骨髄移植データに関するイベントヒストリー解析大阪電気通信大学大学院情報工学専攻辻谷研究室中井崇人 1

Size: px

Start display at page:

Download "骨髄移植データに関するイベントヒストリー解析大阪電気通信大学大学院情報工学専攻辻谷研究室中井崇人 1"

すずりたなせ
5 years ago
Views:

1 骨髄移植データに関するイベントヒストリー解析大阪電気通信大学大学院情報工学専攻辻谷研究室中井崇人 1

2 目次 1. はじめに 2. Multi-stateモデル 3. 平滑化スプライン ( 一般化加法モデル ) 4. 生存率の予測 2

3 1. はじめに白血病は骨髄のガン化が原因他人の骨髄を体内にいれるのでさまざまな問題がある患者が知りたいはどのくらい生きれるか 1 年後の生存確率 3

4 2. Multi-state モデル骨髄移植完治しやすいパターン血小板回復 : 手術が成功して骨髄が正常に機能移植片対宿主病 (graft versus host disease 通称 GVHD): 移植された臓器 ( 血液 ) が周りの臓器を攻撃完治 4

5 様々なパターン血小板回復急性 GVHD 再発移植急性 GVHD 慢性 GVHD 死亡 5

6 患者 #112 移植血小板回復 (17 日 ) 急性 GVHD(21 日 ) 慢性 GVHD(100 日 ) 再発 (268 日 ) 死亡 (341 日 ) 6

7 Cens:(1- 死亡,0- 打切り ) Time: 発生日数 ( 時間依存型 ) Delta3=1: 再発 ( 時間依存型 ) Za=1: 急性 GVHD 発症 ( 時間依存型 ) Zc=1: 慢性 GVHD 発症 ( 時間依存型 ) Zp=1: 血小板回復 ( 時間依存型 ) Z1: 患者年齢 Z2: ドナー年齢 Z3: 患者の性別 (1- 男性,0- 女性 ) Z4: ドナーの性別 (1- 男性,0- 女性 ) Z5: 患者のサイトメカロウイルス (CMV) の免疫状態 (1- 陽性,0- 陰性 ) Z6: ドナーの CMV (1- 陽性,0- 陰性 ) Z7: 移植までの待時間 Z8:French-American-Britih(FAB) の分類 (1-FAB 分類で 4 か 5 で AML 症状,0- それ以外の症状 ) Z9: 病院 (1-OSU,2-AH,3-SVH,4-HU) Z10:GVHD 防止薬としてMTXの使用 (1- 使用,2- 使用しなかった ) g: 病状グループ (1-ALL,2-AML 低リスク,3-AML 高リスク ) 7

8 #112 の入力データ再発死亡時間区間生存時間再発の有無時間依存型

9 時間依存型 #112 の入力データ Cens Time Delta3 Za Zc Zp Z1 Z2 Z3 Z4 Z5 Z6 Z7 Z8 Z9 Z10 g

10 3. 平滑化スプライン ( 一般化加法モデル :GAM) p c c x c x p ln 1 再発 1 n d 12 d 1 x x 20 20, d 3 stime 10

11 ペナルティ付き残差平方和 n i=1 2 2 y i s xi s x dx 小さいほどモデルの当てはまりは良い最小にするスプライン関数平滑化スプライン平滑化パラメータ sxの曲率小さいほど滑らかな曲線 ( 曲げ弾性エネルギー ) n 1 y sx c0 c1x d x x 12 d 1 d 3 11

平滑化スフライン i の最適選択変形 n- 重 CV 法初期標本訓練標本 l 1.... l 9 l.

12 平滑化スフライン i の最適選択変形 n- 重 CV 法初期標本訓練標本 l l 9 l #1 #9 #312 < 1> < 2> < n> < d > <d> < d> = { K } = { d } < d > <d> < d> x = { x1, L, xi } < 1> < 2> < d- 1> < d+ 1> < n> [ ] = {,, K,,, K, d } X X, X,, X, X x ;, X X X X X X : Xの第 d番目を除去 n l d [ d] [ d] [ ] CV規準 :-2ln L = - 2裹鴿 dl ln hl l + 1- ln 1- h d= 1 l= 1 { } ( d ) ( [ d] ) [ d] ( [ d] x d ) l l xl CV 規準は TIC と漸近同等 (Stone(1977),Shibata(1989)) 12

13 共変量の有意性検定共変量回帰係数 p 値再発の有無患者年齢ドナー年齢血小板回復慢性 GVHD 血小板回復患者年齢血小板回復ドナー年齢

14 s(time,5.61) Time 全データを用いた場合の Time( 発生日数 ) のスプラインの図 14

15 s(time,8.5) Time GCV を採用した場合の Time のスプラインの図 15

16 影響分析 (1) x 2 影響観測値第 1 群 : 第 2 群 : x 1 曲線は簡単になり誤判別は少なくなる 16

17 影響分析 (2) x 2 影響観測値? 第 1 群 : 第 2 群 : 曲線はあまり変わらず誤判別も変わらない x 1 17

18 DIFDEV Dev df Dev Dev Dev Dev d d df df df d d ( ): すべての個体を用いたときの逸脱度 ( 残差自由度 ) ( df[ d ]) : d番目の個体を取り除いたときの逸脱度 ( 残差自由度 ) d 0 検定の方法 d 2 Dev dfd 18

19 s(time,4.19) Time #69(12 日目に血小板回復 ;2204 日目に死亡 ) を除去 19

20 #69 除去後共変量回帰係数 ( 除去前 ) p 値 ( 除去前 ) 再発の有無 (0.6353) (0.0794) 患者年齢 ( ) (0.0312) ドナー年齢 (0.1876) (0.0199) 血小板回復 (-3.052) (0.0294) 慢性 GVHD ( ) (0.0065) 血小板回復患者年齢 (0.2366) (0.0237) 血小板回復ドナー年齢 ( ) (0.0185) 20

21 スプライン効果の有意性検定平滑化スプライン (3 次の自然スプライン ) n 1 y sx c0 c1x d x xd 12 尤度比検定 d Dev Dev 自由度の分布 0 1 Dev(0) : もとのモデルの逸脱度 ( 残差自由度 ) Dev(1) : 帰無仮説のもとでの逸脱度 ( 残差自由度 )

22 時点のスフライン効果の有意性検定共変量尤度比検定統計量 d.f. p 値時点のスフライン効果 <<

23 適合度検定逸脱度 (Deviance): モデル適合度の評価 Dev L X ˆ ˆ X ~ 2? 2 ln L max ln ; = -2ln L ; 23

24 ブートストラップ法による棄却点の算出手順 0 手順 1 ブートストラップ標本初期標本 : X X, X,, X,, X 1 2 d D X X, X,, X,, X の生成 ( b 1,...,400) * < 1 > * <2>* < d > * < D > * b b b b b 手順 2 逸脱度の計算 Dev b 2 ln L ;max ln L b ; X X θ, b 1,2,..., B 手順 3 適合度検定 Dev Dev * * ˆ モテルは妥当でない Dev 2 ln L ;max ln L ; * Dev Dev bを小さい順に並べたときの第 j番目の値 1- j B 1 X X θˆ * 24 Dev Dev モテルは妥当

25 Frequency Histogram of train.dev train.dev 25

26 4. 生存率と予測 #1 の生存率 GAM の予測値 ( 発生日 :state) (13: 血小板回復 ) (67: 急性 GVHD) (121: 慢性 GVHD) (2081: 打切り ) 生存率計算式 ( ) ( ) ( ) 26

27 患者 #1( 打切り例 ) state ( 発生日 ) GAM 生存率線形血小板回復 (13) 急性 GVHD(67) 慢性 GVHD(121) 打切り (2081)

28 条件付き (1 年後 ) 生存率 : 患者 #76( 再発例 ) state ( 発生日 ) 生存率 GAM 血小板回復 (20) 急性 GVHD(25) 慢性 GVHD(140) 再発 (421) 年後 (2446) 条件付き (1 年後 ) 生存率 :0.6224=0.2506/

29 患者 #101( 打切り例 ; 患者 50 歳, トナー 36 歳 ) 患者が高齢で打ち切りの典型的なパターン state ( 発生日 ) 1 年後の条件付き生存 GAM 率線形血小板回復 (32) 急性 GVHD(32) 慢性 GVHD(360) 打切り (1345)

30 患者 #1( 打切り例 ; 患者 26 歳, トナー 33 歳 ) 打切り例の典型的なパターン state ( 発生日 ) 1 年後の条件付き生存率 GAM 線形血小板回復 (13) 急性 GVHD(67) 慢性 GVHD(121) 打切り (2081)

31 患者 #18( 再発例 ; 患者 20 歳, トナー 33 歳 ) 再発死亡の典型的なパターン state ( 発生日 ) 1 年後の条件付き生存率 GAM 線形血小板回復 (20) 急性 GVHD(28) 再発 (104) 156 日目に死亡

32 患者 #90( 死亡例 ; 患者 23 歳, トナー 16 歳 ) 慢性 GVHD なしの典型的なパターン state ( 発生日 ) 1 年後の条件付き生存率 GAM 線形血小板回復 (23) 再発 (211) 653 日目に死亡

33 患者 #78( 再発例 ; 患者 14 歳, トナー 19 歳 ) 再発までの生存時間が長い場合 state ( 発生日 ) 1 年後の条件付き生存率 GAM 線形血小板回復 (18) 慢性 GVHD(180) 再発 (748) 1156 日目に死亡

34 患者 #82( 死亡例 ; 患者 30 歳, トナー 32 歳 ) 慢性 GVHD から死亡までの生存時間が長い場合 state ( 発生日 ) 1 年後の条件付き生存率 GAM 線形血小板回復 (19) 慢性 GVHD(120) 死亡 (1074)

35 患者 #86( 死亡例 ; 患者 30 歳, トナー 35 歳 ) 血小板回復せず急性 GVHD 発症したが死亡までの生存時間が短い場合 state ( 発生日 ) 1 年後の条件付き生存率 GAM 線形急性 VHD(10) 死亡 (80)

36 患者 #136( 死亡例 ; 患者 52 歳, トナー 48 歳 ) 血小板回復したが患者が高齢のため死亡 state ( 発生日 ) 1 年後の条件付き生存率 GAM 線形血小板回復 (19) 死亡 (363)

37 患者 #90( 再発例 ; 患者 23 歳, トナー 16 歳 ) 血小板回復したが短期間に再発 state ( 発生日 ) 1 年後の条件付き生存率 GAM 線形血小板回復 (23) 再発 (211) 653 日目に死亡

38 参考文献 [1] 大橋靖雄, 浜田知久馬 (1995): 生存時間解析東大出版 [2] 柴田里程 (1994):S と統計モデル, 共立出版 [3] 辻谷将明, 竹澤邦夫 (2009): マシンラーニング, 共立出版. [4] 中村剛 (2001):Cox 比例ハザードモデル朝倉書店 [5]Tsujitani, M. and Sakon, M. (2009). Analysis of survival data having time-dependent covariates. IEEE Trans. Neural Networks, 20, [6] 辻谷将明左近賢人 (2005): 時間依存型共変量を伴う生存データの解析, 応用統計学, 34, [7] 打波守 ( 訳 )(2009): 生存時間解析シュプリンガー [8] Wood,S.N.(2006):Generalized Additive Models: An Introduction with R,Chapman&Hall. 38

統計的データ解析

統計的データ解析 011 011.11.9 林田清 ( 大阪大学大学院理学研究科 ) 連続確率分布の平均値分散比較のため P(c ) c 分布自由度の ( カイ c 平均値 0, 標準偏差 1の正規分布に従う変数 xの自乗和 c x =1 が従う分布を自由度の分布と呼ぶ一般に自由度の分布は f /1 c / / ( c ) {( c ) e }/ ( / ) 期待値二乗 ) 分布 c

骨髄移植データに関する イベントヒストリー解析 大阪電気通信大学大学院情報工学専攻 辻谷研究室 中井崇人 1

骨髄移植データに関するイベントヒストリー解析大阪電気通信大学大学院情報工学専攻辻谷研究室中井崇人 1