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1 前立腺癌 Prostate Cancer (adenocarcinoma) 12 前立腺がんの罹患率の推移 男性がんの部位別年齢調整罹患率 ( 人口 1 万対 ) 予測値 An Overview 胃がん 肺がん 大腸がん 225 年には 第 2 位になると予想されています 前立腺がん 4 2 肝がん 膵がん ( 年 ) 雑賀久美子他 : がん 統計白書 212, 篠原出版新社 (212),p 前立腺がん増加の原因 人口の高齢化食生活の欧米化診断技術の進歩 リスクファクター 加齢 アンドロゲン 人種 家族歴 環境因子 前立腺癌の病因 罹患率 4 ( 人口 1 万対 ) 3 日本人 ハワイ在住日系人 アメリカ白人の前立腺癌罹患率 2 1 環境因子 人種差 野菜不足肉の食べ過ぎ 日本人日系人白人 潜在癌 ( ラテント癌 ) 前立腺癌の発生 進展 (%) 正常潜在癌臨床癌浸潤 転移 日本人 白人 Initiation Promotion Progression 加齢 人種 食生活環境因子 年齢 1

2 normal Ki-,N-ras codon 12 の点突然変異 前立腺癌に関与する遺伝子変化 ( 日本人 ) PIN latent cancer localized cancer metastatic cancer Androgen 受容体遺伝子の点突然変異 KGF 受容体の変化 Ha-ras codon 61 p53 の不活化 (17p の欠失 ) E-cadheri/a-catenin の減少 hormone refractory cancer 前立腺癌の病態生理の理解のために (1) Ejaculatory duct Central zone Urethra 正常前立腺の zonal anatomy Transition zone Anterior fibromuscular stroma Peripheral zone 前立腺癌の病態生理の理解のために (2) 前立腺肥大症と前立腺癌の発生母地は異なる 前立腺肥大症 ( 腺腫 ) Transition zoneより発生 前立腺癌 ( 腺癌 ) Peripheral zoneより発生 (7%) Transition zoneより発生 (2%) Central zoneより発生 (1%) 前立腺肥大症が進行して前立腺癌になるわけではない 前立腺癌の診断 自覚症状の評価 (IPSS 転移巣の症状 ) - 癌に特徴的な症状はない 無症状 直腸診 - 癌は石様の硬結として触れる T1c 癌の存在 PSA ( 前立腺特異抗原 prostate specific antigen) TRUS (Transrectal ultrasonography) PSA の動態および測定 血清 PSA 値の分布 PSA form Free PSA Complex PSA 1-antichymotrypsin 2-macroglobulin 正常前立腺肥大 4 ng/ml 前立腺がん 血清 PSA 値 (ng/ml) 2

3 血清 PSA 値と前立腺癌の関係 PSA 検査と前立腺がんの可能性 前立腺癌患者の約 9% が PSA 高値を示す ( 感度が高い ) 血清 PSA 値 ng/ml 陽性反応的中率 ( 癌である可能性 ) 1-3% 病期 早期癌の場合が多い 1 ng/ml 以上 5-6% 進行癌の場合が多い がんの可能性 (%) 1 5 確定診断には針生検による組織検査が必要 早期がんの場合が多い 進行がんの場合が多い 血清 PSA 値 (ng/ml) 前立腺超音波検査 (TRUS) 異常所見別の陽性反応的中率 水平断 矢状断 陽性反応的中率 (%) 8 膀胱 PSA 直腸診 - 超音波 合計 札幌医大泌尿器科 PSA 直腸診 TRUS は相補的に前立腺癌の発見に寄与する PSA 前立腺がんの確定診断 生検による組織学的検査が必要 系統的生検 直腸診 TRUS 再生検では TZ からの採取も考慮される 3

4 1 年齢調整死亡率( 男PSA グレイゾーン症例における前立腺生検の効率を高めるために (1) 1. PSA 密度 (PSA density PSAD) PSA/ 前立腺体積.15 ng/ml/cc 以上 2. 年齢階層別 PSA (age-specific reference range) ng/ml 以上 ng/ml 以上 ng/ml 以上 ng/ml 以上 PSA グレイゾーン症例における前立腺生検の効率を高めるために (2) 3. Free/total PSA 比 (ft ratio) 前立腺癌では free PSA の割合が小さくなる.2 以下 4. PSA 速度 (PSA velocity PSAV) 前立腺癌では PSA の増加の速度が速い.75 ng/ml/ 年以上生検陰性症例に対する再生検の適応の決定 ( 再生検により 3-5% に癌が発見される ) 前立腺癌の組織型 Gleason 分類 正常 中分化 組織構築と浸潤形式により分類 ( 異型度は加味しない ) 高分化 低分化 Gleason grade Primary grade (1-5) Secondary grade (1-5) Gleason score (2-1) 前立腺がんのスクリーニング 5 歳以上の男性 PSA の測定 早期がんの発見に寄与 死亡率の減少につながるのか? 前立腺がんの診断 米国の前立腺がん死亡率の変化 米国では PSA 検診の普及により 前立腺がんによる死亡率が低下しています 人当たり) 性1 万 胃がん 肺 気管支がん 結腸がん 直腸がん 2 膵がん 1 白血病 肝がん 死亡年 死亡率 :36% 低下 (199~25 年 ) 前立腺がん 2 25 ( 財 ) 前立腺研究財団編 : 前立腺 PSA 検診受診の手引き, p3 4

5 積ハザーPSA 検診による前立腺がん死亡率減少効果 ( ヨーロッパにおける ERSPC 研究 ) 前立腺がんと診断されていない 55~69 歳男性 162,242 人.2.15 前立腺がん死亡の累積リスク Intention to Screen 解析 検診群 対照群 対照群 72,89 人 89,353 人.1 検診受診率 検診群の調整死亡率 :.8 (95% CI, ,P=.4).5 前立腺がん患者 前立腺がん患者 5,99 人 4,37 人 検診群. 前立腺がん死亡前立腺がん死亡 214 人 326 人 観察期間 ( 年 ) 前立腺がん検診に関する日本泌尿器科学会の見解 推奨 日本泌尿器科学会は 前立腺がんのわが国における現状と将来予測 検診の受診による利益と不利益を広く住民に啓発した上で 受診希望者に対して最適な前立腺がん検診システムを提供し 5 歳以上の男性の PSA 検診を推奨する Schroder FH, et al. N Engl J Med 29; 36: 臨床病期の決定 ( 局所浸潤の程度 T カテゴリー ) T1 T2 T3 T4 臨床病期の決定 ( リンパ節転移の有無 N カテゴリー ) 所属リンパ節 偶発がん * T1c ( 針生検により確認 ) 前立腺内に限局 被膜外進展精嚢浸潤 膀胱頚部 外尿道括約筋 直腸に浸潤 閉鎖リンパ節 内腸骨リンパ節 外腸骨リンパ節 臨床病期の決定 ( 遠隔転移の有無 M カテゴリー ) 骨シンチ 骨転移が最も多い 造骨性 > 破骨性腰痛が主訴でがんが発見される場合もある 肺転移 : 癌性リンパ管症 前立腺癌取り扱い規約における臨床病期 病期 A ( 偶発癌 ) 病期 B ( 限局癌 ) 病期 C ( 浸潤癌 ) 病期 D ( 転移癌 ) A1 限局 高分化 A2 複数 中 低分化 B 直腸診陰性 PSA 高値 B1 片葉内単発 B2 片葉全体または両葉 C1 被膜外浸潤 C2 膀胱頚部あるいは尿管閉塞 D1 所属リンパ節転移 D2 その他のリンパ節転移 遠隔転移 D3 D2に対する内分泌療法後の再燃 5

6 前立腺癌の初回治療の原則 標準的治療法病期 A1 無治療病期 A2 B 根治的前立腺摘除術 + 骨盤内リンパ節郭清放射線療法 ± 骨盤内リンパ節郭清病期 C 内分泌療法 ± 放射線療法 無治療経過観察とは? 監視療法 (active surveillance) とも呼ばれます 適応となる人限局性前立腺がんのうち 生物学的悪性度が低い腫瘍 3~6 ヵ月ごとの PSA 測定 1~3 年ごとの生検 病期 D 内分泌療法 病勢の悪化が認められれば 根治治療に移行 * 化学療法は一般的には初回治療としては使用されない ( 今後 ドセタキセル + 内分泌療法が考慮される可能性あり ) 過剰治療による不利益を避けることができます 根治的前立腺摘除術の適応症例 (Radical prostatectomy) 根治的前立腺摘除術 摘除範囲 臨床的な限局癌 ( 病期 A2 B 症例 ) 膀胱 7 才以下 (1 年以上の生存が期待される症例 ) 合併症のない 7-74 才の症例 前立腺 精嚢勃起神経 膀胱 括約筋 尿道 根治的前立腺摘除術の合併症 ロボット? 手術中 出血直腸損傷 手術後腹圧性尿失禁勃起障害 (ED) 尿道狭窄そけいヘルニア 6

7 ロボット支援下前立腺全摘術 ( ダヴィンチ ) 腹圧性尿失禁の改善 3 次元での視野精緻な操作 尿失禁消失率 観察期間 札幌医大泌尿器科 神経温存根治的前立腺摘除術 根治的前立腺摘除後 2 年目での勃起能の回復率 - 術前に勃起が認められた症例での検討 才 66 才以上 両側神経温存 神経温存なし 5% 4% 15% 1% Scardino et al J.Urol. 164 根治的前立腺摘除術後の勃起能の回復 - 両側神経温存症例での検討 - 勃起の回復率 3% 4% 5% 6% 根治的前立腺摘除標本の検索 臨床病期が病理学的病期と一致するとは限らない Partin ノモグラム 血清 PSA 値 T 分類 Gleason score pt やリンパ節転移の確率を予測 6 ヵ月 1 年 2 年 3 年手術後経過年数 Scardino et al J.Urol. 164 Neoadjuvant 内分泌療法 Down stagingは得られる可能性があるが 予後との関係は不明 7

8 根治的前立腺摘除後の再発 再発後の治療 PSA 再発 (biochemical failure) の定義 PSA 再発 局所再発 放射線療法 測定感度 (.2 ng/ml) PSA の持続的上昇 手術 PSA 再発 骨転移出現 ( 臨床的再発 ) 全身再発 内分泌療法 根治的前立腺摘除後の予後 (1) 根治的前立腺摘除後の予後 (2) PSA 再発 生存率 Gleason score 組織学的進展度 経過観察年数 経過観察年数 経過観察年数 経過観察年数 Chodak et al, NEJM Chodak et al, NEJM 外照射 放射線療法 対向二門照射 振子照射など原体照射 (conformal radiotherapy) 強度変調放射線治療 (IMRT) 陽子線 重粒子線 組織内照射 (Brachytherapy など ) 再発率 放射線治療後の予後 - 根治的前立腺摘除術との比較 - RCT の欠如が問題 再発の定義 前立腺全摘 : >.2 ng/ml 放射線 : Nadirの後 2 回連続のPSAの上昇 Kupelian et al, Cancer J Sci Am 8

9 利点 外照射放射線療法の利点と欠点 短期的に見た場合 副作用 ( 尿失禁 勃起障害 ) が少なく QOL の低下が少ない ブラキセラピー ( 組織内照射 ) 密封小線源 ( 125 I) 8-12 本 高い線量分布 (144Gy) 治療が一回ですむ 欠点 前立腺の組織学的情報が得られない治療に時間がかかる (7 週間 ) アンドロゲン標的臓器としての前立腺 内分泌療法の変遷 肝臓 皮膚 Te s tos te rone 5 reductase DHT Negative feedback Negative feedback 間脳 LH-RH CRF 下垂体 LH ACTH 精巣 副腎皮質 Corticos terone Te s to s te ro ne Androstenedione DHEA 前立腺細胞 Te s to s te ro ne Androstenedione DHEA 17 -HSD 3 -HSD 5 -reductase DHT Androgen receptorへの結合 蛋白合成 核内 エストロゲン製剤の使用減少副作用 ( 心血管系 ) 外科的去勢術の減少精神的苦痛 薬物療法 LH-RHアナログ Pure anti-androgen (flutamide bicalutamide) LH-RHアンタゴニスト AREs への結合 mrna 前立腺がんの治療 内科的内分泌療法 各種内分泌療法の作用機序 方法去勢術外科的去勢内科的去勢 LH-RHアナログ 主な作用機序 LH T 副作用 テストステロンの低下 勃起障害 テストステロン産生臓器の除去 不可逆 精神的苦痛 LH-RH 受容体のdesensitization Flare up LH-RH アンタゴニスト LH-RH 受容体との結合阻害局所皮膚反応 エストロゲン製剤抗アンドロゲン製剤ステロイド系非ステロイド系 間脳へのnegative feedback 作用間脳へのnegative feedback 作用アンドロゲン受容体との結合阻害アンドロゲン受容体との結合阻害 心血管系副作用 勃起障害 女性化乳房 9

10 Combined Androgen Blockade 純性抗アンドロゲン製剤 精巣由来のアンドロゲン (6%) 副腎由来のアンドロゲン (4%) アンドロゲン受容体レベルで阻害その阻害作用は完全ではない LH-RHアナログ / 去勢術前立腺内のDHTの最大のソースであるテストステロンの減少 Combined Androgen Blockade の効果 Patients surviving (%) trials: 8275 men 1 5 生率 : 23.6% 去勢術去勢術 + 抗アンドロゲン剤 +1.8% 5 生率 : 25.4% Time since randomisation (years) PCTCG, Prostate Cancer Trialists Collaborative Group Lancet 355, 21 内分泌療法の問題点 なぜ内分泌療法が効かなくなるのか? 再1. Anti-androgen Withdrawal Syndrome (AWS) 内分泌療法 アンドロゲン受容体の変異 (1 年程度でがん死 ) 生存のために男性ホルモンが必要 2. 内分泌抵抗がんの存在 (1-2%) 選択 増殖 3. 再燃 (relapse) 内分泌療法により制がんされた症例の約半数 不均一な集団 が1-2 年の経過で内分泌療法に反応しなくなる 再燃がんに対する有効な治療法はない 男性ホルモンがなくても生存可能 燃突然変異 環境への適応 去勢抵抗性前立腺がんの治療 去勢抵抗性前立腺がんに対する化学療法 内分泌療法の種類をいろいろ変える 抗がん剤の使用 ( タキソテール ) を考慮する 骨転移のケアを行う ( 放射線 ゾメタ ランマーク 鎮痛剤 ) 生存率 Docetaxel 3mg/m 2 (5 投 1 休 ) + プレドニン 1mg Mitoxantorone Docetaxel 75mg/m 2 (3 週おき ) + プレドニン 1mg 観察期間 ( ヶ月 ) Tannock IF, et al: N Engl J Med 24 1

11 214 年以降去勢抵抗性前立腺癌の新薬登場 薬剤作用アンドロゲン受容体 (AR) シグナル伝達経路標的薬 エンザルタミド アビラテロン 非 AR シグナル伝達経路標的薬 AR シグナル伝達経路阻害 CYP17 阻害 前立腺がん細胞内 細胞質内 エンザルタミドの作用機序 男性ホルモン (DHT) アンドロゲン受容体 過剰発現したアンドロゲン受容体とアンドロゲンの結合を既存薬よりも強力にブロック アンドロゲン受容体の核内移行を阻害 アンドロゲン受容体と DNA の結合を阻害 アンドロゲン受容体とコアクチベータの結合を促進しない カバジタキセル チューブリン脱重合阻害 DNA アンドロゲン反応部位 核内 腫瘍細胞死の増加 腫瘍細胞増殖の抑制 腫瘍体積の縮小 Tran C et al.: Science 29; 324: より改変 アビラテロンによる精巣 副腎 前立腺がん組織のアンドロゲン合成抑制 精巣 テストステロン アビラテロン 前立腺がん組織 副腎 DHEA, DHEA-S アンドロステンジオン Denmeade SR, et al.: Nat Rev Cancer 2: , 22. Mostaghel E, et al.: Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 22: , 28. より作図 骨転移巣に対する治療 (1) 内分泌療法 (2) 放射線療法 ( 病的骨折 疼痛予防 ) (3) 外科的治療 ( 病的骨折による脊髄圧迫 ) (4) 疼痛管理モルヒネなどによる疼痛のコントロール便秘 排尿障害 食欲不振 吐き気 眠気 など (5) ビスフォスフォネート製剤 (6) 抗 RANKL 抗体製剤 (7) ラジウム223 ゾレドロン酸 ( ゾメタ ) 破骨細胞機能の抑制 骨転移による骨痛 骨折予防 去勢抵抗性前立腺癌の生存期間延長の可能性 骨転移出現抑制効果? デノスマブ ( ランマーク ) ヒト型抗 RANKL 抗体製剤 破骨細胞の抑制 骨転移のある去勢抵抗性前立腺癌患者が良い適応症例 11

12 骨転移部位に集積 Ra223 の作用機序と効果 α 線を放出して DNA 二重鎖切断 α 線の組織内飛程は 1μm 未満と短く 骨髄への影響は限定的 12

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