Glaxo ( 英国 ) 血漿及び尿中代謝物マウス ラット ウサギ及びイヌに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩を ヒトに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩及びナラトリプタン塩酸塩を単回経口投与したときの血漿及び尿中代謝物を検討した 14

20 2.6.4 薬物動態試験の概要文 マウス 雌雄マウスに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 10 mg/kgを単回経口投与したときの投与 1 時間後の血漿中には未変化体のみが検出され 代謝物は検出されなかった ( 表 ) 投与 24 時間後までの尿中には少なくとも 13 種類のピークが確認された 尿中の主な成分は未変化体 ( 試料中放射能の 80%) であり 少量の代謝物として α- 水酸化体 (6.4%) - 酸化体 (3.1%) - 脱メチル体 (2.8%) 及びピペリジノン体 (2.6%) が確認された 更に 尿中にはピリドン体 ( 推定 ) α- 水酸化 - 脱メチル体も検出された ( 表 及び図 ) ラット 雌雄ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 10 mg/kgを単回経口投与したときの投与 1 時間後の血漿中には未変化体のみが検出され 代謝物は検出されなかった ( 表 ) 投与 24 時間後までの尿中には少なくとも 10 種類のピークが検出された 尿中主成分は未変化体 (87%) であり 少量の代謝物として α- 水酸化体 (4.9%) ピペリジノン体(2.2%) - 脱メチル体 ( 推定 ) の成分 (1.6%) 及び- 酸化体 (1.5%) が確認された ( 表 及び図 ) ウサギ 雌ウサギに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 1 mg/kgを単回経口投与したときの投与 1 時間後の血漿中には 1 例で未変化体のみが もう 1 例ではα- 水酸化体のみが検出された ( 表 ) 投与 24 時間後までの尿中には少なくとも 6 種類のピークが検出された 尿中の主な成分は α- 水酸化体 (41%) であり α- 水酸化 - 脱メチル体 (28%) 及び未変化体 (27%) も確認された また 尿中には- 酸化体及びピリドン体 ( 推定 ) の存在も考えられた ( 表 及び図 ) イヌ 雌雄イヌに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 1 mg/kgを単回経口投与したときの投与 1 時間後の血漿中放射能の約 90% は未変化体であり 約 10% の- 酸化体も確認された ( 表 ) 投与 24 時間後までの尿中の主な成分は 未変化体 ( 雄 58% 雌 47%) であった また その他に 6 種類の代謝物が検出され そのうち- 酸化体 ( 雄 34% 雌 28%) α- 水酸化体 ( 雄 0.9% 雌 1.1%) - 脱メチル体 ( 雄 0.7% 雌 0.9%) 及びピペリジノン体 ( 雌雄いずれも 1% 未満 ) が確認された ( 表 ) また 未変化体よりも質量数が 32 大きい代謝物も検出され 水酸化インドールカルボニル体と推定された ( 図 及び 参照 ) ヒト , ヒトにナラトリプタン塩酸塩の 2.5 mg を あるいは 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 10 mg を単回経口投与したときの血漿及び尿中代謝物を検討した 15

21 2.6.4 薬物動態試験の概要文ナラトリプタン塩酸塩を投与したときの血漿中の主な成分は未変化体であり - 酸化体 ピペリジノン体も確認され ( 表 ) 水酸化ピペリジノン体も検出された 14 C-ナラトリプタン塩酸塩を投与したときの血漿中放射能及び未変化体の濃度比から 血漿中放射能の 50% 以上が未変化体であることが示された ( 参照 ) 14 C-ナラトリプタン塩酸塩を投与したときの投与 24 時間後までの尿中放射能の 61.0~66.0% は未変化体であり その他の主な成分は- 酸化体 (13.2~14.4%) 及びピペリジノン体 (9.1~ 9.4%) であった ( 表 ) 更に 数種類の成分( 構造未同定 ) が尿中放射能のそれぞれ 1.4 ~5.7% 検出された 表 マウス ラット ウサギ イヌ及びヒトにおける投与 1 時間後の血漿中代謝物 の Table 1 及び 項から作成 動物又は血漿中放射能対する割合 (%) ヒト未変化体 - 酸化体 α- 水酸化体ピペリジノン体 マウス 100 ラット 100 ウサギ 100/0 #1 0/100 #1 イヌ ヒト #2 #1:1 例で未変化体のみが もう 1 例では α- 水酸化体のみが検出された #2: 投与 5 6 及び 8 時間後のプールした血漿を定性分析した : 存在を確認 : 検出されず 表 マウス ラット ウサギ イヌ及びヒトにおける投与 0~24 時間後の尿中代謝物 尿中放射能に対する割合 (%) 動物 (n) 又はヒト水酸化インドール未変化体 - 酸化体 α- 水酸化体 - 脱メチル体 #1 カルボニル体 の Table 1 及び の Table 6 から作成 α- 水酸化 - 脱メチル体 ピペリジノン体 マウス ラット ウサギ 27 < イヌ < <1 ヒト o ( ) o 平均値 イヌ及びヒトは個別値 #1: 推定構造 : 存在を確認 : 検出されず 糞及び胆汁中代謝物ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩を単回経口投与 イヌに単回経口及び静脈内投与したときの糞中代謝物 BDC ラット及びイヌに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩を単回皮下投与したときの胆汁中代謝物を検討した 16

22 2.6.4 薬物動態試験の概要文 ラット , 雌雄ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 10 mg/kg を単回経口投与したときの投与 24 時間後までの糞中の主な成分は未変化体 ( 投与量の 38%) であり その他に 4 種類の代謝物 (1 種類は投与量の約 6% 残りの 3 種類は 2% 未満 ) が確認された また 雄 BDC ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 1 mg/kg を単回皮下投与したときの胆汁中に排泄された放射能の約 1/3~1/2 が未変化体であり その他に少なくとも 6 種類の代謝物が少量 (20% 未満 ) 確認された イヌ , , 雌雄イヌに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 0.75 mg/kg を単回経口投与したときの投与 24 時間後までの糞中に排泄された放射能は雄で約 9% 雌で約 6% と低く 代謝物は同定できなかった 雌雄イヌに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 0.75 mg/kg を単回静脈内投与したときの投与 24 時間後までの糞中の主な成分は未変化体 ( 投与量の約 20%) であり - 酸化体も確認された 雄 BDC イヌに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 0.75 mg/kg を単回皮下投与したときの胆汁中には 6 種類以上の代謝物が確認され このうちの 1 種類は - 酸化体であった また 未変化体はわずかであり その他に未同定の代謝物が約 50%( 投与量の 3~6%) 確認された 推定代謝経路ナラトリプタンは- 酸化 α- 水酸化 - 脱メチル化など複数の経路で代謝され ヒトで生成が確認された代謝物は動物でも存在が確認された ( 図 ) また マウス ラット イヌ及びヒト血漿及び尿中の主な成分はいずれも未変化体であったことから これらの動物種及びヒトでのナラトリプタンの代謝クリアランスは低いと考えられた 17

23 2.6.4 薬物動態試験の概要文 CH 3 O O CH 3 CH 3 H 3 C O O S H 3 C O O S H 3 C O O S OH ピリドン体 U: M,Rb - 酸化体 P: D,H U: D,Rb,M,R,H α- 水酸化体 P: Rb U: D,Rb,M,R,H CH 3 O CH 3 CH 3 H 3 C O O S H 3 C O O S O O S H 2 OH ピペリジノン体 P: H U: D,R,M,H ナラトリプタン P: D,Rb,M,R,H a) U: D,Rb,M,R,H a) α- 水酸化 - 脱メチル体 U: Rb,M HO CH 3 O CH 3 CH 3 H 3 C O O S H 3 C O O S O O O S H 2 水酸化ピペリジノン体 P: H U: H,D インドールカルボニル体 U: H - 脱メチル体 U: D,M,R CH 3 O CH 3 HO CH 3 H 3 C O O S OH H 3 C O O S HO O H 3 C O O S O 水酸化インドールピペリジノン体 P: H U: H,D 水酸化インドールカルボニル体 U: D 水酸化ピペリジンインドールカルボニル体 U: D a) : 認められた試料及び動物種 P 血漿, U 尿, D イヌ, Rb ウサギ, M マウス, R ラット, H ヒト : 推定構造 図 マウス ラット ウサギ イヌ及びヒトにおける推定代謝経路 の Figure 22 から作成 代謝に関与する CYP 分子種の推定 ヒト肝 S9 画分に 14 C-ナラトリプタン塩酸塩 ( 最終濃度 2.5 μm) 及び各 CYP 分子種 (CYP1A2 CYP2C9 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4/5) の阻害剤を添加し 37 で 60 分間インキュベートしたときのピペリジノン体への代謝阻害を in vitro で検討した また ヒト肝ミクロソーム (100,000 g) での 14 C-ナラトリプタン塩酸塩のピペリジノン体への代謝に関与する CYP 分子種を検討した 18

24 2.6.4 薬物動態試験の概要文ヒト肝 S9 画分及びヒト肝ミクロソームでナラトリプタンは ほとんど代謝されなかった ( ヒト肝 S9 画分でのピペリジノン体への変換率 : 約 0.8%) しかしながら ピペリジノン体への代謝は CYP1A2 CYP2C9 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4/5 の阻害剤で 17~51% 阻害されたこと ( 参照 ) から 本薬の代謝には CYP1A2 CYP2C9 CYP2D6 CYP2E1 及び CYP3A4/5 などの複数の CYP 分子種が関与していると考えられた また ヒト肝ミクロソームでのピペリジノン体の生成量と CYP 分子種 (CYP1A2 CYP2A6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4/5) との間に相関が認められなかったことから この代謝は非特異的であると考えられた 以上のことから 本薬はヒト肝臓でピペリジノン体へほとんど代謝されないが 代謝には多くの種類の CYP 分子種が関与することが示された 肝薬物代謝酵素に及ぼす影響 雌雄ラットにナラトリプタン塩酸塩の 及び 300 mg/kg/ 日を 1 日 1 回 13 週間反復経口投与したときの肝臓の各 CYP 分子種に対する影響を検討した CYP1A1 の蛋白量はナラトリプタン塩酸塩群の方が媒体群よりも概して高く 雄ラットでは投与量に依存して増加した ( 媒体群の 4.9~7.0 倍 ) 雌ラットでは媒体群の 0.3~2.3 倍であり 投与量に依存した増加は認められなかった CYP3A の蛋白量は媒体群よりも低下した ( 雄 :0.5~ 0.8 倍 雌 :0.3~0.6 倍 ) が 他の分子種に酵素誘導を示す変化は認められなかった また CYP1A1 の蛋白量を ELISA 法で測定した結果 雄ラットの 170 mg/kg/ 日群は媒体群の 2 倍に増加したが 投与量に依存した増加は認められなかった ( 参照 ) 以上のことから 本薬はラットの CYP1A1 活性に影響を及ぼすが 予定 1 回最大臨床用量 (2.5 mg/ ヒト 50 kg) の 3400 倍と極めて高い投与量での変化であったことから ヒトの薬物代謝酵素に影響を及ぼす可能性は低いものと考えられた ニトロソ誘導体への変換 In vitro 試験 一般にアミン系化合物は酸性下で亜硝酸と反応し 遺伝毒性を示す-ニトロソ化合物を生成する 2) このため ナラトリプタンの-ニトロソ誘導体(GR101124X: 図 ) への変換をヒト胃液を想定した生理条件下及びAP test 条件下で検討した なお 使用薬物の濃度として ナラトリプタン塩酸塩は 0.5~10 mm 亜硝酸ナトリウムは 0.03~40 mmとし ph1.9~3.9 で検討した ナラトリプタンは AP test 条件 (10 mm ナラトリプタン塩酸塩 40 mm 亜硝酸ナトリウム ph2.8) 下で最大 62.1% が GR101124X に変換された 一方 ヒト胃液を想定した生理条件 (0.5 mm ナラトリプタン塩酸塩 0.3mM 亜硝酸ナトリウム ) 下での変換率を検討した結果 ph1.9 では 10.6% ph2.8 では 12.9% であったが ph3.9 では変換は認められなかった ( 参照 ) 以上のことから ナラトリプタンは生理条件下で最大 12.9% が -ニトロソ化されるが 変換率は AP test 条件下での変換率よりも低いことが示された 19

25 2.6.4 薬物動態試験の概要文 H 3 C H 3 C O O S CH H 3 O O S CH H 3 H ナラトリプタン O GR101124X 図 ナラトリプタン及び - ニトロソ誘導体 (GR101124X) の化学構造 の Figure 1 から作成 In vivo 試験 雌雄ラットに標準飼料を 7 日間又は 0.1% の亜硝酸ナトリウム添加飼料を 8 日間給餌し 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 5 20 及び 90 mg/kg をそれぞれ単回経口投与したときの投与 30 分後までの胃内 GR101124X 濃度を検討した 標準飼料を与えたラット胃内に 14 C-GR101124X は検出されなかった 亜硝酸ナトリウム添加飼料を給餌した大部分のラットの投与直後及び 5 分後の胃内に 14 C-GR101124X が検出された 投与 15 分後では半数のラット胃内に 14 C-GR101124X が検出されたが 投与 30 分後には検出されなかった また GR101124X への変換率は胃内放射能の 0.2~1.2% と低く 5 20 及び 90 mg/kg 群ではそれぞれ 3 7 及び 31 μg/ml であった ( 参照 ) 以上のことから 亜硝酸添加飼料を給餌したラットにナラトリプタン塩酸塩を投与したときの胃内で GR101124X がわずかに生成することが示された なお ナラトリプタン塩酸塩のニトロソ化に対する安全性を確認するために ラット 6 ヵ月経口投与毒性試験で亜硝酸ナトリウム添加群を設け ( 参照 ) 更に追加ラットがん原性試験( 参照 ) を実施した その結果 -ニトロソ誘導体に直接曝露される胃腸管及び肝臓で発がん性を示す所見は認められなかった 本剤は片頭痛発作時の使用であること (1.8.2 参照 ) を考慮すると ナラトリプタン塩酸塩の -ニトロソ化がヒトで発がん性を引き起こす可能性は低いと考えられた 20

26 2.6.4 薬物動態試験の概要文 排泄ラット及びイヌに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩を単回投与したときの放射能の尿糞中排泄 BDC ラット及びイヌでの放射能の胆汁中排泄を検討した また 授乳ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩を単回経口投与したときの乳汁移行も検討した ( 表 ) 動物種 / 系統 表 ナラトリプタン塩酸塩の薬物動態試験一覧 ( 排泄 ) 試験の種類 投与方法 性別 投与量 (mg/kg) 投与期間 GLP 適用 実施施設 資料番号 Wistar ラット尿糞中排泄経口 10 単回適 Glaxo ( 英国 ) RH ラット尿糞中排泄静脈内 2 単回適 Glaxo ( 英国 ) ビーグル犬尿糞中排泄経口 0.75 単回適 Glaxo ( 英国 ) ビーグル犬尿糞中排泄静脈内 0.75 単回適 Glaxo ( 英国 ) AHA ラット (BDC) 胆汁中排泄皮下 1 単回適 Glaxo ( 英国 ) 単回適 Glaxo ( 英国 ) ビーグル犬 (BDC) 胆汁中排泄皮下 0.75 単回適 Glaxo ( 英国 ) Wistar ラット乳汁移行経口 10 単回適 RH:Random bred Hooded ( 有色 ) AHA:Allen and Hanbury Albino 尿糞中排泄 ラット 経口投与 雌雄ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 10 mg/kg を単回経口投与したときの放射能の尿糞中排泄率を検討した 雄ラットで放射能は投与 24 時間後までの尿及び糞中に投与量のそれぞれ約 31 及び 52% が 投与 96 時間後までにそれぞれ約 33 及び 63% が排泄された また 雌では投与 24 時間後までの尿及び糞中に投与量のそれぞれ約 24 及び 44% が 投与 96 時間後までにそれぞれ約 27 及び 61% が排泄された ( 表 ) 21

27 2.6.4 薬物動態試験の概要文 表 雌雄ラットに 14 C- ナラトリプタン塩酸塩の 10 mg/kg を単回経口投与したときの 放射能の尿糞中排泄率 の Table 2 から作成 試料 採取時間 (hr) 投与量に対する割合 (%) 0~ ± ± ~ ± ± 0.95 尿 48~ ± ± ~ ± ± 0.08 小計 (0~96) ± ± ~ ± ± ~ ± ± 糞 48~ ± ± ~ ± ± 0.10 小計 (0~96) ± ± 4.21 ケージ洗液 0~ ± ± 0.51 死体 ± ± 0.14 合計 ± ± 2.04 平均値 ± 標準偏差 (n=4) 静脈内投与 雄有色ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 2 mg/kg を単回静脈内投与したときの放射能の尿糞中排泄率を検討した 放射能は投与 24 時間後までの尿及び糞中に投与量のそれぞれ約 70 及び 23% が 投与 168 時間後までにそれぞれ約 81 及び 27% が排泄された ( 参照 ) 以上のことから ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩を単回経口及び静脈内投与したときの放射能の排泄は速やかであることが示された 雌雄ラットでの放射能の尿糞中排泄率が同程度であったことから 性差はないと考えられた また ラットに経口投与したときの BA は約 38%( 雌雄の平均値 ) であり 静脈内投与したときの放射能の主排泄経路が尿であったことから 経口投与したときの糞中に排泄された放射能の大部分 ( 参照 ) は未吸収の成分であると考えられた 更に ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩を投与したときの体内に吸収された放射能の主排泄経路は尿であると考えられた イヌ 経口投与 雌雄イヌに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 0.75 mg/kg を単回経口投与したときの放射能の尿糞中排泄率を検討した 雄イヌで放射能は投与 24 時間後までの尿及び糞中に投与量のそれぞれ約 55 及び 9% が 投与 96 時間後までにそれぞれ約 64 及び 24% が排泄された 雌では 投与 24 時間後までの尿及び糞中に投与量のそれぞれ約 58 及び 6% が 投与 96 時間後までにそれぞれ約 69 及び 20% が排泄された ( 表 ) 22

28 表 薬物動態試験の概要文 雌雄イヌに 14 C- ナラトリプタン塩酸塩の 0.75 mg/kg を単回経口投与したときの 放射能の尿糞中排泄率 の Table 2 から作成 試料 採取時間 (hr) 投与量に対する割合 (%) 0~ ± ± ~ ± ± 1.80 尿 48~ ± ± ~ ± ± 0.31 小計 (0~96) ± ± ~ ± ± ~ ± ± 3.24 糞 48~ ± ± ~ ± ± 2.00 小計 (0~96) ± ± 5.65 ケージ洗液 ± ± 0.54 合計 ± ± 2.23 平均値 ± 標準偏差 (n=4) 静脈内投与 雌雄イヌに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 0.75 mg/kg を単回静脈内投与したときの放射能の尿糞中排泄率を検討した 雄イヌで放射能は投与 24 時間後までの尿及び糞中に投与量のそれぞれ約 50 及び 8% が 投与 96 時間後までにそれぞれ約 64 及び 21% が排泄された 雌では 投与 24 時間後までの尿及び糞中に投与量のそれぞれ約 57 及び 16% が 投与 96 時間後までにそれぞれ約 66 及び 25% が排泄された ( 参照 ) 以上のことから イヌに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩を単回経口及び静脈内投与したときの放射能の排泄は速やかであること 放射能の主排泄経路は尿であることが示された また 雌雄イヌでの放射能の尿糞中排泄率が同程度であったことから イヌでの放射能の排泄に性差はないと考えられた 胆汁中排泄 ラット , 雄 BDC 及び無処置ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 1 mg/kg をそれぞれ単回皮下投与したときの放射能の胆汁及び尿糞中排泄率を検討した 放射能は BDC ラットの投与 24 時間後までの胆汁中に投与量の約 9% が 尿及び糞中にはそれぞれ約 54 及び 17% が排泄された ( 参照 ) また 無処置ラットでは投与 24 時間後までの放射能の尿糞中排泄率は それぞれ投与量の約 63 及び 25% であった 以上のことから ラットの体内に吸収された放射能の主排泄経路は尿であることが示された また 糞中に排泄された放射能の大部分は消化管分泌によるものと考えられた なお ラットに 23

29 2.6.4 薬物動態試験の概要文 静脈内投与したときの胃内 胃壁及び腸管内に放射能が確認されたこと ( 参照 ) から 放射能は胃内に分泌された後に糞中に排泄されると考えられた イヌ , 雄 BDC イヌ及び雌雄イヌ ( 無処置 ) に 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 0.75 mg/kg をそれぞれ単回皮下投与したときの放射能の胆汁及び尿糞中排泄率を検討した BDC イヌで放射能は投与 8 時間後までの胆汁中に投与量の約 9% が排泄された 投与 24 時間後までの放射能の尿及び糞中排泄率はそれぞれ約 55 及び 10% であった ( 参照 ) また 無処置イヌでは投与 24 時間後までの放射能の尿及び糞中排泄率は それぞれ投与量の約 56 及び 15% であった 以上のことから イヌの体内に吸収された放射能の主排泄経路は尿であることが示された また 糞中に排泄された放射能の大部分はラット ( 参照 ) と同様に消化管分泌によるものであると考えられた 乳汁移行 分娩 10 日の授乳ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 10 mg/kg を単回経口投与したときの放射能の乳汁移行を検討した 乳汁中放射能は投与 2 時間後に最高値 (1.946 μg eq./ml) を示し 血漿中放射能 (0.535 μg eq./ml) よりも高かった その後 乳汁中放射能は経時的に減少し 投与 24 時間後には μg eq./ml となった ( 参照 ) 以上のことから ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩を経口投与したときの放射能は乳汁中へ移行することが示された 24

30 2.6.4 薬物動態試験の概要文 薬物動態学的薬物相互作用 ヒト肝ミクロソームを用いて ナラトリプタン塩酸塩の CYP 分子種に及ぼす影響並びに MAO に及ぼす影響を in vitro で検討した ( 表 ) 表 ナラトリプタン塩酸塩の薬物動態試験一覧 ( 薬物動態学的薬物相互作用 ) 動物種 / 系統など ヒト肝ミクロソーム 試験の種類 CYP 分子種に及ぼす影響 投与方法 In vitro 性別 投与量 (μm) 0.25~250, CYP2D6:0.25~1000, CYP3A4/5:0.25~2500 GLP 適用 実施施設 資料番号 非適 Glaxo ( 英国 ) ヒト肝ミクロソーム MAO に及ぼす影響 In vitro 0.25~250 非適 Glaxo ( 英国 ) CYP 分子種に及ぼす影響 ヒト肝ミクロソーム ( 男女 ) を用いて ナラトリプタン塩酸塩 (0.25~250 μm CYP2D6 では 0.25~1000 μm CYP3A4/5 では 0.25~2500 μm) の主な CYP 分子種 (CYP1A1 CYP1A2 CYP2A6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4/5) に対する阻害作用を in vitro で検討した ナラトリプタン塩酸塩は 250 μm の濃度まで CYP1A1 CYP1A2 CYP2A6 CYP2C9 CYP2C19 及び CYP2E1 活性を阻害しなかった ナラトリプタン塩酸塩は男性の CYP2D6 活性を 2.5 μm の濃度まで阻害しなかったが 250 μm では 35% 阻害した また 女性の CYP2D6 活性を 0.25~250 μm の濃度で用量依存的に阻害 (8~36%) した CYP3A4/5 活性は 250 μm の濃度まで阻害されなかったが 2500 μm では 59~70% 阻害された ( 参照 ) なお 阻害のみられなかった濃度 (2.5 及び 250 μm) は日本人健康成人男子に 5 mg を単回経口投与したときの血漿中未変化体の Cmax のそれぞれ約 52 及び 5200 倍であった 以上のことから ナラトリプタン塩酸塩は臨床で主なヒト CYP 分子種の代謝を阻害する可能性は低いと考えられた MAO に及ぼす影響 ヒト肝ミクロソーム ( 男女 ) を用いてナラトリプタン塩酸塩 ( 及び 250 μm) の MAO-A 及び MAO-B に及ぼす影響を in vitro で検討した なお MAO-A 及び MAO-B の基質として それぞれ 3 H-セロトニン及び 14 C-ベンジルアミンを 陽性対照群として クロギリン及びデプレニルを使用した ナラトリプタン塩酸塩は MAO-A 及び MAO-B の代謝活性に影響を及ぼさなかった 一方 陽性対照群は MAO-A 及び MAO-B の代謝活性を約 60% 以上阻害した ( 参照 ) 以上のことから ナラトリプタン塩酸塩を MAO で代謝される薬剤と併用投与した際に薬物動態学的薬物相互作用を引き起こす可能性は低いと考えられた その他の薬物動態試験動物では実施していない 25

31 2.6.4 薬物動態試験の概要文 考察及び結論吸収雌雄ラットにナラトリプタン塩酸塩の 10 mg/kg 雌雄イヌに 1 mg/kg をそれぞれ単回経口投与したときの血漿中未変化体濃度推移に性差はみられなかった 雄ラット及び雄イヌでの血漿中未変化体の Tmax はそれぞれ 4 及び 0.25~0.5 時間であったことから イヌの方がラットよりも吸収が速やかであると考えられた 雄ラット及び雄イヌでの Cmax はそれぞれ 202 及び 316 ng/ml AUC 0- はそれぞれ 1670 及び 1271 ng hr/ml であった また BA はラットで約 38% イヌで約 68%( 雌雄の平均値 ) であり 外国人健康成人男性に 5 mg を経口投与したときの BA は約 70% ( 参照 ) であった これらのことから イヌの BA はラットよりも高いこと ヒトの BA はイヌと同程度であることが示された 更に 血漿中未変化体の T 1/2 は雄ラットで 3.4 時間 雄イヌで 3.5 時間 ヒトで 6 時間であり 体内に吸収されたナラトリプタンはいずれも速やかに消失した 雌雄ラットにナラトリプタン塩酸塩の 10 mg/kg 雌雄イヌに 1 mg/kg をそれぞれ単回静脈内投与したときの血漿中未変化体濃度はいずれも最初の採血時点である投与 5 分後が最大であり T 1/2 はラットで 1.6~1.8 時間 イヌで 3.4 時間であった ラットに静脈内投与したときの T 1/2 が経口投与よりも短かったことから ラットでの経口吸収は持続的であると考えられた また ラット及びイヌでの血漿中未変化体の Vd はそれぞれ約 6 及び 3 L/kg といずれも総体液量よりも大きかったことから 組織移行性はいずれも良好であると考えられた 雄ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 1 mg/kg を単回静脈内投与したときの血漿中放射能は投与 5 分後が最大 (365 ng eq./ml) であった その後 血漿中放射能は速やかに消失し 投与 24 時間後には検出されなかった 血漿中未変化体の AUC 0- は放射能の約 67% であったことから 血漿中には主に未変化体が存在すると考えられた 一方 雌雄イヌに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 0.75 mg/kg を単回経口投与したときの血漿中未変化体の AUC 0- は放射能の約 40% であり 血漿中放射能の約 60% は代謝物であると考えられた 雌雄ラットに 10~340 mg/kg/ 日を 24 日間 雌雄イヌに 1~5 mg/kg/ 日を 43 日間経口投与したときの曝露量はいずれも投与量にほぼ比例して増加した ラットでの投与 24 日の曝露量は投与初日の約 2 倍以下 イヌでの投与 43 日の曝露量は投与初日と同程度であったことから ラット及びイヌで反復経口投与による蓄積性はないと考えられた また いずれの動物種においても雌雄の曝露量が同程度であったことから 性差はないと考えられた 分布白色ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 10 mg/kg を単回経口投与したときの放射能は 大部分の組織で投与 15 分 ~1 時間後に最大となった 放射能は胃及び腸管内容物で最も高く 次いで膀胱内容物 肝臓及び腎臓の順であった その後 組織から放射能は経時的に低下し 投与 168 時間後にはすべての組織で放射能が定量下限 (0.11 μg eq./g) 未満となった このことから 放射能は速やかに体内に吸収され 広く組織に分布した後に体内から速やかに消失し 放射能の残留性はないと考えられた また 脳内放射能はいずれの時点でも定量下限 (0.11 μg eq./g) 未満であり 中枢移行性は低いと考えられた 有色ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 10 mg/kgを単回経口投与したときの投与 1 時間後の組織内放射能分布は白色ラットとほぼ同じであったが 眼球のブドウ膜で放射能が確認された 26

32 2.6.4 薬物動態試験の概要文眼球内放射能のT 1/2 は約 90 日であったことから 放射能はメラニン含有組織に残留することが示された イヌの 12 ヵ月間経口投与毒性試験で眼に毒性学的な所見はみられていないこと ( 参照 ) 国内外の臨床試験で眼に関する重篤な有害事象は報告されていないこと 3, 4, ( 参照 ) から ナラトリプタン塩酸塩は他の塩基性薬物 5) と同様にメラニンと結合するが 毒性は示さないものと考えられた また 有色ラットの眼球以外での組織内放射能分布は白色ラットと大きな違いはみられなかった 有色ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 2 mg/kgを単回静脈内投与したときの放射能は経口投与と同様に大部分の組織に広く分布し その後 投与 168 時間後までに大部分の組織から消失した 更に 白色及び有色ラットの精巣で経口及び静脈内投与 0.25~48 時間後に放射能が確認されたが 投与 168 時間後までに消失した マウス ラット ウサギ イヌ及びヒトでの 14 C-ナラトリプタン塩酸塩 (50~1000 ng/ml) の血漿蛋白結合率は 35.2% 以下といずれも低かったことから 動物及びヒトの体内でナラトリプタンは主に非結合型として存在していると考えられた また 14 C-ナラトリプタン塩酸塩のヒト血漿蛋白結合率は 29.0% と低かったことから 蛋白の結合置換に起因する薬物相互作用を引き起こす可能性は低いと考えられた ラット イヌ及びヒトでの 14 C-ナラトリプタン塩酸塩 (50~1000 ng/ml) の血球移行率は 55% 以下であり 血球に結合した放射能は血漿で洗浄することにより血漿中に回収されたことから 放射能の血球結合は可逆的であると考えられた 妊娠 12 及び 19 日のラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 1 mg/kg を単回経口投与したときの放射能は胎盤を通過し 胎児に移行することが示された 代謝マウス及びラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 10 mg/kg ウサギ及びイヌに 1 mg/kg ヒトにナラトリプタン塩酸塩の 2.5 mg 又は 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 10 mg をそれぞれ単回経口投与したときの血漿及び尿中代謝物を検討した その結果 マウス ラット ウサギ (1 例 ) 及びイヌでの投与 1 時間後 ヒトでの投与 8 時間後までの血漿中の主な成分は未変化体であった その他にウサギ (1 例 ) では α- 水酸化体 イヌでは - 酸化体 ヒトでは - 酸化体及びピペリジノン体も確認された ウサギを除き動物及びヒトでの投与 24 時間後までの尿中の主な成分は未変化体であり その他に α- 水酸化体 - 酸化体 - 脱メチル体 ピペリジノン体も少量確認された ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 10 mg/kg を単回経口投与したときの糞中の主な成分は未変化体 ( 投与量の 38%) であり その他に 4 種類の代謝物も確認された BDC ラットに 14 C- ナラトリプタン塩酸塩の 1 mg/kg BDC イヌに 0.75 mg/kg をそれぞれ単回皮下投与したときの胆汁中代謝物を検討した結果 ラットでは胆汁中放射能の約 1/3~1/2 が未変化体であった イヌの胆汁中には 6 種類以上の代謝物が確認され このうちの 1 種類は - 酸化体であった また 未変化体はわずかであり その他に未同定の代謝物 ( 投与量の 3~6%) も確認された 以上のことから ナラトリプタンは - 酸化 α- 水酸化 - 脱メチルなどの複数の経路で代謝され ヒトで生成が確認された代謝物は動物でも存在が確認された また マウス ラット ウサギ (1 例 ) 及びイヌ血漿及び尿中の主な成分は未変化体であったことから ナラトリプタンの代謝クリアランスは低いものと考えられた なお - 酸化体 ピペリジノン体 水酸化ピペリジノン体及び α- 水酸化 - 脱メチル体は 5-HT 1 受容体を介した血管収縮作用をほとんど示さなかった ( 参照 ) 27

33 2.6.4 薬物動態試験の概要文雌雄ラットにナラトリプタン塩酸塩の 170~300 mg/kg/ 日を 1 日 1 回 13 週間経口投与したときの雄ラットの CYP1A1 の蛋白量はナラトリプタン塩酸塩群の方が媒体群よりも高かった 雌ラットの CYP3A の蛋白量は媒体群よりも低下したが 他の分子種に酵素誘導を示す変化は認められなかった 今回の結果は 予定 1 回最大臨床用量 (2.5 mg/ ヒト 50 kg) よりも極めて高い投与量での変化であったことから ヒトで肝薬物代謝酵素に影響を及ぼす可能性は低いと考えられた ヒト肝 S9 画分及びヒト肝ミクロソームでナラトリプタンは ほとんど代謝されなかった ヒト肝 S9 画分でナラトリプタンのピペリジノン体への代謝に関与する CYP 分子種を検討した結果 本薬の代謝には CYP1A2 CYP2C9 CYP2D6 CYP2E1 及び CYP3A4/5 などの複数の CYP 分子種が関与していると考えられた 複数の CYP 分子種が関与することは CYP3A4/5 阻害剤のケトコナゾール (1 μm) を添加後の代謝阻害率が約 50% であったこと ( 参照 ) からも支持されたが 各 CYP 分子種の寄与率については不明である 日本人健康成人男性にナラトリプタン塩酸塩を経口投与したときの尿中に投与量の約 50% が未変化体として排泄されたこと ( 参照 ) から 代謝クリアランスは低いと考えられた また ナラトリプタンは多くの種類の CYP 分子種で代謝されることから 併用薬が一部の代謝経路を阻害した場合でも血中動態に大きな影響を及ぼすことはないと考えられた 細菌を用いる復帰突然変異試験のAP testにおいて ナラトリプタン塩酸塩は陽性を示したこと ( 参照 ) 及び一般にアミン系化合物は酸性下で亜硝酸と反応し -ニトロソ化合物を生成すること 2) から ヒト胃液を想定した生理条件下 (in vitro) で-ニトロソ誘導体への変換を検討した その結果 ナラトリプタンはヒト生理条件下で最大 12.9% が-ニトロソ化されるが その変換率はAP test 条件下よりも低いことが示された また 多くのアミン系薬物は胃内でニトロソ化されると考えられていること 6) から 0.1% 亜硝酸添加飼料を給餌したラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩 (5~90 mg/kg) を単回経口投与したときの胃内での-ニトロソ誘導体の生成を検討した その結果 投与直後 ~15 分後の胃内に-ニトロソ誘導体が確認されたが 投与 30 分後及び標準飼料を給餌したラット胃内には-ニトロソ誘導体は検出されなかった なお がん原性試験において -ニトロソ誘導体に直接曝露されると考えられる胃や腸に加え ニトロソ化合物による発がんが知られている肝臓 7) においても 発がん性を示す所見は認められていない ( 参照 ) 本剤は片頭痛発作時の使用であること(1.8.2 参照 ) から ナラトリプタン塩酸塩の-ニトロソ化がヒトで発がん性を引き起こす可能性は低いと考えられた 排泄雌雄ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 10 mg/kg を単回経口投与したときの放射能の排泄は速やかであり 投与 24 時間までに大部分が尿及び糞中に排泄された 放射能は投与 96 時間後の尿中に投与量の約 27~33% 糞中に約 61~63% 排泄され 雌雄ラットの放射能の排泄に性差はないと考えられた 雄ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 2 mg/kg を単回静脈内投与したときの放射能は 投与 24 時間後までの尿中に投与量の約 70% 糞中に約 23% が排泄された これらのことから ラットの体内に吸収された放射能の主排泄経路は尿であることが示された 雌雄イヌに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 0.75 mg/kg を単回経口及び静脈内投与したときの放射能は投与 24 時間後までに尿中に投与量の約 50~58% 糞中に約 6~16% が排泄された 放射能は投与 96 時間後の尿中に投与量の約 64~69% 糞中に約 20~25% が排泄され 雌雄イヌでの放射能の排泄に性差はないと考えられた また イヌでの放射能の主排泄経路はラットと同様に尿で 28

34 2.6.4 薬物動態試験の概要文あることが示された 更に 外国人健康被験者に 14 C-ナラトリプタン塩酸塩を単回経口投与したときの放射能の尿糞中排泄率は それぞれ約 77 及び 20% であったこと ( 参照 ) から ラット及びイヌと同様に吸収された放射能の主排泄経路は尿であると考えられた 雄 BDC ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 1 mg/kg 雄 BDC イヌに 0.75 mg/kg をそれぞれ単回皮下投与したときの放射能は 投与 24 時間後までの胆汁中に投与量の約 9% 糞中には約 10~17% 排泄された このことから ラット及びイヌの糞中に排泄された放射能の大部分は胆汁を介さない消化管分泌により排泄されると考えられた また ラットに静脈内投与したときの胃内 胃壁及び腸管内に放射能が確認されたことから 放射能は胃内に分泌された後に糞中に排泄されると考えられた 分娩 10 日の授乳ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩の 10 mg/kg を単回経口投与したときの放射能は乳汁中へ移行することが示された 薬物動態学的薬物相互作用ヒト肝ミクロソームを用いて ナラトリプタン塩酸塩の主な CYP 分子種に及ぼす影響を検討した結果 ナラトリプタン塩酸塩は CYP1A1 CYP1A2 CYP2A6 CYP2C9 および CYP2E1 に対しては 250 μm の濃度まで CYP2C19 に対しては 2.5 μm の濃度まで酵素活性を阻害しなかった ナラトリプタン塩酸塩は 2.5 μm の濃度まで CYP2D6 活性を阻害しなかったが 250 μm の濃度では 27% 阻害したこと ( 参照 ) から CYP2D6 に対する阻害は弱いことが示された また 250 μm の濃度では CYP3A4/5 の代謝は阻害しなかったが 2500 μm の濃度では 59~70% 阻害した なお 阻害のみられなかった濃度 (2.5 及び 250 μm) は日本人健康成人男性に 5 mg を単回経口投与したときの血漿中未変化体の Cmax(16.17 ng/ml 参照 ) のそれぞれ約 52 及び 5200 倍に相当する濃度であった これらのことから ナラトリプタン塩酸塩は主なヒト CYP 分子種の代謝を阻害する可能性は低いと考えられた スマトリプタン ゾルミトリプタン及びリザトリプタンなどのトリプタン系薬物はMAOで代謝されること これらのトリプタン系薬物とMAO 阻害剤との併用による薬物動態学的薬物相互作用が報告されていること 8) から ヒト肝ミクロソームを用いて ナラトリプタン塩酸塩 (0.25 ~250 μm) のMAO-A 及びMAO-Bに及ぼす影響を検討した その結果 ナラトリプタン塩酸塩は MAO-A 及びMAO-Bの代謝活性に影響を及ぼさなかった また ナラトリプタン塩酸塩の代謝クリアランスが低いこと並びにMAO-A 及びMAO-Bに対して阻害作用を示さないことから MAOで代謝される薬剤及びMAO 阻害剤と併用投与した際に薬物動態学的薬物相互作用を引き起こす可能性は低いと考えられた 結論ラット及びイヌにナラトリプタン塩酸塩を経口投与したときの吸収は良好であることが示された ラットに 14 C-ナラトリプタン塩酸塩を経口投与したときの放射能は胎盤を通過し 胎児に移行すること及び乳汁中へ移行することが示された また ラット及びイヌでの代謝クリアランスは低かった 亜硝酸ナトリウム添加飼料を給餌したラットにナラトリプタン塩酸塩を単回経口投与したときの胃内に -ニトロソ誘導体が確認された ラット及びイヌでの体内に吸収された放射能の主排泄経路は尿であり 排泄には消化管分泌及び胆汁中排泄の関与も考えられた 更に 29

35 2.6.4 薬物動態試験の概要文 ナラトリプタン塩酸塩は臨床で CYP を阻害する可能性は低いことが示され MAO で代謝される 薬剤及び MAO 阻害剤との薬物動態学的薬物相互作用を引き起こす可能性は低いと考えられた 図表本文中に記載した 参考文献 1)Davies B. and Morris T., Physiological Parameters in Laboratory Animals and Humans. Pharmaceutical Research 1993;10: )Challis BC. The chemistry of formation of -nitroso compounds. In: GG Gibson and C. Ioannides, editors. Safety Evaluation of itrosatable Drugs and Chemicals. London:Taylor & Francis p )Ings RMJ. The Melanin Binding of Drugs and Its Implications. Drug Metab Rev 1984;15: )Salazar-Bookaman MM, Wainer I, and Patil P. Relevance of Drug-Melanin Interactions to Ocular Pharmacology and Toxicology. J Ocular Pharmacol 1994;10: )Leblanc B, Jezequel S, Davies T, Hanton G, and Taradach C. Binding of Drugs to Eye Melanin Is ot Predictive of Ocular Toxicity. Regul Toxicol Pharmacol 1998;28: )Lijinsky W. Structure Activity Relations in Reaction of Drugs with itrite. In: G Eisenbrand, G Bozler and HV icolai, editors. the significance of the -itrosation of Drugs. Gustav Fischer Verlag, Stuttgart and ew York p )Lijinsky W. Induction of tumours in rats by feeding nitrosatable amines together with sodium nitrite. Fd Chem Toxic 1984;22: )Dodick DW, Martin V. Triptans and CS side-effects: pharmacokinetic and metabolic mechanisms. Cephalalgia 2004;24:

36 2.6.5 薬物動態試験概要表 薬物動態試験概要表 薬物動態試験 : 一覧表 被験物質 : ナラトリプタン塩酸塩 試験の種類動物種 / 系統など投与方法実施施設報告書番号資料番号 分析方法 血漿中濃度 ラット - Glaxo Wellcome ( 英国 ) WD19 /00562/ イヌ - Glaxo Wellcome ( 英国 ) BDRR/ /0035/ 血漿及び尿中でのナラトリプタンの安定性 吸収 単回投与 反復投与 分布 ラット イヌ - Glaxo ( 英国 ) WBP/ / ラット /Wistar 経口 静脈内 Glaxo ( 英国 ) GDM/ / ラット /AHA 静脈内 Glaxo ( 英国 ) WBP/ / イヌ / ビーグル経口 静脈内 Glaxo ( 英国 ) GDM/ / イヌ / ビーグル経口 Glaxo ( 英国 ) GDM/ / ヒト経口 静脈内 Glaxo ( 英国 ) GCP/ / ラット /Wistar 経口 Glaxo ( 英国 ) WPT/ / イヌ / ビーグル経口 Glaxo ( 英国 ) WPT/ / 組織内放射能 ラット /Wistar ラット/RH 経口 Glaxo ( 英国 ) WBP/ / ラット /RH 静脈内 Glaxo ( 英国 ) WBP/ / 血漿蛋白結合 マウス /Harefield ラット/RH ウサギ /Stride-Dutch イヌ/ ビーグル ヒ In vitro Glaxo ( 英国 ) WBP/ / 血球移行 ラット /RH イヌ/ ビーグル ヒト In vitro Glaxo ( 英国 ) WBP/ / AHA : Allen and Hanbury Albino RH : Random bred Hooded -: 該当なし 31

37 薬物動態試験 : 一覧表 ( 続き ) 薬物動態試験概要表 被験物質 : ナラトリプタン塩酸塩 分布 試験の種類動物種 / 系統など投与方法実施施設報告書番号資料番号 胎盤 胎児移行妊娠ラット /Wistar 経口 Glaxo ( 英国 ) GDM/ / 代謝 血漿及び尿中代謝物 マウス /B6C3F1 ラット /Wistar Han Wistar ウサギ /ZW イヌ / ビーグル ヒト 経口 Wellcome ( 英国 ) BDRR/ /0008/ ヒト経口 Glaxo ( 英国 ) GCP/ / 糞中代謝物ラット /Wistar 経口 Glaxo ( 英国 ) GDM/ / 胆汁中代謝物 BDC ラット /AHA 皮下 Glaxo ( 英国 ) WBP/ / 糞中代謝物イヌ / ビーグル経口 Glaxo ( 英国 ) GDM/ / 糞中代謝物イヌ / ビーグル静脈内 Glaxo ( 英国 ) WBP/ / 胆汁中代謝物 BDC イヌ / ビーグル皮下 Glaxo ( 英国 ) WBP/ / 代謝に関与する CYP 分子種の推定ヒト In vitro Glaxo ( 英国 ) GDM/ / 肝薬物代謝酵素に及ぼす影響ラット /Han Wistar 経口 WBP/ / ニトロソ誘導体の生成 排泄 ヒト胃液 ( 想定 ) In vitro Glaxo ( 英国 ) GDM/ / ラット /Han Wistar 経口 Glaxo ( 英国 ) GDM/ / 尿糞中排泄ラット /Wistar 経口 Glaxo ( 英国 ) GDM/ / 尿糞中排泄ラット /RH 静脈内 Glaxo ( 英国 ) WBP/ / 尿糞中排泄イヌ / ビーグル経口 Glaxo ( 英国 ) GDM/ / 尿糞中排泄 イヌ / ビーグル 静脈内 Glaxo ( 英国 ) WBP/ / Huntingdon : Huntingdon Life Sciences ZW : ew Zealand White RH : Random bred Hooded 32

38 薬物動態試験 : 一覧表 ( 続き ) 薬物動態試験概要表 被験物質 : ナラトリプタン塩酸塩 排泄 胆汁中排泄 胆汁中排泄 試験の種類動物種 / 系統など投与方法実施施設報告書番号資料番号 BDC ラット /AHA 皮下 Glaxo ( 英国 ) WBP/ / ラット /AHA 皮下 Glaxo ( 英国 ) WBP/ / BDC イヌ / ビーグル皮下 Glaxo ( 英国 ) WBP/ / イヌ / ビーグル皮下 Glaxo ( 英国 ) WBP/ / 乳汁移行ラット /Wistar 経口 GDM/ / 薬物動態学的薬物相互作用 CYP 分子種に及ぼす影響ヒト肝ミクロソーム In vitro Glaxo ( 英国 ) GDM/ / MAO に及ぼす影響 ヒト肝ミクロソーム In vitro Glaxo ( 英国 ) GDM/ / AHA : Allen and Hanbury Albino Hazleton : Corning Hazleton 33

39 分析方法及びバリデーション試験 薬物動態試験概要表 被験物質 : ナラトリプタン塩酸塩 動物種 ( 系統 ) ラット イヌ ラット イヌ 試料 血漿 血漿 血漿 尿 対象物質 ナラトリプタン ナラトリプタン 14 C-ナラトリプタン 分析方法 HPLC-FL 法 HPLC-FL 法 TLC 法 特異性 内因性夾雑物のピークがナラトリプタン量 内因性夾雑物のピークがナラトリプタン量 - として 0.98 ng/ml 共出したが 定量性に影響を及ぼさなかった として 0.48 ng/ml 共出したが 定量性に影響を及ぼさなかった 定量範囲 10~1000 ng/ml 5~893 ng/ml - 精密度 (% CV) <12.5% 7.3~10.4% - 正確度 (% bias) <±14.2% 0.7~11.4% - 生体試料中の安定性 で 28 日間安定 凍結融解の影響 サイクルで影響なし 報告書番号 WD19 /00562/00 BDRR/ /0035/01 WBP/ /122 資料番号 : 該当なし 34

40 薬物動態試験 : 単回投与後の吸収 動物種 ( 系統 ) ラット (Wistar) イヌ ( ビーグル ) ヒト 性別 動物数 各 3 各 4 各 12 給餌摂餌摂餌空腹時 投与形態水溶液水溶液水溶液 錠剤 投与方法静脈内 経口静脈内 経口静脈内 経口 薬物動態試験概要表 被験物質 : ナラトリプタン塩酸塩 投与量 (mg/kg) a) 静脈内 : 10 経口 : 10 静脈内 : 1 経口 : 1 静脈内 : 1.5 mg 経口 : 5 mg 試料血漿血漿血漿 定量物質ナラトリプタンナラトリプタンナラトリプタン 定量法 HPLC-FL 法 HPLC-FL 法 HPLC-FL 法 PK パラメータ d), #1) 静脈内経口静脈内経口静脈内 c) Cmax (ng/ml) b) ± ± ± ± ± 49.7 ± ± 70.3 ± (32.8~53.4) g) (32.5~44.9) g) (9.4~12.3) g) (13.1~21.0) g) AUC 0- (ng hr/ml) ± ± ± ± 337 #1) 経口 (43.8~64.3) g) (60.0~73.5) g) (92.9~125.9) g) (133.3~ 200.7) g) Tmax (hr) ~0.5 f) 0.75~1 f) 3.0 #2) 3.0 #2) - - (2.0~6.0) f) (1.0~6.0) f) 3.41 ± T 1/2 (hr) ± ± ± (3.5~5.2) g) (4.1~5.3) g) (5.6~7.1) g) (5.7~7.2) g) 2.89 ± Vd (L/kg) ± CL (ml/min/kg) ± 0.93 BA (%) ± ± 11.9 (63.8~91.5) f) 61.9 ± 13.8 (46.6~73.9) f) e) 376 e) 770 e) 509 e) (389~571) g) (340~417) g) (662~897) g) (415~625) g) 報告書番号 GDM/ /044 GDM/ /087 GCP/ /034 資料番号 平均値 ± 標準偏差 #1: 幾何平均値 #2: 中央値 a) ラット及びイヌは遊離塩基換算量で ヒトはナラトリプタン塩酸塩量で表記 b) 静脈内投与時の Cmax は 最初の採血時点 ( 投与 5 分後 ) の濃度 c)11 例 d)1 ml/min で 15 分間静脈内投与 e)cl/f(ml/min) f) 範囲 g)95% 信頼区間 -: 該当なし 62.5 c) (54.0~72.3) g) 73.9 (64.3~85.0) g) 35

41 薬物動態試験 : 単回投与後の吸収 ( 続き ) 薬物動態試験概要表 被験物質 : ナラトリプタン塩酸塩 動物種 ( 系統 ) ラット (AHA) イヌ ( ビーグル ) 性別 動物数 3~4 各 4 給餌摂餌絶食 投与形態水溶液水溶液 投与方法静脈内経口 投与量 (mg/kg) a) 試料血漿血漿 放射性核種 14 C 比放射能 (MBq/mg) 放射化学的純度 >98% (TLC 法 ) >95% (TLC 法 ) 定量物質ナラトリプタン 放射能ナラトリプタン 放射能 定量法 HPLC-FL 法 LSC 法 HPLC-FL 法 LSC 法 性別 PK パラメータナラトリプタン放射能 c) c) ナラトリプタン放射能 14 C ナラトリプタン c) 放射能 Cmax (ng/ml) 305 ± 99 b) 365 ± 115 b) 188 ± ± ± ± 65 Tmax (hr) ± ± ± ± 0.0 AUC 0- (ng hr/ml) ± ± 403 d) 1111 ± ± 901 T 1/2 (hr) ± ± ± ± 0.91 報告書番号 WBP/ /090 GDM/ /042 資料番号 平均値 ± 標準偏差 a) 遊離塩基換算量で表記 b)cmax は 最初の採血時点 ( 投与 5 分後 ) の濃度 c)cmax:ng eq./ml AUC 0- :ng eq. hr/ml d)n=3 -: 該当なし AHA:Allen and Hanbury Albino 36

42 薬物動態試験 : 反復投与後の吸収 PK パラメータ 投与初日 投与 24 日 動物種 ( 系統 ) ラット (Wistar) 性別 動物数 各 1~2 / 時点 給餌 摂餌 投与形態 mg/kg: 水溶液 340 mg/kg: 懸濁液 投与方法 経口 投与量 (mg/kg/ 日 ) a) 投与回数 24 日間反復投与 試料 血漿 定量物質 ナラトリプタン 定量法 HPLC-FL 法 薬物動態試験概要表 被験物質 : ナラトリプタン塩酸塩 10 mg/kg #1 40 mg/kg #1 170 mg/kg #2 340 mg/kg #2 10 mg/kg #1 40 mg/kg #1 170 mg/kg #2 340 mg/kg #2 Cmax (μg/ml) AUC 0- (μg hr/ml) Tmax (hr) T 1/2 (hr) Cmax (μg/ml) AUC 0- (μg hr/ml) Tmax (hr) b) T 1/2 (hr) 報告書番号 WPT/ /443 資料番号 a) 遊離塩基換算量で表記 b) 投与 4 時間後の濃度も同じであった (13.8 μg/ml) #1:n=1/ 時点 #2:n=1~2/ 時点 37

43 薬物動態試験 : 反復投与後の吸収 ( 続き ) 動物種 ( 系統 ) イヌ ( ビーグル ) 性別 動物数 各 2 給餌 絶食 投与形態 水溶液 投与方法 経口 投与量 (mg/kg/ 日 ) a) 投与回数 43 日間反復投与 試料 血漿 定量物質 ナラトリプタン 定量法 HPLC-FL 法 PK パラメータ 投与初日 投与 43 日 Cmax (ng/ml) AUC 0- (ng hr/ml) Tmax (hr) T 1/2 (hr) Cmax (ng/ml) AUC 0- (ng hr/ml) Tmax (hr) T 1/2 (hr) 薬物動態試験概要表 被験物質 : ナラトリプタン塩酸塩 1 mg/kg 2.25 mg/kg 5 mg/kg 1 mg/kg 2.25 mg/kg e) 5 mg/kg f) 275, b), 374 b) 1660 c), 2220 c) 153, b), 1500 b) 1560 c), 1550 c) , b), 2770 b) 6010 c), 6660 c) 721, b), 5930 b) 6960 c), 7880 c) , b), 1.0 b) 1.0 c), 1.0 c) 2.0, b), 0.5 b) 2.0 c), 1.5 c) , b), 5.1 b) 4.8 c), 5.0 c) 2.4, b), 4.8 b) 3.6 c), 4.5 c) , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 報告書番号 WPT/ /335 資料番号 上段 : 個別値 下段 : 平均値 a) 遊離塩基換算量で表記 b)4 日目のデータ c)8 日目のデータ e) 投与量を漸増 ( 試験 1~3 日 :1 mg/kg 試験 4 日目以降 :2.25 mg/kg) f) 投与量を漸増 ( 試験 1~3 日 :1 mg/kg 試験 4~7 日 :3 mg/kg 試験 8 日目以降 :5 mg/kg) 38