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もりよりおとべ
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1 1/7 < 抄読文献 > Relating anatomy to function in Alzheimer s disease Neuropsychological profiles predict regional neuropathology 5 years later S.M.Kanne, MA; D.A.Balota, PhD; M.Storandt, PhD; D.W.McKeel, Jr., MD; and J.C.Morris, MD Neurology.1998; 50: 評価 :B+ 前回の抄読文献が全体的に理解しづらいものであり先行研究を参考にすれば更なる理解が深まるのではないかと判断し 1998 年と古い文献であるがこの文献を今回の対象文献とした内容は前回の文献に先行する探索的因子分析であったものの不明点であった精神鑑定テストの詳細な記述がなくどのような手順で多数の項目に渡るテストを実施したのかは判断できないさらに解剖学的に研究できた対象が 41 名と十分ではなく最初の精神鑑定から死亡までの期間が 5.1 年と短い傾向が見られるまたこれら 41 名の死因や死亡した年齢等の記述もないため結果の解釈にはさまざまな要因の影響が考えられるさらに対象者の具体像が分かりづらく年齢層にもばらつきが見られることが結果的に相関が見られなかった原因となっている可能性も考えられる結果の中に考察的な内容が含まれていることも論文の構成としてふさわしくないと考えたしかし当時の研究としては解剖病理学を実施するとことは画期的なことでありこの研究結果が限界であると想定できたため今回の評価は B+ とした Article abstract 因子分析による精神鑑定の結果に従って認知症でないコントロール対象者 (261 名 ) と DAT(dementia with Alzheimer type) の患者 (407 名 ) の神経心理学的側面を評価する DAT 疑いと軽度 DAT の患者群での因子分析の結果は精神を司る前頭に関する因子言語記憶を司る側頭に関する因子空間視覚を司る頭頂に関する因子から得られた参加者の 41 名が神経心理学テスト後平均 5.1 年後に解剖を行っておりその結果神経原繊維のもつれ全老人斑そして前頭側頭頭頂の 3 つの領域から有核老人斑を採取した相関関係の結果から老人斑の相対負荷が 3 つの精神鑑定の因子と関係していることが分かったこれらの結果より神経心理学的測定によって分かる特定の働きと大脳皮質で起こる神経病理学的病変の間に関係があることが分かった INTRODUCTION 大脳皮質の特定の部位に起こる病変がどのように AD 特有の機能的低下と関係しているのか説明付ける AD の病理的証拠が見つかっていないかつては一般的な認知機能の低下は病変の部位と低下した働き ( たとえば大脳皮質の老人斑の数と MMSE の値 ) の間に明確な関係はなく病理的な過程と関係あると考えられていた最近の研究では特定の神経病変は病理学的に AD であると証明された個人において特定の機能低下と関係しているかどうかを明確にする試みが行われている Washington University の ADRC(the Alzheimer research center) にて 16 年以上に渡って集めた膨大な精神鑑定試験の結果を因子分析することで DAT(dementia of the Alzheimer type) の患者間で認知機能の違いを明確化することが出来た精神鑑定の平均 5.1 年後に解剖を行って認知症であると診断された患者がさまざまな大脳皮質領域において大脳の働きに関する因子得点と神経病理学的負荷に関係性があることが分かった 1

2 2/7 METHODS Participants: 今回の研究の参加者 668 名は 1979 年から 1996 年までの ADRC の縦断研究に参加した年齢は 47.5 歳から歳 (mean±sd,74.6±9.3) で認知症でないコントロール群のお年寄り 261 名と DAT である対象者 407 名が参加した全ての参加者は死亡拒絶セントルイスからの引っ越しによって研究不可となるような理由以外では一定間隔で評価を実施された他の DAT 参加者は一連の評価を全てのテストで完璧にこなすことが出来ないことや練習効果 ( テストを繰り返すことで慣れが生じ得点が上がること ) を除外するという目的で Ⅰ 回目の評価時のみ考慮に入れている 261 名のコントロール群の対象者は認知症であるという証拠が見られず認知症を引き起こす可能性がある障害もみられない者 407 名の DAT 患者の診断は McKhann 他によって言われている AD の可能性が高いと思われる者と同等であるという正当な臨床基準に従って行われた Mckhann のアルツハイマー病の診断基準 (1984) による可能性のあるアルツハイマー病以下に述べる兆候がある場合はアルツハイマー病の可能性があると診断できる非定型の特徴がある場合全身的な病気がある場合 ( 認知症の原因でないと考えられる ) 進行性の認知能力の欠損だけがある場合可能性の高いアルツハイマー病この診断には下記に述べる基準が含まれる認知症に罹っている認知能力においては少なくとも 2 種類の欠損ある進行性悪化意識の曇りがない年齢が歳に入る全身的欠陥がない診断結果は下記に述べる症状によって確認される個々の認知機能の進行性悪化日常生活における活動の低下家族歴に認知症がある腰椎穿刺結果が正常脳波が異常 CT で確認出来る萎縮 ( あるいは萎縮の進行 ) 診断と両立しうる ( 引用 : アルツハイマーや他の認知症を伴う高齢知的障害者のアセスメントの指針植田章社会福祉学部論集第 2 号 (2006 年 3 月 ) AD は解剖の結果より神経病理学的に 97%DAT であると認められた者認知症が確定でない者認知症を引き起こすかもしれない他の障害 ( 例えばパーキンソン病脳障害など ) のある者うつ病が陽性疑陽性である者 DAT が進行している者は除外した Clinical assessment: 経験豊かな医師が参加者と傍系の親族 ( 通常は配偶者や息子娘 ) に半構成されたインタビューを実施臨床プロトコル ( 実施要項 ) には参加者のいくつかの短い認知スケールや一般的なフィジカルや神経学的試験が含まれた医師は参加者や親族のインタビューから認知症の有無を決定した認知症であった場合ワシントン大学の CDR に従って重症度 (CDR 0;261 名は兆候無し 2

3 CDR 0.5;183 名は認知症疑い CDR 1;224 名は軽度認知症 ) を評価した CDR の評価は独立して実施された精神鑑定の結果とは関係なく行われた 3/7 Psychometric assessment: 最近の分析である特定の脳の解剖学的領域の働きによって機能していると言われている多数の認知機能を調査する精神鑑定を実施した特定の脳の領域は大脳皮質の前頭側頭中央上 / 中側頭頭頂部である表 1 は精神鑑定テストとそれらに関連する大脳皮質の部位をグルーピングした表でありその論理を指示している人物も明記している上部中部側頭の働き ( 言語関係 ) をサンプリングするテストとして (WAIS を用いた ) Information と Boston Naming Test があるこれらのテストが特定の領域に限定されているという証拠はほとんどないがそれらは両方とも伝統的に左側頭部と関連があるといわれている言語機能のテストである The Logical Memory と Associate Learning は第 2 記憶を測定するテストでありおそらく海馬のような側頭中央に存在する物質と関係がある頭頂部の働き ( 空間視覚 ) を評価する測定はベントンの Copy テスト Form D WAIS の Block Design テストで実施 WAIS の Digit Symbol テストは一般的な記憶のスピードなどを測定するテストであるがこのテストが頭頂でも判断されていることは証拠が上がっている前頭部の働き ( 注意や精神コントロール ) のテストとして使われるテストは Mental Control と WMS の Digit Span Forward Trailmaking A Word Fluency for S and P である全てのテストは対象者の診断や CDR スコアは知らされていない精神鑑定士が実施しテストマニュアルに従って点数付けする Factor analyses: コントロール群認知症認知症疑い軽度認知症グループの精神鑑定データの因子分析はテストの結果間で関連パターンがあるかどうかを決めるために別々に行いサンプルサイズが大きいので因子分析の結果が交差検定出来るようにそれぞれのグループはランダムに半分に分けた交差検定 (Cross-validation) とは統計学において標本データを分割しその一部をまず解析して残る部分を最初の解析の仮説検定に用いる手法 ( 交差検定 ) バリマックス回転での主成分分析は 6 つのグループで別々に行ったバリマックス回転とは探索的因子分析を実施すると複数組の解が検出されるそのうち最も解に近いとされる解の組の初期解を決定しそこから主軸の回転を行って適切な解を決定するその回転法は直交回転と斜交回転に分けられ前者のことをバリマックス回転と呼ぶ基本は探索的因子分析で用いるものであるが主成分分析の結果を探索的因子分析の結果と類似させ比較するために因子分析で用いることもある ( 参考 : 多変量データ解析論足立浩平ナカニシヤ出版 ) 因子分析の結果は 1.0 以上の固有値を持つ因子を有効とする Kaiser guttman 方式を使用もっとも重要視する結果はランダム化し半分に分割して行った交差検定の結果とする Postmortem assessment: 縦断研究中に亡くなった 41 人の参加者が死後研究された最初の精神鑑定から死後の神経病理評価までの平均期間は 5.1 年 (median 4.5;range,0.2 to 11.9) であった脳全体または半分を最低 2 週間中性の 10% ホルマリン漬けにし冠状面を 1cm ごとに切 3

4 4/7 断した細胞は着色後の前頭の真ん中上部側頭の真ん中頭頂下部の新皮質から取った海馬中の海馬足外側膝状体嗅内皮質そして海馬の CA1 領域からも採取したこれらの採取物質はヘマトリキシリンエオシンシオフラビン S mbt hmbp で染色した神経内と細胞外の神経原繊維のほころび (NFTs) 有核老人斑 (CSPs) 有核老人斑と無核老人斑の合計で表す全老人斑 (TSPs) を評価するために 6 マイクロメーターの厚みのパラフィン染めされた脳の切断面を mbt と hmbp で染色する死後病理評価の信頼性を評価するため代表的なサンプル ( 解剖を行った 110 のケースのうち 25 ケース ) が選ばれ 1 人の神経病理学者が脳の病変部位と染色タイプ以外の全ての情報を知らされずに繰り返し評価した AD は Khachaturian によって報告された基準に従って診断された Khachaturian 基準これらの基準は年相応の老人斑の密度を使用たとえば 75 歳の老人の老人斑の 15mm 2 における密度の調査は AD の診断には必要であり密度が低い場合はおそらくない DAT 可能性が高いと診断されるアルツハイマー病 (Alzheimer's disease, 以下 AD ) の発生機序 AD は認知症を主な症状とする脳の病気で老年期に好発するその発病機序はまだ完全に解明されてはいないが脳に老人斑が出来ることが最も重要な出来事であると考えられているその理由は 1) 老人斑は AD に特異的で他の病気には見られない ( 但し正常の老人にも見られることがあるがその程度は軽い ) 2)AD の脳の変化で最も早期に現れる 3)AD を若年で発症する家族性アルツハイマー病の原因遺伝子として発見されたアミロイド前駆体蛋白 ( 以下 APP ) やプレセニリン 1 プレセニリン 2 などの遺伝子変異は老人斑の形成を促進するまた 40 代で脳の AD 変化を来すダウン症では 21 番染色体のトリソミー ( 染色体は通常 2 本ずつのペアであるがダウン症では 21 番染色体が 3 本ある ) によって 21 番染色体上にある APP が過剰に発現しその結果老人斑の形成を促進すると考えられることなどである ( 引用 : Correlative analyses: 相関解析は素点と相対得点の両方使用するそれぞれの DAT サンプルの因子得点はそれぞれ 2 つに分けたサンプルの両方の因子得点を合体させて計算したそれぞれの因子得点に対する相対得点や病変型 (CSPs,TSPs,NFTs) は包括的に見た精神鑑定結果と神経病理学の結果における個人間の違いを調整するために算出された相対スコアは素因子点または領域別の神経病理学的値を全ての因子得点または領域で割った値を算出した具体的に言うとそれぞれの個人の頭頂部の精神鑑定の相対得点は頭頂部の因子得点を頭頂側頭前頭の因子得点の合計で割った値である神経病理学の相対得点は精神鑑定の相対得点の同じように算出されるたとえば頭頂部の老人斑の平均は 5 mm 2 前頭は 10 mm 2 上部中側頭 (Mid) は 15 mm 2 海馬の CA1 は 5 mm 2 嗅覚皮質 (EC) が 5 mm 2 ならば全部の老人斑の平均の合計は 40 mm 2 であるそのため頭頂部の相対スコアは 5/40 で前頭部の相対スコアは 10/40 で 0.25 となる Results Factor analyses of psychometoric measures: < 非認知症コントロール群 > コントロール群の第一因子において 2 つに分割した 1 方のグループの寄与率 ( 因子の分散の総分散に対する割合 ) は 37% 他方のサンプル群では 41% を表した 4

5 5/7 因子と観察変数の相関を見るために主成分分析の結果を 3 つの因子においてバリマックス回転を実施したバリマックス回転の特性因子負荷量が因子と観察変数の相関係数に一致する因子負担量の 2 乗 = 共通性 ( 参考 : 多変量データ解析論足立浩平ナカニシヤ出版 ) 結果が表 3 に示すように精神鑑定テストは 3 つの因子において 2 つの分割したサンプル間で同じような傾向は見られていない ( たとえば fator1 においては sample1 では Logical Memory や Associate Learning では相関が見られるが Sample2 では見られないなど ) 同様に因子数を 2 因子や 4 因子にして回転を行ったがどちらも同じ失敗が起こったさらに表 3 で示されているように表 1 での分類のような認知機能の働きのグルーピングは出来なかった < 認知症疑いの患者群 > 非認知症であるコントロール群の結果とは対照的に認知症疑いの対象者には 3 つの因子において特徴的な結果が出たこれらの因子において Sample1 の合計寄与率は 64% Sample2 では 67% さらに表 4 で示すように 3 つの因子は予測したパターンすなわち側頭部のテストグループ (Information,Boston Copy,LoggicalMemory,Associate Learning) と頭頂部テストグループ (Benton Copy,Trailmaking A,Block Design,Digit Symbol) 前頭部テストグループ (Digit Span Forward,Word Fluency,Mental Control) に明確に分類出来た言語的働きであると推測されるタスクに関しては記憶に関係する働きであると推測されるタスクと関係があると考えて無理はないと思われる脳の前頭領域の単純な注意力の測定法としても用いられる Trailmaking A は頭頂部のテストグループと関係性があるこのタスクを実行するために必要な空間認識能力は他の空間認識能力を必要とするタスクとは別にグループ分けされる可能性が高い頭頂部の働きの測定法としてグループ分けされた Digit Symbol は過去のイメージに基づいたテストであると考えられるこのタスクは適切なシンボルを見分けて模写をするテストでありかなりの空間に関する能力を必要とする表 4 が示すように結果は 2 つのサンプル間でかなり似たものとなっている < 軽度認知症患者群 > 3 つの因子において Sample1 の累積寄与率は 70% 2 は 69% 軽度 DAT グループでは 2 つのサンプル間でほぼ同様の結果が見られたパターンは認知症疑いのときと同様に 3 つのグループ分けでかなり一貫した結果が出たが 1 つ例外として Associate Learning は前頭部と頭頂部のサンプル 1 で関係性が現れた少なくとも数名の軽度認知症患者において病気の進行に伴った記憶力の低下によって側頭中央部によるテスト結果よりも前頭部の結果に影響を与えている可能性がある Neuropathology and correlation with factor scores: < 神経病理学的結果と大脳皮質の部位の関係 > 大脳皮質のそれぞれのエリアに NSTs TSPs CSPs の全体的な平均がいくらかを表 5 に掲載発見することが出来る初期認知症である患者では前頭領域において高密度の老人斑が見られるという先行研究がある今回の研究でも 41 人の DAT 患者において前頭領域で高密度の老人斑は発見され海 5

6 6/7 馬での NFT の高密度も発見された実際の神経病理学的評価と因子得点の相関は CSPs においてはから 0.29 であり全老人斑においてはから 0.28 の間 NFTs においてはから 0.26 の間であり統計学的に有意な関係性は見られなかった今回測定した 3 つの因子間ではすべての因子得点で意味のある相関は見られなかった今回使用したデータは対象者個人の全体的な認知力の状態を考慮せず病理で得たデータをそのまま使用したことが間違いであったかもしれない同じ DAT グループ内の対象者であっても神経病理学的評価と因子得点において個人間でかなりのばらつきが見られたそのような個人間のばらつきが病理結果と大脳皮質領域の関係性を見えなくしている可能性があるたとえば病気になる以前の記憶力や認知力のレベルがかなり高いレベルであった場合この患者は側頭部や頭頂部の測定テスト両方の一般的なテスト結果以上の結果を出すかもしれないそのため全 3 つの大脳皮質の領域に渡った全体的な認知力を考慮した上でのテストならば認知機能と神経病理学的な値の関係性をもっと正確に見つけることが出来たかもしれない < 神経病理学データの相対因子得点と精神鑑定の相対因子得点の相関 > NFTs: 神経病理学的な測定では NFT の相対得点と相対因子得点で重要な相関は見られなかった TSPs: TSP の密度は核老人斑と非核老人斑両方含んだ数を表し NFT と同様相関は見られなかった CSPs: CSP は他の 2 つの結果とは大きく異なり大脳皮質の 3 つの領域と関連があると予測された CSP と大脳皮質のある特定の領域で相関が現れたさらに特徴的に嗅覚皮質 (EC) における CSP の相対負荷が高ければ高いほど大脳皮質の側頭部を使用するテストの相対得点が低くなり頭頂部の CSP の相対負荷が高ければ高いほど頭頂部を使用するテストの相対得点が低下し前頭部における CSP の相対負荷が高いほど前頭を使用するテストの相対得点が低いことが現れている DISCUSSION DAT 患者はある特定の大脳皮質の領域と関連して機能的に低下が見られることが分かった調査した領域は前頭部側頭部頭頂部でそれぞれの働きは主たる精神コントロール空間視覚言語記憶を司るものであるそれゆえ少なくとも有核老人斑に関しては精神鑑定の結果と大脳皮質の領域の関係に関して最初に述べた予想は正しいものであったその予想通りのパターンが現れたのは CSPs のデータであったことに気づいたことが大切であったもちろん脳の特定の領域での CSPs の病理と平均 5.1 年以上前に測定したそれらの領域を使用する能力の低下との関係が CSPs が実際にその領域の機能不全を引き起こしていると必ずしも表しているわけではない CSPs は実際に精神鑑定テストを実施したときよりももっと以前に出来たものかもしれない数名の研究者に言わせれば老人斑はまずは未熟な蔓延期から神経を巻き込む段階へそして最後に有核の成熟期へと成長するこの老人斑の進化の過程が正しければ精神鑑定が行われたときにはある特定の大脳皮質領域に未熟な老人斑が蔓延しており解剖が行われる 5 年後にはそれと全く同じ部位に成熟した有核老人斑が出来ているかもしれない初期症状出現時である AD 患者は大脳皮質に老人斑が蔓延しているという見解はこれらの考えと相容れるものである 6

7 7/7 今回の研究結果はこの可能性を裏付けているにも関わらずこの重要な仮説に関してはさらなる明確なエビデンスが必要である認知症でないコントロール群の対象者に対して精神鑑定テストを行ったら全てのテストで同じような結果が現れたコントロール群の対象者がこれらのテストのどれかの能力に欠けているなら他のテストも同様に低いテスト結果を示す可能性が高い逆にこれらのテストでいい結果がでるならば他のテストでもいい結果が出るかもしれないコントロール群とは対照的に同じテスト群を実施した DAT 患者の結果は異なっている初期の DAT である患者がこれらのテストで低い結果を出した場合彼らは全てのテストで同じような結果を出す訳ではなく脳の解剖学的に同じ領域によって司られている働きを要するテストにのみ結果が低くなる可能性が高いこの結果は AD は共通の認知能力を必要とする精神鑑定テストではかなり限られた領域に影響して結果が出ている可能性があることを暗示している最近行われている様々な研究結果によって神経病理学的因子とその働きの測定の間の関係性を表す証拠を発見することは難しくなったまず精神鑑定テストから死亡までの間に平均 5.1 年が経過したこと認知症や神経病理における負荷はテスト時よりも死亡時の方がかなり深刻で広範囲に広がっていた第 2 に分析する全てのテスト結果が採取した大脳皮質の特定部位のサンプルと同じ部位の脳の働きによって結果が出ていると考えることは現実的ではないたとえば 1 つの試験が前頭部の試験であるがサンプルされた前頭部の大脳皮質の部位は特にその試験の結果に関与していないかもしれない第 3 に神経心理学試験を行うにあたって既に精神鑑定テストとして広く使用されているテストを無理に使用しその分野における最近のさらなる進歩 ( 新たなテスト法など ) を考慮に入れなかった第 4 に AD の認知力低下に関係する他の観察物質たとえば精神鑑定の結果と高い関係性を示すかもしれないシナプスの減少や細胞消失などについて調査しなかった要するに精神鑑定で良い結果を出すためにはさまざまな脳の働きが重要であろうと考えることは大脳皮質の領域への何らかのダメージが脳に重要な欠陥をもたらすことだけが認知機能の低下をもたらす原因ではないということを示している 7

EBNと疫学

EBNと疫学推定と検定 57 ( 復習 ) 記述統計と推測統計統計解析は大きく 2 つに分けられる記述統計推測統計記述統計観察集団の特性を示すもの代表値 ( 平均値や中央値 ) やばらつきの指標 ( 標準偏差など ) 図表を効果的に使う推測統計観察集団のデータから母集団の特性を推定する平均 / 分散 / 係数値などの推定 ( 点推定 ) 点推定値のばらつきを調べる ( 区間推定 ) 検定統計量を用いた検定