ミラベグロン 臨床薬理試験 目次 臨床薬理試験 背景及び概観 ヒト生体試料を用いた試験 臨床試験 個々の試験結果の要約 ヒト生体試料を用いた

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1 ミラベグロン 目次 背景及び概観 ヒト生体試料を用いた試験 臨床試験 個々の試験結果の要約 ヒト生体試料を用いた試験 血漿蛋白結合, 血球移行性 代謝 薬物相互作用 排出トランスポータに関する検討 取り込みトランスポータに関する検討 その他 日本人健康成人における第 I 相試験及び薬物動態試験 外国人健康成人における第 I 相試験及び薬物動態試験 特殊集団における薬物動態試験 薬物相互作用試験 薬力学試験 全試験を通しての結果の比較と解析 薬物動態学的な特徴 日本人健康成人における基本的な薬物動態パラメータ 分布に関する評価 代謝に関する評価 排泄に関する評価 内因性要因 民族間差 加齢の影響 性差 腎機能障害の影響 / アステラス製薬 1

2 肝機能障害の影響 CYP2D6 の遺伝多型 OAB 患者 薬物間相互作用 CYP3A4 関連の相互作用 ( ケトコナゾール, リファンピシン, 経口避妊薬, ソリフェナシン ) CYP2C9 関連の相互作用 ( ワルファリン ) CYP2D6 関連の相互作用 ( メトプロロール, デシプラミン ) P- 糖蛋白関連の相互作用 ( ジゴキシン ) その他の相互作用 ( メトホルミン ) 薬力学作用 濃度 - 反応関係 用量 / 濃度 -QT 関係 特別な試験

3 本項で使用した略号及び用語の定義一覧を表 -1 に示す 表 -1 略号及び用語の定義一覧 略号及び用語 定義 3 H 質量数 3 の水素放射性同位元素 14 C 質量数 14 の炭素放射性同位元素 α 1 -AGP α 1 - 酸性糖蛋白 Ae 尿中排泄量 Ae inf 時間 0 から無限時間まで外挿した Ae Ae last 時間 0 から尿中濃度定量可能最終時点までの Ae Ae t 時間 0 から時間 t までの Ae Ae% 尿中排泄率 Ae inf % 時間 0 から無限時間まで外挿した Ae% Ae last % 時間 0 から尿中濃度定量可能最終時点までの Ae% Ae t % 時間 0 から時間 t までの Ae% AUC 血漿中濃度 時間曲線下面積 AUC inf 時間 0 から無限時間まで外挿した AUC AUC last 時間 0 から血漿中濃度定量可能最終時点までの AUC AUC t 時間 0 から時間 t までの AUC AUC tau 時間 0 から投与間隔までの AUC BMI 体格指数 BOO bladder outlet obstruction: 下部尿路閉塞 BW24c51 1,5-ビス (4-アリルジメチルアンモニウムフェニル) ペンタン-3-オンジブロミ ド Caco-2 細胞 ヒト結腸腺癌由来細胞 CI 信頼区間 CL/F 経口クリアランス CL R 腎クリアランス C max 最高血漿中濃度 C ss 定常状態における平均血漿中未変化体濃度 C t 母集団薬物動態モデル ( 最終モデル ) で推定した投与後経過時間 t 時間におけ る血漿中未変化体濃度 C trough 血漿中トラフ濃度 CV 変動係数 CYP チトクロム P450 ΔQTc 最終評価時における QTc のベースラインからの変化量 dqtci 個体別補正因子を使って心拍数で補正した QT(QTcI) 間隔のベースラインか らの変化量 ddqtcf Fridericia 式により補正した QTc(QTcF) 間隔の同じ時刻のベースラインからの 変化量の実薬投与時とプラセボ投与時との差 ddqtci 個体別補正因子を使って心拍数で補正した QT(QTcI) 間隔の同じ時刻のベー スラインからの変化量の実薬投与時とプラセボ投与時との差 drr RR のベースラインからの変化量 ECG 心電図 EE エチニルエストラジオール 3

4 略号及び用語 定義 egfr 推定糸球体ろ過量 EM extensive metabolizer: ある薬物代謝酵素において, 高い代謝能を有するヒト F 絶対バイオアベイラビリティ FMO フラビン含有モノオキシゲナーゼ F r OAB 患者の 100 mg 群を基準にした相対バイオアベイラビリティ ( 母集団薬物 動態解析 ) fu 血漿蛋白非結合型分率 GFR 糸球体ろ過量 GMR 幾何平均比 ( 最小二乗平均比も含む ) HDL 高密度リポ蛋白 HPLC 高速液体クロマトグラフィー HPLC-UV 紫外光検出高速液体クロマトグラフィー HSA ヒト血清アルブミン IC 50 50% 阻害濃度 IR 即放性 K i 阻害定数 K m 基質薬物のミカエリス定数 LC-MS 液体クロマトグラフィー -マススペクトロメトリー LC-MS/MS 液体クロマトグラフィー -タンデムマススペクトロメトリー LDL 低密度リポ蛋白 LNG レボノルゲストレル LOQ 定量下限値 LSC 液体シンチレーションカウンター LUTS lower urinary tract symptom: 下部尿路症状 M5 代謝物 : ミラベグロン脱アシル体 (M16)-N w -アセチル体,YM-5352,M-5 M 代謝物 : ミラベグロン-N-a 位酸化体 ( フェニル酢酸誘導体 ),YM-5353,M- M9 代謝物 :4-アセチルアミノフェニル酢酸,YM ,M-9 M 代謝物 : ミラベグロン-O-グルクロニド,YM-3294,RB-3 M 代謝物 : ミラベグロンケトン酸化体 (M1)-N-COO-グルクロニド,YM-535, RB-6 M13 代謝物 : ミラベグロン-N-COO-グルクロニド,YM-5359,RB-9 M14 代謝物 : ミラベグロン-N ω -グルクロニド,YM-55402,RB- M15 代謝物 : ミラベグロン-N-O-グルクロニド,YM ,H1 M16 代謝物 : ミラベグロン脱アシル体,YM-2076 M17 代謝物 : ミラベグロン脱アシル体 -o-o-グルクロニド,h2 MDR1 P- 糖蛋白 MDRD modification of diet in renal disease mrna メッセンジャー RNA MR 未変化体に対する代謝物の比 NA 適用せず NADPH ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸の還元型 NMR 核磁気共鳴スペクトロメトリー OAB overactive bladder: 過活動膀胱 OATP 有機アニオン輸送ポリペプチド OCAS Oral Controlled Absorption System: 持続吸収型経口徐放システム OCT 有機カチオントランスポータ PdetQ max 最大尿流率での排尿筋圧 4

5 略号及び用語 定義 PM poor metabolizer: ある薬物代謝酵素において, 代謝能が欠損又は著しく低いヒ ト PT プロトロンビン時間 PTR ピークトラフ比 Q max 最大尿流率 QTc corrected QT: 補正 QT QTcF Fridericia 式により補正した QT QTcI 個体別補正因子を使って心拍数で補正した QT(=QT/RR β ) R 2 決定係数 S g 上清 SD 標準偏差 SE 標準誤差 t 1/2 消失半減期 t lag 吸収ラグタイム t max 最高血漿中濃度到達時間 V ss 定常状態での分布容積 V z /F 経口投与時の消失相における分布容積 YM17 ミラベグロン 5

6 .1 背景及び概観.1.1 ヒト生体試料を用いた試験ヒト生体試料を用いた試験一覧を表 -2 に示す In vitro 試験により, ミラベグロンの血漿蛋白結合, 血球移行性, 代謝, チトクロム P450(CYP) 阻害並びに誘導作用及び薬物間相互作用について検討した また, 種々のトランスポータによる排出又は取り込み及びそれらのトランスポータに対する阻害活性についても検討した ミラベグロンの蛋白結合について, 血漿蛋白結合率の測定 [ME-021], 主要結合蛋白の推定 [ME-044] 並びに代謝物 M5 及び M16 の血漿蛋白結合率の測定 [ME-] を行った また, ヒト血液を用いてミラベグロンの血球移行性 [ME-045] を検討した ミラベグロンの代謝について, 肝ミクロソームを用いて代謝プロファイルの検討 [ME-020], 肝ミクロソーム及びヒト CYP 発現系を用いて代謝に関与する CYP 分子種の同定 [ME-002], ヒト血漿を用いて加水分解代謝物の同定 [ME-034], 各種酵素源を用いて代謝に関与するエステラーゼ分子種の同定 [ME-079] を行った ミラベグロンの CYP 阻害作用について, 肝ミクロソーム又はヒト CYP 発現系を用いて検討した [ME-009,ME-06] ミラベグロンの CYP 誘導作用について, ヒト初代肝培養細胞を用いて検討した [ME-074] また, 薬物間相互作用については,CYP3A4 の基質又は阻害剤,CYP2D6 の基質及びスルホニル尿素系血糖降下剤を用いて, ミラベグロンの CYP 阻害作用並びにミラベグロンの代謝活性に及ぼす阻害作用を検討した [ME-015,ME-024] さらに,P- 糖蛋白 (MDR1) に対する基質性 / 阻害作用の検討 [ME-031,ME-032], ヒト有機カチオントランスポータ (OCT) に対する基質性 / 阻害作用の検討 [ME-092,ME-06] 及びヒト凍結肝細胞を用いた取り込みの検討 [ME-109] を実施した Ex vivo の試験として, マスバランス試験 [CL-007] で得られたヒト血漿及び尿試料を用いて, ミラベグロンの光学異性体への変換について検討した [ME-041] また, 臨床試験 [CL-003,CL-004, CL-005 及び CL-007] で得られたヒト血漿及び尿試料を用いて, 代謝物の同定及び構造推定を行った [ME-046,ME-055 及び ME-03] 6

7 試験項目 In vitro 蛋白結合 In vitro 血球移行 In vitro 代謝 試験番号 表 -2 ヒト生体試料を用いた試験一覧 試験内容ヒト組織, 試験薬等方法 ME-021 血漿蛋白結合率血漿限外濾過法 ME-044 血漿中主要結合蛋白の推定 血清アルブミン (40 mg/ml) α 1 - 酸性糖蛋白 (1 mg/ml) 高密度リポ蛋白 (3 mg/ml) 低密度リポ蛋白 (3 mg/ml) g-グロブリン (10 mg/ml) 限外濾過法 ミラベグロン 添付資料 添加濃度 番号 200, 1000, 5000 ng/ml a , 1000, 5000 ng/ml a ME- 代謝物の血漿蛋白結合率 血漿 限外濾過法 M5, M16: 10~250 ng/ml ME-045 血球移行性 血液 インキュベー 100, 500, ション 2500 ng/ml a ME-020 代謝プロファイルの 肝ミクロソーム インキュベー 10 mmol/l a 検討 ション CYP 分子種同定 CYP 発現系 インキュベー 0.2 mmol/l ( 発現系 ) FMO 発現系 ション CYP 分子種同定 肝ミクロソーム インキュベー 0.01~25 mmol/l ( 親和性 ) CYP 発現系 ション ME-002 CYP 分子種同定肝ミクロソームインキュベー 0.05,0.2, ( 相関 ) ション 1 mmol/l CYP 分子種同定 肝ミクロソーム インキュベー 0.2 mmol/l ( 阻害 ) ション CYP 分子種同定 肝ミクロソーム インキュベー 0.2 mmol/l ( 抗体 ) ション ME-034 加水分解代謝物の 血漿 インキュベー 100 ng/ml a 同定 ション エステラーゼ 血液 インキュベー 5 mmol/l 分子種同定 血漿 ション ( 時間及び蛋白濃度 肝ミクロソーム 依存性 ) 小腸ミクロソーム 肝 S9 小腸 S9 アセチルコリンエス テラーゼ ( 組換え体 ) の発現系 ブチリルコリンエス ME-079 テラーゼ カルボキシルエステ ラーゼの発現系 エステラーゼ分子種同定 ( 基質濃度依存性 ) エステラーゼ分子種同定 ( 阻害 ) 血液血漿ブチリルコリンエステラーゼ 血液血漿ブチリルコリンエステラーゼ インキュベーション インキュベーション 1~250 mmol/l 10 mmol/l 7

8 In vitro 代謝 ( 相互作用 ) In vitro 膜透過 ( 排出 ) ME-009 CYP 阻害作用 CYP 発現系 インキュベーション ME-06 CYP 阻害作用 肝ミクロソーム インキュベー フェナセチン ション (60 mmol/l) ブプロピオン (50 mmol/l) アミオダロン (2.0 mmol/l) ジクロフェナック (7.5 mmol/l) S-メフェニトイン (40 mmol/l) デキストロメトル ファン (7.5 mmol/l) クロロゾキサゾン (30 mmol/l) テストステロン (100 mmol/l) ミダゾラム (5.0 mmol/l) ME-015 薬物相互作用 肝ミクロソームデキストロメトルファン (2.5~ 50 mmol/l) メトプロロール (2~100 mmol/l) ミダゾラム (2 mmol/l) ニフェジピン (0.5~50 mmol/l) ME-024 薬物相互作用 肝ミクロソームグリベンクラミド (0.01, 0.2, 1 mmol/l) トルブタミド (5, 100, 500 mmol/l) グリクラジド (0.5, 10, 50 mmol/l) ME-074 CYP 誘導作用 初代肝培養細胞フェナセチン (0 mmol/l) テストステロン (250 mmol/l) ME-031 ME-032 Caco-2 細胞による経細胞輸送の評価 MDR1 によるビンブラスチン輸送に対する阻害 Caco-2 発現細胞 MDR1 発現細胞 MDR1 非発現細胞 3 H- ビンブラスチン (1 mmol/l) インキュベーション インキュベーション インキュベーション インキュベーションインキュベーション 0.4~ mmol/l 0.1~100 mmol/l IC 50 算出時 : 0.5~00 mmol/l K i 値算出時 : 3.75~60 mmol/l 0.03, 0.6, 3 mmol/l , 1, 10 mmol/l ~250 mmol/l a , 250 mmol/l

9 In vitro 膜透過 ( 取り込み ) Ex vivo 異性体変換 Ex vivo 代謝 ME-092 ME-06 ME-109 OCT1,OCT2,OCT3 による細胞内取り込みの評価 ( 時間依存性 ) OCT1,OCT2,OCT3 による細胞内取り込みの評価 ( 基質濃度依存性 ) OCT1,OCT2,OCT3 による細胞内取り込みの評価 ( 阻害 ) OCT1,OCT2 によるテトラエチルアンモニウム輸送に対する阻害 肝細胞による取り込みの評価 ( 時間依存性 ) 肝細胞による取り込みの評価 ( 基質濃度依存性 ) 肝細胞による取り込みの評価 ( 阻害 ) OCT1 発現細胞 OCT2 発現細胞 OCT3 発現細胞 OCT 非発現細胞 (mock 細胞 ) OCT1 発現細胞 OCT2 発現細胞 OCT3 発現細胞 OCT 非発現細胞 (mock 細胞 ) OCT1 発現細胞 OCT2 発現細胞 OCT3 発現細胞 OCT 非発現細胞 (mock 細胞 ) OCT1 発現細胞 OCT2 発現細胞 OCT 非発現細胞 (mock 細胞 ) 14 C-テトラエチルアンモニウム (5 mmol/l) 凍結保存肝細胞 凍結保存肝細胞 凍結保存肝細胞 インキュベーション インキュベーション インキュベーション インキュベーション インキュベーション インキュベーション インキュベーション ME-041 光学異性体への変換 血漿, 尿 HPLC LC-MS ME-046 ME-055 a: 14 C- ミラベグロン 代謝物の検索及び同定 代謝物の構造推定 (H1, H2) 血漿, 尿 ME-03 代謝物の同定 [ME-055] で尿試料 より精製した 代謝物試料 (M15) 尿 HPLC-UV LC-MS LC-MS/MS LSC HPLC-UV LC-MS LC-MS/MS NMR 10 mmol/l a 2~500 mmol/l a 10 mmol/l a ~1000 mmol/l mmol/l a 1~500 mmol/l a 1 mmol/l a [CL-007] 単回, 空腹下, 経口,160 mg a [CL-007] 単回, 空腹下, 経口,160 mg a [CL-003] 週間 ( 用量漸増 ), 食後, 経口, 1 日 1 回投与, 60,130,200 mg [CL-004] 週間 ( 用量漸増 ), 食後, 経口, 1 日 1 回投与, 60,130,200 mg [CL-005] 単回, 空腹下, 経口,160 mg LC-MS

10 .1.2 臨床試験ミラベグロンの薬物動態及び薬力学を検討した臨床試験の一覧を表 -3 に示す ミラベグロンの臨床的な薬物動態特性を検討するため, 生物薬剤学試験及び関連する分析法 に示す薬物動態試験の他に, 健康成人を対象にした 6 試験を実施した ( 第 I 相単回及び反復投与試験 [CL-034], 用量比例性試験 [CL-066], 単回投与及び食事の影響試験 (IR カプセル ), [CL-001], 反復投与試験 (IR カプセル )[ CL-002], マスバランス試験 [CL-007], 反復投与, 性差及び高齢者試験 [CL-031]) このうち, 第 I 相単回及び反復投与試験 [CL-034] と用量比例性試験 [CL-066] は国内で実施した また, 特別な集団を対象にした 3 試験を海外で実施した ( 性差及び高齢者試験 [CL-072], 腎機能障害患者における薬物動態試験 [CL-03], 肝機能障害患者における薬物動態試験 [CL-039]) さらに, ミラベグロンの薬物相互作用を検討するため, 健康成人を対象にした 試験を海外で実施した ( 薬物相互作用試験 ( ケトコナゾール )[ CL-036], 薬物相互作用試験 ( リファンピシン )[ CL-070], 薬物相互作用試験 ( ワルファリン )[ CL-040], 薬物相互作用試験 ( メトプロロールと IR カプセル )[ CL-005], 薬物相互作用試験 ( デシプラミン ) [CL-05], 薬物相互作用試験 ( ジゴキシン )[ CL-059], 薬物相互作用試験 ( メトホルミンと IR 錠 )[ CL-006], 薬物相互作用試験 ( 経口避妊薬 )[ CL-06]) 以上の薬物動態試験の他に, 国内で実施した第 I 相単回及び反復投与試験 [CL-034] の健康成人男性及び第 II 相試験 [CL-045] の過活動膀胱 (OAB) 患者から得られた血漿中未変化体濃度データを用いて, 母集団薬物動態解析を行った また, 国内で実施した第 III 相試験 [CL-04] でミラベグロンの薬物動態を検討した ミラベグロンの薬力学試験として, 下部尿路症状 (LUTS) 及び下部尿路閉塞 (BOO) の患者を対象にした尿流動態試験 [CL-060] を海外で実施した また,ICH E14 ガイドラインに基づき, QT/QTc 間隔に及ぼすミラベグロンの影響を海外の健康成人で検討した (QT/QTc 評価試験 [CL-037] 及び QT/QTc 評価試験 2[CL-077]( 参考資料 )) 以上の薬力学試験の他に, 国内で実施した第 II 相試験 [CL-045] の OAB 患者から得られた血漿中未変化体濃度データを用いて,OAB 患者における有効性評価項目及び脈拍数との濃度 反応関係, 並びに濃度 QT 関係を検討した なお,QT/QTc 間隔に及ぼすミラベグロンの影響を国内外の OAB 患者で検討した結果については, QTc の評価 に示す 10

11 表 -3 試験番号 ( 添付資料番号 ) 健康被験者での薬物動態試験 CL-034 ( ) CL-066 ( ) CL-001 ( ) CL-002 ( ) CL-007 ( ) CL-031 ( ) 特別な集団での薬物動態試験 CL-072 ( ) CL-03 ( ) CL-039 ( ) ミラベグロンの薬物動態及び薬力学を検討した臨床試験の一覧 試験目的 単回及び反復投与時の安全性, 薬物動態 薬物動態の用量比例性 パート I: 単回投与時の安全性, 忍容性, 薬物動態パート II: 食事の影響 反復投与時の安全性, 忍容性, 薬物動態 マスバランス 反復投与時の薬物動態, 安全性, 忍容性, 性差, 年齢の影響 性差, 年齢の影響 腎機能障害の影響 肝機能障害の影響 実施地域被験者種類被験者数 ( 男 / 女 ) 日本健康成人単回 :40 (40/0) 反復 :24 (24/0) 日本健康成人 (/0) 英国健康成人パート I:5 (5/0) パート II: (/0) 英国健康成人 40 (40/0) オランダ健康成人 4 (4/0) オランダ健康非高齢者 64 (32/32) 健康高齢者 32 (16/16) フランス健康非高齢者 36 (1/1) 健康高齢者 39 (21/1) 米国健康成人 (4/4) 腎機能障害患者 25 (14/) スロバキア健康成人 16 (9/7) 肝機能障害患者 16 (9/7) ミラベグロンの剤型用法 用量 ( 試験デザイン ) OCAS 錠単回 :50,100,200,300,400 mg 又はプラセボを空腹時に単回経口投与反復 :100,200 mg 又はプラセボを食後に単回経口投与及び 1 日 1 回 7 日間経口投与 ( 無作為化, 単盲検, プラセボ対照, 用量漸増 ) OCAS 錠 25,50,100 mg を低用量から順に空腹時に単回経口投与 ( 非盲検, 個体内増量 ) IR カプセルパート I:0.1,0.3,1,3,10,30,100,160,240, 340 mg 又はプラセボを空腹時に単回経口投与 ( 無作為化, 二重盲検, プラセボ対照, 用量漸増 ) パート II:160 mg を食後, 空腹時又は食前に単回経口投与 ( 無作為化, 非盲検, クロスオーバー ) IR カプセル 40,0,160,240 mg 又はプラセボを空腹時に, 240 mg 又はプラセボを食後に単回及び 1 日 1 回 7 日間経口投与 ( 無作為化, 二重盲検, プラセボ対照, 用量漸増 ) 14 C-ミラベグロン溶液 160 mg を空腹時に単回経口投与 ( 非盲検 ) OCAS 錠非高齢者 :50,100,200,300 mg 又はプラセボを空腹時に単回及び 1 日 1 回 10 日間経口投与高齢者 :50,200 mg 又はプラセボを空腹時に単回及び 1 日 1 回 10 日間経口投与 ( 無作為化, 二重盲検, プラセボ対照 ) OCAS 錠 25,50 又は 100 mg を食後に 1 日 2 回 1 日間及び 1 日 1 回 6 日間経口投与 ( 無作為化, 非盲検, クロスオーバー ) OCAS 錠 100 mg を空腹時に単回経口投与 ( 非盲検, 群間比較 ) OCAS 錠 100 mg を空腹時に単回経口投与 ( 非盲検, 群間比較 )

12 試験番号 ( 添付資料番号 ) 薬物相互作用試験 CL-036 ( ) CL-070 ( ) CL-040 ( ) CL-005 ( ) CL-05 ( ) CL-059 ( ) CL-006 ( ) CL-06 ( ) 薬力学試験 CL-037 ( ) 試験目的 ケトコナゾールとの薬物相互作用 リファンピシンとの薬物相互作用 ワルファリンとの薬物相互作用 パート I:CYP2D6 PM と EM での薬物動態パート II: メトプロロールとの薬物相互作用 デシプラミンとの薬物相互作用 ジゴキシンとの薬物相互作用 メトホルミンとの薬物相互作用 経口避妊薬との薬物相互作用 QT/QTc 評価 実施地域被験者種類被験者数 ( 男 / 女 ) 米国健康成人 24 (/) 米国健康成人 24 (13/) フランス健康成人 24 (/) オランダパート I:CYP2D6 PM (/0) EM (/0) パート II:CYP2D6 EM (/0) フランス健康成人 2 (14/14) フランス健康成人 25 (13/) オランダ健康成人 32 (32/0) フランス健康成人 30 (0/30) 米国健康成人 4 (25/23) a ミラベグロンの剤型用法 用量 ( 試験デザイン ) OCAS 錠 100 mg を空腹時に単回経口投与 2 回 ; ケトコナゾール 400 mg を 1 日 1 回 9 日間経口投与 ( 非盲検, クロスオーバー ) OCAS 錠 100 mg を空腹時に単回経口投与 2 回 ; リファンピシン 600 mg を 1 日 1 回 日間経口投与 ( 非盲検 ) OCAS 錠 100 mg を空腹時に 1 日 1 回 16 日間経口投与 ; ワルファリン 25 mg を単回経口投与 2 回 ( 非盲検, クロスオーバー ) IR カプセルパート I:160 mg を空腹時に単回経口投与 ( 非盲検 ) パート II:160 mg を空腹時に 1 日 1 回 5 日間経口投与 ; 酒石酸メトプロロール 100 mg を単回経口投与 2 回 ( 非盲検, クロスオーバー ) OCAS 錠 100 mg を空腹時に 1 日 1 回 19 日間経口投与 ; デシプラミン 50 mg を単回経口投与 3 回 ( 非盲検, クロスオーバー ) OCAS 錠 100 mg を空腹時に 1 日 1 回 14 日間経口投与 ; ジゴキシン 0.25 mg を単回経口投与 2 回 ( 非盲検, クロスオーバー ) IR 錠 160 mg を空腹時に 1 日 1 回 16 日間又は 日間経口投与 ; メトホルミン 500 mg を 1 日 2 回 5 日間又は 16 日間経口投与 ( クロスオーバー ) OCAS 錠 100 mg 又はプラセボを空腹時に 1 日 1 回 10 日間経口投与 ; 経口避妊薬 (Minidril: エチニルエストラジオール 30 μg, レボノルゲストレル 150 μg) を 1 日 1 回 21 日間経口投与 ( 無作為化, 二重盲検, クロスオーバー ) OCAS 錠 100,200 mg 又はプラセボを空腹時に 1 日 1 回 7 日間経口投与 ; モキシフロキサシン 400 mg 又はプラセボを単回経口投与 ( 無作為化, 二重盲検, プラセボ 実薬対照, クロスオーバー )

13 試験番号 ( 添付資料番号 ) CL-077 ( ) ( 参 ) CL-060 ( ) 試験目的 QT/QTc 評価 下部尿路症状 (LUTS) 及び下部尿路閉塞 (BOO) 患者の尿流動態への影響 実施地域被験者種類被験者数 ( 男 / 女 ) 米国健康成人 352 (176/176) 米国とカナダ LUTS 及び BOO の患者 200 (200/0) ミラベグロンの剤型用法 用量 ( 試験デザイン ) OCAS 錠 50,100,200 mg 又はプラセボを空腹時に 1 日 1 回 10 日間経口投与 ; モキシフロキサシン 400 mg 又はプラセボを単回経口投与 ( 無作為化, 二重盲検, プラセボ 実薬対照, クロスオーバー ) OCAS 錠 50,100 mg 又はプラセボを食後に 1 日 1 回 週間経口投与 ( 無作為化, 二重盲検, プラセボ対照, 群間比較 ) PM = poor metabolizer,em = extensive metabolizer,a: 無作為化後に治験薬を投与されなかった 1 例を除く.2 個々の試験結果の要約.2.1 ヒト生体試料を用いた試験 血漿蛋白結合, 血球移行性 血漿蛋白結合率 [ME-021] 添付資料 C-ミラベグロンの血漿蛋白結合率を限外濾過法により測定したところ, 添加濃度 200~ 5000 ng/ml における血漿蛋白結合率は日本人で 76.3%~76.9%, 白人で 72.2%~73.3% であった 検討した濃度範囲において血漿蛋白結合率は一定であった 血漿中主要結合蛋白の推定 [ME-044] 添付資料 血漿中主要結合蛋白を推定する目的で, 健康成人の血漿中蛋白含量を参考に調製した HSA (40 mg/ml), a 1 - 酸性糖蛋白 (a 1 -AGP,1 mg/ml), HDL(3 mg/ml), LDL(3 mg/ml),g- グロブリン (10 mg/ml) に対する結合率を, 限外濾過法により測定した 14 C-ミラベグロン ( 添加濃度 200~5000 ng/ml) と最も高い結合率を示したのは HSA(33.9%~37.4%) であり, 次いでa 1 -AGP (24.0%~31.6%), LDL(9.9%~15.3%) 及び HDL(4.2%~.9%), g-グロブリン (2.1%~5.0%) の順となった 検討した濃度範囲において, いずれの蛋白結合率においても明確な濃度依存性は認められなかった 代謝物の血漿蛋白結合率 [ME-] 添付資料 M5 及び M16 の血漿蛋白結合率を限外濾過法により測定した M5( 添加濃度 10~250 ng/ml) の血漿蛋白結合率は日本人で 64.5%~67.1%, 白人で 44.4%~47.2% であり,M16( 添加濃度 10~ 250 ng/ml) の血漿蛋白結合率は日本人で 47.4%~4.5%, 白人で 32.4%~33.7% であった 検討した濃度範囲において血漿蛋白結合率は一定であった 13

14 血球移行性 [ME-045] 添付資料 C-ミラベグロン ( 添加濃度 100~2500 ng/ml) の赤血球移行率, 赤血球 - 血漿間分配比及び血液 - 血漿間分配比は, それぞれ 60.39%~60.2%,1.94~1.9,1.41~1.43 であった 検討した濃度範囲において濃度依存性は認められなかった 代謝 代謝プロファイルの検討 [ME-020] 添付資料 ヒト肝ミクロソームを用いて 14 C-ミラベグロン ( 添加濃度 10 mmol/l) の代謝プロファイルを検討したところ,NADPH 存在下で 14 C-ミラベグロンは代謝され,5 種類の第一相代謝物が生成した しかしながら, ミラベグロンの代謝速度は遅く, 肝ミクロソーム蛋白濃度 1 mg/ml においても代謝物の生成量はわずかであった また,NADPH 非存在下では明らかな代謝は見られなかった 代謝に関与するチトクロム P450(CYP) 分子種の同定 [ME-002] 添付資料 ヒト肝ミクロソーム及びヒト CYP 発現系を用いてミラベグロンの代謝に関与する CYP 分子種を検討した ヒト CYP 発現系を用いてミラベグロンの代謝酵素を検討したところ, ミラベグロン ( 添加濃度 0.2 mmol/l) に対する明確な代謝活性を示した分子種は CYP2D6 及び CYP3A4 であった ミラベグロンの代謝による減少量から推定した K m 値はヒト肝ミクロソーム ( ミラベグロン添加濃度 0.01 ~10 mmol/l), CYP2D6( ミラベグロン添加濃度 0.01~5 mmol/l) 及び CYP3A4( ミラベグロン添加濃度 0.01~15 mmol/l) に対してそれぞれ.5,0.23 及び 39.9 mmol/l であった ヒト肝ミクロソームによるミラベグロン ( 添加濃度 0.2 mmol/l,n=3) の代謝活性はテストステロン 6β 水酸化活性 (CYP3A4/5) と有意な相関 (R 2 = ~0.563,P = ~ ) があった また,3 回中 1 回の実験で, ミラベグロン ( 添加濃度 0.2 mmol/l) の代謝活性はデキストロメトルファン O- 脱メチル化活性 (CYP2D6) とも有意な相関 (R 2 = ,P = ) があった ミラベグロンの異なる添加濃度 (0.05 及び 1 mmol/l,n=1) における相関を追加で検討したところ, ミラベグロンの代謝活性はテストステロン 6β 水酸化活性 (CYP3A4/5) と有意な相関 (R 2 = ~ ,P = ~ ) が認められたが, デキストロメトルファン O- 脱メチル化活性 (CYP2D6) とは有意な相関は認められなかった (R 2 = ~ ,P = ~0.739) ヒト肝ミクロソームによるミラベグロン ( 添加濃度 0.2 mmol/l) の代謝は CYP3A4 の特異的阻害剤であるケトコナゾール及びトロレアンドマイシンの存在下で阻害され, それぞれの阻害の程度は 1 mmol/l のケトコナゾールで 52%,100 mmol/l のトロレアンドマイシンで 20% であった ま 14

15 た, ヒト肝ミクロソームによるミラベグロン ( 添加濃度 0.2 mmol/l) の代謝は抗 CYP2D6 抗体及び抗 CYP3A4 抗血清の存在下で阻害されたが, 抗 CYP3A4 抗血清が最大 0% の阻害を示したのに対し, 抗 CYP2D6 抗体による阻害は 10% であった 以上の結果から, ミラベグロンの CYP 代謝には CYP3A4 が主として関与していると考えられた CYP2D6 が関与する可能性も除外できなかったが, その後の臨床試験において CYP2D6 の extensive metabolizer(em) 群と poor metabolizer(pm) 群を比較したところ, ミラベグロンを 160 mg 単回経口投与後の血漿中ミラベグロン濃度の C max 及び AUC inf は PM の方が EM に比べ高値であったものの, 両者の差は小さかった ( 薬物相互作用試験 ( メトプロロールと IR カプセル ) -CYP2D6 PM/EM における試験 [CL-005]) 加水分解代謝物の同定 [ME-034] 添付資料 ミラベグロンはヒト血漿中において分解される ヒト血漿中において生じるミラベグロンの分解物 ( 代謝物 ) を同定した 14 C-ミラベグロンをヒト血漿とインキュベートした in vitro 試料を放射能検出 HPLC 分析することにより代謝物を検索した クロマトグラム上に 1 種の代謝物ピークが認められ,HPLC 保持時間及び MS スペクトルを合成標品と比較することにより, 分解物 ( 代謝物 ) の構造を M16( ミラベグロン脱アシル体,YM-2076) と同定した ミラベグロンはヒト血漿中に存在するエステラーゼによりアミド部位で加水分解を受けることが推察された 代謝に関与するエステラーゼ分子種の同定 [ME-079] 添付資料 ヒト血液, 血漿, 肝ミクロソーム, 小腸ミクロソーム, 肝 S9, 小腸 S9, アセチルコリンエステラーゼ ( 組換え体 ) の発現系, ヒト血清から精製したブチリルコリンエステラーゼ及びカルボキシルエステラーゼ 1 並びに 2 の発現系を用いて, ミラベグロンの加水分解 ( 代謝 ) に関与するエステラーゼ分子種を検討した 各種酵素源を用いてミラベグロン ( 添加濃度 5 mmol/l) の加水分解活性を検討した結果, ヒト血液, 血漿及びブチリルコリンエステラーゼが活性を示したが, ヒト肝ミクロソーム, 小腸ミクロソーム, 肝 S9, 小腸 S9, アセチルコリンエステラーゼの発現系及びカルボキシルエステラーゼ 1 並びに 2 の発現系は活性を示さなかった 加水分解代謝物 M16 の生成から推定した K m 値 ( ミラベグロン添加濃度 1~250 mmol/l) はヒト血液, 血漿及びブチリルコリンエステラーゼに対してそれぞれ 14.5,15.2 及び 13.4 mmol/l とほぼ同等であり, ヒト血液及び血漿中のミラベグロン加水分解活性はいずれもブチリルコリンエステラーゼによって媒介されると考えられた ヒト血液, 血漿及びブチリルコリンエステラーゼによるミラベグロン ( 添加濃度 10 mmol/l) の加水分解は, いずれもブチリルコリンエステラーゼ阻害能を有するフッ化フェニルメチルスルホニル ( セリン水解酵素阻害剤 ), エゼリン ( コリンエステラーゼ阻害剤 ), ジイソプロピルフル 15

16 オロリン酸 ( コリンエステラーゼ及びカルボキシルエステラーゼ阻害剤 ) 及びエトプロパジン ( ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤 ) によりほぼ完全に阻害された 一方, アセチルコリンエステラーゼ阻害剤である 1,5-ビス (4-アリルジメチルアンモニウムフェニル) ペンタン-3-オンジブロミド (BW24c51) による阻害は中等度で, またパラオキソネース / アリールエステラーゼ阻害剤 ( スルフヒドリル試薬 ) である 5,5'-ジチオビス (2-ニトロ安息香酸), カルボキシルエステラーゼ阻害剤であるビス-p-ニトロフェニルリン酸及びパラオキソネース / アリールエステラーゼの阻害剤であるエチレンジアミン四酢酸によってはほとんど阻害されなかった 各種阻害剤を用いた検討は, ヒト血液及び血漿中のミラベグロン加水分解活性がブチリルコリンエステラーゼによるものであることを支持した 薬物相互作用 CYP 分子種に対する阻害作用 (CYP 発現系 )[ ME-009] 添付資料 ヒトの主要 CYP 分子種代謝活性に及ぼすミラベグロンの阻害作用をヒト CYP 発現系ミクロソームを用いて検討した ミラベグロン ( 添加濃度 0.4~250 mmol/l) は CYP2D6 に対する阻害作用は強かった (IC 50 値 :0.67 mmol/l) が,CYP2C19(IC 50 値 :227 mmol/l) 及び CYP3A4(IC 50 値 :42.5 mmol/l) に対する阻害作用は弱かった ミラベグロンは CYP1A2 及び CYP2C9 に対しては阻害作用をほとんど示さなかった (IC 50 値 :> 250 mmol/l)( 表 -4) 表 -4 ヒト CYP 分子種の代謝活性に対するミラベグロンの阻害作用 CYP 分子種 IC 50 (mmol/l) CYP1A2 > 250 CYP2C9 > 250 CYP2C ± 13 CYP2D ± 0.10 CYP3A ± 回の測定値の平均値 ± 標準偏差 CYP 分子種に対する阻害作用 ( 肝ミクロソーム )[ ME-06] 添付資料 ヒト肝ミクロソームを用いて更に詳細にミラベグロンのヒト主要 CYP 分子種代謝活性に及ぼす阻害作用を検討した ミラベグロン ( 添加濃度 0.1~100 mmol/l) は CYP2D6 に対して中等度の直接阻害作用 (IC 50 値 :13 mmol/l) を示したが,CYP1A2,CYP2B6,CYP2C,CYP2C9,CYP2C19, CYP2E1 及び CYP3A4/5 に対する直接阻害作用は弱かった (IC 50 値 :> 100 mmol/l)( 表 -5) CYP2D6 阻害作用には時間依存性が認められ,30 分プレインキュベーション時に IC 50 値は 4.3 mmol/l に低下した しかしながら, それ以外の CYP 分子種に対する時間依存的阻害作用は弱く,30 分プレインキュベーション時の IC 50 値はいずれも 100 mmol/l 以上であった ミラベグロンによる CYP2D6 の時間依存的阻害には NADPH 依存性が認められ, ヒト肝ミクロソームによるミ 16

17 ラベグロンの代謝に起因するものと推察された また, ミラベグロンの時間依存的阻害により減少した CYP2D6 の代謝活性 ( コントロール活性の 2.0%) は, その大半が反応液を希釈することによりコントロールレベルに戻った ( コントロール活性の 76.2%) ことから, ミラベグロンによる CYP2D6 阻害の大半は可逆的阻害であると推察された CYP 分子種 CYP1A2 CYP2B6 CYP2C CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4/5 CYP3A4/5 表 -5 2 回の測定値の平均値 CYP 反応 フェナセチン O- 脱エチルブプロピオン水酸化アモジアキン N- 脱アルキルジクロフェナック 4 - 水酸化 S-メフェニトイン 4 - 水酸化デキストロメトルファン O- 脱メチルクロルゾキサゾン 6- 水酸化テストステロン 6b- 水酸化ミダゾラム 1 - 水酸化 ヒト CYP 分子種の代謝活性に対するミラベグロンの阻害作用 IC 50 (mmol/l) 直接阻害 時間依存的阻害 (0 分 -プレインキュベーション) (30 分 -プレインキュベーション) > 100 > 100 > 100 > 100 > 100 > 100 > 100 > 100 > 100 > > 100 > 100 > 100 > 100 > 100 > 薬物相互作用の検討 (CYP2D6 の基質及び CYP3A4 の基質又は阻害剤 ) [ME-015] 添付資料 ヒト肝ミクロソームを用いて, 各種 CYP2D6 基質 ( デキストロメトルファン並びにメトプロロール ) 及び CYP3A4 基質 ( ミダゾラム並びにニフェジピン ) の代謝に及ぼすミラベグロンの阻害作用を検討した デキストロメトルファン ( 添加濃度 15 mmol/l), メトプロロール ( 添加濃度 20 mmol/l), ミダゾラム ( 添加濃度 2 mmol/l) 及びニフェジピン ( 添加濃度 10 mmol/l) の代謝に及ぼすミラベグロンの IC 50 値は, それぞれ 14.0,4.7~.5,479~>500 及び 34 mmol/l であった ( 表 -6) また, デキストロメトルファン ( 添加濃度 2.5~50 mmol/l), メトプロロール ( 添加濃度 2~100 mmol/l) 及びニフェジピン ( 添加濃度 0.5~50 mmol/l) の代謝に及ぼすミラベグロンの K i 値は, それぞれ 10.5,3.7~7.9 及び 13.3 mmol/l であった デキストロメトルファン及びメトプロロールの代謝に及ぼすミラベグロンの K i 値とミラベグロンの臨床推奨用量 (50 mg) における C max との比 (K i /C max ) は 25~70 であり, ミラベグロンは in vivo において CYP2D6 基質 ( デキストロメトルファン及びメトプロロール ) の代謝に対して軽度の阻害をする可能性が示された 一方, CYP3A4 基質のミダゾラムの代謝に及ぼすミラベグロンの IC 50 値はミラベグロンの臨床推奨用量 17

18 における C max の 3000 倍以上で, 治療域濃度をはるかに上回っており, ミラベグロンは in vivo においてミダゾラムの代謝を阻害しないと考えられた そのため K i 値の算出は行わなかった 同じく CYP3A4 の基質であるニフェジピンの代謝に及ぼすミラベグロンの K i 値とミラベグロンの臨床推奨用量における C max との比は 9 であり, ミラベグロンはニフェジピン代謝に対しては弱い阻害作用を示した ヒト肝ミクロソームを用いて, ミラベグロンの代謝に及ぼす CYP3A4 阻害剤 ( ケトコナゾール及びリトナビル ) の阻害作用を検討した ミラベグロン ( 添加濃度 5 mmol/l) の代謝に及ぼすケトコナゾールの IC 50 値及び IC 50 値と治療域濃度との比 (IC 50 /C p ) はそれぞれ 0.47 mmol/l 及び ~0.094, リトナビルの IC 50 値及び IC 50 値と治療域濃度との比はそれぞれ mmol/l 及び ~0.016 といずれも低く,CYP3A4 阻害剤 ( ケトコナゾール及びリトナビル ) はミラベグロンの代謝を in vivo においても阻害すると考えられた ( 表 -7) しかし, ミラベグロンの代謝に及ぼす CYP3A4 阻害剤 ( ケトコナゾール及びリトナビル ) の阻害作用は, 添加した濃度範囲 ( ケトコナゾール :0.1~100 mmol/l, リトナビル :0.01~10 mmol/l) において最大でも約 65% にとどまったことから,K i 値は算出しなかった 表 -6 各種 CYP2D6 基質及び CYP3A4 基質の代謝に及ぼすミラベグロンの阻害作用 基質 代謝物 IC 50 (mmol/l) a IC 50 /C max K i (mmol/l) a K i /C max デキストロメトデキストロルルファンファン メトプロロールメトプロロール a- 水酸化体 メトプロロール O- 脱メチル体 ミダゾラム ミダゾラム 1 - 水酸化体 >500 >3333 ミダゾラム 4- 水酸化体 ニフェジピン デヒドロニフェジピン a: ミラベグロンの C max を 0.15 mmol/l として算出 : 算出せず 表 -7 ミラベグロンの代謝に及ぼす CYP3A4 阻害剤の阻害作用 阻害剤 IC 50 (mmol/l) 阻害剤の治療域濃度 (C p )(mmol/l) a IC 50 /C p ケトコナゾール b リトナビル c a: 阻害剤の治療域濃度 b:jamis-dow ら (1997)[ 1] 及び Daneshmend ら (19)[ 2] の報告 c:danner ら (1995)[ 3] 及び Barry ら (1997)[ 4] の報告 1

19 薬物相互作用の検討 ( スルホニル尿素系血糖降下剤 )[ ME-024] 添付資料 ヒト肝ミクロソームを用いて, ミラベグロンとスルホニル尿素系血糖降下剤との in vitro 薬物代謝相互作用を検討した ミラベグロン ( 添加濃度 0.03~3 mmol/l) はグリベンクラミド ( 添加濃度 0.01~1 mmol/l) 及びトルブタミド ( 添加濃度 5~500 mmol/l) の代謝に影響を与えなかった また, グリベンクラミド ( 添加濃度 0.01~1 mmol/l), トルブタミド ( 添加濃度 5~500 mmol/l) 及びグリクラジド ( 添加濃度 0.5~50 mmol/l) はミラベグロン ( 添加濃度 0.03~3 mmol/l) の代謝に影響を与えなかった In vivo においてミラベグロンとこれらスルホニル尿素系血糖降下剤とが代謝阻害により薬物相互作用を引き起こすことはないものと考えられた CYP 分子種に対する誘導作用 ( 初代肝培養細胞 )[ ME-074] 添付資料 CYP1A2 及び CYP3A4/5 分子種に及ぼすミラベグロンの酵素誘導作用をヒト初代肝培養細胞を用いて検討した ミラベグロン ( 添加濃度 0.1,1 及び 10 mmol/l) は CYP1A2 及び CYP3A4 の mrna 量をそれぞれ最大 1.2 倍及び 1.13 倍に上昇させたが,CYP1A2 及び CYP3A4/5 分子種代謝活性にはほとんど影響を及ぼさなかった ( 表 -) 以上の結果から, ミラベグロンは併用薬剤に対して CYP 酵素誘導に基づく薬物相互作用を引き起こす可能性は低いと考えられた 表 - ヒト CYP 分子種の代謝活性に対するミラベグロンの誘導作用 処理 濃度 コントロール群に対する活性の上昇 ( 処理群 / コントロール群 ) フェナセチン O- 脱アルキル (CYP1A2) テストステロン 6b- 水酸化 (CYP3A4/5) DMSO 0.1% (v/v) 1.00 ± ± 0.45 ミラベグロン 0.1 mmol/l 1.01 ± ± mmol/l 1.04 ± ± mmol/l 1.0 ± ± 0.1 オメプラゾール 100 mmol/l 1.2 ± 2.2 a 1.4 ± 0.2 a リファンピン 10 mmol/l 1.76 ± ± 2.35 a 3 例の平均値 ± 標準偏差 a:vehicle コントロール群 (DMSO, 0.1% (v/v)) に対して有意差あり 排出トランスポータに関する検討 P- 糖蛋白 (MDR1) に対するミラベグロンの基質性の検討 [ME-031] 添付資料 MDR1 を発現する Caco-2 細胞を介したミラベグロンの経細胞輸送活性を測定し, ミラベグロンの MDR1 基質性を検討した 14 C-ミラベグロン ( 添加濃度 1~250 mmol/l) の基底膜側から頂側膜 19

20 側への輸送は頂側膜側から基底膜側への輸送に対して高い値を示した ( 表 -9) この基底膜側から頂側膜側への 14 C-ミラベグロンの経細胞輸送は飽和性のものであり, その K m 値は 250 mmol/l 以上であった また, この経細胞輸送は MDR1 の特異的阻害剤であるベラパミルによりほぼ完全に阻害された 以上の結果から, ミラベグロンは MDR1 の低親和性基質であると考えられた 表 -9 ミラベグロン濃度 (mmol/l) Caco-2 細胞単層膜を用いたミラベグロンの経細胞輸送の評価 A B a ( 10-6 cm/s) B A b ( 10-6 cm/s) A B a + ベラパミル ( 10-6 cm/s) B A b + ベラパミル ( 10-6 cm/s) ± ± ± ± ± ± ± c ± ± ± ± ± ± ± ± c 9.27 ± c 3.9 ± ± ± ± ± 例の平均値 ± 標準偏差 a: 頂側膜側から基底膜側への輸送 b: 基底膜側から頂側膜側への輸送 c:n= P- 糖蛋白 (MDR1) に対するミラベグロンの阻害作用の検討 [ME-032] 添付資料 MDR1 の代表的な基質であるビンブラスチンを用いて, ミラベグロン ( 添加濃度 16 及び 250 mmol/l) 存在下におけるヒト MDR1 発現細胞単層膜における 3 H-ビンブラスチン ( 添加濃度 1 mmol/l) の輸送を検討した ミラベグロンは MDR1 発現細胞における基底膜側から頂側膜側へのビンブラスチン輸送に対して 250 mmol/l の高濃度においても影響を及ぼさなかった 一方, 頂側膜側から基底膜側へのビンブラスチン輸送は, ミラベグロン添加濃度 16 mmol/l では明白な影響は認められなかったが,250 mmol/l の高濃度において 3.4 倍に上昇した この結果から, ミラベグロンが高濃度において MDR1 を介した薬物輸送を阻害する可能性を除外できなかったが, 基底膜側から頂側膜側 (MDR1 を介した排出方向 ) へのビンブラスチン輸送には影響がみられなかったことから, その阻害の程度は軽度であると推察された 取り込みトランスポータに関する検討 有機カチオントランスポータ (OCT) に対するミラベグロンの基質性の検討 [ME-092] 添付資料 ヒト OCT1,OCT2 及び OCT3 の発現細胞を用いて, 14 C-ミラベグロンの細胞内取り込み活性を測定し, ミラベグロンが OCT の基質か否かを検討した 14 C-ミラベグロン ( 添加濃度 10 mmol/l) の細胞内取り込み活性は, いずれの OCT 発現細胞においても OCT を発現していないコントロー 20

21 ル細胞に比べて 1.3~2.0 倍高い値を示した OCT1 及び OCT3 を介した 14 C-ミラベグロン ( 添加濃度 2~500 mmol/l) の細胞内取り込み輸送は飽和性を示し, その K m 値はそれぞれ 10 mmol/l 及び 439 mmol/l であった ( 表 -10) 一方,OCT2 を介した 14 C-ミラベグロンの細胞内取り込み輸送はミラベグロン濃度 500 mmol/l まで飽和性を示さなかった また,OCT の代表的阻害剤である 0.5 mmol/l のイミプラミン及びデシプラミンによりいずれの OCT 細胞内取り込み活性もほぼ完全に阻害された 以上の結果から, ミラベグロンは OCT1,OCT2 及び OCT3 の低親和性基質であると考えられた 表 -10 ヒト OCT 発現細胞を用いたミラベグロンの細胞内取り込みの基質濃度依存性 K トランスポータ m V max V max /K m (mmol/l) (pmol/min/mg protein) (ml/min/mg protein) OCT OCT2 ミラベグロン濃度 500 mmol/l まで飽和性を示さなかった a OCT a: ミカエリス メンテン (S-V) プロットにおける直線回帰式の傾き : 4.75 ml/min/mg protein 有機カチオントランスポータ (OCT) に対するミラベグロンの阻害作用の検討 [ME-06] 添付資料 ヒト OCT 発現細胞を用いて, 同トランスポータの典型的基質であるテトラエチルアンモニウムの細胞内取り込み活性に対するミラベグロンの阻害作用を検討した OCT1 による 14 C-テトラエチルアンモニウム ( 添加濃度 5 mmol/l) 取り込み活性に対するミラベグロン ( 添加濃度 3~ 1000 mmol/l) の IC 50 値は 47.2 µmol/l であった OCT2 に対する阻害作用は比較的弱く, ミラベグロンが 1 mmol/l の高濃度においても OCT2 による 14 C-テトラエチルアンモニウム取り込み活性はコントロールの 55.% を維持していた OCT1 によるテトラエチルアンモニウム取り込み活性に及ぼすミラベグロンの IC 50 値とミラベグロンの臨床推奨用量 (50 mg) における C max (0.15 mmol/l) との比は 300 倍以上であり, ミラベグロンの IC 50 値はミラベグロンの治療域濃度をはるかに上回っていることから, ミラベグロンは in vivo において OCT1 及び OCT2 による輸送を阻害しないと考えられた OCT1 及び OCT2 の代表的基質であるメトホルミンとの薬物相互作用試験において, ミラベグロン (160 mg q.d. 反復経口投与 ) はメトホルミンの薬物動態に影響を及ぼさなかった ( 薬物相互作用試験 ( メトホルミンと IR 錠 )[ CL-006]) ヒト凍結肝細胞への取り込みの検討 [ME-109] 添付資料 ヒト凍結肝細胞を用いて, 14 C-ミラベグロンの細胞内取り込み活性を測定した 14 C-ミラベグロン ( 添加濃度 1 mmol/l) のヒト肝細胞への取り込みの時間及び温度依存性を検討したところ, 試験に使用したすべての肝細胞ロット (3 ロット ) で時間及び温度依存性が観察され, ミラベグロンのヒト肝細胞への取り込みに能動的な機構 ( 薬物トランスポータ ) が関与することが示唆された ( 表 -) また, 14 C-ミラベグロンの肝細胞取り込みの基質濃度依存性 ( 添加濃度 1~ 21

22 500 mmol/l) を検討したところ,3 ロット中 2 ロットで飽和傾向が認められ, 薬物トランスポータの関与の可能性を支持した 14 C-ミラベグロン ( 添加濃度 1 mmol/l) の細胞内取り込みに対する各種阻害剤の影響を検討した結果, 有機アニオン輸送ポリペプチド (OATP) の阻害剤であるシクロスポリン A(0.1 及び 1 mmol/l) 及び OCT1 の阻害剤であるキニジン (25 及び 250 mmol/l) が 14 C-ミラベグロンの細胞内取り込みを阻害した しかしながら, 阻害の程度はいずれも 50% 未満であり,OATP 及び OCT1 の寄与率はいずれも低いと推察され, ミラベグロンの肝細胞取り込みに主として関与する薬物トランスポータを同定することはできなかった 有機アニオントランスポータ 2(OAT2) 及び OCT1 の阻害剤であるプロベネシド (1 mmol/l) 並びにプロスタグランジン F 2a (30 mmol/l),oatp 及び胆汁酸輸送担体 (NTCP) の阻害剤であるタウロコール酸 (1 mmol/l),oatp の阻害剤であるエストラジオール 17-グルクロニド (100 mmol/l) はミラベグロンの肝細胞取り込みを阻害しなかった OCT1 の阻害剤であるメチルフェニルピリジニウム (1 mmol/l) は 3 ロット中 1 ロットでミラベグロンの肝細胞取り込みを 25% 阻害したが, 残りの 2 ロットでは阻害しなかった 表 - 化合物 ヒト凍結肝細胞を用いた 14 C- ミラベグロンの細胞内取り込みの時間及び濃度依存性 温度 終濃度 (mmol/l) インキュベーション時間 (min) 細胞内取り込み量 (ml/10 6 cells) ロット 1 ロット 2 ロット 3 14 C-ミラベグロン 氷上 C H-E2G a 氷上 C H-MPP b 氷上 C 回の実験の平均 a:β-estradiol 17-(β-D-glucuronide) sodium salt(oatp の基質 ) b:1-methyl-4-phenylpyridinium iodide(oct1 の基質 ) その他 光学異性体への変換 [ME-041] 添付資料 マスバランス試験 [CL-007] において得られたヒト血漿及び尿サンプルを用いて, ミラベグロンの光学異性体 (YM-67) への変換の有無を検討した 14 C-ミラベグロンはヒト血漿及び尿中に検出されたが, 光学異性体は検出されなかった 22

23 代謝物の同定及び構造推定 [ME-046] 添付資料 マスバランス試験 [CL-007] において得られたヒト血漿及び尿サンプルを用いて, ミラベグロン代謝物の同定及び構造推定を行った ヒト血漿中において M5,M,M 及び M16 が, ヒト尿中において M5,M,M9,M 及び M16 が検出され, それらの構造が同定された ( 図 -21) 更にヒト血漿及び尿中に M 及び M13 の存在が確認された また, ヒト血漿及び尿中に存在する M14 及び M15, 並びにヒト尿中に存在する M17 の分子量が明らかとなった 代謝物の構造推定 [ME-055] 添付資料 未治療の 2 型糖尿病患者を対象とした試験 [CL-003], メトホルミン療法を実施中の 2 型糖尿病患者を対象とした試験 [CL-004] 及び薬物相互作用試験 ( メトプロロールと IR カプセル )[ CL-005] において得られたヒト尿サンプルを用いて, ミラベグロン代謝物 M15 及び M17 の構造推定を行った M15 は, 二級アミンに酸素が結合し, 更にグルクロン酸が抱合した化学構造と推定された ( 図 -21) M17 は,M16( ミラベグロン脱アシル体 ) のアニリン側のベンゼン環に酸素が結合し, 更にグルクロン酸が抱合した化学構造と推定された 代謝物の同定 [ME-03] 添付資料 ミラベグロンを経口投与したラットの胆汁サンプルから精製した M[ME-01],M13[ME-01] 及び M14[ME-052] 並びにミラベグロンを経口投与したヒトの尿サンプルから精製した M15 [ME-055] を用いて, 合成標品と比較することにより, それらの構造を同定した M13 は, 二級アミンに二酸化炭素が結合し, 更にグルクロン酸が抱合した化学構造 ( カルバモイルグルクロニド ) と同定された ( 図 -21) M は,M13 の二級水酸基がケトンに酸化されたカルバモイルグルクロニドと同定された M14 は, 末端 ( チアゾール環 ) の一級アミンにグルクロン酸が直接抱合した代謝物と同定された M15 は, 二級アミンに酸素が結合し, 更にグルクロン酸が抱合した化学構造と同定された 日本人健康成人における第 I 相試験及び薬物動態試験 第 I 相単回及び反復投与試験 [CL-034] 添付資料 方法本試験は, 日本人健康成人男性における, ミラベグロン OCAS 錠 (50,100 及び 200 mg) の単回並びに反復経口投与時の安全性及び薬物動態を検討するための, 第一部及び第二部からなるプラセボを対照とした単盲検試験である 第一部では 50,100,200,300,400 mg を空腹時単回投 23

24 与し, 第二部では 100,200 mg を朝食後に単回経口投与し,2 日間の休薬後, 更に朝食後 7 日間反復投与した 薬物動態の評価では, 血漿中及び尿中未変化体濃度から薬物動態パラメータを算出し, 第一部では単回投与による用量依存性を, 第二部では反復投与による蓄積性を検討した 第一部では 40 例 ( プラセボ群 10 例, 各実薬群 6 例 ), 第二部では 24 例 ( プラセボ群 例, 各実薬群 例 ) の被験者が無作為化され, すべての被験者が脱落することなく, 試験を完了した 2. 結果 (1) 第一部 ( 単回投与 ) 血漿中ミラベグロン濃度推移を図 -1 に, 血漿中及び尿中薬物動態パラメータを表 - 及び表 -13 に示す ミラベグロンを 50~400 mg の範囲で単回投与したときの血漿中濃度は, 経口投与後速やかに上昇し, 最高血漿中濃度 ( 以下,C max ) 到達後 2 相性に消失した C max 及び時間 0 から無限時間まで外挿した血漿中濃度 - 時間曲線下面積 ( 以下,AUC inf ) の平均値はそれぞれ 31.01~ ng/ml 及び ~ ng h/ml であり, いずれも用量に依存して増加した 最高血漿中濃度到達時間 ( 以下,t max ) の平均値は 2.~4.0 時間と用量に依らず一定であり, 消失半減期 ( 以下,t 1/2 ) の平均値は 23.9~36.4 時間であった また, 経口クリアランス ( 以下,CL/F) と経口投与時の消失相における分布容積 ( 以下,V z /F) の平均値は, いずれも用量増加に伴い減少する傾向がみられた 腎クリアランス ( 以下,CL R ) の平均値は 9.91~15.21 L/h といずれの用量でも同程度であり, 時間 0 から投与 72 時間までの尿中排泄率 ( 以下,Ae 72h %) の平均値は用量増加に伴い上昇する傾向がみられた 24

25 図 -1 日本人健康成人男性における単回投与時の血漿中ミラベグロン濃度推移 ( 第一部 ) [CL-034] 平均値 ± 標準偏差 ( 以下,SD) 25

26 表 - 日本人健康成人男性における単回投与時のミラベグロンの血漿中薬物動態パラメータ ( 第一部 )[ CL-034] パラメータ ( 単位 ) 投与群 平均値 SD 最小値 最大値 CV C max 50 mg % 100 mg % 200 mg % 300 mg % 400 mg % t max 50 mg % (h) 100 mg % 200 mg % 300 mg % 400 mg % AUC last 50 mg % 100 mg % 200 mg % 300 mg % 400 mg % AUC inf 50 mg % 100 mg % 200 mg % 300 mg % 400 mg % t 1/2 50 mg % (h) 100 mg % 200 mg % 300 mg % 400 mg % CL/F 50 mg % (L/h) 100 mg % 200 mg % 300 mg % 400 mg % V z /F 50 mg % (L) 100 mg % 200 mg % 300 mg % 400 mg % 各群 n=6 26

27 表 -13 日本人健康成人男性における単回投与時のミラベグロンの尿中薬物動態パラメータの要約統計量 ( 第一部 )[ CL-034] パラメータ ( 単位 ) 投与群 平均値 SD 最小値 最大値 CV Ae 72h % 50 mg % (%) 100 mg % 200 mg % 300 mg % 400 mg % CL R 50 mg % (L/h) 100 mg % 200 mg % 300 mg % 400 mg % 各群 n=6 用量調整した C max (C max /Dose) 及び AUC inf (AUC inf /Dose) の各群間の幾何平均比 ( 以下,GMR) 及びその 95% 信頼区間 ( 以下,CI) を推定した結果,C max 及び AUC inf は 100 mg 以下の用量では用量比を超えて上昇し,300 mg 以上の高用量では用量比に伴って上昇することが示唆された ( 図 -2, 図 -3, 表 -14) しかし,200 mg 群で得られた濃度値は全体的に低かったため, 100~300 mg 付近の薬物動態と用量との関係は明らかでなかった また,C max 及び AUC inf の対数変換値を用量の対数変換値に対してプロットした回帰直線の傾きとその 95%CI を検討した結果,C max での傾きは 1.501[95%CI: ], AUC inf での傾きは 1.260[95%CI: ] であり, いずれの 95%CI も 1 を含まなかった ( 表 -15) 表 -14 日本人健康成人男性における単回投与時の用量調整した C max,auc inf の用量間の GMR( 第一部 )[ CL-034] 項目 比較 GMR 95%CI 下限上限 C max /Dose 100 mg / 50 mg mg / 50 mg mg / 50 mg mg / 50 mg mg / 100 mg mg / 100 mg mg / 100 mg mg / 200 mg mg / 200 mg mg / 300 mg AUC inf /Dose 100 mg / 50 mg mg / 50 mg mg / 50 mg mg / 50 mg mg / 100 mg mg / 100 mg mg / 100 mg mg / 200 mg mg / 200 mg mg / 300 mg

28 図 -2 日本人健康成人男性における単回投与時の用量調整した C max の分布 ( 第一部 ) [CL-034] 図 -3 日本人健康成人男性における単回投与時の用量調整した AUC inf の分布 ( 第一部 ) [CL-034] 2

29 表 -15 (2) 第二部 ( 反復投与 ) 日本人健康成人男性における単回投与時の用量に対する C max,auc inf の対数変換回帰分析 [CL-034] パラメータ 傾き 95%CI 下限上限 C max AUC inf 血漿中ミラベグロン濃度推移を図 -4 に, 血漿中及び尿中薬物動態パラメータを表 -16 及び表 -17 に示す 血漿中ミラベグロン濃度推移から,100 及び 200 mg 群ともに初回投与後第 7 日目 ( 反復投与開 始後第 4 日目 ) 以降トラフ値はほぼ一定となった 第 10 日目 ( 反復投与開始後第 7 日目 ) の C max は,100 mg 群で第 1 日目 ( 初回投与時 ) と比較して上昇し, 第 10 日目の時間 0 から投与後 24 時 間までに血漿中濃度 - 時間曲線下面積 ( 以下,AUC 24h ) は 100 及び 200 mg 群ともに第 1 日目と比 較して上昇した また, 第 10 日目の t max,t 1/2,CL R は, いずれの用量でも第 1 日目と比較してほ ぼ同じであり, 第 10 日目の Ae% は, いずれの用量でも第 1 日目と比較してやや上昇した Mean±SD Plasma YM17 Concentration mg (n=) 200mg (n=) Time (h) 図 -4 日本人健康成人男性における反復投与時の血漿中ミラベグロン濃度推移 ( 第二部 ) [CL-034] 平均値 ±SD 0~72 時間までは単回投与時のデータ 29

30 表 -16 日本人健康成人男性における反復投与時のミラベグロンの血漿中薬物動態パラメータ ( 第二部 )[ CL-034] パラメータ評価日投与群 ( 単位 ) ( 日 ) 平均値 SD 最小値 最大値 CV C max 100 mg % % 200 mg % % t max 100 mg % (h) % 200 mg % % AUC 24h 100 mg % % 200 mg % % AUC last 100 mg % % 200 mg % % AUC inf 100 mg % % 200 mg % % t 1/2 100 mg % (h) % 200 mg % % CL/F 100 mg % (L/h) % 200 mg % % V z/ F 100 mg % (L) % 200 mg % % PTR 100 mg % 200 mg % 各群 n= 表 -17 日本人健康成人男性における反復投与時のミラベグロンの尿中薬物動態パラメータ ( 第二部 )[ CL-034] パラメータ評価日投与群 ( 単位 ) ( 日 ) 平均値 SD 最小値 最大値 CV Ae% a 100 mg % (%) % 200 mg % % CL R 100 mg % (L/h) % 200 mg % % 各群 n= a:1 日目は 72 時間まで,10 日目は 24 時間までの値 30

31 100 mg 群での C max,auc 24h の累積係数 ( 第 1 日目に対する第 10 日目の GMR) は, それぞれ 1.547,2.,200 mg 群での C max,auc 24h の累積係数は, それぞれ 0.90,1.754 であった ( 表 -1 及び表 -19) また,100 及び 200 mg 群での第 1 日目の AUC inf に対する第 10 日目の AUC 24h の GMR は, それぞれ 1.20 及び 1.17 であり, いずれの用量でも 1 よりやや大きい程度であった 表 -1 表 -19 日本人健康成人男性における第 1 日に対する第 10 日の C max,auc 24h の累積係数及びその 90%CI[CL-034] パラメータ 投与群 GMR 90% CI ( 第 10 日 / 第 1 日 ) 下限上限 C max 100 mg mg AUC 24h 100 mg mg 日本人健康成人男性におけるミラベグロンの第 1 日の AUC inf に対する第 10 日の AUC 24h の GMR 及びその 90%CI[CL-034] パラメータ 投与群 GMR 90%CI ( 第 10 日 / 第 1 日 ) 下限上限 AUC 100 mg mg 用量比例性試験 [CL-066] 添付資料 方法本試験は, 日本人健康成人男性を対象とした, 薬物動態の用量依存性について検討するための, 単回投与, 非盲検,3 期個体内増量試験である 同一被験者にミラベグロン OCAS 錠 (25,50 mg) を 25,50 及び 100 mg の低用量から空腹時に順次単回経口投与した 例の被験者に 25,50 及び 100 mg が投与され, すべての被験者が試験を完了した 2. 結果血漿中ミラベグロン濃度推移を図 -5 に, 血漿中薬物動態パラメータを表 -20 に示す 空腹時に 25,50 及び 100 mg を単回投与したときの C max 及び AUC inf は用量に依存して増加したが,t max 及び t 1/2 は一定であった C max,auc inf 及び時間 0 から血漿中濃度定量可能最終時点までの血漿中濃度 - 時間曲線下面積 (AUC last ) は 25~100 mg の投与範囲で, 用量比を超えて上昇した ( 表 -21 及び表 -22) CL/F 及び V z /F は用量増加に伴い減少した 31

32 Plasma Concentration of YM17 ( ng/ml) mg 50mg 100mg Mean±SD 図 Time (h) 日本人健康成人男性における単回投与時のミラベグロンの血漿中ミラベグロン濃度推移 [CL-066] 表 -20 日本人健康成人男性における単回投与時のミラベグロンの薬物動態パラメータ [CL-066] パラメータ ( 単位 ) 投与群 平均値 SD 最小値 最大値 CV C max 25 mg % 50 mg % 100 mg % t max 25 mg % (h) 50 mg % 100 mg % AUC last 25 mg % 50 mg % 100 mg % AUC inf 25 mg % 50 mg % 100 mg % t 1/2 25 mg % (h) 50 mg % 100 mg % CL/F 25 mg % (L/h) 50 mg % 100 mg % V z /F 25 mg % (L) 50 mg % 100 mg % 各群 n= 32

33 表 -21 日本人健康成人男性における単回投与時のミラベグロンの用量調整した C max, AUC last 及び AUC inf の用量間の GMR とその 95%CI[CL-066] パラメータ 比較 GMR 95% CI 下限上限 C max 25 mg / 50 mg mg / 100 mg mg / 100 mg AUC last 25 mg / 50 mg mg / 100 mg mg / 100 mg AUC inf 25 mg / 50 mg mg / 100 mg mg / 100 mg 各群 n= 表 -22 日本人健康成人男性における単回投与時のミラベグロンの用量に対する C max, AUC last 及び AUC inf の対数変換回帰分析 [CL-066] パラメータ 傾き 95%CI 下限上限 C max AUC last AUC inf 外国人健康成人における第 I 相試験及び薬物動態試験 単回投与及び食事の影響試験 (IR カプセル )[CL-001] 添付資料 方法本試験は第 1 部と第 2 部からなり, ここでは第 1 部のみ記載する 本試験は, 外国人健康成人男性における, ミラベグロン IR カプセル (0.1,1,5,20 及び 0 mg) の単回経口投与時の安全性, 忍容性及び薬物動態を検討するための, 単回投与, 無作為化, プラセボを対照とした二重盲検, 用量漸増試験である 空腹時に,0.1,0.3,1,3,10,30,100,160, 240 及び 340 mg を投与した 5 例の被験者が登録され, すべての被験者が脱落することなく, 試験を完了した プラセボ群は 20 例,100 mg 群は 例,10 mg 群が 5 例, それ以外のミラベグロン群各 6 例であった 2. 結果 (1) 薬物動態ミラベグロン IR カプセルの血漿中濃度の推移を図 -6 に, ミラベグロン IR カプセルの薬物動態パラメータを表 -23 及び表 -24 に示す 0.1,0.3,1 及び 3 mg 群は, すべての測定ポイントで定量下限値 ( 以下,LOQ) 未満であった 空腹時にミラベグロン IR カプセルを単回経口投与したとき, ミラベグロンは速やかに吸収された AUC 及び C max は用量比を超えて増加したが,t 1/2 は用量との相関はみられなかった CL R にミラ 33

34 ベグロンの用量の影響は認められず,CL R は各用量間でほぼ一定であった 時間 0 から時間 4 時 間までの尿中排泄量 ( 以下,Ae 4h ) は AUC の増加に伴い増加した Mean YM17plasma conc. (ng/ml) mg, group E 30 mg, group F 100 mg, group G & 160 mg, group mg, group mg, group 0.1 図 Time (h) 外国人健康成人男性におけるミラベグロン IR カプセル単回投与時の平均血漿中ミラベグロン濃度推移 [CL-001] 34

35 表 -23 外国人健康成人男性におけるミラベグロン IR カプセル単回投与時の血漿中薬物動態パラメータ [CL-001] パラメータ ( 単位 ) 投与群 平均値 SD 最小値 - 最大値 CV C max 10 mg % 30 mg % 100 mg % 160 mg % 240 mg % 340 mg % t max 10 mg % (h) 30 mg % 100 mg % 160 mg % 240 mg % 340 mg % AUC last 10 mg % 30 mg % 100 mg % 160 mg % 240 mg % 340 mg % AUC inf 10 mg 30.9 NA NA 30 mg % 100 mg % 160 mg % 240 mg % 340 mg % t 1/2 10 mg 13.4 NA NA (h) 30 mg % 100 mg % 160 mg % 240 mg % 340 mg % CL/F 10 mg 324 NA NA (L/h) 30 mg % 100 mg % 160 mg % 240 mg % 340 mg % V z /F 10 mg 6239 NA NA (L) 30 mg % 100 mg % 160 mg % 240 mg % 340 mg % 0.1,0.3,1 及び 3 mg 群 : すべての試料が LOQ 未満であったため, 薬物動態パラメータを算出できず 10 mg 群 :n=4( ただし,AUC inf,t 1/2,CL/F 及び V z /F は n=1), 30 mg 群 :n=6,100 mg 群 :n=,160 mg 群 :n=6,240 mg 群 :n=6,340 mg 群 :n=6 35

36 表 -24 外国人健康成人男性におけるミラベグロン IR カプセル単回投与時の尿中薬物動態パラメータ [CL-001] パラメータ ( 単位 ) 投与群 平均値 SD 最小値 - 最大値 CV Ae 4h 0.1 mg % (mg) 0.3 mg % 1 mg % 3 mg % 10 mg % 30 mg % 100 mg % 160 mg % 240 mg % 340 mg % Ae% 0.1 mg % (%) 0.3 mg % 1 mg % 3 mg % 10 mg % 30 mg % 100 mg % 160 mg % 240 mg % 340 mg % CL R 0.1 mg (L/h) 0.3 mg 1 mg NA 3 mg 10 mg.9 NA - NA 30 mg % 100 mg % 160 mg % 240 mg % 340 mg % 0.1,0.3,1,3,30 及び 240 mg 群 : 各 n=6,10 mg 群 :n=6( ただし,CL R のみ n=1), 100 mg 群 :n=,160 mg 群 :n=4,340 mg 群 :n= 反復投与試験 (IR カプセル )[CL-002] 添付資料 方法本試験は, 外国人健康成人男性における, ミラベグロン IR カプセル (20,0 mg) の反復経口投与 ( 空腹時 40,0,160,240 mg 及び食後 240 mg,1 日 1 回 7 日間 ) 時の安全性, 忍容性及び薬物動態を検討するための, 無作為化, プラセボを対照とした二重盲検, 用量漸増試験である 各被験者は, 第 1 日目にミラベグロン又はプラセボを服用し, その後, 第 3 日目から第 9 日目まで7 日間の反復投与を行った 40 例の被験者に治験薬が投与され,3 例の被験者が試験を完了した 2 例 (240 mg 空腹時投与群 1 例,240 mg 食後投与群 1 例 ) は心拍数が中止基準に抵触したため第 1 日目に中止した プラセボ投与例は 10 例,240 mg 群は空腹時及び食後投与それぞれ 5 例, それ以外のミラベグロン群はそれぞれ 6 例であった 36

37 2. 結果初回投与後及び最終投与後の平均血漿中濃度の推移を, それぞれ図 -7 及び図 - に, 血漿中薬物動態パラメータを表 -25 に示す 単回投与後及び反復最終投与時 ( 定常状態 ) いずれにおいても,C max と AUC は用量比を超えて増加が認められた 初回投与後の t 1/2 に明らかな用量依存性はなく, 反復投与後も t 1/2 の変化は認められなかった 平均血漿中トラフ濃度 ( 以下,C trough ) は第 7 日目 ( 反復投与開始 5 日目 ) 以降ほぼ一定であった 空腹時投与に比べ, 平均 C max 及び AUC は食後投与時に減少した Mean YM17 plasma conc. (ng/ml) mg YM17, fasting 0 mg YM17, fasting 160 mg YM17, fasting 240 mg YM17, fasting 240 mg YM17, fed Time (h) 図 -7 外国人健康成人男性におけるミラベグロン IR カプセル初回投与時の平均血漿中ミラベグロン濃度推移 [CL-002] Mean YM17 plasma conc. (ng/ml) mg YM17, fasting 0 mg YM17, fasting 160 mg YM17, fasting 240 mg YM17, fasting 240 mg YM17, fed Time (h) 図 - 外国人健康成人男性におけるミラベグロン IR カプセル最終投与時の平均血漿中ミラベグロン濃度推移 [CL-002] 37

38 投与群投与時期 40 mg 初回投与 40 mg 最終投与 0 mg 初回投与 0 mg 最終投与 160 mg 初回投与 160 mg 最終投与 240 mg 初回投与空腹時 240 mg 最終投与空腹時 240 mg 初回投与食後 240 mg 最終投与食後 表 -25 C max 20.1±.6 5% ±7.9 42% ± % ±37 31% ±7 33% ±71 22% ±207 43% ±5 17% ±76 31% ±79 2% 外国人健康成人男性におけるミラベグロン IR カプセル投与時の血漿中薬物動態パラメータ [CL-002] t max a (h) 3.67± % ± % ±1. 46% ± % ±0.7 44% ±1.7 65% ±1. 43% ±0.3 3% ± % ± % 上から, 平均値 ±SD,CV, 最小値 - 最大値 n=6,240 mg 群の最終投与は n=5 a: 初回投与時 :AUC inf, 最終投与時 :AUC 24h AUC last 132±61 46% NA 516±15 31% NA 1427±225 16% NA 2965±435 15% NA 174±455 26% NA AUC a 174±59 34% ±62 32% ±149 23% ±9 15% ±27 17% ±336 15% ±5 16% ± % ±444 22% ±3 13% t 1/2 (h) 25.1±.5 50% ±3.6 13% ±9.6 36% ±2. 13% ±4.5 21% ±3.9 20% ±5.6 27% ±3.5 15% ±6.6 32% ±2.4 % CL/F (L/h) 255±96 3% ±6 30% ±29 22% ±.6 14% ±1 1% ±.4 16% ±.9 16% ±.3 23% ±24 19% ± % 6-3 V z /F (L) 909±5272 5% ±255 2% ± % ±691 23% ±477 16% ±266 13% ±537 25% ±537 32% ±107 47% ±537 19% 尿中薬物動態パラメータを表 -26 に示す ミラベグロンの Ae は, 用量の増加に伴い増加した 空腹時投与に比べ食後投与で排泄量は減少した 初回投与後の CL R に用量依存性は認められず, 最終投与後の CL R は空腹時では用量の増加に伴い減少した また CL R に時間依存性は認められなかった 3

39 パラメータ ( 単位 ) Ae a (mg) Ae% b (%) CL R (L/h) 表 mg 初回 1.92±0.54 2% ±1.35 2% ±1.7 % mg 最終 3.37± % ± % ±.3 45% - 35 外国人健康成人男性におけるミラベグロン IR カプセル投与時の尿中薬物動態パラメータ [CL-002] 0 mg 初回 6.29± % ± % ±2.6 21% 上から, 平均値 ±SD,CV, 最小値 - 最大値 0 mg 最終 10.9±2.2 20% ±2. 20% ±2.1 17%.7-14 投与群投与時期 160 mg 初回 17.3±3.6 21% ±2.3 21% ±2.4 20% mg 最終 24.3±7.5 31% ±4.7 31% ±3.1 2% mg 初回空腹時 3.1±9.7 25% ±4.0 25% ±2.9 22% mg 最終空腹時 41.5±5.5 13% ±2.3 13% ± % mg 初回食後 24.3±6.0 25% ±2.5 25% ±2.0 14% mg 最終食後 31.9±5.1 16% ±2.1 16% ±1.1 % - 14 a: 初回投与時は Ae 4h, 最終投与時は Ae 24h b: 初回投与時は Ae 4h %, 最終投与時は Ae 24h % マスバランス試験 [CL-007] 添付資料 , 6 1. 方法本試験は, 外国人健康成人男性を対象に, 14 C 標識ミラベグロンを単回経口投与したときのミラベグロンの代謝及び排泄を検討するための, 単回投与, 非盲検, マスバランス試験である 160 mg の 14 C 標識ミラベグロン (1.5 MBq) を単回経口投与した 4 例の被験者が組み入れられ, すべての被験者が試験を完了した 2. 結果血漿及び全血中の放射能, 並びに血漿中のミラベグロンの濃度推移を図 -9 に, 血漿及び全血中の放射能の薬物動態パラメータを表 -27 に示す また, ミラベグロンの薬物動態パラメータを表 -2 に示す 14 C 標識ミラベグロン溶液を経口投与した結果, 血漿中の総放射能の AUC はミラベグロン未変化体の AUC の約 5 倍と高く, 相当量の代謝物が存在することが示唆された 放射能の比 ( 全血 / 血漿 ) の平均値は, 投与直後の 1 弱から, 投与後 36 時間に約 2 へと増加した これは放射能が血球に結合又は分布したことを示唆している 39

40 図 -9 外国人健康成人男性における 14 C 標識ミラベグロン投与時の血漿及び全血中の 14 C 放射能, 並びに血漿中のミラベグロン未変化体の濃度推移 ( 平均値 )[ CL-007] 表 -27 外国人健康成人男性における 14 C 標識ミラベグロン投与時の血漿中及び全血中の 14 C 放射能の薬物動態パラメータ [CL-007] C max 試料 血漿 79±279 32% 全血 777±2 27% t max (h) 2.25± % ±1.44 6% 上から, 平均値 ±SD,CV, 最小値 - 最大値 n=4 AUC inf 10443±232 22% ± % t 1/2 (h) 2.2±5.4 19% ±4.0 13% C max 371±96 26% 表 -2 t max (h) 1.00± % 外国人健康成人男性における 14 C 標識ミラベグロン投与時のミラベグロンの薬物動態パラメータ [CL-007] AUC inf 225±250 % 上から, 平均値 ±SD,CV, 最小値 - 最大値 n=4 t 1/2 (h) 47.9±.1 17% CL/F (L/h) 70.7±7.63 % V z /F (L) 424±501 10% CL R (L/h) 17.7±2.14 %

41 14 C 標識ミラベグロン単回経口投与時の放射能の尿中, 糞中及び合計の排泄率の推移を図 -10 に, 放射能の尿中, 糞中薬物動態パラメータを表 -29 に示す ミラベグロンの尿中, 糞中薬物動態パラメータを表 -30 に示す 投与した 14 C の 55.0% が尿中に,34.2% が糞中に排泄され, 合計で 9.2% が排泄された 一方, 呼気中には放射能が検出されなかった 排泄は投与 40 時間 (17 日 ) 後にほぼ完了した 未変化体の Ae% は 25.0%( 用量に対する割合 ) であり, 尿中に排泄された放射能の 45% であった 図 -10 外国人健康成人男性における 14 C 標識ミラベグロン単回経口投与時の放射能の尿中, 糞中及び合計の排泄率の推移 [CL-007] 表 -29 外国人健康成人男性における 14 C 標識ミラベグロン単回経口投与時の尿中 14 C 放射能の半減期, 並びに尿, 糞, 及び呼気中の 14 C 放射能平均排泄率 ( 用量に対する割合 )[CL-007] t 1/2 尿 Ae last % (h) 尿 糞 呼気 合計 4.5±.6 14% ±2.66 5% ±2.2 7% ±2.7 3% 上から, 平均値 ±SD,CV, 最小値 - 最大値 n=4 41

42 表 -30 外国人健康成人男性における 14 C 放射性標識ミラベグロン投与時の尿中のミラベグロンの半減期並びにミラベグロン及び 14 C 放射能の平均排泄率 ( 用量に対する割合 )[ CL-007] t 1/2 Ae last % (h) ( 用量に対する割合 ) Ae 14 last C 放射能 72.9± ± ±2.66 1% 3% 5% 上から, 平均値 ±SD,CV, 最小値 - 最大値 n=4 尿, 糞及び血漿試料を用いて, ミラベグロン及び代謝物のプロファイリングを実施した [ME-039] 尿試料中には 10 種の薬物由来ピークが認められ, 投与後 4 時間までのミラベグロンの尿中排泄率は 1.4% であった ( 表 -31) 尿試料中には, そのほかに M5,M,M9,M, M と M13 の混成,M15,M16 及び M17 の代謝物由来ピークが認められ, 投与後 4 時間までの尿中排泄率は, それぞれ投与量の 2.9%,1.3%,0.6%,3.2%,1.4%,0.6%,1.7% 及び 2.0% であった 一方, 糞中ではミラベグロンが最も多く存在し, 代謝物の存在はほとんど確認されなかった また, 血漿中には尿中で認められた代謝物のうちの 種 (M5,M,M,M,M13,M14,M15 及び M16) が検出された [ME-046] 表 C- ミラベグロン経口投与時の尿中排泄率 ピーク No. a 代謝物 0~4 h の尿中排泄率 ( 投与量に対する %) 1 未同定 1.1 ± M9 0.6 ± M 1.3 ± M ± M + M13 b 1.4 ± M b 3.2 ± M ± 0.1 M ± M5 2.9 ± ミラベグロン 1.4 ± 1.6 その他 未同定 9.7 ± 0.9 総放射能 43.0 ± 例の平均値 ± 標準偏差 a:[ ME-046],[ ME-055] 及び [ME-03] 試験において, 構造が同定あるいは推定された ( その他 ) b: ピーク No. 6 の代謝物 (M) を検索した際, ピーク No. 5 及び 6 の間付近に M14 が存在することが確認された 反復投与, 性差及び高齢者試験 [CL-031] 添付資料 方法本試験は, 外国人健康非高齢 (1~55 歳 ), 高齢 (65~77 歳 ) 男女における, ミラベグロン OCAS 錠 (50,100 及び 200 mg) の反復経口投与時の薬物動態を検討するための, 反復投与, 無作為化, プラセボを対照とした二重盲検試験である 非高齢者群には 50,100,200 及び 300 mg, 高齢者 42

43 群には 50 及び 200 mg を投与した 96 例の被験者が無作為化され, すべての被験者が試験を完了 した 2. 結果 (1) 血漿非高齢及び高齢被験者における初回投与時並びに最終投与時の血漿中濃度推移をそれぞれ図 - 及び図 - に, 非高齢被験者における初回投与時並びに最終投与時のミラベグロンの血漿中薬物動態パラメータの要約統計量をそれぞれ表 -32 及び表 -34 に示す また, 高齢被験者における初回投与時並びに最終投与時のミラベグロンの血漿中薬物動態パラメータの要約統計量をそれぞれ表 -33 及び表 -35 に示す 平均 C max 及び AUC は反復投与において用量比を超えて上昇した 一方, 平均 t max 及び t 1/2 は用量に依存しなかった 平均 CL/F 及び V z /F は反復投与において, 用量増加に伴い減少した Mean YM17 plasma conc. (ng/ml) Ñ Ñ Ñ Ñ Ñ Ñ Ñ Ë Ñ Ë Ñ Ñ Ñ Ë Ë Ñ Ë Ë Ë ËË Ë Ë Ë Ñ Ë Ñ Ë Ñ Ë 50 mg, Young 100 mg, Young 200 mg, Young 300 mg, Young Ë 50 mg, Elderly Ñ 200 mg, Elderly Ñ Ñ Ë Ë Time (hour) 図 - 外国人健康非高齢, 高齢被験者における初回投与時の平均血漿中ミラベグロン濃度推移 [CL-031] 43

44 Mean YM17 plasma conc. (ng/ml) Ñ ÑÑ Ñ Ñ Ñ Ñ Ñ Ñ Ñ Ñ Ñ Ñ Ë Ë Ë Ë Ë Ë ËË Ë Ë Ë Ë Ñ Ë Ñ Ë Ñ Ë 50 mg, Young 100 mg, Young 200 mg, Young 300 mg, Young Ë 50 mg, Elderly Ñ 200 mg, Elderly Ñ Ñ Ë Ë Time (hour) 図 - 外国人健康非高齢, 高齢被験者における最終投与時の平均血漿中ミラベグロン濃度推移 [CL-031] 表 -32 外国人健康非高齢被験者における血漿中薬物動態パラメータ ( 初回投与時 ) [CL-031] 投与群 50 mg 女性 (n=6) a 100 mg 女性 (n=6) 200 mg 女性 (n=6) 300 mg 女性 (n=6) 50 mg 男性 (n=6) a 100 mg 男性 (n=6) 200 mg 男性 (n=6) 300 mg 男性 (n=6) C max 40.1± % ± % ±6 34% ± 39% ±.1 51% ± % ±76 4% ±170 59% t max (h) 3.00± ± ± ± ± ± ± ± 上から, 平均値 ±SD,CV, 最小値 - 最大値 t max の CV は算出せず AUC last 293±170 5% ±156 31% ±476 33% ±940 35% ±3 67% ±6 25% ±500 47% ±623 3% AUC inf 397±154 39% ±191 32% ±504 30% ±963 33% ±100 33% ±13 23% ±501 42% ±649 36% t 1/2 (h) 30.7±4.3 14% ±6.3 19% ±5.9 19% ±3.2 % ±5.7 20% ±.9 26% ±4.9 17% ±4.6 16% a:auc inf,t 1/2,CL/F 及び V z /F: 非高齢女性被験者 n=5, 非高齢男性被験者 n=4 CL/F (L/h) 14±76 52% ±3 45% ±40 31% ±45 39% ±60 33% ±46 26% ±7 41% ±66 36% V z /F (L) 6690± % ± % ±24 36% ±219 4% ±00 15% ± % ± % ± %

45 表 -33 投与群 50 mg 女性 (n=6) a 200 mg 女性 (n=6) 50 mg 男性 (n=6) a 200 mg 男性 (n=6) 外国人健康高齢被験者における血漿中薬物動態パラメータ ( 初回投与時 )[ CL-031] C max 33.2±17. 53% ±0 47% ± % ±94 63% t max (h) 4.17± ± ± ± 上から, 平均値 ±SD,CV, 最小値 - 最大値 t max の CV は算出せず AUC last 209±94 45% ±474 31% ±61 35% ±371 41% AUC inf 30±79 26% ±526 29% ±424 39% t 1/2 (h) 42.1±.5 20% ±3.9 % ±4.9 15% 2-39 a:auc inf,t 1/2,CL/F 及び V z /F: 高齢女性被験者 n=3, 高齢男性被験者 n=1 CL/F (L/h) 169±39 23% ±40 33% ±3 39% V z /F (L) 10196±27 27% ±202 33% ±4955 4% 表 -34 外国人健康非高齢被験者における血漿中薬物動態パラメータ ( 最終投与時 ) [CL-031] 投与群 50 mg 女性 (n=6) 100 mg 女性 (n=6) 200 mg 女性 (n=6) 300 mg 女性 (n=6) 50 mg 男性 (n=6) 100 mg 男性 (n=6) 200 mg 男性 (n=6) 300 mg 男性 (n=6) C max 45.6±26.5 5% - 7 2±65 5% ±155 59% ±13 34% ±15.6 4% ± % ±60 27% ±161 42% t max (h) 3.33± ± ± ± ± ± ± ± AUC 24h 36±10 49% ±294 37% ±100 49% ±61 22% ±104 40% ±144 2% ±406 2% ±69 2% 上から, 平均値 ±SD,CV, 最小値 - 最大値 t max の CV は算出せず t 1/2 (h) 36.5±.6 24% ±3.2 10% ±6.9 23% ±6.5 25% ±3. 10% ±4.9 13% ±.0 24% ±5.6 19% a: 累積係数 =AUC 24h 最終投与時 /AUC 24h 初回投与時 CL/F (L/h) 10±3 63% ±56 39% ±0 62% ±17 21% ±159 66% ±60 29% ±37 25% ±45 34% V z /F (L) 926± % ± % ±5315 9% ± % ± % ±4257 3% ±273 40% ±10 33% PTR 5.36±1.1 34% ± % ± % ±3.7 36% ± % ± % ±2.5 33% ± % a 累積係数 1.4±0.22 % ±0.7 35% ±0.5 32% ± % ±1. 72% ± % ±0. 39% ± %

46 表 -35 投与群 50 mg 女性 (n=6) 200 mg 女性 (n=6) 50 mg 男性 (n=6) b 200 mg 男性 (n=6) b 外国人健康高齢被験者における血漿中薬物動態パラメータ ( 最終投与時 )[ CL-031] C max 36.5±10.2 2% ±7 44% ± % ±134 65% t max (h) 4.01± ± ± ± AUC 24h 274±4 17% ±02 3% ±77 33% ±613 42% 上から, 平均値 ±SD,CV, 最小値 - 最大値 t max の CV は算出せず t 1/2 (h) 45.0±.6 2% ±5.2 15% ± % ±4.6 13% 2-39 a: 累積係数 =AUC 24h 最終投与時 /AUC 24h 初回投与時 b:t 1/2 及び V z /F:n=5 CL/F (L/h) 17±36 19% ±55 49% ±7 36% ±6 53% V z /F (L) 422± % ± % ± % ± % PTR 5.22± % ± % ±2.1 33% ±2.6 41% a 累積係数 2.19± % ±0.4 42% ± % ± % (2) 尿非高齢被験者における初回投与時並びに最終投与時のミラベグロンの尿中薬物動態パラメータの要約統計量をそれぞれ表 -36 及び表 -37 に示す また, 高齢被験者における初回投与時並びに最終投与時のミラベグロンの尿中薬物動態パラメータの要約統計量をそれぞれ表 -3 及び表 -39 に示す 用量の増加に従い腎排泄率は増加した 一方,CL R には用量依存性は認められなかった 46

47 表 -36 投与群 50 mg 女性 (n=6) a 100 mg 女性 (n=6) 200 mg 女性 (n=6) 300 mg 女性 (n=6) 50 mg 男性 (n=6) a 100 mg 男性 (n=6) 200 mg 男性 (n=6) 300 mg 男性 (n=6) 外国人健康非高齢被験者における尿中薬物動態パラメータ ( 初回投与時 )[ CL-031] Ae last (mg) 3.39± % ± % ±6.0 37% ± % ± % ±1.9 25% ±7.0 4% ±7.5 2% Ae last % (%) 6.7± % ± % ±2.9 37% ±4.4 40% ± % ±1.9 25% ±3.50 4% ±2.51 2% 上から, 平均値 ±SD,CV, 最小値 - 最大値 Ae inf (mg) 4.50± % ± % ±6.5 35% ±13. 39% ±0. 19% ±2. 23% ±7.1 43% ±7. 27% a:ae inf 及び Ae inf %: 非高齢女性被験者 n=5, 非高齢男性被験者 n=4 Ae inf % (%) 9.00± % ± % ± % ±4.6 39% ± % ±2. 23% ± % ± % CL R (L/h).4±1.7 15% ±2.6 19% - 1.2±2.6 23% ±2.4 20% ±2.9 19% ±3.4 22% ±2.7 19% ±4. 24%

48 表 -37 外国人健康非高齢被験者における尿中薬物動態パラメータ ( 最終投与時 )[ CL-031] 投与群 50 mg 女性 (n=6) 100 mg 女性 (n=6) 200 mg 女性 (n=6) 300 mg 女性 (n=6) 50 mg 男性 (n=6) 100 mg 男性 (n=6) 200 mg 男性 (n=6) 300 mg 男性 (n=6) Ae 24h (mg) 5.06±2.3 47% ±4.1 34% ± % ± % ± % ± % ±.9 50% ±14. 41% 上から, 平均値 ±SD,CV, 最小値 - 最大値 Ae 24h % (%) 10.1±4. 47% ±4.1 34% ±7.7 54% ±4.7 26% ±2.6 36% ± % ±6.4 50% ±4.9 41% CL R (L/h) 14.0±1.7 % ±3. 25% ±2.2 16% ±2.5 1% ±3.3 23% ±4.3 22% ±5.9 34% ±5.5 36% 表 -3 外国人健康高齢被験者における尿中薬物動態パラメータ ( 初回投与時 )[ CL-031] 投与群 50 mg 女性 (n=6) a 200 mg 女性 (n=6) 50 mg 男性 (n=6) a 200 mg 男性 (n=6) Ae last (mg) 1.67± % ±5.0 34% ±0.36 2% ±2.9 27% Ae last % (%) 3.34± % ± % ±0.71 2% ± % 上から, 平均値 ±SD,CV, 最小値 - 最大値 Ae inf (mg) 2.±1.0 51% ±5.5 31% ±3.4 26%.2-1 a:ae inf 及び Ae inf %: 高齢女性被験者 n=3, 高齢男性被験者 n=1 Ae inf % (%) 4.23± % ± % ±1.6 26% CL R (L/h).21± % ± % ±1.90 2% ±3. 30%

49 表 -39 外国人健康高齢被験者における尿中薬物動態パラメータ ( 最終投与時 )[ CL-031] 投与群 50 mg 女性 (n=6) 200 mg 女性 (n=6) 50 mg 男性 (n=6) 200 mg 男性 (n=6) Ae 24h (mg) 2.29± % ±5.2 25% ± % ±4.9 25% 上から, 平均値 ±SD,CV, 最小値 - 最大値 Ae 24h % (%) 4.59± % ±2.6 25% ± % ± % CL R (L/h).72± % ±2.6 24% ±3.34 3% ±4.4 30% 特殊集団における薬物動態試験 性差及び高齢者試験 [CL-072] 添付資料 方法本試験は, 外国人健康非高齢 (19~45 歳 ), 高齢 (55~77 歳 ) 男女における, 定常状態におけるミラベグロンとその主代謝物の薬物動態を検討すること並びにミラベグロン及びその主代謝物の薬物動態への年齢及び性別の影響を検討するための, 非盲検, 無作為化,2 期クロスオーバー試験である それぞれ 7 日間投与の第 1 期及び第 2 期からなり, 休薬期間 ( 第 1 期の第 7 日目から第 2 期の第 1 日目まで ) を少なくとも 14 日間設定した 第 1 期に被験者を表 -40 のように無作為化した 各期の第 1 日目にミラベグロン 1 日 2 回を負荷用量として服用し,2~7 日目まで 1 日 1 回ミラベグロンを服用した 75 例の被験者が登録され, 例が完了せずに中止した ( 第 2 期の第 4 日目投与後同意撤回のため ( 非高齢女性 1 例 ), 第 2 期の前の検査時においてヘマトクリットが正常範囲以下だったため ( 高齢男性 4 例, 高齢女性 1 例及び非高齢女性 1 例 ), 重篤な有害事象のため中止 ( 高齢女性 1 例 )) 表 -40 投与群 [CL-072] 群第 1 期第 2 期 A OCAS 錠 25 mg OCAS 錠 50 mg B OCAS 錠 50 mg OCAS 錠 25 mg C OCAS 錠 25 mg OCAS 錠 100 mg D OCAS 錠 100 mg OCAS 錠 25 mg E OCAS 錠 50 mg OCAS 錠 100 mg F OCAS 錠 100 mg OCAS 錠 50 mg 49

50 2. 結果 (1) 未変化体ミラベグロンの血漿中濃度推移を図 -13 に, 血漿中及び尿中薬物動態パラメータを表 -41, 表 -42 及び表 -43 に示す また, ミラベグロンの薬物動態に対する年齢及び性別の影響を分散分析モデルを用いて検討した結果を表 -44 に示す ミラベグロンの C max 及び AUC tau は男女間で差が認められ, 男性被験者に比べ女性被験者で 1.44 倍及び 1.3 倍の高い値を示した 一方,C max 及び AUC tau は 55 歳以上の高齢者と非高齢者間では差は認められず,65 歳以上の高齢者で検討した場合でも非高齢者との差は認められなかった CL R は男性被験者に比べ女性被験者で小さく 高齢女性被験者でもっとも小さかった 50

51 図 -13 外国人健康高齢, 非高齢男女における反復投与時 (7 日目 ) の平均血漿中ミラベグロン濃度推移 [CL-072] 上から,25 mg,50 mg,100 mg 51

52 表 -41 パラメータ ( 単位 ) C max t max (h) AUC tau t 1/2 (h) CL/F (L/h) V z /F (L) 外国人健康高齢, 非高齢男女における反復投与時 (7 日目 ) の薬物動態パラメータ (25 mg)[cl-072] 非高齢者 男性 女性 (n=) (n=) 21.6± ±5.6 49% 2% ± ± ±65 39% ±.0 15% ±79 45% ±539 60% PTR 5.35± % Ae tau % (%) CL R (L/h) 7.17±1.99 2% ±1.7 15%.2-15 上から, 平均値 ±SD,CV, 最小値 - 最大値 t max の CV は算出せず 163±46 2% ±7.9 % ±57 34% ±5952 3% ± % ± % ±2.1 20% 高齢者 男性 女性 (n=13) (n=).7± ±5.6 39% 29% ±0.5 3.± ±35 ±56 31% 31% ± ±.5 21% 1% ±65 147±35 27% 24% ± ±376 32% 26% ± ± % 30% ± % ±1.9 19% ± % ± %

53 表 -42 パラメータ ( 単位 ) C max t max (h) AUC tau t 1/2 (h) CL/F (L/h) V z /F (L) 外国人健康高齢, 非高齢男女における反復投与時 (7 日目 ) の薬物動態パラメータ (50 mg)[cl-072] 非高齢者 男性 女性 (n=) (n=) 54.4± ±15. 45% 27% ± ± ±14 36% ± % ±46 34% ± % PTR 5.7±1.4 31% Ae tau % (%) CL R (L/h) 10.2±3.4 33% ±2.2 17%.4-16 上から, 平均値 ±SD,CV, 最小値 - 最大値 t max の CV は算出せず 471± 19% ±.0 14% ±24 22% ± % ± % ±4.0 37% ±2.9 26% 高齢者 男性 女性 (n=) (n=) 43.5± ± % 41% ± ± ±71 5±17 21% 35% ± ± % 22% ±36 5±55 23% 4% ± ± % 40% ± ± % 32% ±1.6 24% 4. -.±2.7 23% ± % ± %

54 表 -43 パラメータ ( 単位 ) C max t max (h) AUC tau t 1/2 (h) CL/F (L/h) V z /F (L) 外国人健康高齢, 非高齢男女における反復投与時 (7 日目 ) の薬物動態パラメータ (100 mg)[cl-072] 非高齢者 男性 女性 (n=) (n=) 134±5 215±60 44% 2% ± ± ±22 24% ±9.7 1% ±2 25% ± % PTR 7.00±2.6 3% Ae tau % (%) CL R (L/h) 10.5±2.4 22% ±2.3 20% 上から, 平均値 ±SD,CV, 最小値 - 最大値 t max の CV は算出せず 1366±257 19% ±.0 14% ± % ± % ± % ±2.7 1% ±1.9 17%.5-14 高齢者 男性 女性 (n=14) (n=) 130±35 259±1. 27% 32% ± ± ± ±352 24% 21% ± ±7.0 % % ± ±.3 21% 1% ± ±16 26% 15% ± ± % 40% ±2.4 22% ±2. 25% ±4.0 31% ±2.6 33% 表 -44 ミラベグロンの薬物動態に対する年齢及び性別の影響 [CL-072] パラメータ 高齢者 (55 歳以上 ) 高齢者 (65 歳以上 ) a 女性 / 男性 / 非高齢者 / 非高齢者 90%CI 90%CI 90%CI GMR GMR GMR 下限上限下限上限下限上限 C max AUC tau a:55 歳以上の高齢者群 ( 男性 21 例, 女性 1 例 ) のうち, 男性 例及び女性 9 例の結果を使用 (2) 代謝物ミラベグロンの代謝物 M5,M,M,M,M13,M14,M15 及び M16 の薬物動態を検討した M の AUC tau はミラベグロン及び代謝物の AUC tau の合計の 15% であり,M の AUC tau は約 % であったことから,M 及び M は主代謝物と考えられた M5,M,M13,M14,M15 及び M16 の AUC tau はミラベグロン及び代謝物の AUC tau の合計の 10% 未満であった 54

55 表 -45 外国人健康高齢, 非高齢男女における反復投与時 (7 日目 ) の M の薬物動態パラメータ [CL-072] 用量 パラメータ非高齢者群高齢者群 ( 単位 ) 男性女性男性女性 25 mg C max 4.45± ± ± ±1.20 AUC tau 47.1± ± ± ±22.5 Ae tau % (%) 0.614± ± ± ±0.266 CL R (L/h) 4.74± ± ± ± mg C max.9±.7 13.± ± ±.5 AUC tau 1± ± ± ±2.7 Ae tau % (%) 0.25± ± ± ±0.50 CL R (L/h) 5.03± ± ± ± mg C max 34.0± ± ± ±16.0 AUC tau 296±90 449± 423± ±197 Ae tau % (%) 0.99± ± ± ±0.45 CL R (L/h) 4.61± ± ± ±1.40 上から, 平均値 ±SD,n 55

56 表 -46 外国人健康高齢, 非高齢男女における反復投与時 (7 日目 ) の M の薬物動態パラメータ [CL-072] 用量 パラメータ非高齢者群高齢者群 ( 単位 ) 男性女性男性女性 25 mg C max 3.7± ± ± ±1.19 AUC tau 40.2± ± ± ±23.3 Ae tau % (%) 0.153± ± ± ±0.077 CL R (L/h) 1.5± ± ± ± mg C max.±10.5.3± ± ±5.41 AUC tau 5± ± ± ±72.5 Ae tau % (%) 0.219± ± ± ±0.13 CL R (L/h) 1.56± ± ± ± mg C max 29.7± ± ± ±15.4 AUC tau 255±3 30±200 26± ± Ae tau % (%) 0.217± ± ± ±0.5 CL R (L/h) 1.40± ± ± ±0.41 上から, 平均値 ±SD,n 56

57 表 -47 外国人健康高齢, 非高齢男女における反復投与時 (7 日目 ) の代謝物の薬物動態パラメータ [CL-072] 代謝物 用量 パラメータ非高齢者群高齢者群 ( 単位 ) 男性女性男性女性 M5 25 mg C max 1.9± ± ± ±1.61 AUC tau 29.4± ± ± ±32.5 Ae tau % (%) 1.± ± ± ±0.6 CL R (L/h) 7.75± ± ± ± mg C max 4.42± ± ± ±3.77 AUC tau 69.2± ± ±30. 2±75 Ae tau % (%) 1.35± ± ± ±0.0 CL R (L/h) 7.77± ± ± ± mg C max.96±3.64.9± ± ±10.0 AUC tau 145±57 204±64 24± ±196 Ae tau % (%) 1.31± ± ± ±1.69 CL R (L/h) 7.01± ±2. 7.3± ±1.7 M 25 mg Ae tau % (%) 0.65± ± ± ± mg Ae tau % (%) 0.77± ± ± ± mg C max 4.69± ± ± ±3.2 AUC tau 3.2± ± ± ±43 Ae tau % (%) 0.9± ± ± ±0.53 CL R (L/h) 20.3± ± ± ±4.6 上から, 平均値 ±SD,n 57

58 表 -47 外国人健康高齢, 非高齢男女における反復投与時 (7 日目 ) の代謝物の薬物動態パラメータ [CL-072]( 続き ) 代謝物 用量 パラメータ非高齢者群高齢者群 ( 単位 ) 男性女性男性女性 M13 25 mg C max 1.067± ± ± ±0.5 9 AUC tau 3.36± ± ± ±1.0 9 Ae tau % (%) ± ± ± ±0.0 CL R (L/h) 3.32± ± ± mg C max 2.3± ± ± ± AUC tau.5± ± ± ± Ae tau % (%) ± ± ± ± CL R (L/h) 3.79± ± ± ± mg C max 5.4±2.1.16±5. 6.3± ±6.3 AUC tau 35.3± ± ± ±35.3 Ae tau % (%) ± ± ± ± CL R (L/h) 2.47± ± ± ±0.74 M14 25 mg C max 2.3± ± ± ±1.07 AUC tau 19.1± ± ± ±14. Ae tau % (%) 0.176± ± ± ±0.057 CL R (L/h) 3.03± ± ± ± mg C max 5.26± ± ± ±2.14 AUC tau 52.2± ± ± ±29.6 Ae tau % (%) 0.± ± ± ±0.071 CL R (L/h) 2.44± ± ± ± mg C max.±2. 13.± ± ±4. AUC tau 7±19 144±29 163± ±62 Ae tau % (%) 0.191± ± ± ±0.074 CL R (L/h) 2.1± ± ± ±0.61 上から, 平均値 ±SD,n 5

59 表 -47 外国人健康高齢, 非高齢男女における反復投与時 (7 日目 ) の代謝物の薬物動態パラメータ [CL-072]( 続き ) 代謝物 用量 パラメータ非高齢者群高齢者群 ( 単位 ) 男性女性男性女性 M15 25 mg C max 1.61± ± ± ±0.72 AUC tau 6.± ± ± ±10.9 Ae tau % (%) ± ± ± ± CL R (L/h) 2.54± ± ± ± mg C max 4.0± ± ± ±2.70 AUC tau 29.4± ± ±.5 4.5±24. Ae tau % (%) 0.000± ± ± ±0.049 CL R (L/h) 2.09± ± ± ± mg C max 9.60± ±6.0.2± ±5.0 AUC tau 6.0± ± ± ±5. Ae tau % (%) 0.001± ± ± ±0.047 CL R (L/h) 1.5± ± ± ±0.50 M16 25 mg C max 1.± ± ± ±0.49 AUC tau 15.9± ± ± ±10.0 Ae tau % (%) 0.39± ± ± ±0.291 CL R (L/h) 4.29± ± ± ± mg C max 2.4± ± ± ±2.39 AUC tau 40.2± ± ± ±44.4 Ae tau % (%) 0.43± ± ± ±0.490 CL R (L/h) 4.14± ± ± ± mg C max 6.62±2.4.72±3. 6.4± ±3.3 AUC tau 97.4±41.4 6± ± ±51 Ae tau % (%) 0.536± ± ± ±0.23 CL R (L/h) 3.72± ± ± ±0.2 上から, 平均値 ±SD,n 59

60 腎機能障害患者における薬物動態試験 [CL-03] 添付資料 方法本試験は, 空腹時投与における外国人男女で正常な腎機能を有する被験者と腎機能障害 ( 軽度, 中等度, 重度 ) を有する被験者とのミラベグロン OCAS 錠 100 mg 投与時における薬物動態及び蛋白結合を比較するための, 単回投与, 非盲検, 並行群間試験である 33 例の成人男女が 4 群に試験に登録された ( 正常群 :n=, 軽度腎機能障害患者群 :n=, 中等度腎機能障害患者群 :n=, 重度腎機能障害患者群 :n=9) 32 例が薬物動態評価対象であり, 重度腎機能障害患者群 1 例が中止した ( 治験担当医師が適切な静脈確保が出来ないと判断, 被験者を入れ替えた ) 腎機能の群分けは, 投与 1 日前の推定糸球体ろ過量 ( 以下,eGFR) を用いて, 正常群, 軽度腎機能障害患者群, 中等度腎機能障害患者群及び重度腎機能障害患者群に振り分けた なお,eGFR は簡略化された modification of diet in renal disease( 以下,MDRD) 式を用いて被験者の血清クレアチニン値, 年齢, 性別及び人種から算出した 例の正常な腎機能を有する被験者は, 各群の体型指数 ( 以下,BMI), 年齢及び性別にあわせて選んだ 2. 結果 表 -4 腎機能による分類 [CL-03] 群 egfr-mdrd 重度腎機能障害患者 15~29 ml/min/1.73m 2 中等度腎機能障害患者 30~59 ml/min/1.73m 2 軽度腎機能障害患者 60~9 ml/min/1.73m 2 正常 90 ml/min/1.73m 2 被験者背景, 各種ベースライン値の要約統計量を表 -49 に示す 表 -49 被験者背景 [CL-03] パラメータ 腎機能障害群全例正常群軽度群中等度群重度群 (n=33) (n=) (n=) (n=) (n=9) 性別 男性 n 女性 年齢 ( 歳 ) 60.0± ± ± ± ± 体重 (kg) 74.4± ± ± ± ± BMI(kg/m 2 ) 27.43± ± ± ± ± egfr-mdrd a (ml/min/1.73 m 2 ) 105.6± ± ± ± ± 年齢は投与時点のデータを使用性別以外, 上から平均値 ±SD, 最小値 - 最大値 egfr-mdrd:mdrd 式による推定 GFR a: 同位体希釈質量分析法で測定した血清クレアチニンの場合 :GFR-MDRD = 175 (Scr [mg/dl] ) (Age ) (0.742, 女性の場合 ) (1.210, 黒人の場合 ), 同位体希釈質量分析法で測定しなかった血清クレアチニンの場合 : egfr-mdrd = 16 (Scr [mg/dl] ) (Age ) (0.742, 女性の場合 ) x (1.210, 黒人の場合 ). 60

61 ミラベグロン 100 mg 単回投与時の腎機能障害患者における血漿中ミラベグロン濃度推移を図 -14 に, ミラベグロン 100 mg 単回投与時の腎機能障害患者におけるミラベグロン及び非結合型ミラベグロンの薬物動態パラメータの要約統計量をそれぞれ表 -50 に示す また, ミラベグロンの薬物動態に対する腎機能障害の影響について表 -51 に示す 腎機能が正常な被験者に比べ, 腎機能障害患者群ではミラベグロンの薬物動態に影響が認められた ミラベグロンの C max 及び AUC inf の幾何平均値は正常群に比べ, 軽度腎機能障害患者群では 倍及び 倍と正常群に比べ血漿中曝露量の差はわずかであった 中等度腎機能障害患者群では 倍及び 倍, 重度腎機能障害患者群では 1.92 倍及び 2.5 倍に増加した 腎機能障害の重症度に伴いミラベグロンの CL/F 及びV z /Fは減少したが,t 1/2 には影響はなかった t max は正常群に比べ腎機能障害患者群では増加した 血漿蛋白非結合型分率 ( 以下,fu) は, 正常群で 0.32, 軽度腎機能障害患者群で 0.29, 中等度腎機能障害患者群で 0.27, 重度腎機能障害患者群で 0.27 であった 非結合型ミラベグロンの血漿中薬物動態についても, 腎機能が正常な被験者に比べ, 腎機能障害の影響は認められたが, 全ミラベグロンの薬物動態への影響に比べると小さかった 図 -14 外国人腎機能障害患者における単回経口投与時の平均血漿中ミラベグロン濃度推移 (100 mg)[cl-03] 61

62 パラメータ ( 単位 ) C max t max (h) AUC last AUC inf t 1/2 (h) CL/F (L/h) V z /F (L) 表 -50 正常群 (n=) a 45.2± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % fu 0.32± % Ae last % (%) CL R (L/h) CL R,u (L/h) CL R,u /(egfr-mdrd) CL R,u /(egfr-cg) CL R,u /(GFR-IOTH) 外国人腎機能障害患者における単回経口投与時の薬物動態パラメータ (100 mg)[cl-03] 5.7± ± ± ± ± ± 上から, 平均値 ±SD,CV, 最小値 - 最大値 腎機能障害群 軽度群 中等度群 (n=) b (n=) a 57.0± ± % 69.0% ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± ± ± ± ± ± ± % 2-44± % ± % ± % ± % ± % ± % ± ± ± ± ± ± 重度群 (n=) 93.± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± ± ± ± ± ± egfr-mdrd:mdrd 式による推定 GFR egfr-cg:cockcroft-gault 式による推定 GFR GFR-IOTH: イオタラム酸クリアランスによる GFR a:cl R,u /(GFR-IOTH):n=6 b:fu,cl R,u,CL R,u/(eGFR-MDRD),CL R,u /(egfr-cg),cl R,u /(GFR-IOTH):n=7 62

63 表 -51 パラメータ C max AUC last AUC inf CL/F CL R ミラベグロンの薬物動態に対する腎機能障害の影響 [CL-03] 試験群 / 対照群軽度 / 正常中等度 / 正常重度 / 正常軽度 / 正常中等度 / 正常重度 / 正常軽度 / 正常中等度 / 正常重度 / 正常軽度 / 正常中等度 / 正常重度 / 正常軽度 / 正常中等度 / 正常重度 / 正常 GMR 下限 % CI 上限 さらに, 腎機能障害患者における各種代謝物の未変化体に対する比, 血漿中薬物動態パラメータを表 -52 及び表 -53 に示す 各腎機能障害群における未変化体に対する代謝物の比 ( 以下,MR) を検討したところ, 正常群では,M 及び M は未変化体に対し 及び であるのに対し,M については中等度及び重度腎機能障害患者群でそれぞれ 及び ,M は 及び 0.73 であった M5,M,M13,M14,M15 及び M16 の MR も腎機能障害の重症度に従って増加し,M14 及び M は特に重度腎機能障害患者群で大きな値になった 表 -52 腎機能障害患者におけるミラベグロンに対する代謝物の比 [CL-03] 代謝物 正常群軽度群中等度群重度群 n 平均 MR n 平均 MR n 平均 MR n 平均 MR M M M M M M M M MR: ミラベグロンの AUC inf に対する各代謝物の AUC inf の比 63

64 代謝物 M5 M M M 表 -53 外国人腎機能障害患者における単回経口投与時の代謝物の薬物動態パラメータ [CL-03] パラメータ 腎機能障害群 ( 単位 ) 正常群 軽度群 中等度群 重度群 C max AUC last AUC inf C max AUC last AUC inf C max AUC last AUC inf C max AUC last AUC inf 3.1± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % 上から, 平均値 ±SD,CV%, 最小値 - 最大値,n 4.± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ±.0 3.2% ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± %

65 代謝物 M13 M14 M15 M16 表 -53 外国人腎機能障害患者における単回経口投与時の代謝物の薬物動態パラメータ [CL-03]( 続き ) パラメータ 腎機能障害群 ( 単位 ) 正常群 軽度群 中等度群 重度群 C max AUC last AUC inf C max AUC last AUC inf C max AUC last AUC inf C max AUC last AUC inf 4.3± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % 上から, 平均値 ±SD,CV%, 最小値 - 最大値,n 4.4± % ± % - 3 2± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± %

66 肝機能障害患者における薬物動態試験 [CL-039] 添付資料 方法本試験は, 外国人の軽度及び中等度の肝機能障害を有する被験者及び健康成人被験者におけるミラベグロン OCAS 錠 100 mg 単回投与時の薬物動態を検討するための,1 施設, 非盲検, 並行群間試験である 肝機能障害は, 臨床所見及び生化学的検査結果に基づき判定 (Child-Pugh スコアで 5~6 で軽度, 7~9 で中等度 ) した なお, 各 例の正常な肝機能を有する被験者は, 各群の BMI( 範囲 :5% 以内 ), 年齢 ( 範囲 :10% 以内 ) 及び性別にあわせて選んだ 32 例が試験に登録され, すべての被験者が試験を完了した 2. 結果 被験者背景, 各種ベースライン値の要約統計量を表 -54 に示す パラメータ 軽度肝機能障害患者群 (1A 群 ) (n=) 表 -54 正常群 (1B 群 ) (n=) 被験者背景 [CL-039] 中等度肝機能障害患者群 (2A 群 ) (n=) 正常群 (2B 群 ) (n=) 全正常被験者 (n=16) 性別 a 男性 n 女性 年齢 49.9± ± ±.7 4.0± ±10.0 ( 歳 ) 体重 (kg) 67.9± ± ± ± ± BMI (kg/m 2 ) 23.14± ± ± ± ± 性別以外, 上から平均値 ±SD, 最小値 - 最大値 ミラベグロン 100 mg 単回投与時の肝機能障害患者における血漿中ミラベグロン濃度推移を図 -15 に, ミラベグロン 100 mg 単回投与時の肝機能障害患者における薬物動態パラメータの要約統計量を表 -55 に, 薬物動態パラメータにおける肝機能障害の影響について表 -56 に示す 正常群に比べ, 軽度肝機能障害患者群ではミラベグロンの C max 及び AUC inf はそれぞれ 1.09 倍, 1.19 倍に増加した 一方, 中等度肝機能障害患者群では正常群に比べ, ミラベグロンの C max 及び AUC inf は 2.75 倍,1.65 倍に増加した t 1/2 は, 軽度肝機能障害患者群では約 時間延長し, 中等度肝機能障害患者群では約 4 時間短縮した 未変化体の Ae last % は軽度肝機能障害患者群 (5.09%) と正常群 (5.50 及び 3.9%) では類似していたが, 中等度肝機能障害患者群では増加した (7.77%) fu は, 正常群で 0.27 及び 0.30 に対して, 軽度肝機能障害患者群では 0.30, 中等度肝機能障害患者群では 0.29 であった 66

67 図 -15 外国人肝機能障害患者における単回経口投与時の平均血漿中ミラベグロン濃度推移 [CL-039] 67

68 表 -55 パラメータ ( 単位 ) C max t max (h) AUC last AUC inf t 1/2 (h) CL/F (L/h) V z /F (L) fu (%) Ae last % (%) CL R (L/h) 外国人肝機能障害患者における単回経口投与時の薬物動態パラメータ [CL-039] 軽度群 軽度肝機能障害患者群 (n=) 71.9± % ± ±369 51% ±391 51% ± % ±19 96% ± % ±0.05 1% ± % ± % 上から, 平均値 ±SD,CV%, 最小値 - 最大値 t max の CV は算出せず 正常被験者群 (n=) 66.9±74.4 1% ± ±35 65% ±370 60% ±.9 21% ±71 36% ± % ± % ±2.0 51% ±4.5 37% 中等度 中等度肝機能障害患者群 (n=) 3±6 60% ± ±345 46% ±363 46% ±.4 22% ±0 66% ± % ± % ±2.97 3% ±1.6 13% 正常被験者群 (n=) 41.5±31. 77% ± ±226 52% ±24 51% ± % ±195 70% ± % ± % ± % ±2.9 27%

69 表 -56 ミラベグロンの薬物動態に対する肝機能障害の影響 [CL-039] GMR 肝機能障害群パラメータ肝機能障害患者群 90%CI / 正常群 下限 上限 軽度肝機能障害 C max AUC last AUC inf t 1/ CL/F V z /F fu Ae last % CL R 中等度肝機能障害 C max AUC last AUC inf t 1/ CL/F V z /F fu Ae last % CL R また, ミラベグロンの代謝物の薬物動態パラメータ並びにミラベグロンに対する代謝物の比に おける肝機能障害の影響について表 -57 及び表 -5 に示す 正常群では M(33,34%) と M(14,19%) が主代謝物であった ( カッコ内 : ミラベグロ ンの AUC last に対する各代謝物の AUC last の比 ) 中等度肝機能障害患者群ではミラベグロンの AUC last に対し M の AUC last は約 21% であり, 正常群に比べ減少した また中等度肝機能障害患 者では変わらなかったが 軽度肝機能障害患者では M の AUC last 比が 33% と増加した 主要ではない代謝物については,M5 及び M13 が大きく変化し,M5 のミラベグロンの AUC last に対する各代謝物の AUC last の比の幾何平均は正常群 7 及び 6% に対して肝機能障害患者群では 20 及び 21%( 軽度及び中等度肝機能障害患者群 ) であった M13 についても, 正常群 1% に対して 肝機能障害患者群では 4 及び 5%( 軽度及び中等度肝機能障害患者群 ) であった 69

70 代謝物 M5 M M M M13 M14 M15 M16 表 -57 パラメータ C max AUC last C max AUC last C max AUC last C max AUC last C max AUC last C max AUC last C max AUC last C max AUC last 外国人肝機能障害患者における単回経口投与時の代謝物の薬物動態パラメータ [CL-039] 軽度群軽度肝機能障害患者群 (n=) 4.00± % ±102 64% ± % ±.2 2% ± % ±146 5% ±.5 56% ±96 43% ±3.26 5% ± % ± % ± % ± % ± % ± % ±35.6 6% 上から, 平均値 ±SD,CV%, 最小値 - 最大値 t max の CV は算出せず 正常群 (n=) 2.09±2.45 7% ± % ±1.31 1% ± % ± % ±162 2% ±7.19 5% ± % ± % ±.66 99% ± % ± % ± % ± % ± % ±34. 91% 中等度中等度肝機能障害患者群 (n=) 4.66± % ±90 61% ±0. 9% ±2.73 7% ±.4 49% ±0 50% ±.2 71% ±6 72% ± % ± % ±6.9 56% ±69. 70% ±3.04 4% ±1.2 47% ± % ± % 正常群 (n=) 1.0± % ± % ± % ± % ±10.3 7% ±0 69% ± % ± % ±1.40 0% ± % ± % ± % ±4. 4% ±21.3 3% ±0.3 51% ±23.2 9%

71 表 -5 ミラベグロンの代謝物の薬物動態に対する肝機能障害の影響 [CL-039] 代謝物肝機能障害群パラメータ a 幾何平均肝機能障害正常患者 GMR 肝機能障害群 / 正常群 下限 90%CI M5 軽度肝機能障害 C max AUC last 中等度肝機能障害 C max AUC last M 軽度肝機能障害 C max AUC last 中等度肝機能障害 C max AUC last M 軽度肝機能障害 C max AUC last 中等度肝機能障害 C max AUC last M 軽度肝機能障害 C max AUC last 中等度肝機能障害 C max AUC last M13 軽度肝機能障害 C max AUC last 中等度肝機能障害 C max AUC last M14 軽度肝機能障害 C max AUC last 中等度肝機能障害 C max AUC last M15 軽度肝機能障害 C max AUC last 中等度肝機能障害 C max AUC last M16 軽度肝機能障害 C max AUC last 中等度肝機能障害 C max AUC last a: 各代謝物の AUC last 又は C max / ミラベグロンの AUC last 又は C max 上限 薬物相互作用試験 ( メトプロロールと IR カプセル )-CYP2D6 PM/EM における試験 [CL-005] 添付資料 方法本試験は, 外国人健康成人男性で CYP2D6 のpoor metabolizer( 以下,PM) 及び extensive metabolizer ( 以下,EM) にミラベグロン IR カプセル (0 mg 2 カプセル ) を単回投与したときのミラベグロンの薬物動態の比較 ( 第 1 部 ), 並びに CYP2D6 の基質であるメトプロロールの代謝に対する, 反復投与時のミラベグロン IR カプセルの影響を検討 ( 第 2 部 ) するための, 非盲検試験である 71

72 本試験開始までに, 全被験者の CYP2D6 の遺伝子型を判定し, また, デキストロメトルファンを用いたフェノタイピングにより CYP2D6 の表現型を確認した 第 1 部では,CYP2D6 の遺伝子型並びに表現型が PM である健康男性被験者 例と CYP2D6 の遺伝子型並びに表現型が EM である健康男性被験者 例におけるミラベグロンの単回投与時の薬物動態プロファイルを検討した 16 例が試験に登録され, すべての被験者が試験を完了した なお, 第 2 部は 薬物相互作用試験 ( メトプロロールと IR カプセル )[ CL-005] にて論ずる 2. 結果 EM 及び PM におけるミラベグロン 160 mg 単回経口投与後の薬物動態パラメータを表 -59 に, 血漿中ミラベグロン濃度推移を図 -16 に示す PM 及び EM にミラベグロン IR カプセルを単回投与したとき,C max 及び AUC は PM の方が EM に比べやや高い傾向にあった (AUC inf で 1.19 倍 ) 表 -59 外国人健康成人男性の EM 及び PM における単回投与時の薬物動態パラメータ [CL-005] パラメータ ( 単位 ) C max t max (h) AUC last (ng h/ml) AUC inf (ng h/ml) t 1/2 (h) CL/F (L/h) V z /F (L) Ae% (%) CL R (L/h) 上から, 平均値 ±SD,CV, 最小値 - 最大値 t max の CV は算出せず ジェノタイプ EM PM (n=) (n=) 230±53 263±3 23% 43% ± ± ±141 % ±153 % ±2. % ±16 % ±661 15% ±3.0 26% ±4.0 25% ±373 27% ±394 26% ±4.6 19% ±30 26% ± % ±4.2 27% ±3.1 17%

73 図 -16 外国人健康成人男性の EM 及び PM における単回投与時の平均血漿中ミラベグロン濃度推移 [CL-005] 薬物相互作用試験 薬物相互作用試験 ( ケトコナゾール )[ CL-036] 添付資料 方法本試験は, 外国人健康成人男女を対象としたミラベグロン OCAS 錠 100 mg 単回投与の薬物動態に対する, 強力な CYP3A4 阻害作用を持つケトコナゾール反復投与の影響を検討するための第 Ⅰ 相, 非盲検試験である 第 1 期 1 日目の朝にミラベグロン 100 mg を投与し, 第 2 期の 1 日目 ~9 日目の朝にケトコナゾール 400 mg を 1 日 1 回投与した 第 2 期の 4 日目にミラベグロン 100 mg をケトコナゾール 400 mg とともに投与した 24 例が試験に登録し, 女性被験者 1 例が 2 期開始前に中止したため 1 期の 1 日目にミラベグロンのみ単回投与された 薬物動態の比較は 23 例で行った ( 男性 例, 女性 例 ) 2. 結果薬物動態パラメータを表 -60 に示す 血漿中ミラベグロン濃度は, 第 1 期, 第 2 期とも投与後 4 時間 ( 中央値 ) に最高値となった ミラベグロンとケトコナゾールの併用投与時とミラベグロン単独投与時の血漿中ミラベグロンの AUC inf の GMR( 併用投与時 / 単独投与時 ) とその 90%CI は 1.09[ ] であり,C max の GMR とその 90%CI は,1.450[ ] であった AUC inf,c max とも 90%CI は 0.0~1.25 の範囲に含まれなかったため, ケトコナゾールの反復投与がミラベグロン単回投与時の薬物動態に影響を及ぼすことが示唆された ( 表 -61) 73

74 表 -60 外国人健康成人におけるケトコナゾール非併用投与時及び併用投与時のミラベグロンの血漿中薬物動態パラメータ [CL-036] パラメータ ( 単位 ) C max t max (h) AUC inf t 1/2 (h) CL/F (L/h) V z /F (L) Ae last % (%) 上から, 平均値 ±SD,CV, 最小値 - 最大値 ミラベグロン単独投与 66.39± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ミラベグロン + ケトコナゾール 95.09± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % 表 -61 ミラベグロンの薬物動態に対するケトコナゾールの影響 [CL-036] GMR 90%CI パラメータ性別 n ミラベグロン + ケトコナゾール / ミラベグロン単独投与 下限 上限 C max 合計 女性 男性 AUC inf 合計 女性 男性 一方, ケトコナゾールの C trough を図 -17 に示す ケトコナゾール濃度は第 5 日目で上昇した C trough は第 6 日目で 5 日目に比べ減少し,4 日目と同程度であった 74

75 00 Females Males Concentration 図 Day - Period 2 外国人健康成人におけるケトコナゾールの血漿中トラフ濃度 [CL-036] 平均値 ±SE 薬物相互作用試験 ( リファンピシン )[ CL-070] 添付資料 方法この試験は, 外国人健康成人男女におけるミラベグロン OCAS 錠 100 mg の薬物動態, 安全性及び忍容性に対する, 強力な CYP3A4 誘導作用を持つリファンピシン (1 日 1 回 600 mg を 日間 ) の影響を検討するための, 非盲検, 薬物相互作用試験である 第 1 日目の朝, 各被験者は空腹下でミラベグロン 100 mg を服用し, 第 5 日目から 日目及び第 13 日目から 15 日目に 1 日 1 回リファンピシンを朝食前 1 時間に 600 mg 服用した 第 5 日目から 日目の 7 日間のリファンピシン投与で定常状態に達した段階で, 第 日目に再びミラベグロン 100 mg を空腹下でリファンピシン 600 mg とともに服用した 13 例の男性被験者と 例の女性被験者が登録され, すべての被験者が試験を完了した 2. 結果血漿中及び尿中薬物動態パラメータの要約統計量を表 -62 に示す また, ミラベグロンの薬物動態パラメータに対するリファンピシンの影響を表 -63 に示す リファンピシン 600 mg を反復投与時にミラベグロンを併用すると, 第 1 日目にミラベグロン単独で投与したときに比べ, 第 日目に併用したときのミラベグロンの C max 及び AUC inf は 倍及び 倍に減少した t 1/2 は単独投与時及びリファンピシン併用投与時で変わらなかった CL R は単独投与時及びリファンピシン併用投与時で類似した結果であり, リファンピシン投与によるミラベグロンの腎排泄への影響は小さいものと示唆された 75

76 表 -62 外国人健康成人におけるリファンピシン非併用投与時及び併用投与時のミラベグロンの薬物動態パラメータ [CL-070] パラメータ ( 単位 ) C max t max (h) AUC last AUC inf t 1/2 (h) CL/F (L/h) V z /F (L) Ae last % (%) CL R (L/h) ミラベグロン単独投与 1.0± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % 上から, 平均値 ±SD,CV, 最小値 - 最大値,n ミラベグロン + リファンピシン 47.2± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % ± % 表 -63 ミラベグロンの薬物動態に対するリファンピシンの影響 [CL-070] パラメータ ( 単位 ) C max AUC inf GMR ミラベグロン + リファンピシン / ミラベグロン単独投与 下限 90%CI 上限 第 5~15 日目の投与後 2 時間のリファンピシン濃度の推移を図 -1 に示す リファンピシンの薬物動態は, 食事の影響を受け, 食後投与の際には約 30% 吸収が低下することが知られている 第 日目にリファンピシン濃度が上昇したのは, 空腹時にミラベグロンとリファンピシンを併用投与したことによるものと考えられる 76

77 図 -1 外国人健康成人における血漿中リファンピシン濃度推移 [CL-070] Day : リファンピシン併用投与時 平均値 ±SD 薬物相互作用試験 ( 経口避妊薬 )[ CL-06] 添付資料 方法本試験は, エチニルエストラジオール ( 以下,EE) とレボノルゲストレル ( 以下,LNG) を含む経口避妊薬の薬物動態に対する, 反復投与時のミラベグロンの影響を検討するための, 無作為化, 二重盲検試験である 本試験に入る前に EE と LNG を含む経口避妊薬を少なくとも 3 ヶ月服用し, 試験期間中はすべての被験者が 30 μg EE と 150 μg LNG を含む Minidril を服用した 経口避妊薬は各被験者の月経周期にあわせて服用した 第 1 期の第 1 日目に経口避妊薬の服用を開始し,21 日間継続して服用した 7 日間の経口避妊薬休薬時の出血が確認されたら, 再度第 2 期の 21 日間経口避妊薬を服用した 各期の服用開始 日目からミラベグロン OCAS 錠 100 mg 又はプラセボを 10 日間併用投与した 30 例の女性被験者が登録され,7 例 ( 有害事象 1 例, 同意撤回 4 例, 併用薬投与 1 例, プロトコール不遵守 1 例 ) が中止し,23 例が試験を完了した 2. 結果経口避妊薬単独投与若しくはミラベグロン併用投与時の EE 又は LNG の血漿中薬物動態パラメータの要約統計量を表 -64 に,EE 及び LNG の薬物動態に対するミラベグロンの影響については表 -65 に示す ミラベグロン 100 mg との併用投与は定常状態時の EE 及び LNG の血漿中濃度に影響を与えなかった 単独投与に対し, ミラベグロン存在下での C max 及び AUC tau の GMR は EE で 0.95 及び 77

78 0.961,LNG で 0.93 及び であり,90%CI は事前に規定していた同等とする範囲 (0.0~1.25) 内であった 本試験の薬物動態の結果から, ミラベグロンの併用は EE 及び LNG を含む経口避妊 薬のホルモン依存的避妊効果を減弱させる作用はないと考えられた 表 -64 ホルモン EE LNG 外国人健康成人におけるミラベグロン非併用投与時及び併用投与時の EE 及び LNG の薬物動態パラメータ [CL-06] パラメータ ( 単位 ) C max (pg/ml) t max (h) AUC tau (pg h/ml) C trough (pg/ml) C max t max (h) AUC tau C trough 上から, 平均値 ±SD,CV, 最小値 - 最大値 t max の CV は算出せず 経口避妊薬 + プラセボ (n=23) 9.6± % ± ±3 2% ±10. 42% ± % ± ± % ± % 経口避妊薬 + ミラベグロン (n=24) 96.6± % ± ±351 33% ±.1 49% ± % ± ± % ± % 表 -65 経口避妊薬 (EE 及び LNG) の薬物動態に対するミラベグロンの影響 [CL-06] GMR 90%CI ホルモンパラメータ ( ミラベグロン + 経口避妊薬 / 経口避妊薬単独投与 ) 下限 上限 EE C max AUC tau LNG C max AUC tau 薬物相互作用試験 ( ワルファリン )[ CL-040] 添付資料 方法この試験は, 外国人健康成人男女におけるワルファリンの薬物動態に対する定常状態時のミラベグロンの影響を検討するための, 非盲検試験である 7

79 第 1 日目にワルファリン 25 mg を単回投与し, その後 14 日間休薬期間を経て, 第 15 日目から 30 日目に 1 日 1 回ミラベグロン OCAS 錠 100 mg を投与した 第 23 日目にワルファリンをさらに単回投与した 24 例 ( 男性 例, 女性 例 ) が登録され, すべての被験者が完了した 2. 結果 (1) 薬物動態 S 及び R-ワルファリンの血漿中薬物動態パラメータの要約統計量をそれぞれ表 -66 に, ワルファリンの薬物動態に対するミラベグロンの影響については表 -67 に示す ワルファリン 25 mg を単回投与した場合, 定常状態のミラベグロンは S 及び R-ワルファリンの薬物動態には影響を与えなかった ミラベグロン併用及び非併用投与時の C max の比は,S 及び R- ワルファリンで 1.04 及び 1.05,AUC inf ではともに 1.10 であった これらの比の 90%CI は同等と判断するために事前に定義した 0.0~1.25 の範囲内であった 表 -66 S-ワルファリンワルファリン単独投与 (n=24) ワルファリン+ ミラベグロン (n=24) R-ワルファリンワルファリン単独投与 (n=24) ワルファリン+ ミラベグロン (n=24) 外国人健康成人におけるミラベグロン非併用投与時及び併用投与時の S 及び R- ワルファリンの薬物動態パラメータ [CL-040] C max 1775±390 22% ±31 21% ±363 21% ±32 22% t max (h) 1.17± ± ± ± 上から, 平均値 ±SD,CV, 最小値 - 最大値 t max の CV は算出せず AUC last 60691± % ± % ± % ± % AUC inf 64166±256 39% ± % ± % ± % t 1/2 (h) 36.7±.49 23% ±.53 21% ±.7 25% ±.55 17% CL/F (L/h) 0.21± % ± % ± % ± % 表 -67 S 及び R- ワルファリンの薬物動態に対するミラベグロンの影響 [CL-040] GMR 90%CI パラメータ ( ワルファリン + ミラベグロン / ワルファリン単独投与 ) 下限 上限 S-ワルファリン C max AUC inf R-ワルファリン C max AUC inf

80 (2) 薬力学ワルファリン 25 mg により誘導された血漿中の平均プロトロンビン時間 ( 以下,PT) の推移は, ミラベグロンの併用投与の有無にかかわらず同程度であった t PT;max の中央値は, ワルファリン単独投与時, ミラベグロン併用投与時とも 10.0 時間であったが,t PT;max の被験者ごとのばらつきは大きかった ワルファリン単独投与時とミラベグロン併用投与時の PT max と AUC PT;0-16h を比較したところ, ミラベグロン併用投与時による影響は認められなかった ( 表 -6) 表 -6 ワルファリンのプロトロンビン時間に対するミラベグロンの影響 [CL-040] GMR 90%CI パラメータ ( ワルファリン + ミラベグロン / ワルファリン単独投与 ) 下限 上限 PT max AUC PT;0-16h ワルファリン単独投与時の t INR;max の範囲 ( 最小 ~ 最大 ) は, ミラベグロンとワルファリンの併用投与時に比べて大きく, 特に 1 例でワルファリン単独投与時の t INR;max が 0 時間と遅かった ワルファリン単独投与時とミラベグロン併用投与時の INR max と AUC INR;0-16h を比較したところ, ミラベグロンの併用による影響は認められなかった ( 表 -69) 表 -69 ワルファリンの国際標準化率に対するミラベグロンの影響 [CL-040] GMR 90%CI パラメータ ( ワルファリン + ミラベグロン / ワルファリン単独投与 ) 下限 上限 INR max AUC INR;0-16h 薬物相互作用試験 ( メトプロロールと IR カプセル )[ CL-005] 添付資料 方法本試験は, 外国人健康成人男性で CYP2D6 の PM 及び EM にミラベグロン IR カプセルを単回投与したときのミラベグロンの薬物動態の比較 ( 第 1 部, 薬物相互作用試験 ( メトプロロールと IR カプセル )-CYP2D6 PM/EM における試験 [CL-005]), 並びに CYP2D6 の基質であるメトプロロールの代謝に対する, 反復投与時のミラベグロン IR カプセルの影響を検討 ( 第 2 部 ) するための, 非盲検試験である 本試験開始までに, 全被験者の CYP2D6 の遺伝子型を判定し, また, デキストロメトルファンを用いたフェノタイピングにより CYP2D6 の表現型を確認した 第 2 部では,CYP2D6 の EM の外国人健康男性における CYP2D6 の基質であるメトプロロールの薬物動態に及ぼす反復投与時のミラベグロンの影響を検討した 0

81 第 1 日目にメトプロロール 100 mg を単回投与した その後, 第 3 日目 ~6 日目にミラベグロン IR カプセル 0 mg 2 カプセル ( 計 160 mg) を投与した 第 7 日目にメトプロロール 100 mg をミラベグロンとともに投与した 例が登録され, すべての被験者が試験を完了した 2. 結果メトプロロール及び α-ヒドロキシメトプロロールの血漿中薬物動態パラメータの要約統計量をそれぞれ表 -70 及び表 -71 に, メトプロロールの薬物動態に対するミラベグロンの影響については表 -72 に示す メトプロロール 100 mg 単独投与と比較して, ミラベグロン 160 mg を 5 日間投与によりメトプロロールの C max と AUC inf は統計的に有意に増加した この結果は, ミラベグロン併用投与による CYP2D6 の阻害によりメトプロロールのクリアランスが減少したこと, 及び初回通過効果の減弱によるバイオアベイラビリティの増加を示唆するものである ミラベグロンは CYP2D6 の代謝によって生成される代謝物である α-ヒドロキシメトプロロールの生成を減少させた 表 -70 メトプロロール単独投与 メトプロロール + ミラベグロン 外国人健康成人男性におけるミラベグロン非併用投与時及び併用投与時のメトプロロールの薬物動態パラメータ [CL-005] C max 132±41 31% ±67 27% t max (h) 0.79± ± 上から, 平均値 ±SD,CV, 最小値 - 最大値 t max の CV は算出せず AUC last AUC inf 40± ±153 36% 35% ± ±26 26% 21% t 1/2 (h) 2.96±0.35 % ±0.24 6% CL/F (L/h) 200±70 35% ±13 22% V z /F (L) 44±2 34% ±72 21% 表 -71 メトプロロール単独投与 メトプロロール + ミラベグロン 外国人健康成人男性におけるミラベグロン非併用投与時及び併用投与時の α- ヒドロキシメトプロロールの薬物動態パラメータ [CL-005] C max 1.7±23 2% ±17 50% 14-6 t max (h) 1.1± ± 上から, 平均値 ±SD,CV, 最小値 - 最大値 t max の CV は算出せず AUC last AUC inf t 1/2 (h) CL/F (L/h) V z /F (L) 540± ±5 6.34±1.0 ±23 67±272 26% 19% 16% 1% 23% ±7 49% NA NA NA NA

82 表 -72 メトプロロールの薬物動態に対するミラベグロンの影響 [CL-005] 点推定 90%CI パラメータ ( メトプロロール + ミラベグロン / メトプロロール単独投与 ) 下限 上限 C max AUC inf 薬物相互作用試験 ( デシプラミン )[ CL-05] 添付資料 方法この試験は, 外国人健康成人男女における CYP2D6 の基質であるデシプラミン単回投与時の薬物動態に対する, 定常状態時のミラベグロンの影響を検討するための, 非盲検試験である 第 1 期目は, 第 1 及び 1 日目に各被験者はデシプラミン 50 mg を服用し, 第 5 日目から 23 日目に 1 日 1 回ミラベグロン OCAS 錠 100 mg を投与した その後 13 日間の休薬期間をおき, 第 2 期として第 3 日目にデシプラミン 50 mg を投与した 2 例 ( 男性 14 例, 女性 14 例 ) の被験者が登録され,27 例が試験を完了した 休薬期間に有害事象の治療のために投薬を受けた 1 例が中止した 2. 結果 1 日目 ( デシプラミン単独投与 ), 1 日目 ( ミラベグロン併用投与 ) 及び 3 日目 ( デシプラミン単独投与 ) のデシプラミン及び CYP2D6 の代謝によって生成する 2-ヒドロキシデシプラミンの血漿中薬物動態パラメータの要約統計量をそれぞれ表 -73 及び表 -74 に, デシプラミンの薬物動態に対するミラベグロンの影響については表 -75 に示す ミラベグロン 100 mg を併用投与したときに, デシプラミン 50 mg 単回投与時の C max 及び AUC inf がそれぞれ 1.79 倍及び 3.41 倍に増加した ミラベグロンとデシプラミンの併用投与により,2-ヒドロキシデシプラミンの C max は 0.5 倍に減少し,AUC inf は 1.3 倍に増加し,2-ヒドロキシデシプラミンとデシプラミンの AUC inf の比は から に減少した また, ミラベグロン投与中止後 15 日にデシプラミン 50 mg を投与したとき (3 日目 ) とミラベグロンを併用投与する前に投与したとき (1 日目 ) とデシプラミンの C max 及び AUC inf を比較したところ,C max 及び AUC inf のそれぞれの比の 90%CI は 0.0~1.25 の範囲内であり, デシプラミンの薬物動態はミラベグロン併用投与前の状態に戻った 2

83 表 -73 パラメータ ( 単位 ) C max t max (h) AUC last AUC inf t 1/2 (h) CL/F (L/h) V z /F (L) 外国人健康成人におけるミラベグロン非併用投与時及び併用投与時のデシプラミンの薬物動態パラメータ [CL-05] デシプラミン単独投与 (1 日目 ) (n=2) 15.5±6.0 39% ± ±243 61% ±397 5% ±.4 43% ±77 56% ± 上から, 平均値 ±SD,CV, 最小値 - 最大値 t max の CV は算出せず デシプラミン + ミラベグロン (n=2) 26.±7.7 29% ± ±542 43% ±731 50% ± % ± % ±6 34% デシプラミン単独投与 (3 日目 ) (n=27) 17.6±7.2 41% ± ±26 62% ±453 4% ±.5 43% ±79 63% ± % 表 -74 パラメータ ( 単位 ) C max t max (h) AUC last AUC inf t 1/2 (h) AUC inf 比 外国人健康成人におけるミラベグロン非併用投与時及び併用投与時の 2- ヒドロキシデシプラミンの薬物動態パラメータ [CL-05] デシプラミン単独投与 (1 日目 ) (n=2) 16.4±4.6 2% ± ±73 24% ±95 2% ±9.4 45% a 0.942± % 上から, 平均値 ±SD,CV, 最小値 - 最大値 t max の CV は算出せず デシプラミン + ミラベグロン (n=2).53± % ± ±92 24% ±109 25% ± 31% ± % a:2- ヒドロキシデシプラミンの AUC inf / デシプラミンの AUC inf デシプラミン単独投与 (3 日目 ) (n=27) 16.5±5.2 32% ± ±92 2% ±107 30% ±7.9 39% ± %

84 表 -75 デシプラミンの薬物動態に対するミラベグロンの影響 [CL-05] 1 日目と 1 日目の比較 (n=2) 3 日目と 1 日目の比較 (n=27) パラメータ GMR 90%CI GMR 90%CI ( デシプラミン + ミラベグロン ( デシプラミン単独投与下限上限 / デシプラミン単独投与 ) / デシプラミン単独投与 ) 下限 上限 C max AUC inf 薬物相互作用試験 ( ジゴキシン )[ CL-059] 添付資料 方法この試験は, 外国人健康成人男女における P- 糖蛋白の基質であるジゴキシン単回投与時の薬物動態に対する, 定常状態時のミラベグロンの影響を検討するための, 非盲検試験である 第 1 日目にジゴキシン mg を単回投与し, 第 10 日目 ~23 日目に 1 日 1 回ミラベグロン OCAS 錠 100 mg を併用投与した 第 1 日目にジゴキシン mg をミラベグロンとともに投与した 25 例 ( 男性 13 例, 女性 例 ) が登録され,2 例 ( ともに男性 ) が,1 例は有害事象のため,1 例は臨床検査値を鑑み治験責任医師による判断により中止した 23 例が試験を完了した 2. 結果ジゴキシンの血漿中薬物動態パラメータの要約統計量を表 -76 に, ジゴキシンの薬物動態に対するミラベグロンの影響については表 -77 に示す 単独投与時に比べミラベグロン併用投与時においてジゴキシンの C max 及び AUC last は,1.29 倍及び 1.27 倍に増加した 90%CI が 0.0~1.25 の範囲に含まれなかったため, ミラベグロンの反復投与がジゴキシンの薬物動態に影響を及ぼすことが示唆された 定常状態時のミラベグロンはジゴキシンの尿中排泄率には影響を与えなかったが,CL R を 9% 減少させた 4

85 表 -76 外国人健康成人におけるミラベグロン非併用投与時及び併用投与時のジゴキシンの薬物動態パラメータ [CL-059] パラメータ ( 単位 ) C max t max (h) AUC last AUC inf t 1/2 (h) CL/F (L/h) V z /F (L) Ae last % (%) Ae inf % (%) CL R (L/h) ジゴキシン単独投与 1.01±0.29 2% ± ±4.1 33% ±4.1 24% ±6.5 16% ±3.9 25% ±239 26% ±10.6 2% ±.3 25% ± % 上から, 平均値 ±SD,CV, 最小値 - 最大値,n t max の CV は算出せず ジゴキシン + ミラベグロン 1.30± % ± ±3. 24% ±4.5 23% ±.2 20% ±3.0 22% ±191 24% ±9.2 22% ±.4 24% ± % 表 -77 ジゴキシンの薬物動態に対するミラベグロンの影響 [CL-059] GMR 90%CI パラメータ ( ジゴキシン + ミラベグロン / ジゴキシン単独投与 ) 下限 上限 C max AUC last

86 薬物相互作用試験 ( メトホルミンと IR 錠 )[ CL-006] 添付資料 方法本試験は, 外国人健康成人男性を対象にメトホルミンの薬物動態に対するミラベグロンの影響及びミラベグロンの薬物動態に対するメトホルミンの影響を検討するための試験である A 群第 1 日目 ~ 日目の朝にミラベグロン 160 mg( ミラベグロン IR 錠 100 mg 1 錠と 30 mg 2 錠 ) を 1 日 1 回投与し, 第 日目 ~16 日目の朝にメトホルミン 500 mg 又はプラセボをミラベグロンとともに投与した ( メトホルミン又はプラセボは朝夕の 1 日 2 回投与, ただし第 16 日目は朝投与のみ ) B 群第 1 日目 ~4 日目にメトホルミン 500 mg を 1 日 2 回投与し, 第 5 日目にはメトホルミン 500 mg 朝 1 回のみ投与した 第 6 日目 ~16 日目の朝にミラベグロン 160 mg( ミラベグロン IR 錠 100 mg 1 錠と 30 mg 2 錠 ) 又はプラセボをメトホルミン 500 mg とともに投与した ( メトホルミンは朝夕の 1 日 2 回投与, ただし第 16 日目は朝投与のみ ) 32 例に治験薬が投与され,1 例が有害事象により投与を中止し,31 例が試験を完了した A 群でミラベグロンとメトホルミン併用投与例は 例, ミラベグロンとプラセボ併用投与例は 4 例であった また B 群ではメトホルミンとミラベグロン併用投与例は 例, メトホルミンとプラセボ併用投与例は 4 例であった 2. 結果 A 群におけるミラベグロンの薬物動態パラメータを表 -7 に示す B 群におけるメトホルミンの薬物動態パラメータを表 -79 に示す また, 相互作用については表 -0 に示す A 群において, ミラベグロン (160 mg,1 日 1 回投与 ) とメトホルミン (500 mg,1 日 2 回投与 ) の併用投与により, ミラベグロンの C max と AUC 24h はともに 0.79 倍に減少し, その比の 90%CI は同等と判断するために事前に定義した 0.0~1.25 の範囲外であった 同様の減少がミラベグロンの尿中排泄量でも認められた t max 及び CL R には併用の影響は認められなかった 6

87 表 -7 外国人健康成人男性におけるメトホルミン非併用投与時及び併用投与時のミラベグロンの薬物動態パラメータ (A 群 )[CL-006] C max ミラベグロン単独投与 39±206 (n=; 第 日 ) 52% ミラベグロン + メトホルミン 310±106 (n=; 第 16 日 ) 34% 上から, 平均値 ±SD,CV, 最小値 - 最大値,n t max の CV は算出せず t max (h) 1.± ± AUC 24h 2265±650 29% ±563 31% Ae 24h (mg) 24.4±7.6 31% ±5.9 31% - 29 Ae 24h % (%) 15.3±4. 31% ±3.7 31% CL R (L/h).3±3.1 2% ±3.6 32% B 群において, ミラベグロンの併用投与によるメトホルミンの薬物動態への影響は,C max にわ ずかな低下がみられた以外は特に示されなかった 表 -79 メトホルミン単独投与 (n=; 第 5 日 ) メトホルミン + ミラベグロン (n=; 第 16 日 ) 外国人健康成人におけるミラベグロン非併用投与時及び併用投与時のメトホルミンの薬物動態パラメータ (B 群 )[CL-006] C max 104±265 25% ±234 25% 上から, 平均値 ±SD,CV, 最小値 - 最大値,n t max の CV は算出せず t max (h) 1.71± ± AUC h 6253±154 25% ± % Ae h (mg) 210±52 25% ±53 24% Ae h % (%) 53.5± % ± % CL R (L/h) 35.7±9.7 27% ±7.3 19% 表 -0 メトホルミンとミラベグロンを併用投与したときの薬物相互作用 [CL-006] 影響 パラメータ GMR 90% CI ( 併用投与 / 単独投与 ) 下限上限 ミラベグロンへの C max メトホルミンの影響 (A 群 ) AUC 24h メトホルミンへの C max ミラベグロンの影響 (B 群 ) AUC h 薬力学試験 QT/QTc 評価試験 [CL-037] 添付資料 方法外国人健康成人男女を対象に, ミラベグロンを 100 及び 200 mg の用量で 1 日 1 回 7 日間反復経口投与したとき, 並びにモキシフロキサシンを 400 mg の用量で単回経口投与したときの, 個体別 7

88 補正係数を使って心拍数で補正した QT( 以下,QTcI = QT/RR β ) 間隔に及ぼす影響を評価するた めの, 無作為化, 二重盲検, プラセボ及び実薬対照,4 期クロスオーバー試験である 投与スケ ジュールは表 -1 に示す 49 例が試験に登録され, 無作為化されたが 1 例が治験薬投与前に中止し, 治験薬を少なくとも 1 回投与された症例は 4 例であった 5 例が中止し, その内訳として 2 例は有害事象,1 例が同 意撤回,2 例が追跡不能によるものであった 表 -1 投与スケジュール [CL-037] 群 1 期 2 期 3 期 4 期 1 A D B C 2 B A C D 3 C B D A 4 D C A B 投与パターン投与日治験薬の種類 ( 錠剤 / カプセル数 ) A 1-6 ミラベグロンプラセボ錠 (2) 7 ミラベグロンプラセボ錠 (2) モキシフロキサシンプラセボカプセル (1) B 1-6 ミラベグロン OCAS 錠 100 mg(1) ミラベグロンプラセボ錠 (1) 7 ミラベグロン OCAS 錠 100 mg(1) ミラベグロンプラセボ錠 (1) モキシフロキサシンプラセボカプセル (1) C 1-6 ミラベグロン OCAS 錠 100 mg(2) 7 ミラベグロン OCAS 錠 100 mg(2) モキシフロキサシンプラセボカプセル (1) D 1-6 ミラベグロンプラセボ錠 (2) 7 ミラベグロンプラセボ錠 (2) 400 mg モキシフロキサシンカプセル (1) A: プラセボ,B: ミラベグロン 100 mg,c: ミラベグロン 200 mg,d: モキシフロキサシン 2. 結果 (1) 心電図パラメータ (1) -1 解析結果プラセボ投与期間 ( 投与パターン A) と治験薬投与を 1 回でも受けたすべての被験者における心電図 ( 以下,ECG) 解析を実施した (46 例 ) ECG パラメータとして QT 間隔,QTc 間隔,RR 間隔, 心拍数,PR 間隔及び QRS 幅を平均値及び同じ時刻のベースラインからの変化量として算出した 主要 ECG 変数である,QTcI 間隔の同じ時刻のベースラインからの変化量の実薬投与時とプラセボ投与時との差 ( 以下,ddQTcI) の要約を表 -2 に示す モキシフロキサシン投与後 3 時間 (t max ) の ddqtci は.75 ms[ 両側 90%CI: ] であ り,CI の下限が 5 ms を超えていたことから, 分析感度は問題ないと考えられた

89 ミラベグロン 100 及び 200 mg 群では, ミラベグロンによる各時点での QTcI 間隔延長の平均値の両側 90%CI の上限値はいずれの評価時点でも 10 ms より小さかった Fridericia 式により補正した QT( 以下,QTcF) 間隔の同じ時刻のベースラインからの変化量の実薬投与時とプラセボ投与時との差 ( 以下,ddQTcF) は QTcI 間隔と同様の結果であった ( 表 -3) 表 -2 時点ミラベグロン ( 時間 ) 100 mg 上から,ddQTcI, 両側 90%CI 7 日目の ddqtci(ms)[ CL-037] 投与群ミラベグロン 200 mg 固定効果モデルでのベースラインからの変化量の最小二乗平均 モキシフロキサシン 400 mg 表 -3 時点ミラベグロン ( 時間 ) 100 mg 上から,ddQTcF, 両側 90%CI 7 日目の ddqtcf(ms)[ CL-037] 投与群ミラベグロン 200 mg 固定効果モデルでのベースラインからの変化量の最小二乗平均 モキシフロキサシン 400 mg

90 (1) -2 探索的解析 ddqtci 及び ddqtcf について, 男女別に探索的に層別解析した (QTcI: 表 -4,QTcF: 表 -5) 探索的解析により, 男性被験者ではミラベグロン群で ddqtci に明らかな影響を及ぼさなかった 女性被験者におけるミラベグロン 100 mg 投与群での ddqtci に対する最大の影響は, 投与後 5 時間にみられた ( 投与群間の差の平均値が 5.54 ms;90%ci 上限が.74) CI の上限値の最大値は投与後 23 時間での ms であった 女性被験者におけるミラベグロン 200 mg 投与群での ddqtci に対する最大の影響は, 投与後 10 時間にみられた ( 投与群間の差の平均値が 9.62 ms;90%ci 上限が 13.17) CI の上限値の最大値は投与後 3 時間での ms であった 表 -4 7 日目の男女別 ddqtci(ms)[ CL-037] 投与群 時点 ( 時間 ) ミラベグロン 100 mg ミラベグロン 200 mg モキシフロキサシン 400 mg 男性 女性 男性 女性 男性 女性 上から,ddQTcI, 両側 90%CI 固定効果モデルでのベースラインからの変化量の最小二乗平均 90

91 表 -5 7 日目の男女別 ddqtcf(ms)[ CL-037] 投与群 時点 ( 時間 ) ミラベグロン 100 mg ミラベグロン 200 mg モキシフロキサシン 400 mg 男性 女性 男性 女性 男性 女性 上から,ddQTcF, 両側 90%CI 固定効果モデルでのベースラインからの変化量の最小二乗平均 QTcI 間隔及びベースラインからの変化量のカテゴリカル解析を表 -6 に, 男女別の解析を表 -7 に示す ミラベグロン 100 及び 200 mg 投与時において QTcI 間隔が 450 ms を超えた被験者の割合はプラセボ投与時に比べ高い ( プラセボ群 2.2% に対し,100 mg 群 9.1%,200 mg 群.1%) が,40 ms を超えた被験者はいなかった 4 群で QTcI 間隔が 450 ms を超えた被験者はすべて女性であった また, ベースラインからの QTcI 間隔変化量で 30 ms を超える被験者はプラセボとミラベグロン 100 mg で差はない ( プラセボ群 10.9% に対し,100 mg 群 9.1%) が, ミラベグロン 200 mg では 20.0% と増加した ベースラインからの QTcI 間隔変化量で 60 ms を超える被験者はいなかった モキシフロキサシンと同様にミラベグロン 100 及び 200 mg で男性被験者に比べ女性被験者で, ベースラインからの QTcI 間隔の変化量が大きかった 91

92 QTcI 間隔 表 -6 7 日目の QTcI 間隔のカテゴリカル解析 [CL-037] プラセボ ミラベグロン 100 mg 投与群 ミラベグロン 200 mg モキシフロキサシン 400 mg >450 ms a ECG あたり 2/03(0.2%) 7/1056(0.7%) 25/1077(2.3%) 1/107(1.7%) 被験者あたり 1/46(2.2%) 4/44(9.1%) 5/45(.1%) 6/45(13.3%) >40 ms a ECG あたり 被験者あたり b >30 ms 延長 ECG あたり /03(0.7%) 5/1047(0.5%) 33/1077(3.1%) 21/107(1.9%) 被験者あたり 5/46(10.9%) 4/44(9.1%) 9/45(20.0%) 9/45 (20.0%) >60 ms 延長 b ECG あたり 被験者あたり a: すべての第 7 日目のすべての時点の QTcI 間隔 b: すべての第 7 日目のすべての時点のベースラインからの QTcI 間隔延長 QTcI 間隔 >450 ms a ECG あたり 被験者あたり 表 -7 7 日目の QTcI 間隔の男女別カテゴリカル解析 [CL-037] 投与群ミラベグロンミラベグロンモキシフロキサシンプラセボ 100 mg 200 mg 400 mg 男性女性男性女性男性女性男性女性 0/ / /551 (0.4%) 1/23 (4.3%) 0/ / /504 (1.4%) 4/21 (19.0%) 0/ / /52 (4.7%) 5/22 (22.7%) 0/ / /526 (3.4%) 6/22 (27.3%) >40 ms a ECG あたり 0/552 0/551 0/552 0/504 0/549 0/52 0/552 0/526 被験者あたり 0/23 0/23 0/23 0/21 0/23 0/22 0/23 0/22 b >30 ms 延長 ECG あたり 3/552 5/551 0/552 5/495 1/549 32/52 7/552 14/526 (0.5%) (0.9%) -- (1.0%) (0.2%) (6.1%) (1.3%) (2.7%) 被験者あたり 3/23 2/23 0/23 4/21 1/23 /22 3/23 6/22 (13.0%) (.7%) -- (19.0%) (4.3%) (36.4%) (13.0%) (27.3%) >60 ms 延長 b ECG あたり 0/552 0/551 0/552 0/495 0/549 0/52 0/552 0/526 被験者あたり 0/23 0/23 0/23 0/21 0/23 0/22 0/23 0/22 a: すべての第 7 日目のすべての時点の QTcI 間隔 b: すべての第 7 日目のすべての時点のベースラインからの QTcI 間隔延長 第 1 日目と第 7 日目の ECG 評価の各時点において, 心拍数は 3 回測定した 全例及び男女別の第 7 日目のベースラインからの心拍数の平均変化量は図 -19 及び図 -20 に示す 第 7 日目のプラセボを含むすべての投与群において, 投与後 23 時間までベースラインに比べ心拍数は増加した ミラベグロン 100 mg 投与後のベースラインからの心拍数増加は,6. bpm( 投与後 2 時間 ) から 9.9 bpm( 投与後 4 時間 ) であった ミラベグロン 200 mg 投与後のベースラインからの心拍数増加は,.3 bpm( 投与後 1 時間 ) から 15.9 bpm( 投与後 6 時間 ) であった 92

93 プラセボ及びモキシフロキサシン群のベースラインからの心拍数の変化は類似しており, ミラベグロン投与例に比べ小さかった ベースラインからの心拍数の変化は, プラセボ, ミラベグロン 100 mg, モキシフロキサシン投与時では, 女性被験者に比べ男性被験者のほうがわずかに大きかった しかし, ミラベグロン 200 mg 投与時では, すべての時点で男性被験者に比べ女性被験者のほうが大きかった Heart Rate mean change from baseline (bpm) Time (hour) Placebo (N=46) Mirabegron 200 mg (N=44) Mirabegron 100 mg N=(46) Moxifloxacin 400 mg (N=45) 図 日目におけるベースラインからの心拍数の平均変化量 [CL-037] 3 回測定の平均値を使用ミラベグロン 100 mg 群 :n=43(5 時間 ), n=42(23 時間 ) ミラベグロン 200 mg 群 :n=44(23 時間 ) 93

94 Heart Rate mean change from baseline (bpm) Time (hour) Placebo (N=23) Mirabegron 200 mg (N=23) Mirabegron 100 mg N=(23) Moxifloxacin 400 mg (N=23) Heart Rate mean change from baseline (bpm) Time (hour) Placebo (N=23) Mirabegron 200 mg (N=22) Mirabegron 100 mg N=(21) Moxifloxacin 400 mg (N=22) 図 日目におけるベースラインからの心拍数の平均変化量 [CL-037] 上図 : 男性被験者, 下図 : 女性被験者 3 回測定の平均値を使用投与前値は測定せずミラベグロン 200 mg 男性群 :n=22(23 時間 ) ミラベグロン 100 mg 女性群 :n=20(5 時間 ), n=19(23 時間 ) (1) -3 再解析女性被験者での効果をさらに検討するためと QTc 間隔の変化の差を検出する精度及び心拍数補正の向上のために, 再解析を実施した ここでは QTcI_primary( 再リーディングデータを用い, 元の治験実施計画書のデザインに基づいて算出 ) と QTcI_reanalysis( 再リーディングデータを用い, 心拍数のヒステリシス補正を含め個々に補正した QTcI に基づいて算出 ) を中心に論ずる 94

95 解析に用いたすべての被験者のベースラインの QTcI 間隔の SD が, 再リーディングにより小さくなった 再解析により,ddQTcI へのミラベグロンの影響がさらに認められた QTcI_primary における ddqtci は, ミラベグロン 200 mg 投与時ではすべての時点で両側 90%CI の上限が 10 ms を超え, 投与後 3 時間で最大の効果が認められた ( 表 -) ミラベグロン 100 mg 投与時ではすべての時点において,90%CI の上限は 10 ms を超えなかった 表 - 時点ミラベグロン ( 時間 ) 100 mg 上から, プラセボとの差, 両側 90%CI QTcI_Primary における ddqtci(ms)[cl-037] 投与群ミラベグロン 200 mg モキシフロキサシン 400 mg 心拍数による個々の QT/RR ヒステリシス補正を含む QTcI 間隔の再計算 (QTcI_reanalysis) を用いたところ, ミラベグロン 200 mg 投与時において投与後 2 及び 3 時間の 90%CI の上限は 10 ms を超えた ( 表 -9) ミラベグロン 100 mg 投与時において, すべての時点で 10 ms を超えず, 平均点推定値はすべて 5 ms 未満であった 95

96 表 -9 時点ミラベグロン ( 時間 ) 100 mg 上から, プラセボとの差, 両側 90%CI QTcI_reanalysis における ddqtci(ms)[cl-037] 投与群ミラベグロン 200 mg モキシフロキサシン 400 mg QTcI_reanalysis における ddqtci を男女別に検討したところ, 女性被験者における ddqtci への影響がより顕著に認められた 女性被験者の QTcI_reanalysis における ddqtci の 90%CI は, ミラベグロン 100 mg では投与 3 時間に 10 ms を超え,200 mg では投与後 7 及び 9 時間を除くすべての時点で 10 ms を超えた ( 表 -90) 男性被験者の QTcI_reanalysis における ddqtci はミラベグロン 100 mg 投与後は規定の閾値を超えておらず,200 mg では平均点推定値は投与後 2,6 及び 10 時間で 5 ms を超えたものの,90%CI の上限は 10 ms より小さかった 96

97 表 -90 QTcI_reanalysis における男女別 ddqtci(ms)[cl-037] 投与群 時点 ( 時間 ) ミラベグロン 100 mg ミラベグロン 200 mg モキシフロキサシン 400 mg 男性 女性 男性 女性 男性 女性 上から, プラセボとの差, 両側 90%CI (2) 初回のリーディングデータを用いた薬物動態 薬力学評価初回のリーディングデータを用いた血漿中ミラベグロン濃度と QTc 及び心拍数の相関について検討する目的で, 回帰分析を実施した ( 表 -91) 全例又は男性被験者において, 直線回帰分析では ddqtci と濃度は統計的に有意な相関は認められなかった 女性被験者では統計的に有意な相関が認められたが, 程度は小さかった (P 値 =0.0491) ddqtci の切片は有意ではなかったことから,QTcI 間隔のベースラインからの変化量 ( 以下,dQTcI) はミラベグロン投与時でもプラセボ投与時とおおむね同様であったと考えられる 女性被験者における ddqtci ミラベグロン濃度の傾きは正の値であり, 有意な差が認められ, ミラベグロン濃度が上昇すると女性被験者における ddqtci は増加することが示唆された 一方 男性被験者における ddqtci ミラベグロン濃度の切片は負の値であり, 傾きは有意ではなかった 血漿中ミラベグロン濃度と心拍数の同じ時刻のベースラインからの変化量のミラベグロン投与時とプラセボ投与時との差の回帰分析の切片と傾きは, 全例, 男性及び女性被験者で正の値で, 有意であった 傾きが正であることから, ミラベグロン濃度が上昇すると心拍数の同じ時刻のベースラインからの変化量の実薬投与時とプラセボ投与時との差も増加することが示唆された 97

98 表 -91 ミラベグロン濃度と ddqtci 及び心拍数の回帰分析 [CL-037] 統計量全例男性女性 ddqtci n 切片 (ms) P 値 傾き (ms/[ng/ml]) P 値 a 心拍数 n 切片 (bpm) P 値 傾き (bpm/[ng/ml]) P 値 a: 心拍数の同じ時刻のベースラインからの変化量の実薬投与時とプラセボ投与時との差 (3) QTcI と RR 再解析では, 用量依存的な心拍数への影響がわずかに大きく認められたが, これは評価時点が増加したことによるものと考えられる 再リーディング後の補正による dqtci と RR のベースラインからの変化量 ( 以下,dRR) との回帰直線を比較した結果,QTcI_reanalysis はミラベグロン 100 及び 200 mg 投与後の RR を最も適切に補正できることが示された ( 表 -92) さらに, QTcI_reanalysis と QTcF の傾きはゼロに近かった QTcI_reanalysis のみ傾きが男女で類似していた 表 -92 dqtci_primary,dqtci_reanalysis 及び dqtcf と drr の男女別の回帰直線の傾き [CL-037] 投与群 dqtcl_primary vs drr dqtcl_reanalysis vs drr dqtcf vs drr 男性 女性 男性 女性 男性 女性 傾き 傾き 傾き 傾き 傾き 傾き プラセボ ミラベグロン 100 mg ミラベグロン 200 mg モキシフロキサシン (4) 薬物動態 (4) -1 未変化体ミラベグロン 100 若しくは 200 mg 又はモキシフロキサシン 400 mg 投与時の第 7 日目における血漿中薬物動態パラメータを表 -93 に示す 9

99 表 -93 パラメータ ( 単位 ) C max C max /Dose ([ng/ml]/mg) t max (h) C 24 AUC tau a AUC tau /Dose ([ng h/ml]/mg) CL/F (L/h) 第 7 日目における薬物動態パラメータ [CL-037] ミラベグロン 100 mg n=46 0± ± ± ± ± ± ± 上から, 平均値 ±SD, 最小値 - 最大値 C 24 : 投与後 24 時間の血漿中濃度 -: 計算せず. a: モキシフロキサシン群は AUC 24h 投与群ミラベグロン 200 mg n=45 290± ± ± ± ± ± ± モキシフロキサシン 400 mg n= ± ± ± ± (4) -2 代謝物ミラベグロンの7 種のヒトにおける代謝物 (M5,M,M,M,M13,M14 及び M15) の血漿中濃度を測定し, これらの薬物動態パラメータを表 -94 に示す 代謝物の t max は未変化体と比べわずかに大きかった 代謝物は C max 及び AUC で用量比を超えて増加し, 未変化体と同様の結果であった 表 -94 第 7 日目におけるミラベグロン代謝物の薬物動態パラメータ [CL-037] パラメータ 代謝物 ( 単位 ) M5 M M M M13 M14 M15 ミラベグロン 100 mg n=46 n=41 n=45 n=45 n=45 n=45 n=45 C max 9.17 ± ±2.355 a ± ± ±5.137 b.97 ± ±6.435 t max (h) 5.91 ± ± ± ± ± ± ±0.96 AUC tau 15 ± ± ±4 20 ± ± b 99.2 ± ± ミラベグロン 200 mg n=45 n=45 n=45 n=45 n=45 n=45 n=45 C max ± ± ± ± ± ± ± t max (h) 5.42 ± ± ± ± ± ± ±0.3 AUC tau a: n=46,b: n=44 4 ± ± ± ± ± ± ±

100 QT/QTc 評価試験 2[CL-077] 添付資料 ( 参 ) 1. 方法本試験は, 外国人健康成人男女を対象に, ミラベグロンを 50,100 及び 200 mg の用量で 1 日 1 回 10 日間反復経口投与したとき, 並びにモキシフロキサシンを 400 mg の用量で単回経口投与したときの,QTcI 間隔に及ぼす影響を評価するための, 無作為化, 二重盲検, プラセボ及び実薬対照, クロスオーバー試験である 投与スケジュールは表 -95 に示す 男性及び女性被験者 22 例 / 群,352 例が試験に登録され, 無作為化され, 全例が治験薬を少なくとも 1 回投与された 表 -95 投与スケジュール [CL-077] 群 1 期 2 期 1 プラセボ ミラベグロン 200 mg 2 ミラベグロン 200 mg プラセボ 3 プラセボ ミラベグロン 100 mg 4 ミラベグロン 100 mg プラセボ 5 プラセボ ミラベグロン 50 mg 6 ミラベグロン 50 mg プラセボ 7 プラセボ モキシフロキサシン 400 mg モキシフロキサシン 400 mg プラセボ 2. 結果治験薬を 1 回でも投薬されたすべての被験者における ECG 解析を実施した (352 例 ) 全体の試験集団の ddqtci の要約を表 -96 に, 男女で層別解析した ddqtci の要約を表 -97 に示す モキシフロキサシンの t max と考えられる 2.5 時間における ddqtci は, 男性被験者で 9.14 ms[ 両側 90%CI: ], 女性被験者で.5 ms[ 両側 90%CI: ] であり,CI の下限が 5 ms を超えていたことから, 分析感度は十分であると考えられた ミラベグロン 50,100 及び 200 mg ともに全体の試験集団において,ddQTcIの平均値の両側 90%CI の上限値はいずれの評価時点でも 10 ms を超えなかった 性別による層別解析の結果, 女性被験者にミラベグロン 200 mg を投与したときの ddqtci の 90%CI の上限は, 本剤投与後 0.5,1.5,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,6 及び 10 時間に 10 ms を超え, 上限値の最大値は投与後 5 時間での ms であり,ddQTcI に対する最大の影響を示した ( 平均値 ms) 一方, 男性被験者ではミラベグロン 200 mg を投与したときの ddqtci の平均値は 5 ms を超えたものの, ミラベグロン 50,100 及び 200 mg のいずれの用量でも,ddQTcI の 90%CI の上限は 10 ms を超えなかった 100

101 表 -96 時点 ( 時間 ) ミラベグロン 50 mg Pre-Dose 上から,ddQTcI, 両側 90%CI 10 日目の ddqtci(ms)[ CL-077] ミラベグロン 100 mg 投与群ミラベグロン 200 mg モキシフロキサシン 400 mg つのシークエンスで第 1 期のベースラインにおける反応の平均が同じであると仮定した経時的混合効果モデルを使用 101

102 表 日目の男女別 ddqtci(ms)[ CL-077] 投与群 時点 ( 時間 ) ミラベグロン 50 mg ミラベグロン 100 mg ミラベグロン 200 mg モキシフロキサシン 400 mg 男性 女性 男性 女性 男性 女性 男性 女性 Pre-Dose 上から,ddQTcF, 両側 90%CI 2 つのシークエンスで第 1 期のベースラインにおける反応の平均が同じであると仮定した経時的混合効果モデルを使用 測定された QT 間隔及び RR 間隔データの 1 時点のうち少なくとも 15 時点が利用できる被験者を対象にした QTcI 間隔及びベースラインからの変化量のカテゴリカル解析を表 -9 に示す 女性被験者では,50 及び 100 mg を投与したときで QTcI 間隔が 450 ms を超えた被験者の割合はプラセボ投与時の 4.6% に対し, それぞれ 4.9%,2.6% と同程度であったが,200 mg を投与したときはモキシフロキサシンを投与したときと同じ 13.5% でプラセボ群に比べ高かった 男性被験 102

103 者で 450 ms を超えた被験者はおらず,40 ms を超えた被験者は男性及び女性被験者ともにいなかった また, 女性被験者の 50 及び 100 mg 群ではベースラインからの QTcI 間隔変化量で 30 ms を超えた被験者はいなかった 200 mg 群では 5.4%, モキシフロキサシン群では 2.% が 30 ms を超え, プラセボ群 (0%) に比べ高かった 男性被験者で 30 ms を超えた被験者はおらず,60 ms を超えた被験者は男性及び女性被験者ともにいなかった 表 日目の QTcI 間隔のカテゴリカル解析 [CL-077] 投与群 対象 QTcI 間隔プラセボミラベグロンミラベグロンミラベグロンモキシフロキサシン 50 mg 100 mg 200 mg 400 mg 女性 >450 ms a 7/153 2/41 1/3 5/37 5/37 (4.6%) (4.9%) (2.6%) (13.5%) (13.5%) >40 ms a 0/153 0/41 0/3 0/37 0/37 >30 ms 延長 b 0/152 0/41 0/37 2/37 1/36 (5.4%) (2.%) >60 ms 延長 b 0/152 0/41 0/37 0/37 0/36 男性 >450 ms a 0/163 0/42 0/40 0/39 0/42 >40 ms a 0/163 0/42 0/40 0/39 0/42 >30 ms 延長 b 0/162 0/42 0/40 0/39 0/42 >60 ms 延長 b 0/162 0/42 0/40 0/39 0/42 全体 >450 ms a 7/316 2/3 1/7 5/76 5/79 集団 (2.2%) (2.4%) (1.3%) (6.6%) (6.3%) >40 ms a 0/316 0/3 0/7 0/76 0/79 >30 ms 延長 b 0/314 0/3 0/77 2/76 1/7 (2.6%) (1.3%) >60 ms 延長 b 0/314 0/3 0/77 0/76 0/7 a: 第 10 日目のすべての時点の QTcI 間隔 b: 第 10 日目のすべての時点のベースラインからの QTcI 間隔延長 尿流動態試験 [CL-060] 添付資料 方法本試験は, 下部尿路症状 ( 以下,LUTS) 及び下部尿路閉塞 ( 以下,BOO) を有する外国人男性患者におけるミラベグロンの尿流動体に及ぼす影響及び安全性を評価するための, 無作為化, 二重盲検, 並行群間, プラセボ対照, 多施設共同試験である 2~4 週間のスクリーニング期 ( 必要に応じ 2 週間の休薬期間を含む ) とそれに続く 週間の二重盲検投与期からなる 登録され無作為化された患者はミラベグロン OCAS 錠 50,100 mg 又はプラセボを 1 日 1 回 週間服用した 解析対象はプラセボ群で 63 例,50 mg 群で 64 例 100 mg 群で 5 例であった 2. 結果 最大尿流率 ( 以下,Q max ) 及び最大尿流率での排尿筋圧 ( 以下,P det Q max ) のベースラインから の平均変化量を表 -99 及び表 -100 に示した 103

104 主要解析の結果,Q max の変化量の投与群間差 ( ミラベグロン各群 プラセボ群 ) の 95%CI 下限は, 事前に定めた非劣性マージン範囲 ( 3 ml/s) 内であった ( ミラベグロン 50,100 mg 群でそれぞれ 0.63, 0.43) また,P det Q max の変化量の投与群間差 ( ミラベグロン各群 プラセボ群 ) の 95%CI 上限も, 事前に定めた非劣性マージン 15 cmh 2 O より小さかった ( 各群でそれぞれ 2.09, 6.96) これにより,Q max と P det Q max において, ミラベグロン 50 及び 100 mg のプラセボに対する非劣性が示された 下部尿路閉塞指数がベースラインの 20~40( 判定保留 ) から投与終了時に 40 超 ( 閉塞 ) となった被験者の割合は, ミラベグロン 50 mg 群 (5/64,7.%) 及び 100 mg 群 (4/5,6.9%) よりプラセボ群 (10/63,15.9%) で高かった 投与終了時における膀胱収縮指数と膀胱排尿効率のベースラインからの変化量の調整済み平均値では, ミラベグロンとプラセボの間に統計的有意差は認められなかった ( それぞれ, プラセボ群 :1.25, 3.01, ミラベグロン 50 mg 群 : 2.60, 5.49, ミラベグロン 100 mg 群 :2.51,2.06) 第 1,4, 週における PVR 容量のベースラインからの変化量の調整済み平均値について明らかな傾向はみられなかったが, ミラベグロン群で第 週と投与終了時に用量依存的な増加が認められた この増加は, 投与終了時のミラベグロン 100 mg 群 (30.77 ml) のみがプラセボ群 (0.55 ml) に対し統計的に有意であった (P=0.0459) 以上の結果,LUTS 及び BOO 男性患者にミラベグロン 50 及び 100 mg を 1 日 1 回 週間投与したとき, 最大流量時の排尿筋圧又は最大流量に及ぼす影響は認められなかった 表 -99 実測値ベースライン n 平均値 ±SD 投与終了時 n 平均値 ±SD a 変化量の調整済み平均値投与終了時 n 平均値 ±SE Q max (ml/s) のベースラインからの平均変化量 [CL-060] プラセボ (n=63) ± ± ±0.370 ミラベグロン 50 mg (n=64) ± ± ±0.366 群間差 %CI b [ ] ミラベグロン 100 mg (n=5) ± ± ± [ ] FAS: 治験薬を少なくとも 1 回投与され, ベースライン時の尿流動態測定値 (Q max 及び P det Q max の膀胱内圧測定値の両方 ) を有し, ベースライン後に少なくともいずれかの測定値が 1 回以上測定されている被験者 a: 被験者数 例未満の施設は解析前に統合し, 統合した施設のベースライン値で調整した b: ベースラインからの変化量をプラセボと比較したときの投与群間差の 95%CI 下限が 3 より大きい場合, 非劣性が示せることとした 104

105 表 -100 実測値ベースライン n 平均値 ±SD 投与終了時 n 平均値 ±SD a 変化量の調整済み平均値投与終了時 n 平均値 ±SE P det Q max (cmh 2 O) のベースラインからの平均変化量 [CL-060] プラセボ (n=63) ± ± ±2.906 ミラベグロン 50 mg (n=64) ± ± ±2.72 群間差 %CI b [ ] ミラベグロン 100 mg (n=5) ± ± ± [ ] FAS: 治験薬を少なくとも 1 回投与され, ベースライン時の尿流動態測定値 (Q max 及び P det Q max の膀胱内圧測定値の両方 ) を有し, ベースライン後に少なくともいずれかの測定値が 1 回以上測定されている被験者 a: 被験者数 例未満の施設は解析前に統合し, 統合した施設のベースライン値で調整した b: ベースラインからの変化量をプラセボと比較したときの投与群間差の 95%CI 上限が 15 より小さい場合, 非劣性が示せることとした.3 全試験を通しての結果の比較と解析.3.1 薬物動態学的な特徴ヒト生体試料を用いた in vitro 試験及びミラベグロンを健康成人に投与して得られた薬物動態に関する情報をもとに考察されたミラベグロンの薬物動態学的特性を以下に記述する 日本人健康成人における基本的な薬物動態パラメータ日本人健康成人で実施した第 I 相試験を含むは 4 試験あり, それぞれの薬物動態パラメータは以下のとおりであった ( 表 -101) 105

106 表 -101 日本人健康成人におけるミラベグロンの薬物動態パラメータ a 試験用量 C 性別 max t max AUC inf t 1/2 CL/F V z /F Ae% b CL R 番号用法 (h) (h) (L/h) (L) (%) (L/h) CL mg 単回 (n=6) 男性空腹時 ±1.06 ±1.4 ±76.93 ±. ±5. ± ±2.32 ± mg 単回 男性空腹時 ±43.79 ±0. ± ±3.4 ±2. ± ±3.62 ± mg 単回 男性空腹時 ±2.99 ±1.3 ± ±3.6 ±50.64 ±17.55 ±2.66 ± mg 単回 男性空腹時 ±92.50 ±1.0 ± ±4.3 ±10.9 ± ±2.4 ± mg 単回 男性空腹時 ± ±1.3 ±735.9 ±4.9 ±22.03 ± ±2.55 ±2.07 CL mg 反復 (n=) 男性 1 日目朝食後 ±42.00 ±0.5 ±90.67 ±6. ±31.36 ± ±1.93 ± mg 反復 男性 10 日目朝食後 ±52.52 ±0.0 ±156. ±4.4 ±33.39 ± ±2.17 ± mg 反復 男性 1 日目朝食後 ±77.57 ±0.0 ±24.2 ±7.7 ±27.23 ± ±2. ± mg 反復 男性 10 日目朝食後 ±90.64 ±0.5 ± ±1. ±19.75 ± ±2.79 ±2.03 CL mg 単回 (n=) 男性空腹時 ±3.91 ±1.0 ±40.65 ±7. ± ± mg 単回 男性空腹時 ±16.0 ±0.9 ±90.03 ±6.3 ±73.77 ± mg 単回 男性空腹時 ±31.65 ±1.1 ± ±5.3 ±9.53 ± CL mg 単回 (n=23) 男性空腹時 ±23.79 ±0.9 ±7.97 ±3.3 ± ± mg 単回 男性高脂肪食食後 ±6.19 ±1.5 ±35.26 ±4.6 ±17.19 ± CL mg 単回 (n=1) 男性空腹時 ±17.31 ±0.9 ±2.42 ±6.7 ±5.61 ± ±2.04 ± mg 単回 男性通常食食後 ±7.6 ±1.64 ±65.90 ±9.6 ±13.71 ± ±1.31 ± mg 単回 男性高脂肪食食後 ±10.40 ±1.29 ±7.77 ±6.6 ±91.3 ± ±1.4 ±1.32 CL mg 単回 (n=17) c 女性空腹時 ±3.44 ±1.41 ± ±10.1 ±54.4 ± ±3.65 ± mg 単回 女性通常食食後 ±14.35 ±0.97 ±96.3 ±17.6 ±109. ± ±1.16 ± mg 単回 女性高脂肪食食後 ±.14 ±1.52 ± ±10.7 ±59.02 ± ±1.9 ±2.16 平均値 ±SD a: 反復投与の場合は AUC 24h b:cl-034 の単回投与 (1 日目 ) は 72 時間,CL-034 の反復投与 (10 日目 ) は 24 時間,CL-07 では 96 時間までの値 c:ae%,cl R のみ n=16 106

107 表 -101 日本人健康成人におけるミラベグロンの薬物動態パラメータ ( 続き ) a 試験用量 C 性別 max t max AUC inf t 1/2 CL/F V z /F Ae% b CL R 番号用法 (h) (h) (L/h) (L) (%) (L/h) CL mg 単回 (n=1) 男性空腹時 ±57.62 ±0.9 ± ±4.9 ±57.96 ±3540. ±3.01 ± mg 単回 男性通常食食後 ±21.47 ±1.39 ± ±7.1 ± ± ±1.93 ± mg 単回 男性高脂肪食食後 ±24.56 ±1.46 ± ±5.6 ±63.92 ± ±2.55 ±2.77 CL mg 単回 (n=17) c 女性空腹時 ±54.61 ±1.10 ±3.14 ±7.5 ±23.41 ± ±3.13 ± mg 単回 女性通常食食後 ±40.36 ±0.77 ± ±.3 ±60.41 ± ±2.13 ± mg 単回 女性高脂肪食食後 ±31.7 ±1.94 ± ±7.6 ±43.35 ±21.5 ±2.52 ±2.05 平均値 ±SD a: 反復投与の場合は AUC 24h b:cl-034 の単回投与 (1 日目 ) は 72 時間,CL-034 の反復投与 (10 日目 ) は 24 時間,CL-07 では 96 時間までの値 c:ae%,cl R のみ n=16 日本人健康成人男性にミラベグロンを 25~400 mg の範囲で空腹時に単回投与したときの血漿 中濃度は, 経口投与後速やかに上昇した t max の平均値は 2.~4.0 時間と用量に依らず一定であっ た C max 及び AUC inf の平均値はそれぞれ 9.~ ng/ml 及び 105.7~ ng h/ml であり, いずれも用量に依存して増加した 一方, 日本人健康成人女性にミラベグロンを空腹時に 50 又は 100 mg を単回投与したときの t max の平均値はともに 3.7 時間であった C max 及び AUC inf の平均値 はそれぞれ 及び 7.7 ng/ml 及び 及び ng h/ml であった CL-034 並びに CL-066 において,C max 及び AUC inf の対数変換値を用量の対数変換値に対してプ ロットした回帰直線の傾きとその 95%CI を検討した結果, いずれの 95%CI も両試験とも 1 を含ま ず, 両試験とも C max,auc inf は用量比を超えて上昇する可能性が示唆された ( 表 -102) 表 -102 用量間の回帰分析 試験番号 用量 パラメータ 傾き 95%CI 下限上限 CL ~400 mg C max AUC inf CL ~100 mg C max AUC inf ミラベグロンを 25~400 mg の範囲で健康成人男性に空腹時に単回投与したときの V z /F の平均 値は ~ L であり, いずれも用量増加に伴い減少する傾向がみられた 一方, 健康 成人女性にミラベグロンを空腹時に 50 又は 100 mg を単回投与したときの V z /F の平均値は 及び L であった ( 表 -101) 107

108 ミラベグロンを 25~400 mg の範囲で健康成人男性に空腹時に単回投与したときの t 1/2 の平均値は 23.9~39.1 時間であった また,CL/F の平均値は 92.24~2.36 L/h であり, いずれも用量増加に伴い減少する傾向がみられた CL R の平均値は 9.91~15.21 L/h といずれの用量でも同程度であったが,Ae% の平均値は 5.76~14.57% と用量増加に伴い上昇する傾向がみられた 一方, 健康成人女性にミラベグロンを空腹時に 50 又は 100 mg を単回投与したときの t 1/2 の平均値は 40.7 及び 3.6 時間であった また,CL/F の平均値は 9.5 及び L/h であり,CL R の平均値は 及び 10.7 L/h,Ae% の平均値は 7.77 及び 10.94% であった 反復投与は健康成人男性の試験である CL-034 でのみ実施され, 平均血漿中未変化体濃度時間曲線から,100 及び 200 mg 群ともに初回投与後第 7 日目 ( 反復投与開始後第 4 日目 ) 以降トラフ値はほぼ一定となり, 反復投与開始後 7 日以内に定常状態に達した 第 10 日目 ( 反復投与開始後第 7 日目 ) の C max の平均値は,100 mg 群で第 1 日目 ( 初回投与時 ) と比較して上昇し, 第 10 日目の AUC 24h の平均値は,100 及び 200 mg 群ともに第 1 日目と比較して上昇した また, 第 10 日目の t max の平均値は, いずれの用量でも第 1 日目と比較してほぼ同じであった 100 mg 群での C max,auc 24h の累積係数 ( 第 1 日目に対する第 10 日目の GMR) は,100 mg 群での C max は 1.547,AUC 24h は 2. であり,200 mg 群での C max は 0.90,AUC 24h は であった また,100 及び 200 mg 群での第 1 日目の AUC inf に対する第 10 日目の AUC 24h の GMR は, それぞれ 1.20 及び 1.17 であり, いずれの用量でも 1 よりやや大きい程度であった 第 10 日目 ( 反復投与開始後第 7 日目 ) の t 1/2 の平均値,CL R の平均値は, いずれの用量でも第 1 日目と比較してほぼ同じであり, 第 10 日目の Ae% の平均値は, いずれの用量でも第 1 日目と比較してやや上昇した 分布に関する評価 In vitro 蛋白結合試験 [ME-021] において, ミラベグロンの血漿蛋白結合率を検討した結果,200 ~5000 ng/ml の濃度範囲でほぼ一定であり, 日本人で 76.3~76.9% 及び白人で 72.2~73.3% であった ( 概要表 血漿蛋白との結合 ) また, ヒト血漿中における主結合蛋白はアルブミンで, 次いで α 1 - 酸性糖蛋白であると推定された [ME-044] In vitro 血球移行試験 [ME-045] において, ミラベグロンの 60.39~60.2% が血球に移行することが示された また, 血液 - 血漿間分配比は 1.41~1.43 であり, ミラベグロン濃度は血液の方が血漿よりも若干高かった ( 概要表 血球移行性 ) ミラベグロン 100 mg 単回投与後 4 時間の fu を腎機能障害を有する外国人被験者 (egfr 正常群 : 90 ml/min/1.73m 2, 軽度腎機能障害患者群 :60~9 ml/min/1.73m 2, 中等度腎機能障害患者群 : 30~59 ml/min/1.73m 2, 重度腎機能障害患者群 :15~29 ml/min/1.73m 2 ) で検討したところ,fu は正常群で 0.32, 軽度腎機能障害患者群で 0.29, 中等度腎機能障害患者群で 0.27, 重度腎機能障害患者群で 0.27 であった [CL-03] 10

109 また, 軽度 (Child-Pugh 分類 5~6) 及び中等度 (Child-Pugh 分類 7~9) の肝機能障害を有する外国人被験者にミラベグロン 100 mg 単回投与した結果,fu は, 正常群で 0.27 及び 0.30 に対して, 軽度肝機能障害患者群では 0.30, 中等度肝機能障害患者群では 0.29 であった [CL-039] 一方, 外国人健康成人男性にミラベグロンを 15 又は 50 mg 静脈内投与したときの定常状態での分布容積 ( 以下,V ss ) の平均値は 1606 及び 1473 L であった [CL-033] また, ミラベグロンを 7.5,15 及び 30 mg 静脈内投与したときの平均 V ss はそれぞれ 1763,1643 及び 1661 L であった [CL-076] 分布容積に用量依存性は認められなかった 代謝に関する評価ヒトの in vivo 試料を用い, 種々の分析法に基づき, ミラベグロンの代謝物検索及び構造推定を実施した結果,M5,M,M9,M,M,M13,M14,M15,M16 及び M17 の 10 種の代謝物が尿中に認められた [ME-039,ME-046,ME-055,ME-03] また, そのうちの 種 (M5,M, M,M,M13,M14,M15 及び M16) が血漿中に認められた ヒトにおけるミラベグロンの推定代謝経路を図 -21 に示す 各代謝物の化学構造から, ヒトにおける主な代謝経路は,1) 二級アミンの酸化 ( あるいは N- 脱アルキル化 )(M,M9 及び M15), 2) アミドの加水分解と生成したアミンへのアセチル抱合 (M5,M16 及び M17),3) 二級水酸基へのグルクロン酸抱合, 末端 ( チアゾール環 ) の一級アミンへのグルクロン酸抱合あるいは二級アミンへのカルバモイルグルクロン酸抱合 (M,M,M13 及び M14) 及び 4) 二級水酸基のケトンへの酸化 (M) であると推定された 外国人における性差及び高齢者試験 [CL-072] において, ヒト血漿中に認められた 種の代謝物の定常状態 ( 投与 7 日目 ) における血漿及び尿中濃度を測定した 血漿中における代謝物の濃度はいずれもミラベグロンに比べ低かったが,M( ミラベグロン-O-グルクロニド ) 及び M( ミラベグロンケトン酸化体の N-COO-グルクロニド ) が血漿中ミラベグロン由来物質 ( ミラベグロン及びその代謝物の合計濃度 ) の 10% 以上を占め, 血漿中における主代謝物と考えられた ヒト血漿中に認められた 種の代謝物はいずれも, 毒性試験で使用したラット, カニクイザル, マウスあるいはウサギの血漿中においても認められ, 少なくとも 1 種の動物種においてヒトよりも同等以上に曝露されていた したがって, これらの代謝物の毒性に関しては, 各種毒性試験で使用された動物種において十分評価されていると考えられた ( ヒト代謝物に対する曝露量 ) 一方, 尿中における主代謝物は M5( ミラベグロン脱アシル体 (M16)-N w -アセチル体) であり, 同じくアミドの加水分解代謝物である M16( ミラベグロン脱アシル体 ) と合わせて尿中ミラベグロン由来物質の約 15% を占めたことから, 第一相代謝反応であるアミドの加水分解がミラベグロンの主要代謝経路であると考えられた 次いで, 第二相代謝反応のグルクロン酸抱合代謝 (M, M,M13 及び M14) 及び第一相代謝反応の二級アミンの酸化 ( あるいは N- 脱アルキル化 )(M 及び M15) が寄与すると考えられた なお, 外国人におけるマスバランス試験 [CL-007] において, 糞中には代謝物由来のピークはほとんど認められず, ほぼ未変化体のみであった 109

110 各種酵素源を用いてミラベグロンの加水分解活性を検討した結果, ヒト血液及び血漿並びにヒト血清から精製したブチリルコリンエステラーゼが活性を示したが, ヒト肝ミクロソーム, 小腸ミクロソーム, 肝 S9, 小腸 S9, アセチルコリンエステラーゼ ( 組換え体 ) の発現系及びカルボキシルエステラーゼ 1 並びに 2 の発現系は活性を示さなかった ヒト血液, 血漿及びブチリルコリンエステラーゼを用いて加水分解代謝物 M16 の生成から推定した K m 値はいずれも 13.4~ 15.2 mmol/l とほぼ同等であり, ヒト血液及び血漿中のミラベグロン加水分解活性はいずれもブチリルコリンエステラーゼによって媒介されているものと考えられた また, 各種阻害剤を用いた検討は, ヒト血液及び血漿中のミラベグロン加水分解活性がブチリルコリンエステラーゼによるものであることを支持した アミドの加水分解と同様に第一相代謝反応である CYP 代謝に関して検討した In vitro 代謝試験 [ME-002] において,CYP3A4 がミラベグロンの代謝に最も寄与する CYP 酵素であることが示されたが,CYP2D6 が一部関与する可能性も示唆された ミラベグロンの代謝における CYP2D6 の寄与について検討するため,CYP2D6 の EM と PM の遺伝子型及び表現型を有する外国人健康成人男性を対象にミラベグロン 160 mg を単回投与し, 薬物動態を検討した [CL-005] ミラベグロンを 160 mg 単回投与後の C max 及び AUC inf は,EM で 230 ng/ml 及び 53 ng h/ml,pm で 263 ng/ml 及び 1493 ng h/ml であり,PM の方がわずかに高かった (AUC inf :1.19 倍 ) t 1/2 も EM で 22.9 時間,PM で 25.0 時間と PM の方が若干長かった また, 尿中排泄率は EM で.7% に対し PM で 15.4% であり,PM の方が高かった CYP2D6 の PM で曝露量の若干の増加がみられたが, その増加はわずかであった 生体内異性体変換試験 [ME-041] において, マスバランス試験 [CL-007] で得られた試料を用いてミラベグロンの in vivo での光学異性体変換の有無を検討した結果, ミラベグロンの光学異性体はヒト血漿及び尿中から検出されなかった 以上の結果より, ヒトにおいてミラベグロンの生体内異性体変換は起こらないものと考えられた 0

111 Gluc O OH N N H O M15 (YM ) plasma and urine S N NH 2 Gluc O H N N H O M (YM-3294) plasma and urine S N NH 2 HO O O N Gluc O N H M13 (YM-5359) plasma and urine S N NH 2 OH H N N H O M14 (YM-55402) plasma and urine N S N H Gluc OH H N N H O Mirabegron N S NH 2 O O O N Gluc N H O M (YM-535) plasma and urine N S NH 2 OH H N M17 urine Gluc O NH 2 OH H N M16 (YM-2076) plasma and urine NH 2 HO O N H O N S M (YM-5353) plasma and urine NH 2 OH H N M5 (YM-5352) plasma and urine N H O HO O N H O M9 (YM ) urine 図 -21 ミラベグロンのヒトにおける推定代謝経路 排泄に関する評価 14 C 標識ミラベグロン溶液 (160 mg のミラベグロンを含む ) でマスバランス試験 [CL-007] を実施した 全血, 血漿, 尿及び糞を投与後 16 時間まで採取し, 呼気は投与後 96 時間まで採取した しかし, 尿及び糞検体を放射活性が尿中で 50 dpm/ml 未満, 糞中で 75 dpm/400 mg 未満になるまで採取した ( およそ投与後 13~1 日 ) 投与した 14 C の 55.0% が尿中に,34.2% が糞中に排泄され, 呼気中には排泄されなかった 尿中放射活性の t 1/2 は 4.5 時間であった 尿中放射活性の 45% が未変化体で, 代謝物も存在した 糞中の主要放射活性は未変化体であった.3.2 内因性要因ミラベグロンの薬物動態に及ぼす内因性要因の影響について以下に記述する 民族間差同時期にかつほぼ同様の試験方法で国内で実施した食事の影響試験 2[CL-07] 及び外国で実施した食事の影響試験 ( 米国 )[CL-041] を用いて日本人健康被験者と外国人健康被験者における 1

112 ミラベグロンの単回投与時の薬物動態を比較した ( 表 -103) その結果, 空腹時投与において外国人健康被験者に比べ日本人健康被験者の C max 及び AUC inf は高くなる傾向を示した t max に差は認められず,t 1/2 は日本人健康被験者に比べ外国人健康被験者でわずかに長かった これらの結果は, 食後投与においても同様であった 表 -103 用量 (mg) 平均値 ±SD 性別 健康成人における単回投与時の日本人及び外国人の薬物動態パラメータ [CL-07,CL-041] パラメータ ( 単位 ) 50 男性 C max 女性 t max (h) AUC last AUC inf t 1/2 (h) CL/F (L/h) C max t max (h) AUC last AUC inf t 1/2 (h) CL/F (L/h) 50 mg 群 : CL-07 男性 n=1, 女性 n=17 CL-041 n=1, 空腹時投与男性のみ n=17 空腹時 通常食食後 高脂肪食食後 日本人 外国人 日本人 外国人 日本人 外国人 [CL-07] [CL-041] [CL-07] [CL-041] [CL-07] [CL-041] ±17.31 ±5.0 ±7.6 ±3.45 ±10.40 ± ±0.9 ±1.13 ±1.64 ±1.61 ±1.29 ± ± ±51.34 ±56.45 ±41.6 ±76.94 ± ±2.42 ±62. ±65.90 ±4.23 ±7.77 ± ±6.7 ±7.93 ±9.6 ±.72 ±6.6 ± ±5.61 ±159.7 ±13.71 ±22.23 ±91.3 ± ±3.44 ±14.66 ±14.35 ±3.42 ±.14 ± ±1.41 ±1.02 ±0.97 ±1.44 ±1.52 ± ±145.6 ±3.44 ±3.95 ±34.62 ±1.0 ± ± ±5.39 ±96.3 ±5.2 ± ± ±10.1 ±9.65 ±17.6 ±2.7 ±10.7 ± ±54.4 ±70.03 ±109. ±22.36 ±59.02 ±

113 表 -103 用量 (mg) 平均値 ±SD 性別 健康成人における単回投与時の日本人及び外国人の薬物動態パラメータ [CL-07,CL-041]( 続き ) パラメータ ( 単位 ) 100 男性 C max 女性 t max (h) AUC last AUC inf t 1/2 (h) CL/F (L/h) C max t max (h) AUC last AUC inf t 1/2 (h) CL/F (L/h) 100 mg 群 : CL-07 男性 n=1, 女性 n=17 CL-041 空腹時 通常食食後 高脂肪食食後 日本人 外国人 日本人 外国人 日本人 外国人 [CL-07] [CL-041] [CL-07] [CL-041] [CL-07] [CL-041] ±57.62 ±35.77 ±21.47 ±15.95 ±24.56 ± ±0.9 ±1.01 ±1.39 ±1.45 ±1.46 ± ± ±23.25 ±3.7 ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±4.9 ±9.33 ±7.1 ±10.47 ±5.6 ± ±57.96 ±46.65 ± ± ±63.92 ± ±54.61 ±49.47 ±40.36 ±21.0 ±31.7 ± ±1.10 ±0. ±0.77 ±0.97 ±1.94 ± ±2.03 ±25.5 ±19.37 ±143.1 ±196.7 ± ±3.14 ± ± ± ± ± ±7.5 ±.36 ±.3 ±.36 ±7.6 ± ±23.41 ±49.30 ±60.41 ±0.24 ±43.35 ±50.24 空腹時投与男性 n=17, 低脂肪食後投与男性 n=1, 高脂肪食食後男性 n=19 空腹時投与女性 n=15, 低脂肪食後投与女性 n=13, 高脂肪食食後女性 n=15 両試験の被験者背景を比較したところ, 平均体重で 20 kg 程度の違いがあり, 体重に大きな違 いが認められた ( 表 -104) 3

114 背景因子 年齢 ( 歳 ) 身長 (cm) 体重 (kg) BMI(kg/m 2 ) 表 -104 用量 (mg) 上から, 平均値 ±SD,( 最小値 - 最大値 ) 被験者背景 [CL-07,CL-041] 日本人 [CL-07] (n=36) 33.3±9.05 (20-53) 32.4±.72 (20-53) ±7.557 ( ) 165.±.16 ( ) 57.92±7.954 ( ) 59.9±.324 ( ) 21.13±2.165 ( ) 21.±1.96 ( ) 外国人 [CL-041] (n=3) 32.1±10.46 (19-53) 30.9±10.61 (1-53) 171.4±.59 (156-1) 171.4±.77 ( ) 77.31±.90 ( ) 74.46±.433 ( ) 26.24±3.365 ( ) 25.25±2.979 ( ) そこで, 用量及び体重で調整した薬物動態パラメータ (C max 及び AUC inf ) を算出し, 比較を行った 平均値では, 日本人健康成人のほうが外国人健康成人に比べ高い値を示したが, その差は小さくなった 個体間のばらつきが大きいことから, 個体別の散布図により視覚的に検討した ( 空腹時及び通常食食後, 図 図 -25) その結果, 一部大きく外れている被験者はいるものの, 両試験間で示す範囲に大きな違いはないものと考えられた 4

115 用量 (mg) 表 -105 性別 ミラベグロン 50 mg 又は 100 mg を空腹時及び食後投与したときの体重調整した薬物動態パラメータ [CL-07,CL-041] パラメータ ( 単位 ) 50 男性 Adjusted C max (/(mg/kg)) Adjusted AUC inf (/(mg/kg)) 女性 Adjusted C max (/(mg/kg)) Adjusted AUC inf (/(mg/kg)) 100 男性 Adjusted C max (/(mg/kg)) Adjusted AUC inf (/(mg/kg)) 女性 Adjusted C max (/(mg/kg)) Adjusted AUC inf (/(mg/kg)) 平均値 ±SD 50 mg 群 : CL-07 男性 n=1, 女性 n=17 CL-041 n=1, 空腹時投与男性のみ n= mg 群 : CL-07 男性 n=1, 女性 n=17 CL-041 空腹時 通常食食後 高脂肪食食後 日本人 外国人 日本人 外国人 日本人 外国人 [CL-07] [CL-041] [CL-07] [CL-041] [CL-07] [CL-041] ±19.17 ±.02 ±10.5 ±5.75 ±.14 ± ± ±102.6 ±0.05 ±1.92 ± ± ±40.73 ±17. ±14.64 ±4.32 ±10.5 ± ± ± ±101.5 ±5.79 ± ± ±37. ±22.9 ±.7 ±.05 ±16.55 ± ±16.15 ±161.0 ±5.20 ± ±9.17 ± ±2.17 ±30.62 ±21.52 ±16.73 ±17.94 ± ± ± ±133. ±0.26 ±.19 ± 空腹時投与男性 n=17, 低脂肪食後投与男性 n=1, 高脂肪食食後男性 n=19 空腹時投与女性 n=15, 低脂肪食後投与女性 n=13, 高脂肪食食後女性 n= adjusted Cmax (/(mg/kg)) adjusted AUCinf (/(mg/kg)) 図 -22 日本人男性外国人男性日本人女性外国人女性 0 日本人男性外国人男性日本人女性外国人女性 ミラベグロン 50 mg を空腹時投与したときの体重調整した薬物動態パラメータ [CL-07,CL-041] 5

116 adjusted Cmax (/(mg/kg)) adjusted AUCinf (/(mg/kg)) 図 -23 日本人男性外国人男性日本人女性外国人女性 0 日本人男性外国人男性日本人女性外国人女性 ミラベグロン 100 mg を空腹時投与したときの体重調整した薬物動態パラメータ [CL-07,CL-041] adjusted Cmax (/(mg/kg)) adjusted AUCinf (/(mg/kg)) 図 -24 日本人男性外国人男性日本人女性外国人女性 0 日本人男性外国人男性日本人女性外国人女性 ミラベグロン 50 mg を通常食食後投与したときの体重調整した薬物動態パラメータ [CL-07,CL-041] adjusted Cmax (/(mg/kg)) adjusted AUCinf (/(mg/kg)) 図 -25 日本人男性外国人男性日本人女性外国人女性 0 日本人男性外国人男性日本人女性外国人女性 ミラベグロン 100 mg を通常食食後投与したときの体重調整した薬物動態パラメータ [CL-07,CL-041] 6

117 一方, 尿中パラメータを比較したところ, 両用量とも外国人健康被験者と日本人健康被験者で 大差はなかった 表 -106 ミラベグロン 50 mg 又は 100 mg を空腹時及び食後投与したときの尿中薬物動態パラメータ [CL-07,CL-041] 用量 パラメータ 日本人 [CL-07] 外国人 [CL-041] (mg) ( 単位 ) 男性 女性 男性 女性 空腹時 50 Ae last %(%) 5.76± ± ± ±2.72 CL R (L/h) 10.32± ± ± ± Ae last %(%).09± ± ± ±3.56 CL R (L/h).22± ± ± ±2.65 通常食食後 50 Ae last %(%) 2.79± ± ± ±0.5 CL R (L/h) 10.61± ± ±2.46.1± Ae last %(%) 3.75± ± ± ±1.77 CL R (L/h).34± ± ± ±2.56 高脂肪食食後 50 Ae last %(%) 4.29± ± ±0. 4.5±1.97 CL R (L/h) 10.±1.32.0± ±2.01.5± Ae last %(%) 6.35± ± ± ±2.6 CL R (L/h).54± ± ± ±3.16 平均値 ±SD 50 mg 群 : CL-07 男性 n=1, 女性 n=16 CL-041 空腹時投与男性 n=17, 他 n=1 100 mg 群 : CL-07 男性 n=1, 女性 n=16 CL-041 空腹時投与男性 n=17, 低脂肪食後投与男性 n=1, 高脂肪食食後男性 n=19 空腹時投与女性 n=15, 低脂肪食後投与女性 n=13, 高脂肪食食後女性 n= 加齢の影響第 I 相単回及び反復投与試験 [CL-034] の日本人健康成人男性及び第 II 相試験 [CL-045] の日本人 OAB 患者より得られた血漿中未変化体濃度データを用いて母集団薬物動態解析を実施した [PK-001] 共変量探索の結果, 年齢が OAB 患者の 100 mg 群を基準にした相対バイオアベイラビリティ ( 以下,F r ) に対して共変量として最終モデルに選択された 40 歳以上の OAB 患者において,F r は年齢が 10% 増加すると 3.46% 増加することが示された これは CL/F として 3.35% の低下に相当した 一方, 非高齢健康 (19~45 歳 ) 男女又は高齢 (55~77 歳 ) 男女の外国人被験者に 25,50 又は 100 mg 反復投与した際のミラベグロン OCAS 錠の薬物動態プロファイルを検討した [CL-072] C max 及び AUC tau は 55 歳以上の高齢者と非高齢者間では差は認められず,65 歳以上の高齢者で検討した場合でも非高齢者との差は認められなかった 日本人 OAB 患者を対象に, プラセボと酒石酸トルテロジンを対照とした多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験として実施した第 III 相試験 [CL-04] で, 本試験の第 5 来院日又は治療 7

118 期中止時の, トラフ濃度付近と考えられる投与後 1~30 時間後の血漿中ミラベグロン濃度を解析 対象として, 年齢別 (65 歳未満と 65 歳以上 ) の比較を行った 血漿中ミラベグロン濃度は 65 歳 未満に対し,65 歳以上の集団では 倍に増加した ( 表 -107) 表 -107 第 5 来院日又は治療期中止時 血漿中ミラベグロントラフ濃度の比較 ( 年齢 )[CL-04] GMR 90%CI (65 歳以上 / 65 歳未満 ) 下限上限 性差 1. 日本人健康成人女性における薬物動態日本人女性被験者の詳細な薬物動態に関する情報は食事の影響試験 2[CL-07] のみであるため, 本試験で検討した 男女別の薬物動態パラメータを表 -10 及び表 -109 に示す C max は男性被験者に比べ女性被験者で高い値を示した AUC inf も男性被験者に比べ女性被験者で高い値を示した CL/F,V z /F は男性被験者に比べ女性被験者で低い値を示した Ae% は男性被験者に比べ女性被験者で高い値を示した これらの結果は, 食後投与においても同様であった 表 -10 ミラベグロン 50 mg を空腹時及び食後投与したときの日本人健康成人男女における薬物動態パラメータ [CL-07] 食事条件 パラメータ ( 単位 ) 男性 (n=1) 女性 (n=17) 空腹時 C max 2.63± ±3.44 t max (h) 3.39± ±1.41 AUC inf ± ± t 1/2 (h) 39.1± ±10.1 CL/F(L/h) ± ±54.4 V z /F(L) ± ± Ae%(%) 5.76± ±3.65 通常食食後 C max.72± ±14.35 t max (h) 4.72± ±0.97 AUC inf 15.20± ±96.3 t 1/2 (h) 40.9± ±17.6 CL/F(L/h) 365.7± ±109. V z /F(L) ± ± Ae%(%) 2.79± ±1.16 高脂肪食食後 C max 14.6± ±.14 t max (h) 4.61± ±1.52 AUC inf 241.5± ± t 1/2 (h) 42.0± ±10.7 CL/F(L/h) ± ±59.02 V z /F(L) ± ± Ae%(%) 4.29± ±1.9 平均値 ±SD Ae%:96 時間までの値, 男性 n=1, 女性 n=16

119 表 -109 ミラベグロン 100 mg を空腹時及び食後投与したときの日本人健康成人男女における薬物動態パラメータ [CL-07] 食事条件 パラメータ ( 単位 ) 男性 (n=1) 女性 (n=17) 空腹時 C max 9.60± ±54.61 t max (h) 3.44± ±1.10 AUC inf ± ±3.14 t 1/2 (h) 34.0± ±7.5 CL/F(L/h) ± ±23.41 V z /F(L) ± ± Ae%(%).09± ±3.13 通常食食後 C max 27.74± ±40.36 t max (h) 4.95± ±0.77 AUC inf ± ± t 1/2 (h) 34.5± ±.3 CL/F(L/h) ± ±60.41 V z /F(L) ± ± Ae%(%) 3.75± ±2.13 高脂肪食食後 C max 49.3± ±31.7 t max (h) 5.67± ±1.94 AUC inf ± ± t 1/2 (h) 33.7± ±7.6 CL/F(L/h) ± ±43.35 V z /F(L) ± ±21.5 Ae%(%) 6.35± ±2.52 平均値 ±SD Ae%:96 時間までの値, 男性 n=1, 女性 n=16 次に, 用量及び体重で調整した薬物動態パラメータ (C max 及び AUC inf ) を算出し, 比較を行った 女性被験者の平均値は男性被験者に比べ高い値を示したが, その差は小さくなった 個体間のばらつきが大きいことから, 個体別の散布図でさらに検討した ( 空腹時, 図 -26 及び図 -27) その結果, 一部大きく外れている被験者はいるものの, 男女間で示すパラメータの範囲に大きな違いはないものと考えられた 投与群 (mg) 表 -0 パラメータ ( 単位 ) 50 Adjusted C max (/(mg/kg)) Adjusted AUC inf (/(mg/kg)) 100 Adjusted C max (/(mg/kg)) Adjusted AUC inf (/(mg/kg)) 平均値 ±SD ミラベグロン 50 mg 又は 100 mg を空腹時及び食後投与したときの体重調整した薬物動態パラメータ [CL-07] 空腹時 通常食食後 高脂肪食食後 男性 女性 男性 女性 男性 女性 (n=1) (n=17) (n=1) (n=17) (n=1) (n=17) ±19.17 ±40.73 ±10.5 ±14.64 ±.14 ± ± ± ±0.05 ±101.5 ± ± ±37. ±2.17 ±.7 ±21.52 ±16.55 ± ±16.15 ± ±5.20 ±133. ±9.17 ±.19 9

120 adjusted Cmax (/(mg/kg)) adjusted AUCinf (/(mg/kg)) 図 -26 男性 女性 0 男性 女性 ミラベグロン 50 mg を空腹時投与したときの体重調整した薬物動態パラメータ [CL-07] adjusted Cmax (/(mg/kg)) adjusted AUCinf (/(mg/kg)) 図 -27 男性 女性 0 ミラベグロン 100 mg を空腹時投与したときの体重調整した薬物動態パラメータ [CL-07] 男性 女性 2. 母集団薬物動態解析 [PK-001] 第 I 相単回及び反復投与試験 [CL-034] の日本人健康成人男性及び第 II 相試験 [CL-045] の日本人 OAB 患者より得られた血漿中未変化体濃度データを用いて母集団薬物動態解析を実施した 共変量探索の結果, 性別は CL に対しては共変量として最終モデルに選択され, 女性の CL/F は男性より 32.4% 低いことが示された 3. 第 III 相試験 [CL-04] 日本人 OAB 患者を対象に, プラセボと酒石酸トルテロジンを対照とした多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験として実施した第 III 相試験 [CL-04] で, 本試験の第 5 来院日又は治療期中止時の, トラフ濃度付近と考えられる投与後 1~30 時間後の血漿中ミラベグロン濃度を解析 0

121 対象として, 男女別の比較を行った 血漿中ミラベグロン濃度は, 男性被験者に比べ女性被験者 で 倍高かった ( 表 -1) 表 -1 第 5 来院日又は治療期中止時 血漿中ミラベグロントラフ濃度の比較 ( 性別 )[ CL-04] GMR 90%CI ( 女性 / 男性 ) 下限上限 外国人健康成人における性差及び高齢者試験 [CL-072] 外国人における性差及び高齢者試験 [CL-072] の結果,25,50 及び 100 mg で, ミラベグロンの C max 及び AUC tau は男女間で差が認められ, 男性被験者に比べ女性被験者で 1.44 倍及び 1.3 倍の高い値を示した 腎機能障害の影響正常な腎機能を有する被験者 (egfr 90 ml/min/1.73m 2 ) と腎機能障害 ( 軽度, 中等度, 重度, それぞれ egfr 60~9 ml/min/1.73m 2,30~59 ml/min/1.73m 2,15~29 ml/min/1.73m 2 ) を有する外国人男女被験者にミラベグロン 100 mg 投与したときの薬物動態を検討した結果 [CL-03], 腎機能障害がミラベグロンの薬物動態に影響を及ぼすことが認められた ミラベグロンの C max 及び AUC inf は, 正常群に比べ軽度腎機能障害患者群では 1.06 倍及び 1.31 倍に増加したが, 正常群に比べ差はわずかであった 一方, 正常群に比べ中等度腎機能障害患者群では 1.23 倍及び 1.66 倍, 重度腎機能障害患者群では 1.92 倍及び 2.1 倍に増加した 腎機能障害の重症度に伴いミラベグロンの CL/F 及び V z /F は減少したが,t 1/2 には影響はなかった t max は正常群に比べ腎機能障害患者群で増加した 肝機能障害の影響正常な肝機能を有する被験者と肝機能障害 ( 軽度 (Child-Pugh スコア 5~6), 中等度 (Child-Pugh スコア 7~9) を有する外国人男女被験者にミラベグロン 100 mg 投与したときの薬物動態を検討した結果 [CL-039], 正常な肝機能を有する被験者に比べ, 軽度肝機能障害患者ではミラベグロンの C max 及び AUC inf はそれぞれ 1.09 倍,1.19 倍に増加した 一方, 中等度肝機能障害患者では正常な肝機能を有する被験者に比べ, ミラベグロンの C max 及び AUC inf は 2.75 倍,1.65 倍に増加した CYP2D6 の遺伝多型 CYP2D6 のミラベグロンの代謝における役割は CYP2D6 の EM 及び PM における試験 [CL-005] で検討した ミラベグロン IR カプセル 160 mg を単回投与後の平均 C max 及び AUC inf は EM に比べ 1

122 PM でわずかに高かった (230 ng/ml に対して 263 ng/ml,53 ng h/ml に対して 1493 ng h/ml) 平均 t 1/2 は PM で若干長く (PM:25.0 時間,EM:22.9 時間 ), 尿中排泄率は PM で高かった (PM: 15.4%,EM:.7%) しかしながら,PM における C max,auc inf 及び t 1/2 の増加は小さかった OAB 患者 添付資料 第 I 相単回及び反復投与試験 [CL-034] の日本人健康成人男性及び第 II 相試験 [CL-045] の日本人 OAB 患者より得られた血漿中未変化体濃度データを用いて母集団薬物動態解析を実施した [PK-001] 最終的に母集団薬物動態解析対象とした被験者数は, 健康成人男性 [CL-034] で 100 mg,200 mg 投与群各 例,OAB 患者 [CL-045] で 25 mg 群 19 例,50 mg 群 195 例,100 mg 群 195 例であった 健康成人男性を対象とした第 I 相単回及び反復投与試験 [CL-034] における薬物動態情報に基づき, 薬物動態モデルとして 1 次吸収, ラグタイム ( 以下,t lag ), 2-コンパートメントモデルを用いた また, ミラベグロン OCAS 錠は用量の増加に対して用量比を超える血漿中濃度の上昇が観察されることから, 用量ごと, 試験ごとに異なる F r を固定効果として与えた 各母集団パラメータの個体間変動については, クリアランス (CL), t lag 及び F r に対してのみモデルに含めることとした 共変量探索の結果,CL に対しては身長, 総ビリルビン値, 血清クレアチニン値及び性別が,F r に対しては血清アルブミン値及び年齢が最終モデルに選択された 最終的に選択された母集団薬物動態モデル ( 最終モデル ) は以下のとおりである CL i V2 i V3 i Q i ka i ALAG i F ri = θ1 (HGHT/156.7) θ (TBL/0.6) θ (CRE/0.6) θ13 θ14 GEND exp(η1) = θ2 = θ3 = θ4 = θ5 = θ6 exp(η2) =(θ7,θ,θ9,θ10) (ALB/4.2) θ15 (AGE/57) θ16 exp(η3) HGHT: 身長,TBL: 総ビリルビン,CRE: 血清クレアチニン,GEND: 性別 ( 男性 :GEND=0, 女性 :GEND=1),ALB: 血清アルブミン CL i V2 i : 被験者 i のクリアランス : 被験者 i の,OAB 患者 100 mg 投与群を基準としたセントラルコンパートメントの見か けの分布容積 2

123 V3 i Q i ka i : 被験者 i の,OAB 患者 100 mg 投与群を基準とした末梢コンパートメントの見かけの分布容積 : 被験者 i のコンパートメント間のクリアランス : 被験者 i の吸収速度定数 ALAG i : 被験者 i の t lag F ri θ1 : 被験者 i の F r :CL の母集団平均値 ( 身長 cm, 総ビリルビン値 0.6 mg/dl, 血清クレアチニン値 0.6 mg/dl, 男性,OAB 患者 100 mg 群を基準 ) θ2 :V2 の母集団平均値 (OAB 患者 100 mg 群を基準 ) θ3 :V3 の母集団平均値 (OAB 患者 100 mg 群を基準 ) θ4 :Q の母集団平均値 θ5 :ka の母集団平均値 θ6 :lag time の母集団平均値 θ7 :OAB 患者 25 mg 群の F r の母集団平均値 ( 血清アルブミン値 4.2 g/dl, 年齢 57 歳,OAB 患者 100 mg 群を基準 ) θ :OAB 患者 50 mg 群の F r の母集団平均値 ( 血清アルブミン値 4.2 g/dl, 年齢 57 歳,OAB 患者 100 mg 群を基準 ) θ9 : 健康成人男性 100 mg 群の F r の母集団平均値 θ10 : 健康成人男性 200 mg 群の F r の母集団平均値 θ :CL に対する HGHT の固定効果 θ :CL に対する TBL の固定効果 θ13 :CL に対する CRE の固定効果 θ14 :CL に対する性別の固定効果 ( 男性 :GEND=0, 女性 :GEND=1) θ15 :F r に対する ALB の固定効果 θ16 :F r に対する AGE の固定効果 ( ただし 40 歳以下の F r は一定 ) η1 :CL の個体間変動の変量効果 (η CL ; 平均 0, 分散 ω 2 CL ) η2 :lag time の個体間変動の変量効果 (η tlag ; 平均 0, 分散 ω 2 tlag ) η3 :F r の個体間変動の変量効果 (η Fr ; 平均 0, 分散 ω 2 Fr ) 最終モデルにおいて得られた母集団パラメータ及び共変量の固定効果, 並びに変量効果推定値を表 -2 に示す 年齢 57 歳, 身長 cm, 総ビリルビン値 0.6 mg/dl, 血清クレアチニン値 0.6 mg/dl, 血清アルブミン値 4.2 g/dl, 男性を基準とした OAB 患者 100 mg 群の CL/F の母集団平均の推定値は 191 L/h であった CL/F に対する身長の固定効果 θ は 3.54, 総ビリルビン値の固定効果 θ は 0.400, 血清クレアチニン値の固定効果 θ13 は であり,CL/F は身長が 1% 増加すると 3.59% 増加, 総ビリルビン値及び血清クレアチニン値が 10% 増加するとそれぞれ 3.74% 及び 6.69% 低下 3

124 することが示された また, 性別の固定効果 θ14 は であり, 女性の CL/F は男性より 32.4% 低いことが示された 100 mg 群の CL/F の個体間変動の分散推定値 (ω 2 CL ) は であり,CV は 42.6% と推定された 100 mg 群を基準とした V2 及びV3, 並びに Q 及び ka の母集団平均の推定値は, それぞれ 1430 L, 20 L,172 L/h 及び h -1 であった t lag の母集団平均の推定値は 0.73 h であった また,t lag の個体間変動の分散推定値 (ω 2 tlag ) は であり,CV は 63.2% と推定された 100 mg 群に対する 25 mg 群及び50 mg 群の F r の母集団平均の推定値は, それぞれ 及び 0.54 であった F r に対する血清アルブミン値の固定効果 θ15 は 0.945, 年齢の固定効果 θ16 は であり,F r は血清アルブミン値及び年齢が 10% 増加するとそれぞれ 9.42% 及び 3.46% 増加することが示された これは CL/F としてそれぞれ.61% 及び 3.35% の低下に相当した また,F r の個体間変動の分散推定値 (ω 2 Fr ) は 0.0 であり,CV は 35.7% と推定された 誤差変動の分散推定値 (σ 2 re ) は であり,CV は 62.% と推定された 4

125 表 -2 最終モデルにおける各母集団薬物動態パラメータの推定値 最終モデル (OFV= ) パラメータ共変量または効果推定値 95%CI %RES (CV%) 下限上限 CL a 母集団平均 (L/h) θ % 身長 θ % 総ビリルビン値 θ % 血清クレアチニン値 θ % 性別 θ % 個体間変動 ω CL (42.6%) 45.3% V2 母集団平均 (L) θ % V3 母集団平均 (L) θ % Q 母集団平均 (L/h) θ % 5 25 ka 母集団平均 (h -1 ) θ % t lag 母集団平均 (h) θ % 個体間変動 ω tlag (63.2%) 72.2% F b 母集団平均 (OAB 25 mg) θ % b 母集団平均 (OAB 50 mg) θ % b 母集団平均 (HV 100 mg) θ % b 母集団平均 (HV 200 mg) θ % 血清アルブミン θ % 年齢 θ % 個体間変動 ω F (35.7%) 2.5% 誤差変動 σ ( 比例誤差 ) re (62.%) 10.5% a:oab 患者 100 mg 群男性の CL/F を表示 b:oab 患者 100 mg 群の F を 1 としたときの相対 BA を表示 HV: 健康成人男性.3.3 薬物間相互作用性差及び高齢者試験 [CL-072] において, 尿中における主代謝物は M5( ミラベグロン脱アシル体 (M16)-N w -アセチル体) であり, 同じくアミドの加水分解代謝物である M16( ミラベグロン脱アシル体 ) と合わせて尿中ミラベグロン由来物質の約 15% を占めたことから, 第一相代謝反応であるアミドの加水分解がミラベグロンの主要代謝経路であると考えられた 次いで, 第二相代謝反応であるグルクロン酸抱合代謝 (M,M,M13 及び M14) 及び第一相代謝反応である二級アミンの酸化 ( あるいは N- 脱アルキル化 )(M 及び M15) が寄与すると考えられた 絶対バ 5

126 イオアベイラビリティ試験 [CL-033] において, 静脈内投与後の未変化体の尿中排泄率は,15 mg 及び 50 mg 群でそれぞれ 19.3% 及び 24.0% であった ( 絶対バイオアベイラビリティ試験 [CL-033]) 静脈内投与時の腎クリアランスは全身クリアランスの約 25% を占め, 未変化体の腎排泄もミラベグロンの主消失経路の1つであることが明らかになった また, マスバランス試験 [CL-007] において, 投与した放射能の 34.2% が糞中に排泄され, 代謝物プロファイリングの結果, 糞中には代謝物由来のピークはほとんど認められず, ほぼ未変化体のみであった 以上の結果より, ミラベグロンには多くの代謝及び消失経路が存在し, ミラベグロンが併用薬剤による個々の代謝経路の阻害により薬物相互作用を生じる可能性は低いと考えられた ヒトの主要 CYP 分子種代謝活性に及ぼすミラベグロンの阻害作用をヒト肝ミクロソームを用いて検討した結果, ミラベグロンは一部の CYP3A4 を介する代謝に対して弱い阻害作用を有すること,CYP2D6 に対して中等度の阻害作用を有すること及び CYP2D6 阻害作用に時間依存性があることが示されたが, その他の CYP 分子種に対しては阻害作用をほとんど示さなかった [ME-015, ME-06] 一方, ヒト初代肝培養細胞を用いた検討の結果, ミラベグロンは併用薬剤に対して CYP 酵素誘導に基づく薬物相互作用を引き起こす可能性は低いと考えられた [ME-074] ミラベグロンは高濃度において P- 糖蛋白を介した薬物輸送を阻害する可能性を除外できなかったが, その阻害の程度は軽度であると推察された [ME-032] また, ミラベグロンは P- 糖蛋白の低親和性基質であることが示され, 併用薬による P- 糖蛋白阻害によって, 血漿中ミラベグロン濃度が上昇する可能性が示唆された [ME-031] ミラベグロンは OCT1 輸送を高濃度で阻害するが, その IC 50 値はミラベグロンの治療域濃度をはるかに上回っていること [ME-06], 及び同トランスポータの典型的基質であるメトホルミンとの薬物相互作用試験 [CL-006] においてメトホルミンの薬物動態に影響を与えなかったことから,OCT 阻害を介した薬物相互作用を引き起こす可能性は低いと考えられた ヒトにおける薬物相互作用試験について, 以下に述べる CYP3A4 関連の相互作用 ( ケトコナゾール, リファンピシン, 経口避妊薬, ソリフェナシン ) 1. CYP3A4 の阻害剤及び誘導剤との併用ミラベグロンとケトコナゾール (CYP3A4 の強い阻害剤,P- 糖蛋白の阻害剤 ) との薬物相互作用試験 [CL-036] の結果, ケトコナゾール 400 mg 反復投与により, ミラベグロン 100 mg 単独投与時に比べ併用投与時のミラベグロンの平均 C max は 倍,AUC inf は 1.09 倍に増加した ミラベグロンとリファンピシン (CYP3A4 の強い誘導剤,P- 糖蛋白の誘導剤 ) との薬物相互作用試験 [CL-070] の結果, リファンピシン 600 mg 反復投与により, ミラベグロン単独投与時に比べ併用投与時にはミラベグロンの C max 及び AUC inf が 倍及び 倍に減少した ミラベグロンとリファンピシンの併用投与後でも腎クリアランスは変化なかった 6

127 2. CYP3A4 の基質との併用ミラベグロンと経口避妊薬との薬物相互作用試験 [CL-06] の結果, ミラベグロン 100 mg との併用投与は定常状態時の 30 μg EE と 150 μg LNG の血漿中濃度に影響を与えなかった 単独投与に対し, ミラベグロン存在下での C max 及び AUC tau の GMR は EE で 0.95 及び 0.961,LNG で 0.93 及び であった 90%CI は事前に規定していた統計的に有意な相互作用がないとする範囲 (0.0~1.25) 内であった 本試験の薬物動態の結果から, ミラベグロンの併用は EE 及び LNG を含む経口避妊薬のホルモン依存的避妊効果を減弱させる作用はないと考えられた CYP2C9 関連の相互作用 ( ワルファリン ) ワルファリン (S-ワルファリンは CYP2C9 の基質,R-ワルファリンは CYP1A2 及び CYP3A4 の基質 ) とミラベグロンとの薬物相互作用試験 [CL-040] の結果, ミラベグロン 100 mg 反復投与により, ワルファリン 25 mg 単独投与時に比べ併用投与時の R 体及び S 体のワルファリンの平均 AUC inf 及び C max には増加はみられず,AUC inf と C max の GMR の 90%CI が事前に規定していた統計的に有意な相互作用がないとする 0.0~1.25 の範囲内に入っていた ミラベグロンの定常状態時の血漿中濃度はラセミ体のワルファリンの薬力学パラメータ ( プロトロンビン時間及び INR) へ影響を及ぼさなかった CYP2D6 関連の相互作用 ( メトプロロール, デシプラミン ) メトプロロール (CYP2D6 の基質 ) とミラベグロンとの薬物相互作用試験 [CL-005] の結果, ミラベグロン IR カプセル 160 mg 反復投与により, メトプロロール 100 mg 単独投与時に比べ併用投与時のメトプロロールの平均 C max は 1.97 倍, 平均 AUC inf は 3.25 倍に増加した 逆に, 代謝物である α-ヒドロキシメトプロロールの平均 C max は 1.7 ng/ml から 33.6 ng/ml へ,AUC last は 540 ng h/ml から 260 ng h/ml に減少した これらの結果はミラベグロンが中等度の CYP2D6 阻害剤であることを示している デシプラミン (CYP2D6 の基質 ) とミラベグロンとの薬物相互作用試験 [CL-05] の結果, ミラベグロン 100 mg 反復投与により, デシプラミン 50 mg 単独投与時に比べ併用投与時のデシプラミンの C max 及び AUC inf をそれぞれ 1.79 倍,3.41 倍に増加した ミラベグロンとデシプラミンの併用投与により,2-ヒドロキシデシプラミンの C max は 0.5 倍に減少し,AUC inf は 1.3 倍に増加し, 2-ヒドロキシデシプラミンとデシプラミンの AUC inf の比は から に減少した ミラベグロン投与中止後 15 日に, デシプラミン 50 mg を単独投与し, ミラベグロンの併用投与前の C max 及び AUC inf と比較したところ,C max 及び AUC inf のそれぞれの GMR の 90%CI は 0.0~1.25 の範囲内であり, デシプラミンの薬物動態はミラベグロン併用投与前の状態に戻った メトプロロール [CL-005] 及びデシプラミン [CL-05] との薬物相互作用試験の結果から, ミラベグロンの CYP2D6 阻害活性の強さは中等度であると考えられたが, ミラベグロンの休薬により CYP2D6 活性は回復した 7

128 P- 糖蛋白関連の相互作用 ( ジゴキシン ) ジゴキシン (P- 糖蛋白の基質 ) とミラベグロンとの薬物相互作用試験 [CL-059] の結果, ミラベグロン 100 mg 反復投与により, ジゴキシン 0.25 mg 単独投与時に比べ併用投与時のジゴキシンの C max 及び AUC last は,1.29 倍及び 1.27 倍に増加した 定常状態時のミラベグロンはジゴキシンの CL R は 9% 減少させた 以上のことから, ミラベグロンは P- 糖蛋白を介してジゴキシンの薬物動態に影響を与える可能性が示唆された その他の相互作用 ( メトホルミン ) ミラベグロンとメトホルミンとの薬物相互作用試験 [CL-006] の結果, メトホルミン 500 mg 1 日 2 回とミラベグロン IR カプセル 160 mg を併用投与したところ, ミラベグロンの平均 C max 及び AUC はともに 0.79 倍に減少した ミラベグロン尿中排泄量も同程度の減少がみられた メトホルミンの薬物動態へのミラベグロンの影響はなかった.3.4 薬力学作用 濃度 - 反応関係第 I 相試験 [CL-034] の日本人健康成人男性及び第 II 相試験 [CL-045] の日本人 OAB 患者より得られた血漿中未変化体濃度データを用いて母集団薬物動態解析を実施し [PK-001], 定常状態における平均血漿中未変化体濃度 ( 以下,C ss ) を算出した この C ss と第 II 相試験 [CL-045] での有効性の主要評価項目である最終評価時における 24 時間あたりの平均排尿回数の変化量,24 時間あたりの尿意切迫感の平均回数の変化量,24 時間あたりの平均尿失禁回数の変化量及び 1 回あたりの平均排尿量の変化量との関係をプロットし, 両者の関連性について局所重み付け最小二乗法を用いて探索的に検討した また, 患者自身により測定した最終評価時における脈拍数変化量 ( 起床時又は投与後 6 時間 ) と推定血漿中未変化体濃度 ( 投与後経過時間 0 時間又は 6 時間における推定血漿中未変化体濃度, C 0h 又は C 6h ) との関連性についても同様に検討した 有効性の主要評価項目である最終評価時における 24 時間あたりの平均排尿回数変化量及び副次評価項目である最終評価時における 24 時間あたりの平均尿意切迫感回数の変化量,24 時間あたりの平均尿失禁回数の変化量,1 回あたりの平均排尿量変化量と C ss との関係を図 -2 - 図 -31 に, また, 患者自身により測定した最終評価時における平均脈拍数変化量 ( 起床時及び投与後 6 時間 ) と C 0h 又は C 6h との関係を図 -32 及び図 -33 に示す 副次評価項目である 1 回あたりの平均排尿量変化量は 25 mg から 100 mg の投与量において血漿中濃度の上昇に伴い改善

129 が認められたが, 主要評価項目である平均排尿回数の変化量及び副次評価項目である平均尿意切 迫感回数の変化量, 平均尿失禁回数の変化量では 50 mg 群の血漿中濃度付近でほぼ最大の効果に 達した 脈拍数においては,C 0h 又は C 6h との間に視覚的に明らかな関連性が認められた 図 -2 OAB 患者における平均血漿中未変化体濃度 (C ss ) と有効性評価指標との関係 : 24 時間あたりの平均排尿回数変化量 ( 最終評価時 ), 50 ng/ml まで表示 実線 : 局所重み付最小二乗法による回帰曲線, 点線 :y=0 の基準線 図 -29 OAB 患者における平均血漿中未変化体濃度 (C ss ) と有効性評価指標との関係 : 24 時間あたりの平均尿意切迫感回数変化量 ( 最終評価時 ), 50 ng/ml まで表示 実線 : 局所重み付最小二乗法による回帰曲線, 点線 :y=0 の基準線 9

130 図 -30 OAB 患者における平均血漿中未変化体濃度 (C ss ) と有効性評価指標との関係 : 24 時間あたりの平均尿失禁回数変化量 ( 最終評価時 ), 50 ng/ml まで表示 実線 : 局所重み付最小二乗法による回帰曲線, 点線 :y=0 の基準線 図 -31 OAB 患者における平均血漿中未変化体濃度 (C ss ) と有効性評価指標との関係 : 1 回あたりの平均排尿量変化量 ( 最終評価時 ), 50 ng/ml まで表示 実線 : 局所重み付最小二乗法による回帰曲線, 点線 :y=0 の基準線 130

131 図 -32 OAB 患者における血漿中未変化体濃度推定値 (C 0h ) と平均脈拍数変化量との関係 : 起床時 ( 最終評価時 ) 実線 : 局所重み付最小二乗法による回帰曲線, 点線 :y=0 の基準線 図 -33 OAB 患者における血漿中未変化体濃度推定値 (C 6h ) と平均脈拍数変化量との関係 : 投与後 6 時間 ( 最終評価時 ) 実線 : 局所重み付最小二乗法による回帰曲線, 点線 :y=0 の基準線 131

132 用量 / 濃度 -QT 関係 QT/QTc 評価試験 QT/QTc 評価試験 [CL-037] では, 全体の試験集団では, ミラベグロン 100 及び 200 mg が QTc 間隔に及ぼす影響はみられなかった しかし, 男女別に探索的層別解析した結果, 男性被験者の ddqtci はミラベグロン 100 及び 200 mg 投与においても延長は認められなかったが, 女性被験者の ddqtci は両側 90%CI 上限が 10 ms を超える時点があり (100 mg で 時点中 1 時点,200 mg で 時点中 7 時点 ), 延長する傾向が認められた 女性被験者での効果をさらに検討するためと QTc 間隔の変化の差を検出する精度及び心拍数補正の向上のための再解析の結果, 最初の解析と比較してばらつきは小さくなった 男性被験者の ddqtci はミラベグロン 100 mg 投与においては延長傾向は認められなかった ミラベグロン 200 mg 投与において, 両側 90%CI 上限が 10 ms を超える時点はなかったが,ddQTcI が 5 ms を超える時点が散見された 女性被験者の ddqtci はミラベグロン 100 及び 200 mg 投与時に両側 90%CI 上限が 10 ms を超える時点があり (100 mg で 13 時点中 1 時点,200 mg で 13 時点中 時点 ), 延長する傾向が認められた 初回のリーディングデータを用いた薬物動態 薬力学評価において,ddQTcI と血漿中ミラベグロン濃度を回帰分析した結果, 全体又は男性被験者では傾きに有意な差はなかった 女性被験者では血漿中濃度と QTcI に有意な正の相関が認められた ( 傾き ,P 値 ) が, その程度は小さかった また, 血漿中ミラベグロン濃度の上昇に伴い, 心拍数は増加した CL-037 により確認されたミラベグロンの QTc 間隔への作用をより定量的に検討するため, 臨床用量 (50 mg) を追加した QT/QTc 評価試験 2[CL-077] を実施した その結果,CL-037 と同様に全体の試験集団においてミラベグロン 50,100 及び 200 mg 群では, ミラベグロンによる各時点での QTcI 間隔延長の平均値の両側 90%CI の上限はいずれの評価時点でも 10 ms を超えなかった しかし, 性別による層別解析の結果, 女性被験者におけるミラベグロン 200 mg 群での ddqtci の 90%CI の上限は 10 ms を超え,50 及び 100 mg 群では ddqtci の 90%CI の上限は 10 ms を超えなかった 一方, 男性被験者ではミラベグロン 200 mg 群で平均値が 5 ms を超えたものの,90%CI の上限は 10 ms を超えなかった 第 II 相試験 [CL-045] 添付資料 第 II 相試験 [CL-045] において, 血漿中未変化体濃度と QTcF 間隔との関係について検討した QTcF 間隔は第 1 来院日, 第 2 来院日, 及び第 6 来院日 ( 又は中止時 ) に各 1 回, 誘導心電図を測定し, 測定した心電図データから QTcF 間隔を算出した 濃度 QTc 相関の解析対象は,CL-045 の安全性解析対象のうち最終評価時の QTcF 間隔及び血漿中未変化体濃度が同日に測定された被験者とした 濃度 QTc 相関解析対象である被験者の最終評価時における QTcF のベースラインからの変化量 ( 以下,ΔQTc) 及び血漿中未変化体濃度データを用い, 被験者背景を共変量として含む線形混合 132

133 効果モデルにより両者の関連性について検討した 濃度 QTc 相関解析は,II 誘導及び V5 誘導か ら計測した QTcF データに対してそれぞれ行った 濃度 QTc 相関解析対象はプラセボ群 205 例,25 mg 群 205 例,50 mg 群 204 例,100 mg 群 202 例, 合計 16 例であった 濃度 QTc 相関解析対象のうち,ΔQTc が欠損となったため,II 誘導の 解析より除外となった被験者は 例,V5 誘導の解析より除外となった被験者は 13 例であった II 誘導において,QTcF ベースラインの平均値はプラセボ群 ms,25 mg 群 ms,50 mg 群 ms,100 mg 群 396. ms であり, いずれの群とも同様な値であった 性別で層別解析した結果,QTcF ベースラインの平均値は男性 3.6 ms, 女性 ms と女性の方が約 10 ms 長かった 高齢者と非高齢者間では大きな差は認められなかった V5 誘導において,QTcF ベースラインの平均値はプラセボ群 ms,25 mg 群 400. ms,50 mg 群 ms,100 mg 群 39.1 ms であり, いずれの群とも同様な値であった 性別で層別解析した結果,QTcF ベースラインの平均値は男性 3.7 ms, 女性 ms であり,II 誘導と同様に女性の方が約 10 ms 長かった 高齢者と非高齢者間では大きな差は認められなかった 表 -3 濃度 QTc 相関解析対象例の背景情報の要約統計量 年齢 ( 歳 ) 項目プラセボ群 25 mg 群 50 mg 群 100 mg 群全例 55.± ± ± ± ± 性別 男性 女性 合計 合併症 有 無 合計 併用薬 有 無 合計 年齢 : 上から平均値 ±SD, 最小値 - 最大値,n 表 -4 QTcF ベースラインの要約統計量 項目プラセボ群 25 mg 群 50 mg 群 100 mg 群全例 II 誘導 QTcF ベースライン (ms) V5 誘導 QTcF ベースライン (ms) 395.9± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 上から, 平均値 ±SD, 最小値 - 最大値,n 133

134 表 -5 性別で層別解析した QTcF ベースラインの要約統計量 項目男性女性全例 II 誘導 QTcF ベースライン (ms) V5 誘導 QTcF ベースライン (ms) 3.6± ± 上から, 平均値 ±SD, 最小値 - 最大値,n 399.1± ± ± ± 表 -6 項目 II 誘導 QTcF ベースライン (ms) V5 誘導 QTcF ベースライン (ms) 高齢者と非高齢者で層別解析した QTcF ベースラインの要約統計量 非高齢者 (65 歳未満 ) 396.2± ± 上から, 平均値 ±SD, 最小値 - 最大値,n 高齢者 (65 歳以上 ) 399.5± ± 全例 397.3± ± II 誘導,V5 誘導ともに QTcF ベースラインと ΔQTc の間に視覚的に明らかな負の相関が認められた また,QTcF ベースラインを反応, 性別及び年齢カテゴリーを因子とした分散分析の結果, II 誘導,V5 誘導ともに QTcF ベースラインに対する性別又は年齢カテゴリーの効果は有意であったが, その交互作用は有意ではなかった II 誘導,V5 誘導ともに QTcF ベースラインの平均値に男女間で 10 ms 程度の差が認められたことから, 直線モデルによる解析は, 式 (1) に示したように, 濃度 応答の項に加え,QTcF ベースラインを各性別の中央値でセンタリングした BASE 応答の項と E 0 を男女別に考慮したモデルで検討することとした ΔQTc i = E 0 + α Cp i + β BASE i + ε i -----(1) ΔQTc i (ms) : 個体 i の ΔQTc Cp i : 個体 i の血漿中未変化体濃度値 BASE i (ms) : 個体 i の QTcF ベースライン ( 個体 i の性別の Median でセンタリングしたもの ) E 0 (ms) : 応答の切片 ( 男性の場合 E 0,M, 女性の場合 E 0,F ) α(ms/ng/ml) : 濃度 応答の傾き β :QTcF ベースライン 応答の傾き ε i (ms) : 残差変動 ( 平均 0, 分散 σ 2 ) 134

135 検討の結果,II 誘導,V5 誘導ともに, 性別及び年齢カテゴリー ( 高齢者と非高齢者 ) はいずれも有意な共変量として選択されなかった したがって, 式 (1) に示すモデルを最終モデルとした 最終モデルで推定した母集団パラメータを,II 誘導,V5 誘導について表 -7 に, また, 最終モデルによる血漿中未変化体濃度と ΔQTc 予測値との関係を,II 誘導について図 -34,V5 誘導について図 -35 に示す II 誘導について,α( 濃度に対する ΔQTc の傾き ) の母集団平均推定値は ms/ng/ml,e 0 (ΔQTc の切片 ) の母集団平均推定値は男性 1.6 ms, 女性 3.19 ms,β(qtcf ベースラインに対する ΔQTc の傾き ) の母集団平均推定値は と推定された ΔQTc の残差変動の分散推定値 (σ 2 ) は 179 ms 2 であり, 標準偏差 (σ) は 13.4 ms であった また,α の母集団平均推定値の 95%CI は ~0.065 と 0 を含んでいたことから, 血漿中未変化体濃度と ΔQTc II の相関は有意でないことが示された V5 誘導について,α の母集団平均推定値は ms/ng/ml,e 0 の母集団平均推定値は男性 ms, 女性 3.25 ms,β の母集団平均推定値は と推定された ΔQTc の σ 2 は 193 ms 2 であり,σ は 13.9 ms であった また,α の母集団平均推定値の 95%CI は 0.055~ と 0 を含んでいたことから,II 誘導における結果と同様に, 血漿中未変化体濃度と ΔQTc V5 の相関は有意でないことが示された 表 -7 最終モデルにおける母集団パラメータの推定値 パラメータ 推定値 標準誤差 95%CI 下限上限 II 誘導 α E 0 ( 男性 ) E 0 ( 女性 ) β σ σ V5 誘導 α E 0 ( 男性 ) E 0 ( 女性 ) β σ σ α: 濃度 応答の傾き,β:QTcF ベースライン 応答の傾き,E 0 : 応答の切片,σ 2 : 残差変動の分散,σ: 残差 変動の標準偏差 135

136 Change from baseline in QTcF (Lead II) [msec] Plasma concentration of YM17 [ng/ml] 図 -34 最終モデルにおける血漿中未変化体濃度と ΔQTc 予測値の関係 :II 誘導 破線 :QTcF ベースライン 36.9 ms の男性の ΔQTc 予測値, 実線 :QTcF ベースライン 39.6 ms の女性の ΔQTc 予測値, 細線 : 傾き 0(ΔQTc=0) の直線 Change from baseline in QTcF (Lead V5) [msec] Plasma concentration of YM17 [ng/ml] 図 -35 最終モデルにおける血漿中未変化体濃度と ΔQTc 予測値の関係 :V5 誘導 破線 :QTcF ベースライン 37.7 ms の男性の ΔQTc 予測値, 実線 :QTcF ベースライン 39.5 ms の女性の ΔQTc 予測値, 細線 : 傾き 0(ΔQTc=0) の直線 ΔQTc が 30 ms を超えて延長した被験者の発現頻度を, 性別又は年齢カテゴリーで層別解析した 結果を II 誘導,V5 誘導について表 - に示す また,ΔQTc が 30 ms を超えて延長した被験 136

137 者の発現頻度と血漿中未変化体濃度との関係をロジスティック回帰モデル ( 式 (2)) により解析 し, 推定したパラメータを II 誘導,V5 誘導について表 -9 に, また, オッズ比の推定値と その 95%CI(Wald 法 ) を,II 誘導,V5 誘導について表 -0 に示す Logit (p) = Log (p / (1-p)) = γ 0 + γ 1 Cp + γ 2 BASE + γ 3 GEND -----(2) p :ΔQTc が 30 ms 超となる被験者の発現頻度 Cp : 血漿中未変化体濃度 BASE : 男女それぞれの中央値でセンタリングした QTcF ベースライン GEND : 性別 ( 基準カテゴリー : 男性, 比較カテゴリー : 女性 ) γ 0 : 切片 ( 濃度 0 における対数オッズ, プラセボ効果 ) γ 1 γ 2 γ 3 :Cp の回帰係数 :BASE の回帰係数 :GEND の回帰係数 ΔQTc II が 30 ms を超えて延長した被験者の発現頻度は, 男性 0.7%, 女性 3.2% と女性の方が高かった 年齢カテゴリー間では 65 歳未満 2.6%,65 歳以上 3.1% と発現頻度に大きな違いはなかった ΔQTc V5 が 30 ms を超えて延長した被験者の発現頻度は, 男性 2.1%, 女性 3.2%,65 歳未満 3.1%, 65 歳以上 2.% といずれのカテゴリーにおいても発現頻度に大きな違いはなかった ロジスティック回帰分析の結果,ΔQTc が 30 ms を超えて延長する被験者発現頻度に対する血漿中未変化体濃度の回帰係数及び切片は,II 誘導で 及び 4.23,V5 誘導で 及び 3.61 と推定された また, 血漿中未変化体濃度が 10 ng/ml 上昇したときの発現頻度のオッズ比 [Wald 法 95%CI] は II 誘導で 1.00[ ],V5 誘導で 0.933[ ] であり, 血漿中未変化体濃度上昇に伴う発現頻度の増加は示されなかった 男性に対する女性の発現頻度のオッズ比 [Wald 法 95%CI] は II 誘導で 4.533[ ],V5 誘導で 1.521[ ] であり,II 誘導で大きかったが有意なものではなかった 表 - ΔQTc が 30 ms を超えた被験者の発現頻度 項目 30 ms 以下 30 ms を超える合計 II 誘導 男性 141(99.3%) 1(0.7%) 142(100.0%) 女性 642(96.%) 21(3.2%) 663(100.0%) 65 歳未満 534(97.4%) 14(2.6%) 54(100.0%) 65 歳以上 249(96.9%) (3.1%) 257(100.0%) V5 誘導 男性 137(97.9%) 3(2.1%) 140(100.0%) 女性 642(96.%) 21(3.2%) 663(100.0%) 65 歳未満 534(96.9%) 17(3.1%) 551(100.0%) 65 歳以上 245(97.2%) 7(2.%) 252(100.0%) 例数 ( 発現頻度 %) 137

138 表 -9 ロジスティック回帰分析におけるパラメータの推定値 パラメータ 推定値 標準誤差 Wald 法 95%CI 下限 上限 II 誘導 切片 (γ 0 ) 濃度の回帰係数 (γ 1 ) QTcF ベースラインの回帰係数 (γ 2 ) 性別の回帰係数 (γ 3 ) V5 誘導 切片 (γ 0 ) 濃度の回帰係数 (γ 1 ) QTcF ベースラインの回帰係数 (γ 2 ) 性別の回帰係数 (γ 3 ) a: 基準カテゴリーは男性, 比較カテゴリーは女性とする 表 -0 ロジスティック回帰分析におけるオッズ比の推定値 説明変数 単位変化 オッズ比 Wald 法 95%CI 下限 上限 II 誘導 濃度 10 ng/ml QTcF ベースライン 10 ms a 性別 V5 誘導 濃度 10 ng/ml QTcF ベースライン 10 ms a 性別 a: 男性を基準としたときの女性におけるオッズ比を表示.4 特別な試験 該当する試験はない 13