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1 臨床血液 56(2015):10 第 77 回日本血液学会学術集会その他 : 支持療法 46(EL-39) 造血器腫瘍の治療における G-CSF 適正使用 薄井紀子 造血器腫瘍治療における G-CSF は, 造血細胞移植および化学療法の支持療法で大きな役割を果たす 造血細胞移植では, 末梢血への造血幹細胞 / 前駆細胞の動員と移植後の好中球回復促進し感染症を制御する役割がある 白血病 リンパ腫などの治療においては, 化学療法で発症する発熱性好中球減少症 (FN) を抑制 予防し, 化学療法の治療強度を保ち抗腫瘍効果を高める役割がある これまで蓄積された臨床的エビデンスを踏まえ, 国内外で作成された適正使用ガイドラインに基づき, 化学療法の FN 発症リスクに応じて, 一次予防的あるいは二次予防的に G-CSF は投与される FN 発症リスクが非常に高い急性白血病治療においては, 急性リンパ芽球性白血病は G-CSF の予防的投与の有用性が高い リンパ腫治療においては,FN 発症リスクが 20% を越えるレジメンでは積極的に,10 20% のレジメンでは,FN 感染症重症化リスク因子を有する患者で一次予防的投与が推奨される ( 臨床血液 56(10): ,2015) Key words : Febrile neutropenia, Primary prophylaxis, Guidelines for appropriate G-CSF use はじめに顆粒球コロニー刺激因子 (granulocyte colony stimulating factor, G-CSF) は, オーストラリアの Metcalf らのグループによりマウスにおいて発見され 1), 本邦の Asano らがヒトにも存在することを証明し 2),Nagata らが G-CSF cdna のクローニングを成功させ 3),recombinant human G-CSF として大量生産を可能にし, 臨床に導入されたバイオ医薬品である G-CSF は好中球減少症に対して強力な好中球増加作用を有し, 造血器腫瘍治療や各種悪性腫瘍の化学療法において広く用いられ, 既に四半世紀が経過している その使用について, 海外から米国臨床腫瘍学会 (American Society of Clinical Oncology, ASCO), 欧州癌治療機構 (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC), 米国感染症学会 (Infectious Diseases Society of America, IDSA),National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 等が, 国内から日本癌治療学会 (JSCO) 等が適正使用を目的としたガイドラインを提案している 4 8) 現在国内で臨床応用される G-CSF は, 従来からのレノグラスチム (lenograstim, LNG), フィルグラスチム (filgrastim, FLG), ナルトグラスチム (nartograstim, NRG) に加えて, バイオ後発薬である FLG のバイオシ 東京慈恵会医科大学附属第三病院輸血部 / 腫瘍 血液内科 ミラー (biosimilar, BS) とペグ化 GSF のペグフィルグラスチム (pegfilgrastim, Peg-FLG) の複数種類にのぼる これらを踏まえて改訂されたがん診療ガイドライン G- CSF 支持療法 (JSCO 2013) 9) と海外のガイドラインを参考に, 造血器腫瘍治療における G-CSF 治療の適正使用を考えたい 1. がん化学療法における国内外の G-CSF 使用ガイドライン G-CSF 療法のガイドラインは, 化学療法を受ける患者で発現する好中球減少症に伴う発熱 感染症すなわち発熱性好中球減少症 (febrile neutropenia, FN) を予防し, 化学療法の治療強度を適切に保ち, 抗腫瘍効果を高めることを目的に作成されている 欧米では顆粒球 マクロファージコロニー刺激因子 (granulocyte/macrophage colony stimulating factor, GM-CSF) と G-CSF を骨髄系コロニー刺激因子 (myeloid colony stimulating factor) とまとめて, その有用性を種々の臨床研究を通して検討された これらの結果を基に ASCO が 2000 年に提案したガイドライン 10) では,FN 発現リスクが 40% 以上の high risk(hr) 化学療法に対してのみ予防的 G-CSF/ GM-CSF を推奨していた しかし, その後の蓄積したエビデンスを基に,ASCO はガイドラインを改訂し (ASCO 2006),HR 化学療法を FN 発現リスク 20% 以上とし,20% 未満を intermediate risk(ir) 化学療法とし 407(2267)

2 臨床血液 Table 1 Comparison of guidelines of myeloid colony stimulating factor in chemotherapy for cancer Risk of febrile neutropenia ASCO 2000 ASCO 2006 EORTC 2010 NCCN 2012 AGIHO 2013 JSCO 2013 High 40 Use CSF Use CSF Use CSF Use CSF Use G-CSF Use G-CSF Moderate CSF not recommended Use CSF Use CSF Use CSF Use G-CSF Use G-CSF Intermediate Not specified Recommended CSF if 20 with risk factors Consider if with risk factors Consider if with risk factors Recommended CSF if 20 with risk factors Consider if with risk factors Low 10 Not specified Not specified Not recommended Not recommended Not specified Not recommended ASCO, American Society of Clinical Oncology; EORTC, European Organization for Research and Treatment of Cancer; NCCN, National Comprehensive Cancer Network; AGIHO, Arbeitsgruppe für Infektionen in der Hämatologie und Onkologie; JSCO, Japan Society of Clinical Oncology; CSF, Either granulocyte/macrophage colony stimulating factor GM-CSF or granulocyte colony stimulating factor G-CSF ; G-CSF, granulocyte colony stimulating factor Table 2 Risk factors for developing febrile neutropenia FN in cancer chemotherapy Modified JSCO that reffered to NCCN Age 65 years old Previous chemotherapy with or without radiotherapy Pre-existing neutropenia or involvement in the bone marrow Poor performance status Comorbidities including renal or liver dysfunction Pre-existing FN Pre-existing sepsis or serious infection Past history of FN て,HR 化学療法と IR 化学療法で FN 発症頻度を高めるリスク因子 ( 高齢者, 全身状態不良,FN の既往を有する, 腫瘍の骨髄浸潤, 重篤な臓器障害など ) を有する患者では予防的 G-CSF/GM-CSF を推奨した 4) その後, EORTC が 2010 年 (EORTC 2010),NCCN が 2012 年 (NCCN 2012) にガイドラインを作成し,HR 化学療法での予防的 G-CSF/GM-CSF の推奨は変わらないが,FN リスク 10 20% を IR 化学療法,10% 未満を low risk (LR) 化学療法とし,IR 化学療法で感染症合併リスクを有する患者には G-CSF/GM-CSF を推奨し, 逆に LR 化学療法では推奨しないとした 5, 7) 本邦では GM-CSF は市販されていないことから,JSCO 2013 では,EORTC と NCCN に従いつつ,G-CSF に絞り, その適正使用を提示した 8) 最近ドイツの Society for Haematology and Medical Oncology(Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie, DGHO) の Infectious Diseases Working Party(Arbeitsgruppe für Infektionen in der Hämatologie und Onkologie, AGIHO) から出されたガイドライン (AGIHO 2013) は, 造血器腫瘍の化学療法に対する FILG-BS および PegFLG を含めた G-CSF 使用を詳細に提示している 11) ここでは,FN リスク >40% を HR 化学療法,20 40% を moderate risk(mr) 化学療法,?20% を LR 化学療法とし,HR/MR 化学療法には予防的 G-CSF を推奨し,LR 化学療法では FN 発症頻度を高めるリスク因子を有する場合に予防的 G-CSF を推奨している なお,GM-CSF はドイツおよび他の欧州諸国では市販されなくなり,AGIHO 2013 は,JSCO2013 と同様に G-CSF 使用についての適正使用の提案となっている 11) 主な国内外のガイドラインを Table 1 に,FN 発症頻度を高めるリスクを Table 2 に示した 2. 造血細胞移植療法における G-CSF 治療造血細胞移植 (hematopoietic cell transplantation, HCT) において G-CSF は 2 つの大きな役割を有する 1 つは, 末梢血造血幹細胞移植 (peripheral blood stemcell transplantation, PBSCT) における末梢血液中の造血幹細胞 (hematopoietic stem cell, HSC) や前駆細胞 (hematopoietic progenitor cell, HPC) の動員で, もう 1 つは HCT 後の好中球回復促進である 1)PBSCT における造血幹細胞動員としての G-CSF 使用自家 PBSCT では, 化学療法で腫瘍細胞を十分に除去した後, 単独あるいは化学療法と異時併用で G-CSF が投与され, 患者自身の HSC/HPC が採取される 同種 (2268)408

3 臨床血液 56(2015):10 PBSCT では, 健常人ドナーの HSC/HPC の末梢血採取目的に G-CSF が投与される 同種 PBSCT における G- CSF 投与は, 日本造血細胞移植学会 (JSHCT) のガイドライン 12) に従って適正に施行される G-CSF として用いられるのは,FLG と LNG であるが, 最近は,FLG- BS も末梢血幹細胞動員での使用が認可されている これら FLG-BS は, 安価であり医療経済を救うプラス面はあるが, 先行バイオ薬品と全く同一の物質ではなく, 本邦における HSC/HPC の動員効率やドナーの長期の安全性は未確認である JSHCT が血縁造血幹細胞移植ドナーを対象に行っている FLG-BS の安全性 有効性調査の結果を待ち, 使用を考慮したい 2)HCT 後の G-CSF 使用 HCT 直後は好中球数?500/ml で発熱があれば FN や感染症の発症と判断され治療的 G-CSF 投与が, 発熱がなければ FN に対する予防的 G-CSF 投与がなされる 自家 PBSCT 後の G-CSF 治療は, 入院期間の短縮と医療費の削減効果があり 13), 同種 HCT 後早期 (5 7 日後 ) からの G-CSF 治療は, 好中球減少期間短縮と感染症リスクの低下に寄与するため 14, 15) 推奨される 一方, 移植後 8 14 日の G-CSF は感染症コントロールの利点が少ない 対プラセボとのメタアナリシスより, 同種 HSCT 後早期 (7 日以内 ) の G-CSF 投与は, 無白血病生存率 (leukemia-free survival, LFS) や全生存率 (overall survival, OS) など移植全体の成績の向上には寄与しないが,GVHD や移植関連有害事象のリスクを増加させることなく好中球減少期間を短縮できることが示された 16, 17) 本邦における移植時の G-CSF の使用については, 移植後早期の感染管理のガイドラインで自家および同種移植についての指針が示されている 18) 3. 白血病治療における G-CSF 治療 1) 急性骨髄性白血病 (acute myeloid leukemia,aml) 治療における G-CSF 使用 AML 治療は寛解および寛解後療法はいずれも FN 発症リスク 20% 以上の HR 化学療法であり,ASCO ) と日本血液学会の造血器腫瘍ガイドライン-AML 19) を踏まえて,JSCO 2013 では次の提案がなされた AML 寛解導入療法における化学療法後の好中球減少症に対する G-CSF 投与は, 完全寛解 (complete remission, CR) 率, 寛解期間, 無再発生存 (disease-free survival, DFS) 率, 無再発生存 (relapse-free survival, RFS) 率, 全生存 (overall survival, OS) 率への利点は少ないが, 入院期間の短縮および重篤な感染症発症頻度の低減が期待できる 55 歳以上の中高齢者 AML の寛解導入療法では感染症コントロールの利点が大きい AML 寛解後療法 ( 地固め療法 ) では, 感染症発症リスクを減じ, 入院期間の 短縮に寄与する臨床的利益を有するため推奨される 当初 G-CSF の使用は, 白血病発症のリスクを高めるとの懸念がもたれた 白血病細胞は, その細胞表面に G-CSF や GM-CSF の受容体を有していること,AML や MDS の患者から抽出された芽球が,G-CSF/GM-CSF で増殖することが in vitro および in vivo の実験で認められているからである 20) しかし, 国内外のプラセボとの比較試験により AML の寛解導入療法における予防的 G- CSF は, 寛解導入中の早期死亡率を高めることなく, 安全に投与できることと AML 治療に伴う重篤な好中球減少症に対する有用性が示された 21, 22) 最近の国内外の代表的なグループによる AML の寛解導入療法の多くが, 支持療法の一つとして G-CSF を好中球減少時に適宜用いている (Table 3) 23 27) 再発 治療抵抗性 AML 治療における G-CSF も, プラセボとの比較試験で検討され, 好中球減少期間の短縮効果と感染症発症リスクの軽減が得られることが示された 28) しかし, 再発率の減少など白血病効果には有意差がなく, 好中球減少期間のわずかな短縮効果に留まる 2) 急性リンパ芽球性白血病 (acute lymphoblastic leukemia,all) 治療における G-CSF 使用 ALL に対する初回寛解導入療法および寛解後療法では, 根治を目的とした強力な化学療法 (HR 化学療法 ) が施行され, 好中球数?100/ml となる重篤な好中球減少症はほぼ全例で発現する 29) 成人 ALL に対する治療プロトコールにおいて, 少なくとも 4 つの RCT で,G- CSF/GM-CSF による好中球回復期間の短縮が認められた 30 33) 本邦の初期の臨床研究,Japan Adult Leukemia Study Group(JALSG)-ALL90 試験 (G-CSF を用いている ) もこれに含まれる 33) G-CSF の ALL への有効性については, 高齢者において CR 率の改善傾向を認めるが,DFS 率,OS 率に関しては有意な影響は認めないと 32) する報告や, 小児 ALL においては FN 発症頻度, 入院期間, 感染症発症率は有意に低下したが, 好中球数回復期間や化学療法開始時期への影響は認めないとの報告 ( この研究では GM-CSF の使用も含まれている ) 34) があった しかし, 近年多くの ALL 治療プロトコールには FN を制御する予防的 G-CSF 投与が含まれており, T-ALL や若年成人 ALL においては CR 率,LFS 率,OS 率が有意に改善されることが欧州のグループから出されている 35) ALL 治療においては, 予防的 G-CSF が強く推奨される 3) 慢性白血病における G-CSF 使用慢性骨髄性白血病 (chronic myeloid leukemia, CML)- 慢性期の初回治療は, 病因分子を標的とする治療薬, イマチニブ, ニロチニブ, ダサチニブ等の BCR-ABL チロシンキナーゼ阻害薬 (tyrosine kinase inhibitor, TKI) が 409(2269)

4 臨床血液 Table 3 Comparison of use of granulocyte colony stimulating factor in induction treatment for newly diagnosed acute myeloid leukemia Group Reported year Drugs dose and shcedule Usage of G-CSF Number of evaluable patients range of age Rate of complete remission Rate of early death Patients suffered Grade 3/4 neutropenia Median duration of neutropenia ANC 1,000/ l JALSG Ref IDR 12 mg/m 2 /div Days 1 3 Ara-C 200 mg/m 2 /civ Days 1 7 Therapeutic use if it was necessary y.o days DNR 50 mg/m 2 /div Days 1 5 Ara-C 200 mg/m 2 /civ Days 1 7 Therapeutic use if it was necessary y.o days ECOG Ref DNR 45 mg/m 2 /div Days 1 3 Ara-C 100 mg/m 2 /civ Days 1 7 Therapeutic use when severe myelosupression was occurred and it was necessary y.o N/R DNR 90 mg/m 2 /div Days 1 3 Ara-C 100 mg/m 2 /civ Days 1 7 Therapeutic use when severe myelosupression was occurred and it was necessary y.o N/R HOVON/ AMLSG/ SAKK Ref DNR 45 mg/m 2 /div Days 1 3 Ara-C 200 mg/m 2 /civ Days 1 7 N/R y.o N/R 26 days DNR 90 mg/m 2 /div Days Ara-C 200 mg/m 2 /civ Days 1 7 N/R y.o N/R 26 days AMLCG Ref Ara-C 3 g/m 2 /q12 h/div 2/d Days 1, 2 & 8, 9 MIT 10 mg/m 2 / div Days 3,4 & 10,11 Prophylactic Pegfilgrastim 6 mg/sc q days until ANC 500/ l y.o N/R 31 days FN, febrile neutropenia; JALSG, Japan Adult Leukemia Study; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; HOVON, Dutch-Belgian Cooperative Trial Group for Hemato-Oncology; AMLCG, German AML Study Group; SAKK, Swiss Group for Clinical Cancer Research Collaborative Group; AMLCG, German AML Cooperative Group; IDR, idarubicin; Ara-C, cytrabine; DNR, daunorubicin; MIT, mitoxantrone; div, drip-intravenous infusion; civ, continuous intravenous infusion; q12h, every 12 hours; ANC, absolute neutrophil count; N/R, not related (2270)410

5 臨床血液 56(2015):10 用いられる これらの TKI 治療では, 好中球減少時には, 薬剤の中断 減量で回復するため,FN の発症は稀である しかし, 減量 中止によっても回復しない好中球減少に対しては,TKI 治療と併用して G-CSF が用いられる 36) CML の移行期や急性期といった進行期では急性白血病に準じた強力な併用化学療法が施行されるため,FN 発症リスクは 20% を越える 前述した AML や ALL と同様の G-CSF 療法が施行される 日本人には稀な慢性リンパ性白血病は, 無治療観察期が長期にわたるが, 無治療の間は G-CSF 治療は不要である 併用化学療法が必要となる進行期では, 後述するリンパ腫の治療と同様の治療法が選択され, 骨髄抑制の強い化学療法が施行される際は G-CSF 療法が必要となる 4. リンパ腫治療における G-CSF 使用 ASCO2006 ガイドライン 4) 以降のリンパ腫を含む悪性腫瘍に対する G-CSF/GM-CSF 予防投与に関するメタアナリシスは 37 39),DFS や OS への影響は十分ではないが,FN 発症率, 好中球減少期間の短縮, 感染症発症率, 初期死亡, 感染症関連死亡を有意に減少することを指摘した 治療強度を増強した化学療法レジメンにより予後の改善が期待される場合, 治癒もしくは生存期間の延長を目指す化学療法において, 標準的治療強度の減弱が予後不良に繋がる場合は, 初回化学療法直後から G-CSF の一次予防的投与 (primary prophylaxis) が勧められる すなわち,FN 発症リスク 20% 以上の治療レジメン (HR 化学療法 ) や,FN 発症リスク 10 20% の治療レジメン (IR 化学療法 ) では FN 重症化リスク因子 (Table 2) が Table 4 Chemotherapeutic regimens in treatment of malignant lymphoma according to risk of febrile neutropenia Risk of febrile neutropenia Regimen Drugs Main target subtype of lymphoma Recommendation of G-CSF High risk 20 CHOP-21 CPM, DOX, VCR, PSL/ q 21 days NHL PP CHOP-14 CPM, DOX, VCR, PSL/ q 14 days NHL PP RCHOP-21 elderly Hyper-CVAD CODOX-M IVAC RIT CHOP/ q 21 days CPM, VCR, DOX, DEX, MTX, Ara-C CPM, VCR, DOX, MTX, IFS, ETP, Ara-C Diffuse large B cell lymphoma Burkitt lymphoma, and aggressive lymphoma Burkitt lymphoma, MCL, and aggressive lymphoma ICE IFS, CBDCA, ETP NHL, HL PP RICE RIT ICE Diffuse large B cell lymphoma PP DHAP CDDP, HDAra-C, DEX NHL PP ESHAP ETP, MEP, HDAra-C, CDDP NHL PP MINE MIT, IFS, EPT NHL PP CHASE CPM, Ara-C, ETP, DEX NHL PP SMILE MTX, IFS, DEX, ETP, L-ASP NK/T cell lymphoma PP PP PP PP Intermediate risk ABVD DOX, BLM, VLB, DTIC HL SP or PP with risk factor ABVd DOX, BLM, VLB, DTIC HL SP or PP with risk factor Stanford V VLB, DOX, VCR, NMS, ETP HL SP or PP with risk factor EPOCH ETP, PSL, VCR, CPM, DOX NHL,HL SP or PP with risk factor R-CHOP RIT, CPM, DOX, VCR, PSL DLBCL not elderly SP or PP with risk factor GDP GEM, DEX, CDDP NHL SP or PP with risk factor DeVIC RT DEX, ETP, IFS, CBDCA, with XRT NK/T cell lymphoma SP or PP with risk factor R-Benda RIT, BEN Indolent lymphoma, MCL SP or PP with risk factor NHL, non Hodgkin lymphoma; HL, Hodgkin lymphoma; PP, primary prophylaxis; NCL, mantle cell lymphoma; SP, secondary prophylaxis; CPM, cyclophosphamide; DOX, doxorubicin; VCR, vincristine; PSLprednisolone; RIT, rituximab; MTX, metotrexate; Ara-C, cytarabine; IFS, ifosphamide; ETP, etoposide; CBDCA, carboplatin; HDAra-C, hihg-dose cytrabine; MEP, methylprednisolone; CDDP, cisplatin; L-ASP, l-asparaginase; BLM, bleomycin; VLB, vinblastine; DTIC, dacarbazine; NMS, nitrogen mustard; GEM, gemcitabine; XRT, irradiation; BEN, bendamustin 411(2271)

6 臨床血液 ある場合に, 一次予防的 G-CSF 投与が推奨される また, 前コースの化学療法時に G-CSF が投与されず FN を生じた患者で, 治療強度の減弱が予後不良に繋がる可能性がある場合は, 次の治療直後から G-CSF を投与する二次予防的投与 (secondary prophylaxis) が勧められる なお, リンパ系腫瘍の多発性骨髄腫の治療においては, 使用する治療レジメンの FN 発症リスクと患者の有する FN 重症化リスクを考慮し, リンパ腫治療と同様の方針で G-CSF を使用する 1) FN 発症リスク 20% を越える化学療法レジメンにおける G-CSF 使用頻度の高いびまん性大細胞リンパ腫に対する初回治療 40) は,CHOP(CHOP-21) 療法が, 標準的治療法であ るが,CHOP 療法の FN 発症率 ( リスク ) は 20% を越える CHOP の治療間隔を 2 週として治療強度を増加 41, 42) した CHOP-14 療法あるいはエトポシド (ETP) を 43) 加えた CHOEP-14 療法は, 治療間隔を保つために化学療法投与後より次の治療の前日あるいは好中球または白血球の十分な回復時までの G-CSF 投与が治療レジメンに組み込まれている びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 (diffuse large B- cell lymphoma, DLBCL) に対するリツキシマブ (RIT) と CHOP の併用 -R-CHOP 療法は標準的レジメンである 44) が,FN 発症リスクは, 高齢者で 20% 以上と考えられる バーキットリンパ腫やマントル細胞リンパ腫などの B 細胞リンパ腫に対する初回治療は,CHOP より治療強 Table 5 Clinical use of granulocyte colony stimulating factor G-CSF for hematological malignancies in Japan Modified JSCO20138 Type of disease or situation Recommendation Mode of G-CSF therapy Hematopoietic cell transplantation HCT 1. Mobilisation of PBSC Therapeutic Monotherapy of G-CSF for Allo/Auto PBSCT FLG: 400 g/m 2 /day/sc or LNG: 10 g/kg/day/sc 5 days or until finishing harvest G-CSF after chenotherapy for Auto PBSCT FLG 400 g/m 2 /day/sc or LNG 5 g/kg/day/sc 5 days or until finishing harvest after nadior of ANC by chemotherapy. LNG can be increase dose by 10 g/kg/ day/sc. 2. Recovery from neutropenia Allo/Auto HCT FLG 300 g/m 2 /day or LNG 5 g/kg/day or NRT 8 g/kg/day, div, start during day 1 to day 5 after transplantation Therapeutic/ Prophylactic Acute Leukemia 1. Acute myeloid leukemia FLG 200 g/m 2 /day or LNG 5 g/kg/day, iv or div, start at least 1 day after chemotherapy without blasts in peripheral blood. If there is no bleeding, FLG 100 g/m 2 / sc day or LNG 2 g/kg/day/sc can be selected. Therapeutic/ Prophylactic 2. Acute lymphoblastic leukemia FLG 200 g/m 2 /day or LNG 5 g/kg/day or NRT 2 g/ kg/day, iv or div, start at least 1 day after chemotherapy without blasts in peripheral blood. If there is no bleeding tendency, FLG 100 g/m 2 /sc day or LNG 2 g/kg/day/sc or NRT 1 g/kg/day/sc can be selected. Therapeutic/ Prophylactic Malignant Lymphoma FLG 50 g/m 2 /day/sc or LNG 2 g/kg/day/sc or NRT 1 g/kg/da/sc, start at least 1 day after chemotherapy. If bleeding tendency is occurred FLG 100 g/m 2 day or LNG 2 g/kg/day or NRT 1 g/kg/day, iv or div can be selected. Peg-FLG 3.6 mg 1 2 days after chemotherapy. Primary prophylactic or Secondary prophylactic PBSCT, peripheral blood stem cell transfision; Auto, autologous; Allo, allogeneic; FLG, filgrastim; LNG, lenograstim; NRT, narutograstim; sc, subcutaneous infusion; iv, intravenous infusion; div, drip intravenous infusion; Peg-FLG, pegfilgrastim (2272)412

7 臨床血液 56(2015):10 度を高めるため, メソトレキセート (MTX), 大量 Ara-C, イフォスファマイド (IFM), カルボプラチン (CBDCA) などを加えた Hyper-CVAD 45) や CODOX-M IVAC 療 46, 47) 法などが選択される これらの治療レジメンは急性白血病の治療に準ずる強度を有しており FN 発症率は 20% を越え, 一次予防的 G-CSF 投与が推奨されるが, これらレジメンには G-CSF が組み込まれている 再発 難治性リンパ腫に対する種々の併用化学療 8, 9) 48) 49) 法, 本邦で開発された CHASER 療法,SMILE 療法などは,FN 発症リスクが 20% を越える治療レジメンであり, 一次予防的 G-CSF 投与が推奨される (Table 4) 2)FN 発症リスク 10 20% の化学療法レジメンにおける G-CSF 使用このレジメンには, 初発ホジキンリンパ腫 ABVD や本邦の AbVd 療法, 初発 DLBCL の若年 中年患者に対する R-CHOP 療法, 病変が限局する初発鼻腔 NK/T リンパ腫に対する DeVIC(+ 放射線 ) 療法などがある 8, 9) 8, 9) また, 再発 難治リンパ腫の救援療法としての EPOCH 療法, ジェムシタビン (GEM) を含む GDP 療法, ベン 50) ダムスチン (BEN)+R の R-Benda 療法なども中等度リスクレジメンに含まれ, 一次予防的あるいは二次予防的 G-CSF が推奨される (Table 4) 5. G-CSF の実際の投与法 (Table 5) 造血細胞移植および急性白血病における治療的 / 予防的 G-CSF は高用量を用いる リンパ腫などの化学療法における予防的 G-CSF は, 化学療法薬投与後 (1 3 日 ) より好中球数 (>5,000/ml) の十分な回復が得られるまで投与されるが, 多くは次の治療コースの前まで投与される 国内で使用される G-CSF のうち FLG は 50 mg/ m 2 / 日皮下投与あるいは 100 mg/m 2 / 日静脈内投与, LNG は 2 mg/kg/ 日皮下投与あるいは 5 mg/kg/ 日静脈内投与,NRG 1 mg/kg/ 日皮下投与あるいは 2 mg/kg/ 日静脈内投与が行われ,FLG-BS は,FLG と同様の用法用量で投与される Peg-FLG は ASCO 2006 には既に登場している G-CSF であるが, 本邦では 2015 年 1 月に化学療法による FN の発症抑制に保険適応が得られた 9) 海外の用量は 1 回 6.0 mg 皮下投与であるが, 国内では,1 回 3.6 mg 皮下投与が認められた リンパ腫に対して行われた治験のうち,FLG との無作為化比較試験では, 若年者リンパ腫に対する CHASER/CHASE 療法の支持療法としての非劣性が, 高齢者リンパ腫に対する RCHOP/CHOP 療法の支持療法としての安全性 有効性が確認された 化学療法における一次予防的および二次予防的 G-CSF 投与は,Peg-FLG の導入で, より容易に且つ効果的に行われることが期待される おわりに 造血器腫瘍の治療では, 病因分子を標的とした治療薬の役割が大きくなっているが, 強力な化学療法は依然として治療の主軸である 重度の好中球減少症に伴う感染症の発症を抑制し, 適切にコントロールする支持療法として,G-CSF の役割は重要である その一方で, 膨大な医療費の削減を考慮し, 過剰 無駄な G-CSF の使用は避けるべきであり, 種々の G-CSF 薬を適切に使いこなすことが求められる 著者の COI(conflicts of interest) 開示 : 薄井紀子 ; 講演料 ( 協和発酵キリン株式会社 ) 文 1) Bradley TR, Metcalf D. The growth of mouse bone marrow cells in vitro. Aust J Exp Biol Med Sci. 1966; 44: ) Asano S, Urabe A, Okabe T, Sato N, Kondo Y. Demonstration of granulopoietic factor (s) in the plasma of nude mice transplanted with a human lung cancer and in the tumor tissue. Blood. 1977; 49: ) Nagata S, Tsuchiya M, Asano S, et al. Molecular cloning and expression of cdna for human granulocyte colonystimulating factor. Nature. 1986; 319: ) Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH, et al update of recommendationsfor the use of white blood cell growth factors: an evidence-based clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2006; 24: ) Aapro MS, BohliusJ, Cameron DA, et al update of EORTC guidelinesfor the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapyinduced febrile neutropenia in adult patientswith lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer. 2011; 47: ) Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agentsin neutropenic patientswith cancer: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis. 2011; 52: e56-e93. 7) National Comprehensive Cancer Network. NCCN Guidelines. ( guidelines.asp). Accessed 2013 March 1. 8) 日本癌治療学会 ( 編集 ). G-CSF 適正使用ガイドライン 年版. 東京, 金原出版 ; 2013: ) 日本癌治療学会 ( 編集 ). G-CSF 適正使用ガイドライン 年版 version2. ( Accessed June 2. 10) Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB, et al. The multinational association for supportive care in cancer risk index: a multinational scoring system for identifying low-risk 献 413(2273)

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10 臨床血液 Appropriate use of granulocyte-colony stimulating factor in treating hematologic malignancies Noriko USUI Department of Transfusion Medicine / Clinical Oncology and Hematology, The Jikei University Daisan Hospital Key words : Febrile neutropenia, Primary prophylaxis, Guidelines for appropriate G-CSF use Granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) playsimportant rolesin treating hematologic malignanciesincluding hematopoietic stem cell transplantation (HCT) and intensive chemotherapy. In the situation of peripheral blood cell transplantation (PBSCT), G-CSF mobilizeshematopoietic stem cellsand progenitor cellsinto peripheral blood and thereby acceleratesrecovery from neutropenia and thuspreventsseriousinfectionsafter transplantation. In the setting of chemotherapy administration for leukemia and lymphoma, G-CSF can be given to prevent febrile neutropenia (FN) in order to maintain drug intensity and thus improve therapeutic outcomes. Based upon the guidelines abroad and in our country, G-CSF should be used as primary or secondary prophylaxis according to the risk of developing FN during chemotherapy. Patientswith acute leukemia who received extremely high-risk chemotherapy benefitted from prophylactic treatment with G-CSF, especially those with acute lymphoblastic leukemia. In treating lymphomas for patientsgiven a regimen with a high risk for FN (>20%), administration of G-CSF asprimary prophylaxisisrecommended. In addition, administration of primary prophylactic G-CSF is also recommended for patients given a regimen with an intermediate risk for FN (10-20%), if they have risk factors for worsening FN or infection. (2276)416