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1 2016 年 4 月 改 訂 ( 改 訂 第 22 版 ) 日 本 標 準 商 品 分 類 番 号 医 薬 品 インタビューフォーム 日 本 病 院 薬 剤 師 会 のIF 記 載 要 領 2013に 準 拠 して 作 成 プロトンポンプ 阻 害 剤 <ラベプラゾールナトリウム 製 剤 > 剤 形 フィルムコーティング 錠 ( 腸 溶 錠 ) 製 剤 の 規 制 区 分 規 格 含 量 一 般 名 製 造 販 売 承 認 年 月 日 薬 価 基 準 収 載 発 売 年 月 日 開 発 製 造 販 売 ( 輸 入 ) 提 携 販 売 会 社 名 処 方 箋 医 薬 品 注 意 - 医 師 等 の 処 方 箋 により 使 用 すること パリエット 錠 5mg: 1 錠 中 ラベプラゾールナトリウム5mg 含 有 パリエット 錠 10mg: 1 錠 中 ラベプラゾールナトリウム10mg 含 有 パリエット 錠 20mg: 1 錠 中 ラベプラゾールナトリウム20mg 含 有 和 名 :ラベプラゾールナトリウム 洋 名 :Rabeprazole Sodium 錠 5mg 錠 10mg 錠 20mg 製 造 販 売 承 認 年 月 日 :2014 年 12 月 26 日 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 :2015 年 2 月 24 日 発 売 年 月 日 :2015 年 2 月 26 日 製 造 販 売 承 認 年 月 日 :1997 年 10 月 14 日 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 :1997 年 12 月 12 日 発 売 年 月 日 :1997 年 12 月 12 日 製 造 販 売 元 :エーザイ 株 式 会 社 販 売 元 :EAファーマ 株 式 会 社 医 薬 情 報 担 当 者 の 連 絡 先 問 い 合 わ せ 窓 口 EAファーマ 株 式 会 社 くすり 相 談 TEL: 医 療 関 係 者 向 けホームページ 本 IFは2016 年 4 月 改 訂 のパリエット 錠 5mg パリエット 錠 10mgの 添 付 文 書 及 び 2016 年 4 月 改 訂 のパリエット 錠 20mgの 添 付 文 書 の 記 載 に 基 づき 改 訂 した 最 新 の 添 付 文 書 情 報 は PMDAホームページ 医 薬 品 に 関 する 情 報 にてご 確 認 ください

2 IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 日 本 病 院 薬 剤 師 会 1. 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 経 緯 医 療 用 医 薬 品 の 基 本 的 な 要 約 情 報 として 医 療 用 医 薬 品 添 付 文 書 ( 以 下 添 付 文 書 と 略 す)がある 医 療 現 場 で 医 師 薬 剤 師 等 の 医 療 従 事 者 が 日 常 業 務 に 必 要 な 医 薬 品 の 適 正 使 用 情 報 を 活 用 する 際 には 添 付 文 書 に 記 載 された 情 報 を 裏 付 ける 更 に 詳 細 な 情 報 が 必 要 な 場 合 がある 医 療 現 場 では 当 該 医 薬 品 について 製 薬 企 業 の 医 薬 情 報 担 当 者 等 に 情 報 の 追 加 請 求 や 質 疑 をして 情 報 を 補 完 して 対 処 してきている この 際 に 必 要 な 情 報 を 網 羅 的 に 入 手 するための 情 報 リストと してインタビューフォームが 誕 生 した 昭 和 63 年 に 日 本 病 院 薬 剤 師 会 ( 以 下 日 病 薬 と 略 す) 学 術 第 2 小 委 員 会 が 医 薬 品 インタビュー フォーム ( 以 下 IFと 略 す)の 位 置 付 け 並 びにIF 記 載 様 式 を 策 定 した その 後 医 療 従 事 者 向 け 並 びに 患 者 向 け 医 薬 品 情 報 ニーズの 変 化 を 受 けて 平 成 10 年 9 月 に 日 病 薬 学 術 第 3 小 委 員 会 にお いてIF 記 載 要 領 の 改 訂 が 行 なわれた 更 に10 年 が 経 過 し 医 薬 品 情 報 の 創 り 手 である 製 薬 企 業 使 い 手 である 医 療 現 場 の 薬 剤 師 双 方 にとって 薬 事 医 療 環 境 は 大 きく 変 化 したことを 受 けて 平 成 20 年 9 月 に 日 病 薬 医 薬 情 報 委 員 会 においてIF 記 載 要 領 2008が 策 定 された IF 記 載 要 領 2008では IFを 紙 媒 体 の 冊 子 として 提 供 する 方 式 から PDF 等 の 電 磁 的 データとして 提 供 すること(e-IF)が 原 則 となった この 変 更 にあわせて 添 付 文 書 において 効 能 効 果 の 追 加 警 告 禁 忌 重 要 な 基 本 的 注 意 の 改 訂 などの 改 訂 があった 場 合 に 改 訂 の 根 拠 データ を 追 加 した 最 新 版 のe-IFが 提 供 されることとなった 最 新 版 のe-IFは ( 独 ) 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 の 医 薬 品 情 報 提 供 ホームページ( info.pmda.go.jp/)から 一 括 して 入 手 可 能 となっている 日 本 病 院 薬 剤 師 会 では e-ifを 掲 載 する 医 薬 品 情 報 提 供 ホームページが 公 的 サイトであることに 配 慮 して 薬 価 基 準 収 載 にあわせてe-IF の 情 報 を 検 討 する 組 織 を 設 置 して 個 々のIFが 添 付 文 書 を 補 完 する 適 正 使 用 情 報 として 適 切 か 審 査 検 討 することとした 2008 年 より 年 4 回 のインタビューフォーム 検 討 会 を 開 催 した 中 で 指 摘 してきた 事 項 を 再 評 価 し 製 薬 企 業 にとっても 医 師 薬 剤 師 等 にとっても 効 率 の 良 い 情 報 源 とすることを 考 えた そこ で 今 般 IF 記 載 要 領 の 一 部 改 訂 を 行 いIF 記 載 要 領 2013として 公 表 する 運 びとなった 2.IFとは IFは 添 付 文 書 等 の 情 報 を 補 完 し 薬 剤 師 等 の 医 療 従 事 者 にとって 日 常 業 務 に 必 要 な 医 薬 品 の 品 質 管 理 のための 情 報 処 方 設 計 のための 情 報 調 剤 のための 情 報 医 薬 品 の 適 正 使 用 のための 情 報 薬 学 的 な 患 者 ケアのための 情 報 等 が 集 約 された 総 合 的 な 個 別 の 医 薬 品 解 説 書 として 日 病 薬 が 記 載 要 領 を 策 定 し 薬 剤 師 等 のために 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 に 作 成 及 び 提 供 を 依 頼 している 学 術 資 料 と 位 置 付 けられる ただし 薬 事 法 製 薬 企 業 機 密 等 に 関 わるもの 製 薬 企 業 の 製 剤 努 力 を 無 効 にするもの 及 び 薬 剤 師 自 ら 評 価 判 断 提 供 すべき 事 項 等 はIFの 記 載 事 項 とはならない 言 い 換 えると 製 薬 企 業 か ら 提 供 されたIFは 薬 剤 師 自 らが 評 価 判 断 臨 床 適 応 するとともに 必 要 な 補 完 をするものと いう 認 識 を 持 つことを 前 提 としている IFの 様 式 1 規 格 はA4 版 横 書 きとし 原 則 として9ポイント 以 上 の 字 体 ( 図 表 は 除 く)で 記 載 し 一 色 刷 りとする ただし 添 付 文 書 で 赤 枠 赤 字 を 用 いた 場 合 には 電 子 媒 体 ではこれに 従 うものと する

3 2 IF 記 載 要 領 に 基 づき 作 成 し 各 項 目 名 はゴシック 体 で 記 載 する 3 表 紙 の 記 載 は 統 一 し 表 紙 に 続 けて 日 病 薬 作 成 の IF 利 用 の 作 成 の 手 引 きの 概 要 の 全 文 を 記 載 するものとし 2 頁 にまとめる IFの 作 成 1 IFは 原 則 として 製 剤 の 投 与 経 路 別 ( 内 用 剤 注 射 剤 外 用 剤 )に 作 成 される 2 IFに 記 載 する 項 目 及 び 配 列 は 日 病 薬 が 策 定 したIF 記 載 要 領 に 準 拠 する 3 添 付 文 書 の 内 容 を 補 完 するのとIFの 主 旨 に 沿 って 必 要 な 情 報 が 記 載 される 4 製 薬 企 業 の 機 密 等 に 関 するもの 製 薬 企 業 の 製 剤 努 力 を 無 効 にするもの 及 び 薬 剤 師 をはじめ 医 療 従 事 者 自 らが 評 価 判 断 提 供 すべき 事 項 については 記 載 されない 5 医 薬 品 インタビューフォーム 記 載 要 領 2013 ( 以 下 IF 記 載 要 領 2013 と 略 す)により 作 成 されたIFは 電 子 媒 体 での 提 供 を 基 本 とし 必 要 に 応 じて 薬 剤 師 が 電 子 媒 体 (PDF)から 印 刷 して 使 用 する 企 業 での 製 本 は 必 須 ではない IFの 発 行 1 IF 記 載 要 領 2013 は 平 成 25 年 10 月 以 降 に 承 認 された 新 医 薬 品 から 適 用 となる 2 上 記 以 外 の 医 薬 品 については IF 記 載 要 領 2013 による 作 成 提 供 は 強 制 されるものではない 3 使 用 上 の 注 意 の 改 訂 再 審 査 結 果 又 は 再 評 価 結 果 ( 臨 床 再 評 価 )が 公 表 された 時 点 並 びに 適 応 症 の 拡 大 等 がなされ 記 載 すべき 内 容 が 大 きく 変 わった 場 合 にはIFが 改 訂 される 3.IFの 利 用 にあたって IF 記 載 要 領 2013 においては PDFファイルによる 電 子 媒 体 での 提 供 を 基 本 としている 情 報 を 利 用 する 薬 剤 師 は 電 子 媒 体 から 印 刷 して 利 用 することが 原 則 である 電 子 媒 体 のIFについては 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 の 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページに 掲 載 場 所 が 設 定 されている 製 薬 企 業 は 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 手 引 き に 従 って 作 成 提 供 するが IFの 原 点 を 踏 まえ 医 療 現 場 に 不 足 している 情 報 やIF 作 成 時 に 記 載 し 難 い 情 報 等 については 製 薬 企 業 の MR 等 へのインタビューにより 薬 剤 師 等 自 らが 内 容 を 充 実 させ IFの 利 用 性 を 高 める 必 要 がある また 随 時 改 訂 される 使 用 上 の 注 意 等 に 関 する 事 項 に 関 しては IFが 改 訂 されるまでの 間 は 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 が 提 供 する 添 付 文 書 やお 知 らせ 文 書 等 あるいは 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 配 信 サービス 等 により 薬 剤 師 等 自 らが 整 備 するとともに IFの 使 用 にあたっては 最 新 の 添 付 文 書 を 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページで 確 認 する なお 適 正 使 用 や 安 全 性 の 確 保 の 点 から 記 載 されている 臨 床 成 績 や 主 な 外 国 での 発 売 状 況 に 関 する 項 目 等 は 承 認 事 項 に 関 わることがあり その 取 扱 いには 十 分 に 留 意 すべきである 4. 利 用 に 際 しての 留 意 点 IFを 薬 剤 師 等 の 日 常 業 務 において 欠 かすことができない 医 薬 品 情 報 源 として 活 用 して 頂 きたい しかし 薬 事 法 や 医 療 用 医 薬 品 プロモーションコード 等 による 規 制 により 製 薬 企 業 が 医 薬 品 情 報 として 提 供 できる 範 囲 には 自 ずと 限 界 がある IFは 日 病 薬 の 記 載 要 領 を 受 けて 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 が 作 成 提 供 するものであることから 記 載 表 現 には 制 約 を 受 けざるを 得 ないことを 認 識 しておかなければならない また 製 薬 企 業 は IFがあくまでも 添 付 文 書 を 補 完 する 情 報 資 材 であり インターネットでの 公 開 等 も 踏 まえ 薬 事 法 上 の 広 告 規 制 に 抵 触 しないよう 留 意 し 作 成 されていることを 理 解 して 情 報 を 活 用 する 必 要 がある (2013 年 4 月 改 訂 )

4 Ⅰ. 概 要 に 関 する 項 目 目 1. 開 発 の 経 緯 1 2. 製 品 の 治 療 学 的 製 剤 学 的 特 性 2 Ⅱ. 名 称 に 関 する 項 目 1. 販 売 名 3 (1) 和 名 3 (2) 洋 名 3 (3) 名 称 の 由 来 3 2. 一 般 名 3 (1) 和 名 ( 命 名 法 ) 3 (2) 洋 名 ( 命 名 法 ) 3 (3)ステム 3 3. 構 造 式 又 は 示 性 式 3 4. 分 子 式 及 び 分 子 量 3 5. 化 学 名 ( 命 名 法 ) 3 6. 慣 用 名 別 名 略 号 記 号 番 号 3 7.CAS 登 録 番 号 4 Ⅲ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 1. 物 理 化 学 的 性 質 5 (1) 外 観 性 状 5 (2) 溶 解 性 5 (3) 吸 湿 性 5 (4) 融 点 ( 分 解 点 ) 沸 点 凝 固 点 5 (5) 酸 塩 基 解 離 定 数 5 (6) 分 配 係 数 5 (7)その 他 の 主 な 示 性 値 5 2. 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 6 3. 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 6 4. 有 効 成 分 の 定 量 法 6 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 1. 剤 形 7 (1) 剤 形 の 区 別 外 観 及 び 性 状 7 (2) 製 剤 の 物 性 7 (3) 識 別 コード 7 2. 製 剤 の 組 成 7 (1) 有 効 成 分 ( 活 性 成 分 )の 含 量 7 (2) 添 加 物 7 (3)その 他 8 3. 懸 濁 剤 乳 剤 の 分 散 性 に 対 する 注 意 8 4. 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 8 5. 調 製 法 及 び 溶 解 後 の 安 定 性 9 6. 他 剤 との 配 合 変 化 ( 物 理 化 学 的 変 化 ) 9 7. 溶 出 性 9 8. 生 物 学 的 試 験 法 9 9. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法 10 次 11. 力 価 混 入 する 可 能 性 のある 夾 雑 物 注 意 が 必 要 な 容 器 外 観 が 特 殊 な 容 器 に 関 する 情 報 その 他 10 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 1. 効 能 又 は 効 果 用 法 及 び 用 量 臨 床 成 績 14 (1) 臨 床 データパッケージ 14 (2) 臨 床 効 果 14 (3) 臨 床 薬 理 試 験 16 (4) 探 索 的 試 験 17 (5) 検 証 的 試 験 17 1) 無 作 為 化 並 行 用 量 反 応 試 験 17 2) 比 較 試 験 18 3) 安 全 性 試 験 21 4) 患 者 病 態 別 試 験 21 (6) 治 療 的 使 用 22 1) 使 用 成 績 調 査 特 定 使 用 成 績 調 査 ( 特 別 調 査 ) 製 造 販 売 後 臨 床 試 験 ( 市 販 後 臨 床 試 験 ) 22 2) 承 認 条 件 として 実 施 予 定 の 内 容 又 は 実 施 した 試 験 の 概 要 26 Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 1. 薬 理 学 的 に 関 連 ある 化 合 物 又 は 化 合 物 群 薬 理 作 用 27 (1) 作 用 部 位 作 用 機 序 27 (2) 薬 効 を 裏 付 ける 試 験 成 績 28 (3) 作 用 発 現 時 間 持 続 時 間 38 Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 1. 血 中 濃 度 の 推 移 測 定 法 39 (1) 治 療 上 有 効 な 血 中 濃 度 39 (2) 最 高 血 中 濃 度 到 達 時 間 39 (3) 臨 床 試 験 で 確 認 された 血 中 濃 度 39 (4) 中 毒 域 44 (5) 食 事 併 用 薬 の 影 響 45 (6) 母 集 団 (ポピュレーション) 解 析 により 判 明 した 薬 物 体 内 動 態 変 動 要 因 薬 物 速 度 論 的 パラメータ 45 (1) 解 析 方 法 45 (2) 吸 収 速 度 定 数 45 (3)バイオアベイラビリティ 45 (4) 消 失 速 度 定 数 45 (5)クリアランス 45

5 (6) 分 布 容 積 46 (7) 血 漿 蛋 白 結 合 率 吸 収 分 布 46 (1) 血 液 - 脳 関 門 通 過 性 46 (2) 血 液 - 胎 盤 関 門 通 過 性 46 (3) 乳 汁 への 移 行 性 46 (4) 髄 液 への 移 行 性 47 (5)その 他 の 組 織 への 移 行 性 代 謝 48 (1) 代 謝 部 位 及 び 代 謝 経 路 48 (2) 代 謝 に 関 与 する 酵 素 (CYP450 等 )の 分 子 種 49 (3) 初 回 通 過 効 果 の 有 無 及 びその 割 合 49 (4) 代 謝 物 の 活 性 の 有 無 及 び 比 率 49 (5) 活 性 代 謝 物 の 速 度 論 的 パラメータ 排 泄 49 (1) 排 泄 部 位 及 び 経 路 49 (2) 排 泄 率 49 (3) 排 泄 速 度 50 7.トランスポーターに 関 する 情 報 透 析 等 による 除 去 率 50 Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 1. 警 告 内 容 とその 理 由 禁 忌 内 容 とその 理 由 ( 原 則 禁 忌 を 含 む) 効 能 又 は 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 と その 理 由 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 と その 理 由 慎 重 投 与 内 容 とその 理 由 重 要 な 基 本 的 注 意 とその 理 由 及 び 処 置 方 法 相 互 作 用 53 (1) 併 用 禁 忌 とその 理 由 53 (2) 併 用 注 意 とその 理 由 副 作 用 55 (1) 副 作 用 の 概 要 55 (2) 重 大 な 副 作 用 と 初 期 症 状 56 (3) 重 大 な 副 作 用 ( 類 薬 ) 56 (4)その 他 の 副 作 用 57 (5) 項 目 別 副 作 用 発 現 頻 度 及 び 臨 床 検 査 値 異 常 一 覧 59 (6) 基 礎 疾 患 合 併 症 重 症 度 及 び 手 術 の 有 無 等 背 景 別 の 副 作 用 発 現 頻 度 63 (7) 薬 物 アレルギーに 対 する 注 意 及 び 試 験 法 高 齢 者 への 投 与 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 小 児 等 への 投 与 臨 床 検 査 結 果 に 及 ぼす 影 響 過 量 投 与 適 用 上 の 注 意 その 他 の 注 意 その 他 69 Ⅸ. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目 1. 薬 理 試 験 70 (1) 薬 効 薬 理 試 験 70 ( Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 参 照 ) (2) 副 次 的 薬 理 試 験 70 (3) 安 全 性 薬 理 試 験 70 (4)その 他 の 薬 理 試 験 毒 性 試 験 71 (1) 単 回 投 与 毒 性 試 験 71 (2) 反 復 投 与 毒 性 試 験 72 (3) 生 殖 発 生 毒 性 試 験 73 (4)その 他 の 特 殊 毒 性 73 Ⅹ. 管 理 的 事 項 に 関 する 項 目 1. 規 制 区 分 有 効 期 間 又 は 使 用 期 限 貯 法 保 存 条 件 薬 剤 取 扱 い 上 の 注 意 点 75 (1) 薬 局 での 取 扱 い 上 の 留 意 点 に ついて 75 (2) 薬 剤 交 付 時 の 取 扱 いについて 75 ( 患 者 等 に 留 意 すべき 必 須 事 項 等 ) (3) 調 剤 時 の 留 意 点 について 承 認 条 件 等 包 装 容 器 の 材 質 同 一 成 分 同 効 薬 国 際 誕 生 年 月 日 製 造 販 売 承 認 年 月 日 及 び 承 認 番 号 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 効 能 又 は 効 果 追 加 用 法 及 び 用 量 変 更 追 加 等 の 年 月 日 及 びその 内 容 再 審 査 結 果 再 評 価 結 果 公 表 年 月 日 及 びその 内 容 再 審 査 期 間 投 薬 期 間 制 限 医 薬 品 に 関 する 情 報 各 種 コード 保 険 給 付 上 の 注 意 79

6 ⅩⅠ. 文 献 1. 引 用 文 献 80 2.その 他 の 参 考 文 献 81 ⅩⅡ. 参 考 資 料 1. 主 な 外 国 での 発 売 状 況 海 外 における 臨 床 支 援 情 報 86 ⅩⅢ. 備 考 その 他 の 関 連 資 料 89 別 表 89

7 Ⅰ. 概 要 に 関 する 項 目 1. 開 発 の 経 緯 エーザイ 株 式 会 社 では H2 受 容 体 拮 抗 薬 に 優 る 消 化 性 潰 瘍 治 療 薬 の 開 発 を 目 標 に 1984 年 にH + K + -ATPase 阻 害 作 用 を 有 する 胃 酸 分 泌 抑 制 薬 の 開 発 に 着 手 した スクリーニングにおいては H + K + -ATPase 阻 害 活 性 を 有 するとともに H2 受 容 体 拮 抗 薬 が 抑 制 効 果 を 示 さないジブチリルサイクリッ クAMPによる 刺 激 酸 分 泌 を 抑 制 し さらに 酸 分 泌 の 回 復 に 優 れる 特 徴 を 有 する 化 合 物 を 検 索 した すなわち 臨 床 的 にH2 受 容 体 拮 抗 薬 に 比 べて 消 化 性 潰 瘍 の 治 癒 及 び 自 他 覚 症 状 の 消 失 が 早 く H2 受 容 体 拮 抗 薬 に 抵 抗 性 を 示 す 疾 患 に 対 しても 有 効 であり 無 酸 症 や 高 ガストリン 血 症 等 を 引 き 起 こしにくい ことが 期 待 できる 薬 剤 を 目 指 した 約 3 年 間 にわたる 化 合 物 の 合 成 と 薬 理 試 験 を 中 心 としたスクリーニ ングの 結 果 1986 年 に 所 期 の 目 標 に 合 致 する 化 合 物 としてラベプラゾールナトリウムを 見 出 した 1988 年 7 月 より 臨 床 試 験 を 開 始 し 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 吻 合 部 潰 瘍 逆 流 性 食 道 炎 Zollinger-Ellison 症 候 群 に 対 する 有 効 性 安 全 性 並 びに 有 用 性 が 確 認 され 1993 年 12 月 に 申 請 し 1997 年 10 月 に 製 造 販 売 承 認 を 取 得 し 発 売 するに 至 った その 後 再 審 査 期 間 (1997 年 10 月 ~2003 年 10 月 )に 実 施 した 製 造 販 売 後 調 査 等 により 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 吻 合 部 潰 瘍 逆 流 性 食 道 炎 Zollinger-Ellison 症 候 群 に 対 する 有 用 性 が 確 認 され 2008 年 2 月 に 再 審 査 結 果 が 通 知 された 2001 年 12 月 には 再 発 再 燃 を 繰 り 返 す 逆 流 性 食 道 炎 の 維 持 療 法 に 関 する 用 法 追 加 に 伴 う 承 認 事 項 の 一 部 変 更 申 請 を 行 い 2003 年 7 月 に 承 認 されるに 至 った その 後 再 審 査 期 間 (2003 年 7 月 ~2007 年 7 月 )に 実 施 した 特 定 使 用 成 績 調 査 等 により 有 効 性 及 び 安 全 性 が 確 認 され 2009 年 12 月 に 再 審 査 結 果 が 通 知 された 2005 年 3 月 には 胃 潰 瘍 又 は 十 二 指 腸 潰 瘍 におけるヘリコバクター ピロリの 除 菌 の 補 助 に 関 する 効 能 追 加 に 伴 う 承 認 事 項 の 一 部 変 更 申 請 を 行 い 2007 年 1 月 に 承 認 された 再 審 査 期 間 (2007 年 1 月 ~2011 年 1 月 )に 実 施 した 使 用 成 績 調 査 等 により 有 効 性 及 び 安 全 性 が 確 認 され 2013 年 4 月 に 再 審 査 結 果 が 通 知 された また 2006 年 8 月 には 本 剤 とアモキシシリン 水 和 物 及 びメトロニダゾールによるヘリコバク ター ピロリの 除 菌 の 補 助 に 関 する 用 法 用 量 追 加 に 伴 う 承 認 事 項 の 一 部 変 更 申 請 を 行 い 2007 年 8 月 に 承 認 されるに 至 った 2009 年 9 月 には 非 びらん 性 胃 食 道 逆 流 症 に 関 する 効 能 追 加 に 伴 う 承 認 事 項 の 一 部 変 更 申 請 並 びに 胃 MALTリンパ 腫 特 発 性 血 小 板 減 少 性 紫 斑 病 早 期 胃 癌 に 対 する 内 視 鏡 的 治 療 後 胃 に 対 するヘリコ バクター ピロリ 除 菌 の 補 助 に 関 する 効 能 追 加 に 伴 う 承 認 事 項 の 一 部 変 更 申 請 を 行 い それぞれ 2010 年 6 月 に 承 認 されるに 至 った 2010 年 4 月 にはプロトンポンプインヒビターによる 治 療 で 効 果 不 十 分 な 逆 流 性 食 道 炎 に 対 する 用 法 用 量 追 加 に 伴 う 承 認 事 項 の 一 部 変 更 申 請 を 行 い 2010 年 12 月 に 承 認 されるに 至 った 2012 年 8 月 には ヘリコバクター ピロリ 感 染 胃 炎 におけるヘリコバクター ピロリの 除 菌 の 補 助 の 効 能 追 加 に 伴 う 承 認 事 項 の 一 部 変 更 申 請 を 行 い 2013 年 2 月 に 承 認 されるに 至 った 2013 年 11 月 には 低 用 量 アスピリン 投 与 時 における 胃 潰 瘍 又 は 十 二 指 腸 潰 瘍 の 再 発 抑 制 の 効 能 追 加 に 伴 う 承 認 事 項 の 一 部 変 更 申 請 (5mg 錠 の 剤 形 追 加 申 請 を 含 む)を 行 い 2014 年 12 月 に 承 認 されるに 至 っ た 2014 年 12 月 現 在 イギリス ドイツ アメリカ 等 多 数 の 国 で 発 売 されている 効 能 効 果 用 法 用 量 の 詳 細 は Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 1. 効 能 又 は 効 果 2. 用 法 及 び 用 量 の 項 参 照 1

8 Ⅰ. 概 要 に 関 する 項 目 2. 製 品 の 治 療 学 的 製 剤 学 的 特 性 (1) 本 剤 は 胃 腺 に 存 在 する 壁 細 胞 のプロトンポンプ(H + K + -ATPase)を 阻 害 することにより 胃 酸 分 泌 を 抑 制 する (2) 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 逆 流 性 食 道 炎 吻 合 部 潰 瘍 Zollinger-Ellison 症 候 群 に 対 する 通 常 用 量 は 1 日 1 回 10mgであるが 病 状 が 著 しい 場 合 および 再 発 性 難 治 性 の 場 合 に1 日 1 回 20mgを 投 与 す ることができる( 再 発 再 燃 を 繰 り 返 す 逆 流 性 食 道 炎 の 維 持 療 法 非 びらん 性 胃 食 道 逆 流 症 は 除 く) (3)アモキシシリン 水 和 物 とクラリスロマイシン あるいはアモキシシリン 水 和 物 とメトロニダゾール との 併 用 による ヘリコバクター ピロリの 除 菌 の 補 助 において 本 剤 は 胃 内 phを 上 昇 させる ことにより 併 用 薬 剤 の 抗 菌 活 性 を 高 めると 考 えられる (4) 低 用 量 アスピリン 投 与 時 における 胃 潰 瘍 又 は 十 二 指 腸 潰 瘍 の 再 発 抑 制 に 対 しては 通 常 成 人 には1 日 1 回 5mgであるが 効 果 不 十 分 の 場 合 には1 日 1 回 10mgを 投 与 することができる 除 菌 治 療 に 用 いられる 他 の 薬 剤 の 添 付 文 書 に 記 載 されている 禁 忌 慎 重 投 与 重 大 な 副 作 用 等 の 使 用 上 の 注 意 を 必 ず 確 認 すること プロトンポンプインヒビター アモキシシリン 水 和 物 及 びメトロニダゾールの3 剤 投 与 胃 MALTリンパ 腫 特 発 性 血 小 板 減 少 性 紫 斑 病 早 期 胃 癌 に 対 する 内 視 鏡 的 治 療 後 胃 ヘリコバクター ピロリ 感 染 胃 炎 におけるヘリコバクター ピロリの 除 菌 の 補 助 については 国 内 において 臨 床 試 験 等 の 副 作 用 発 現 頻 度 が 明 確 となる 試 験 を 実 施 していない パリエット 錠 10mgとアモキシシリン 水 和 物 とクラリスロマイシン あるいはアモキシシリン 水 和 物 とメトロニダゾー ルの 組 み 合 わせによるヘリコバクター ピロリの3 剤 併 用 療 法 の 対 象 は 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 胃 MALTリンパ 腫 特 発 性 血 小 板 減 少 性 紫 斑 病 早 期 胃 癌 に 対 する 内 視 鏡 的 治 療 後 胃 ヘリコバクター ピロリ 感 染 胃 炎 である 2

9 Ⅱ. 名 称 に 関 する 項 目 1. 販 売 名 (1) 和 名 パリエット 錠 5mg パリエット 錠 10mg パリエット 錠 20mg (2) 洋 名 Pariet Tablets 5mg Pariet Tablets 10mg Pariet Tablets 20mg (3) 名 称 の 由 来 本 剤 の 標 的 細 胞 である 壁 細 胞 の 英 名 Parietal Cell の 一 部 から 命 名 した 2. 一 般 名 (1) 和 名 ( 命 名 法 ) ラベプラゾールナトリウム(JAN) (2) 洋 名 ( 命 名 法 ) Rabeprazole Sodium (JAN) (3)ステム -prazole(antiulcer,benzimidazol derivatives) 3. 構 造 式 又 は 示 性 式 4. 分 子 式 及 び 分 子 量 分 子 式 :C18H20N3NaO3S 分 子 量 : 化 学 名 ( 命 名 法 ) Monosodium(RS)-2-({[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methyl}sulfinyl)-1Hbenzoimidazolide (IUPAC 命 名 法 による) 6. 慣 用 名 別 名 略 号 記 号 番 号 治 験 番 号 :E3810 3

10 Ⅱ. 名 称 に 関 する 項 目 7.CAS 登 録 番 号

11 Ⅲ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 1. 物 理 化 学 的 性 質 (1) 外 観 性 状 本 品 は 白 色 ~ 微 黄 白 色 の 粉 末 である (2) 溶 解 性 本 品 は 水 に 極 めて 溶 けやすく エタノール(99.5)に 溶 けやすい 溶 媒 本 品 1gを 溶 かすのに 要 する 溶 媒 量 (ml) 水 0.95 エタノール(99.5) 2.6 本 品 は0.01mol/L 水 酸 化 ナトリウム 試 液 に 溶 ける (3) 吸 湿 性 本 品 は 吸 湿 性 である (4) 融 点 ( 分 解 点 ) 沸 点 凝 固 点 225 ( 分 解 ) (5) 酸 塩 基 解 離 定 数 pka= 約 8.8 (6) 分 配 係 数 約 214(pH 7.0 水 -1-オクタノール 系 ) (7)その 他 の 主 な 示 性 値 1. 旋 光 度 本 品 の 水 溶 液 (1 20)は 旋 光 性 を 示 さない 2. 吸 光 度 1) 吸 収 スペクトル 本 品 の0.01mol/L 水 酸 化 ナトリウム 試 液 溶 液 ( )につき 紫 外 可 視 吸 光 度 測 定 法 によ り 吸 収 スペクトルを 測 定 するとき 波 長 292nmに 吸 収 の 極 大 を 示 す 2)モル 吸 光 係 数 ε 292nm:

12 Ⅲ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 2. 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 ラベプラゾールナトリウムは 湿 度 に 対 し 不 安 定 であるが 気 密 容 器 に 保 存 することにより 安 定 性 が 保 た れる 試 験 方 法 保 存 条 件 包 装 形 態 保 存 期 間 測 定 項 目 結 果 長 期 保 存 試 験 加 速 試 験 苛 酷 試 験 %RH ポリエチレン 袋 +アルミ 袋 ポリエチレン 袋 +アルミ 袋 36カ 月 6カ 月 温 度 60 ガラス 瓶 密 栓 3カ 月 湿 度 25 53%RH ガラス 瓶 開 放 6 週 間 光 1000lx 石 英 管 密 栓 3カ 月 性 状 確 認 試 験 溶 状 純 度 試 験 乾 燥 減 量 含 量 含 量 及 び 類 縁 物 質 等 に 変 化 を 認 め ず 安 定 であった 含 量 及 び 類 縁 物 質 等 に 変 化 を 認 め ず 安 定 であった わずかに 類 縁 物 質 の 増 加 (0.1%)が 認 められたが 含 量 等 その 他 の 測 定 項 目 に 変 化 は 認 められなかった 分 解 が 認 められ 外 観 も 黒 色 に 固 化 した わずかに 類 縁 物 質 の 増 加 (0.1%)が 認 められたが 含 量 等 その 他 の 測 定 項 目 に 変 化 は 認 められなかった 3. 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 日 局 ラベプラゾールナトリウム 確 認 試 験 による 4. 有 効 成 分 の 定 量 法 日 局 ラベプラゾールナトリウム 定 量 法 による 6

13 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 1. 剤 形 (1) 剤 形 の 区 別 外 観 及 び 性 状 販 売 名 剤 形 識 別 コード 外 形 表 裏 側 面 性 状 パリエット 錠 5mg パリエット 錠 10mg パリエット 錠 20mg フィルム コーティング 錠 ( 腸 溶 錠 ) 淡 黄 色 直 径 (mm) 質 量 (mg) 厚 さ(mm) フィルム コーティング 錠 ( 腸 溶 錠 ) 淡 黄 色 直 径 (mm) 質 量 (mg) 厚 さ(mm) フィルム コーティング 錠 ( 腸 溶 錠 ) 淡 黄 色 直 径 (mm) 質 量 (mg) 厚 さ(mm) (2) 製 剤 の 物 性 崩 壊 性 パリエット 錠 5mg 10mg 20mg 日 局 一 般 試 験 法 6.09 崩 壊 試 験 法 腸 溶 性 製 剤 の 項 により 試 験 を 行 う 第 一 液 での 試 験 : 120 分 間 崩 壊 腸 溶 性 の 皮 膜 の 開 口 はく 離 又 は 破 損 などによる 内 容 医 薬 品 の 放 出 を 認 めない 第 二 液 での 試 験 : 60 分 以 内 に 崩 壊 する (3) 識 別 コード パリエット 錠 5mg: パリエット5 パリエット 錠 10mg: パリエット10 パリエット 錠 20mg: パリエット20 2. 製 剤 の 組 成 (1) 有 効 成 分 ( 活 性 成 分 )の 含 量 パリエット 錠 5mg: 本 剤 は 1 錠 中 にラベプラゾールナトリウム5mgを 含 有 する パリエット 錠 10mg: 本 剤 は 1 錠 中 にラベプラゾールナトリウム10mgを 含 有 する パリエット 錠 20mg: 本 剤 は 1 錠 中 にラベプラゾールナトリウム20mgを 含 有 する (2) 添 加 物 パリエット 錠 5mg 添 加 物 としてエチルセルロース 黄 色 三 二 酸 化 鉄 カルナウバロウ カルメロースカルシウム グ リセリン 脂 肪 酸 エステル 酸 化 チタン 酸 化 マグネシウム ステアリン 酸 マグネシウム タルク 低 置 換 度 ヒドロキシプロピルセルロース ヒドロキシプロピルセルロース ヒプロメロースフタル 酸 エステル D-マンニトールを 含 有 する 7

14 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 パリエット 錠 10mg 添 加 物 としてエチルセルロース 黄 色 三 二 酸 化 鉄 カルナウバロウ カルメロースカルシウム グ リセリン 脂 肪 酸 エステル 酸 化 チタン 酸 化 マグネシウム ステアリン 酸 マグネシウム タルク 低 置 換 度 ヒドロキシプロピルセルロース ヒドロキシプロピルセルロース ヒプロメロースフタル 酸 エステル D-マンニトールを 含 有 する パリエット 錠 20mg 添 加 物 としてエチルセルロース 黄 色 三 二 酸 化 鉄 カルナウバロウ グリセリン 脂 肪 酸 エステル 酸 化 チタン 酸 化 マグネシウム ステアリン 酸 マグネシウム タルク 低 置 換 度 ヒドロキシプロピ ルセルロース ヒドロキシプロピルセルロース ヒプロメロースフタル 酸 エステル D-マンニトー ルを 含 有 する (3)その 他 該 当 しない 3. 懸 濁 剤 乳 剤 の 分 散 性 に 対 する 注 意 該 当 しない 4. 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 パリエット 錠 5mg 試 験 保 存 条 件 保 存 形 態 保 存 期 間 試 験 項 目 結 果 長 期 保 存 無 包 装 25 /60%RH PTP+ 乾 燥 剤 + アルミ 袋 + 紙 箱 ポリエチレン 容 器 + 乾 燥 剤 + 紙 箱 36ヵ 月 36ヵ 月 温 度 40 ガラス 瓶 ( 密 栓 ) 3ヵ 月 湿 度 25 /75%RH シャーレ ( 開 放 ) 3ヵ 月 光 キセノン ランプ 2 万 lx 性 状 類 縁 物 質 崩 壊 試 験 含 量 外 観 類 縁 物 質 崩 壊 試 験 溶 出 試 験 硬 度 含 量 類 縁 物 質 増 加 ( 規 格 内 ) その 他 の 試 験 項 目 にも 変 化 なし 類 縁 物 質 増 加 ( 規 格 内 ) その 他 の 試 験 項 目 にも 変 化 なし 類 縁 物 質 増 加 ( 規 格 内 ) その 他 の 試 験 項 目 には 変 化 なし 3ヵ 月 後 含 量 低 下 及 び 類 縁 物 質 増 加 ( 規 格 内 ) その 他 の 試 験 項 目 には 変 化 なし シャーレ ( 蓋 ) 60 時 間 いずれの 試 験 項 目 にも 変 化 なし : 総 照 度 120 万 lx hr 以 上 総 近 紫 外 放 射 エネルギー200W h/m 2 8

15 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 パリエット 錠 10mg 試 験 保 存 条 件 保 存 形 態 保 存 期 間 試 験 項 目 結 果 長 期 保 存 無 包 装 25 /60%RH PTP+ 乾 燥 剤 + アルミ 袋 + 紙 箱 ポリエチレン 容 器 + 乾 燥 剤 + 紙 箱 36ヵ 月 36ヵ 月 性 状 類 縁 物 質 崩 壊 試 験 含 量 温 度 40 ガラス 瓶 ( 密 栓 ) 3ヵ 月 外 観 類 縁 物 質 湿 度 25 /75%RH シャーレ ( 開 放 ) 3ヵ 月 光 キセノン ランプ 2 万 lx : 総 照 度 120 万 lx hr 総 近 紫 外 放 射 エネルギー200W h/m 2 崩 壊 試 験 溶 出 試 験 硬 度 含 量 いずれの 試 験 項 目 にも 変 化 なし いずれの 試 験 項 目 にも 変 化 なし 2ヵ 月 後 含 量 低 下 及 び 類 縁 物 質 増 加 ( 規 格 内 ) その 他 の 試 験 項 目 には 変 化 なし 2ヵ 月 後 含 量 低 下 ( 規 格 内 ) その 他 の 試 験 項 目 には 変 化 なし シャーレ ( 蓋 ) 60 時 間 いずれの 試 験 項 目 にも 変 化 なし パリエット 錠 20mg 試 験 保 存 条 件 保 存 形 態 保 存 期 間 試 験 項 目 結 果 長 期 保 存 無 包 装 25 /60%RH PTP+ 乾 燥 剤 + アルミ 袋 + 紙 箱 36ヵ 月 性 状 類 縁 物 質 崩 壊 試 験 含 量 温 度 40 ガラス 瓶 ( 密 栓 ) 3ヵ 月 外 観 類 縁 物 質 湿 度 25 /75%RH シャーレ ( 開 放 ) 3ヵ 月 光 キセノン ランプ 2 万 lx : 総 照 度 120 万 lx hr 総 近 紫 外 放 射 エネルギー200W h/m 2 崩 壊 試 験 溶 出 試 験 硬 度 含 量 いずれの 試 験 項 目 にも 変 化 なし 2ヵ 月 後 含 量 低 下 及 び 類 縁 物 質 増 加 ( 規 格 内 ) その 他 の 試 験 項 目 には 変 化 なし 2ヵ 月 後 含 量 低 下 ( 規 格 内 ) その 他 の 試 験 項 目 には 変 化 なし シャーレ ( 蓋 ) 60 時 間 いずれの 試 験 項 目 にも 変 化 なし 5. 調 製 法 及 び 溶 解 後 の 安 定 性 該 当 しない 6. 他 剤 との 配 合 変 化 ( 物 理 化 学 的 変 化 ) 該 当 資 料 なし 7. 溶 出 性 8. 生 物 学 的 試 験 法 該 当 しない 9

16 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 9. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 (1) 呈 色 反 応 (2) 紫 外 可 視 吸 光 度 測 定 法 10. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法 液 体 クロマトグラフィー 11. 力 価 該 当 しない 12. 混 入 する 可 能 性 のある 夾 雑 物 benzimidazol-2-thiol 化 学 名 ( 一 般 名 ) 構 造 式 2-[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin- 2-yl]methylthiobenzimidazole 2-[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin- 2-yl]methylsulfonylbenzimidazole Sodium 1-(1H-benzimidazol-2-yl)-3-methyl -4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxylate 13. 注 意 が 必 要 な 容 器 外 観 が 特 殊 な 容 器 に 関 する 情 報 該 当 しない 14.その 他 該 当 しない 10

17 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 1. 効 能 又 は 効 果 (1) 承 認 を 受 けた 効 能 又 は 効 果 パリエット 錠 5mg パリエット 錠 10mg 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 吻 合 部 潰 瘍 逆 流 性 食 道 炎 Zollinger-Ellison 症 候 群 非 びらん 性 胃 食 道 逆 流 症 低 用 量 アスピリン 投 与 時 における 胃 潰 瘍 又 は 十 二 指 腸 潰 瘍 の 再 発 抑 制 下 記 におけるヘリコバクター ピロリの 除 菌 の 補 助 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 胃 MALTリンパ 腫 特 発 性 血 小 板 減 少 性 紫 斑 病 早 期 胃 癌 に 対 する 内 視 鏡 的 治 療 後 胃 ヘリコバクター ピロリ 感 染 胃 炎 パリエット 錠 20mg 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 吻 合 部 潰 瘍 逆 流 性 食 道 炎 Zollinger-Ellison 症 候 群 (2) 効 能 又 は 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 パリエット 錠 5mg パリエット 錠 10mg 1. 本 剤 の 投 与 が 胃 癌 による 症 状 を 隠 蔽 することがあるので 悪 性 でないことを 確 認 のうえ 投 与 するこ と( 胃 MALTリンパ 腫 早 期 胃 癌 に 対 する 内 視 鏡 的 治 療 後 胃 におけるヘリコバクター ピロリの 除 菌 の 補 助 を 除 く) 2. 低 用 量 アスピリン 投 与 時 における 胃 潰 瘍 又 は 十 二 指 腸 潰 瘍 の 再 発 抑 制 の 場 合 血 栓 塞 栓 の 形 成 抑 制 のために 低 用 量 アスピリンを 継 続 投 与 している 患 者 を 投 与 対 象 とし 投 与 開 始 に 際 しては 胃 潰 瘍 又 は 十 二 指 腸 潰 瘍 の 既 往 を 確 認 すること 3.ヘリコバクター ピロリの 除 菌 の 補 助 の 場 合 (1) 進 行 期 胃 MALTリンパ 腫 に 対 するヘリコバクター ピロリ 除 菌 治 療 の 有 効 性 は 確 立 していない (2) 特 発 性 血 小 板 減 少 性 紫 斑 病 に 対 しては ガイドライン 等 を 参 照 し ヘリコバクター ピロリ 除 菌 治 療 が 適 切 と 判 断 される 症 例 にのみ 除 菌 治 療 を 行 うこと (3) 早 期 胃 癌 に 対 する 内 視 鏡 的 治 療 後 胃 以 外 には ヘリコバクター ピロリ 除 菌 治 療 による 胃 癌 の 発 症 抑 制 に 対 する 有 効 性 は 確 立 していない (4)ヘリコバクター ピロリ 感 染 胃 炎 に 用 いる 際 には ヘリコバクター ピロリが 陽 性 であること 及 び 内 視 鏡 検 査 によりヘリコバクター ピロリ 感 染 胃 炎 であることを 確 認 すること ( 解 説 ) 1. 本 剤 の 胃 酸 分 泌 抑 制 作 用 により 胃 癌 による 症 状 が 一 時 的 に 消 失 する 可 能 性 がある 2. 本 効 能 効 果 は 低 用 量 アスピリンとの 長 期 にわたる 併 用 投 与 が 前 提 である 3.(1)ヘリコバクター ピロリの 除 菌 の 補 助 の 適 応 となる 胃 MALTリンパ 腫 は 限 局 期 (Lugano 国 際 会 議 分 類 のstageⅠもしくはⅡ1)の 症 例 である 進 行 期 症 例 におけるヘリコバクター ピロ リ 除 菌 治 療 の 有 効 性 は 確 立 されていない (2) 特 発 性 血 小 板 減 少 性 紫 斑 病 に 関 しては ガイドライン 等 を 参 照 したうえで 除 菌 治 療 を 行 うこ と (3)ヘリコバクター ピロリ 除 菌 療 法 が 行 われた 症 例 は 限 定 されている (4)ヘリコバクター ピロリ 感 染 胃 炎 の 確 認 に 際 しては 患 者 ごとに1) 及 び2)の 両 方 を 実 施 する 必 要 がある 1) ヘリコバクター ピロリの 感 染 を 以 下 のいずれかの 方 法 で 確 認 する 迅 速 ウレアーゼ 試 験 鏡 検 法 培 養 法 抗 体 測 定 尿 素 呼 気 試 験 糞 便 中 抗 原 測 定 2) 胃 内 視 鏡 検 査 により 慢 性 胃 炎 の 所 見 があることを 確 認 する なお 感 染 診 断 及 び 除 菌 判 定 の 詳 細 については 各 種 ガイドライン 等 を 参 照 する 11

18 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 パリエット 錠 20mg 本 剤 の 投 与 が 胃 癌 による 症 状 を 隠 蔽 することがあるので 悪 性 でないことを 確 認 のうえ 投 与 すること ( 解 説 ) 本 剤 の 胃 酸 分 泌 抑 制 作 用 により 胃 癌 による 症 状 が 一 時 的 に 消 失 する 可 能 性 がある 2. 用 法 及 び 用 量 (1) 承 認 を 受 けた 用 法 及 び 用 量 パリエット 錠 5mg パリエット 錠 10mg 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 吻 合 部 潰 瘍 Zollinger-Ellison 症 候 群 通 常 成 人 にはラベプラゾールナトリウムとして1 回 10mgを1 日 1 回 経 口 投 与 するが 病 状 により1 回 20mgを1 日 1 回 経 口 投 与 することができる なお 通 常 胃 潰 瘍 吻 合 部 潰 瘍 では8 週 間 まで 十 二 指 腸 潰 瘍 では6 週 間 までの 投 与 とする 逆 流 性 食 道 炎 逆 流 性 食 道 炎 の 治 療 においては 通 常 成 人 にはラベプラゾールナトリウムとして1 回 10mgを1 日 1 回 経 口 投 与 するが 病 状 により1 回 20mgを1 日 1 回 経 口 投 与 することができる なお 通 常 8 週 間 までの 投 与 とする また プロトンポンプインヒビターによる 治 療 で 効 果 不 十 分 な 場 合 1 回 10mg 又 は1 回 20mgを1 日 2 回 さらに8 週 間 経 口 投 与 することができる ただし 1 回 20mg 1 日 2 回 投 与 は 重 度 の 粘 膜 傷 害 を 有 する 場 合 に 限 る 再 発 再 燃 を 繰 り 返 す 逆 流 性 食 道 炎 の 維 持 療 法 においては 通 常 成 人 にはラベプラゾールナトリ ウムとして1 回 10mgを1 日 1 回 経 口 投 与 する 非 びらん 性 胃 食 道 逆 流 症 通 常 成 人 にはラベプラゾールナトリウムとして1 回 10mgを1 日 1 回 経 口 投 与 する なお 通 常 4 週 間 までの 投 与 とする 低 用 量 アスピリン 投 与 時 における 胃 潰 瘍 又 は 十 二 指 腸 潰 瘍 の 再 発 抑 制 通 常 成 人 にはラベプラゾールナトリウムとして1 回 5mgを1 日 1 回 経 口 投 与 するが 効 果 不 十 分 の 場 合 は1 回 10mgを1 日 1 回 経 口 投 与 することができる ヘリコバクター ピロリの 除 菌 の 補 助 通 常 成 人 にはラベプラゾールナトリウムとして1 回 10mg アモキシシリン 水 和 物 として1 回 750mg ( 力 価 ) 及 びクラリスロマイシンとして1 回 200mg( 力 価 )の3 剤 を 同 時 に1 日 2 回 7 日 間 経 口 投 与 する なお クラリスロマイシンは 必 要 に 応 じて 適 宜 増 量 することができる ただし 1 回 400mg( 力 価 )1 日 2 回 を 上 限 とする プロトンポンプインヒビター アモキシシリン 水 和 物 及 びクラリスロマイシンの3 剤 投 与 によるヘ リコバクター ピロリの 除 菌 治 療 が 不 成 功 の 場 合 は これに 代 わる 治 療 として 通 常 成 人 にはラ ベプラゾールナトリウムとして1 回 10mg アモキシシリン 水 和 物 として1 回 750mg( 力 価 ) 及 びメ トロニダゾールとして1 回 250mgの3 剤 を 同 時 に1 日 2 回 7 日 間 経 口 投 与 する 12

19 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 パリエット 錠 20mg 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 吻 合 部 潰 瘍 Zollinger-Ellison 症 候 群 通 常 成 人 にはラベプラゾールナトリウムとして1 回 10mgを1 日 1 回 経 口 投 与 するが 病 状 により1 回 20mgを1 日 1 回 経 口 投 与 することができる なお 通 常 胃 潰 瘍 吻 合 部 潰 瘍 では8 週 間 まで 十 二 指 腸 潰 瘍 では6 週 間 までの 投 与 とする 逆 流 性 食 道 炎 逆 流 性 食 道 炎 の 治 療 においては 通 常 成 人 にはラベプラゾールナトリウムとして1 回 10mgを1 日 1 回 経 口 投 与 するが 病 状 により1 回 20mgを1 日 1 回 経 口 投 与 することができる なお 通 常 8 週 間 までの 投 与 とする また プロトンポンプインヒビターによる 治 療 で 効 果 不 十 分 な 場 合 1 回 10mg 又 は1 回 20mgを1 日 2 回 さらに8 週 間 経 口 投 与 することができる ただし 1 回 20mg 1 日 2 回 投 与 は 重 度 の 粘 膜 傷 害 を 有 する 場 合 に 限 る (2) 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 パリエット 錠 5mg パリエット 錠 10mg 1. 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 吻 合 部 潰 瘍 Zollinger-Ellison 症 候 群 の 治 療 において 病 状 が 著 しい 場 合 及 び 再 発 性 難 治 性 の 場 合 に1 回 20mgを1 日 1 回 投 与 することができる 2. 逆 流 性 食 道 炎 の 治 療 において 病 状 が 著 しい 場 合 及 び 再 発 性 難 治 性 の 場 合 に1 回 20mgを1 日 1 回 投 与 することができる( 再 発 再 燃 を 繰 り 返 す 逆 流 性 食 道 炎 の 維 持 療 法 プロトンポンプインヒ ビターによる 治 療 で 効 果 不 十 分 な 場 合 は 除 く) また プロトンポンプインヒビターによる 治 療 で 効 果 不 十 分 な 患 者 に 対 し1 回 10mg 又 は1 回 20mgを1 日 2 回 さらに8 週 間 投 与 する 場 合 は 内 視 鏡 検 査 で 逆 流 性 食 道 炎 が 治 癒 していないことを 確 認 すること なお 本 剤 1 回 20mgの1 日 2 回 投 与 は 内 視 鏡 検 査 で 重 度 の 粘 膜 傷 害 を 確 認 した 場 合 に 限 る 臨 床 成 績 の 項 参 照 ( 解 説 ) 本 剤 の 臨 床 薬 理 試 験 では1 日 1 回 10mg 投 与 と1 日 1 回 20mg 投 与 に 強 い 胃 内 ph 上 昇 作 用 が 認 められてい るが 20mg 投 与 では10mg 投 与 と 比 べてより 強 い 作 用 が 認 められているので 病 状 が 著 しい 場 合 に1 日 1 回 20mgを 投 与 することができる ( 3 ) また 本 剤 の 臨 床 試 験 でH2 受 容 体 拮 抗 剤 等 で 治 癒 に 至 らなかった 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 ( 難 治 性 潰 瘍 ) に 対 する1 日 1 回 20mg 投 与 の 効 果 が 認 められている ( 4 ) プロトンポンプインヒビターによる 治 療 で 効 果 不 十 分 な 逆 流 性 食 道 炎 の 患 者 に 対 し 本 剤 10mg 又 は 20mgを1 日 2 回 投 与 した 際 の 治 癒 率 は 本 剤 20mgの1 日 1 回 投 与 時 の 治 癒 率 を 上 回 ることが 臨 床 試 験 に よって 示 されている パリエット 錠 20mg 1. 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 吻 合 部 潰 瘍 Zollinger-Ellison 症 候 群 の 治 療 において 病 状 が 著 しい 場 合 及 び 再 発 性 難 治 性 の 場 合 に1 回 20mgを1 日 1 回 投 与 することができる 2. 逆 流 性 食 道 炎 の 治 療 において 病 状 が 著 しい 場 合 及 び 再 発 性 難 治 性 の 場 合 に1 回 20mgを1 日 1 回 投 与 することができる( 再 発 再 燃 を 繰 り 返 す 逆 流 性 食 道 炎 の 維 持 療 法 プロトンポンプインヒ ビターによる 治 療 で 効 果 不 十 分 な 場 合 は 除 く) また プロトンポンプインヒビターによる 治 療 で 効 果 不 十 分 な 患 者 に 対 し1 回 10mg 又 は1 回 20mgを1 日 2 回 さらに8 週 間 投 与 する 場 合 は 内 視 鏡 検 査 で 逆 流 性 食 道 炎 が 治 癒 していないことを 確 認 すること なお 本 剤 1 回 20mgの1 日 2 回 投 与 は 内 視 鏡 検 査 で 重 度 の 粘 膜 傷 害 を 確 認 した 場 合 に 限 る 臨 床 成 績 の 項 参 照 ( 60 ) 13

20 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 ( 解 説 ) 本 剤 の 臨 床 薬 理 試 験 では1 日 1 回 10mg 投 与 と1 日 1 回 20mg 投 与 に 強 い 胃 内 ph 上 昇 作 用 が 認 められてい るが 20mg 投 与 では10mg 投 与 と 比 べてより 強 い 作 用 が 認 められているので 病 状 が 著 しい 場 合 に1 日 1 回 20mgを 投 与 することができる ( 3 ) また 本 剤 の 臨 床 試 験 でH2 受 容 体 拮 抗 剤 等 で 治 癒 に 至 らなかった 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 ( 難 治 性 潰 瘍 ) に 対 する1 日 1 回 20mg 投 与 の 効 果 が 認 められている ( 4 ) プロトンポンプインヒビターによる 治 療 で 効 果 不 十 分 な 逆 流 性 食 道 炎 の 患 者 に 対 し 本 剤 10mg 又 は 20mgを1 日 2 回 投 与 した 際 の 治 癒 率 は 本 剤 20mgの1 日 1 回 投 与 時 の 治 癒 率 を 上 回 ることが 臨 床 試 験 に よって 示 されている 再 発 再 燃 を 繰 り 返 す 逆 流 性 食 道 炎 の 維 持 療 法 において 1 日 1 回 20mgの 投 与 は 承 認 外 用 量 である 3. 臨 床 成 績 (1) 臨 床 データパッケージ 該 当 しない (2) 臨 床 効 果 1) 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 吻 合 部 潰 瘍 逆 流 性 食 道 炎 Zollinger-Ellison 症 候 群 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 逆 流 性 食 道 炎 及 び 吻 合 部 潰 瘍 を 対 象 に1 日 1 回 10mg 又 は20mgを 投 与 した 一 般 臨 床 試 験 及 び 二 重 盲 検 比 較 試 験 ( 投 与 期 間 :6~8 週 間 )の 成 績 は 下 表 のとおりである ( ) 対 象 疾 患 内 視 鏡 治 癒 率 胃 潰 瘍 95.2% (401 例 /421 例 ) 十 二 指 腸 潰 瘍 98.1% (364 例 /371 例 ) 逆 流 性 食 道 炎 90.9% (50 例 /55 例 ) 吻 合 部 潰 瘍 83.3% (10 例 /12 例 ) Zollinger-Ellison 症 候 群 については 2 例 における 全 般 改 善 度 の 改 善 率 は100%であった また H2 受 容 体 拮 抗 剤 抵 抗 性 の 逆 流 性 食 道 炎 を 対 象 に1 日 1 回 10mgを24 週 間 投 与 した 維 持 療 法 ( 二 重 盲 検 比 較 試 験 )における 内 視 鏡 的 非 再 発 率 は78.6%(33 例 /42 例 )であった 注 通 常 用 法 用 量 のプロトンポンプインヒビター 治 療 に 抵 抗 性 ) の 逆 流 性 食 道 炎 患 者 を 対 象 とした 投 与 8 週 後 の 内 視 鏡 検 査 による 治 癒 率 は 下 表 のとおりであった ( 60 ) 全 体 grade A 及 び grade B grade C 及 び grade D 1 回 20mg 1 日 1 回 58.8% (60 例 /102 例 ) 65.1% (56 例 /86 例 ) 25.0% (4 例 /16 例 ) 1 回 10mg 1 日 2 回 78.4% (80 例 /102 例 ) 87.1% (74 例 /85 例 ) 35.3% (6 例 /17 例 ) 1 回 20mg 1 日 2 回 77.0% (77 例 /100 例 ) 79.5% (66 例 /83 例 ) 64.7% (11 例 /17 例 ) 注 ):ラベプラゾールナトリウム10mg/ 日 ランソプラゾール30mg/ 日 オメプラゾール20mg/ 日 を8 週 間 以 上 投 与 後 に 未 治 癒 又 は 維 持 療 法 中 に 再 発 ロサンゼルス 分 類 ( 改 変 2)による 重 症 度 14

21 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 また 臨 床 薬 理 試 験 において 胃 内 ph 上 昇 作 用 が 本 剤 1 日 1 回 20mg 投 与 で1 日 1 回 10mg 投 与 に 比 べて 強 く 難 治 性 潰 瘍 に 対 する 本 剤 1 日 1 回 20mg 投 与 の 有 用 性 が 認 められている ( 3 4 ) 2) 非 びらん 性 胃 食 道 逆 流 症 非 びらん 性 胃 食 道 逆 流 症 を 対 象 に1 日 1 回 10mgを 投 与 した 二 重 盲 検 比 較 試 験 ( 投 与 期 間 :4 週 間 ) における 胸 やけ 症 状 の 完 全 消 失 率 及 び 緩 解 率 は それぞれ43.6%(44 例 /101 例 ) 55.4%(56 例 /101 例 )であった ( 61 ) 3) 低 用 量 アスピリン 投 与 時 における 胃 潰 瘍 又 は 十 二 指 腸 潰 瘍 の 再 発 抑 制 低 用 量 アスピリン(1 日 81mg 又 は100mg)の 長 期 投 与 を 必 要 とし かつ 胃 潰 瘍 又 は 十 二 指 腸 潰 瘍 の 既 往 歴 を 有 する 患 者 を 対 象 とした 二 重 盲 検 比 較 試 験 の 結 果 Kaplan-Meier 法 により 推 定 した 投 与 24 週 間 後 の 胃 潰 瘍 又 は 十 二 指 腸 潰 瘍 の 累 積 再 発 率 は 下 表 のとおりであった ( 62 ) 1 日 1 回 5mg (150 例 ) 1 日 1 回 10mg (151 例 ) 対 照 c) (151 例 ) 再 発 例 数 4 例 2 例 32 例 投 与 24 週 後 の a) 累 積 再 発 率 (95% 信 頼 区 間 ) 対 照 に 対 する ハザード 比 (95% 信 頼 区 間 ) 2.8% (1.04,7.17) 0.11 (0.04,0.31) 1.4% (0.35,5.51) 0.05 (0.01,0.23) 21.7% (15.84,29.27) b) P 値 P <0.001 P < a)kaplan-meier 法 による 推 定 b)log-rank 検 定 c) 対 照 はテプレノン(1 回 50mg 1 日 3 回 ) - さらに 投 与 24 週 以 降 本 剤 を 最 大 52 週 間 継 続 投 与 した 場 合 ( 累 計 で 最 大 76 週 間 投 与 ) Kaplan-Meier 法 により 推 定 した 胃 潰 瘍 又 は 十 二 指 腸 潰 瘍 の 累 積 再 発 率 は 1 日 1 回 5mgで3.7% (95% 信 頼 区 間 :1.53,8.64) 1 日 1 回 10mgで2.2%(95% 信 頼 区 間 :0.72,6.75)であった な お 投 与 24 週 以 降 対 照 群 は 本 剤 1 日 1 回 5mg 又 は1 日 1 回 10mgに 切 り 替 えて 最 大 52 週 間 継 続 投 与 した 15

22 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 4) 胃 潰 瘍 又 は 十 二 指 腸 潰 瘍 におけるヘリコバクター ピロリの 除 菌 の 補 助 ヘリコバクター ピロリ 陽 性 の 胃 潰 瘍 又 は 十 二 指 腸 潰 瘍 の 患 者 を 対 象 とした 国 内 の 臨 床 試 験 (ラ ベプラゾールナトリウム アモキシシリン 水 和 物 及 びクラリスロマイシンの1 日 2 回 7 日 間 経 口 投 与 )における 除 菌 率 は 下 表 のとおりである ( 11 ) 各 薬 剤 の1 回 投 与 量 ラベプラゾールナトリウム10mg アモキシシリン 水 和 物 750mg( 力 価 ) クラリスロマイシン200mg( 力 価 ) ラベプラゾールナトリウム10mg アモキシシリン 水 和 物 750mg( 力 価 ) クラリスロマイシン400mg( 力 価 ) 投 与 回 数 2 回 / 日 2 回 / 日 除 菌 率 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 計 87.7% (57 例 /65 例 ) 89.7% (61 例 /68 例 ) 83.3% (45 例 /54 例 ) 87.8% (36 例 /41 例 ) 85.7% (102 例 /119 例 ) 89.0% (97 例 /109 例 ) また プロトンポンプインヒビター(ランソプラゾール) アモキシシリン 水 和 物 及 びクラリスロ マイシンの3 剤 投 与 によるヘリコバクター ピロリの 除 菌 治 療 が 不 成 功 であったヘリコバクター ピロリ 陽 性 の 胃 潰 瘍 又 は 十 二 指 腸 潰 瘍 の 患 者 を 対 象 とした 国 内 の 検 討 (ラベプラゾールナトリウ ム アモキシシリン 水 和 物 及 びメトロニダゾールの1 日 2 回 7 日 間 経 口 投 与 )における 除 菌 率 は82% (49 例 /60 例 )と 報 告 されている ( 12 ) (3) 臨 床 薬 理 試 験 1) 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 吻 合 部 潰 瘍 逆 流 性 食 道 炎 Zollinger-Ellison 症 候 群 注 健 康 成 人 男 子 を 対 象 に 本 剤 の 単 回 投 与 (1 ) 注 ~80mg ) 注 ) 及 び7 日 間 反 復 投 与 (1 日 1 回 20mg 及 び40mg ) ) 試 験 並 びに 食 事 効 果 試 験 を 実 施 した 結 果 忍 容 性 に 問 題 のないことが 確 認 された ( 13 ) 注 ) 本 剤 の 承 認 用 量 は1 日 10~20mgである 2) 低 用 量 アスピリン 投 与 時 における 胃 潰 瘍 又 は 十 二 指 腸 潰 瘍 の 再 発 抑 制 健 康 成 人 男 子 における 胃 内 phに 対 し 1 日 1 回 5mg 投 与 1 日 1 回 10mg 投 与 1 日 1 回 20mg 投 与 でと もに 著 明 な 上 昇 作 用 を 示 し 投 与 5 日 目 の24 時 間 中 にpH4 以 上 を 示 す 時 間 の 割 合 は1 日 1 回 5mg 投 与 のEM で46% PM で63% 1 日 1 回 10mg 投 与 のEM で58% PM で72% 1 日 1 回 20mg 投 与 のEM で61% PM で76%であった ( 59 ) 肝 代 謝 酵 素 チトクロームP450 2C19(CYP2C19) 表 現 型 は 下 記 遺 伝 子 型 より 分 類 される EM(extensive metabolizer):cyp2c19*1/*1 CYP2C19*1/*2 又 はCYP2C19*1/*3 PM(poor metabolizer):cyp2c19*2/*2 CYP2C19*2/*3 又 はCYP2C19*3/*3 3) 胃 潰 瘍 又 は 十 二 指 腸 潰 瘍 におけるヘリコバクター ピロリの 除 菌 の 補 助 健 康 成 人 男 子 20 例 におけるラベプラゾールナトリウム アモキシシリン 水 和 物 及 びクラリスロマイ シンの3 剤 併 用 投 与 時 の 安 全 性 の 検 討 を 目 的 とし 単 一 施 設 無 作 為 化 非 盲 検 クロスオーバー 試 験 を 実 施 した 健 康 成 人 男 子 20 例 をCYP2C19 遺 伝 子 型 のEM(Extensive Metabolizer)4 例 及 びPM(Poor Metabolizer)1 例 からなる 計 5 例 ずつの4グループに 分 け 4 期 のクロスオーバー 方 を 用 いて ラベプ 注 ラゾールナトリウム20mg ) アモキシシリン 水 和 物 750mg 及 びクラリスロマイシン400mgの3 剤 を 1 日 2 回 7 日 間 反 復 併 用 投 与 した 結 果 3 剤 併 用 投 与 期 の 有 害 事 象 発 現 は19 例 中 4 例 (21.1%) 認 められ 全 て 軽 度 であった また 重 篤 な 有 害 事 象 は 認 められず その 他 生 命 徴 候 心 電 図 で 臨 床 的 に 問 題 となる 所 見 は 認 められなかった さらに CYP2C19 遺 伝 子 型 でみると EMでは15 例 中 3 例 (20.0%) PMでは4 例 中 1 例 (25.0%)で 認 められたが 安 全 性 の 観 点 からは3 剤 併 用 投 与 時 に 臨 床 的 に 問 題 となる 有 害 事 象 の 発 現 は 認 められず CYP2C19 遺 伝 子 型 によらず 忍 容 性 が 確 認 された 注 ) 本 剤 の 承 認 用 法 用 量 と 異 なる( Ⅴ.-2. 用 法 及 び 用 量 の 項 参 照 ) 16

23 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 (4) 探 索 的 試 験 1) 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 吻 合 部 潰 瘍 逆 流 性 食 道 炎 Zollinger-Ellison 症 候 群 注 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 患 者 を 対 象 に 本 剤 の20mg 又 は40mg ) を1 日 1 回 投 与 し 有 効 性 及 び 安 全 性 を 検 討 した 結 果 いずれの 投 与 量 においても 高 い 有 効 性 と 安 全 性 が 認 められ 1 日 1 回 20mgの 投 与 で 十 分 な 効 果 が 得 られるものと 考 えられた ( 1 ) 注 )1 日 40mg 投 与 は 承 認 外 用 量 である 2) 胃 潰 瘍 又 は 十 二 指 腸 潰 瘍 におけるヘリコバクター ピロリの 除 菌 の 補 助 国 内 第 Ⅲ 相 試 験 を 以 下 の4 種 類 の 除 菌 療 法 で 検 討 した 結 果 ラベプラゾールナトリウム10mg/ 回 + アモキシシリン 水 和 物 750mg/ 回 +クラリスロマイシン200mg/ 回 投 与 群 の 除 菌 率 が 他 の 投 与 群 と 統 計 学 的 に 有 意 な 差 は 認 められなかった また 薬 剤 感 受 性 別 による 検 討 の 結 果 クラリスロマ イシンの 耐 性 菌 に 対 しては クラリスロマイシンの 増 量 (400mg/ 日 800mg/ 日 )によって 除 菌 率 が 向 上 する 可 能 性 が 示 唆 された したがって ラベプラゾールナトリウム10mg/ 回 +アモキ シシリン 水 和 物 750mg/ 回 +クラリスロマイシン200mg/ 回 の1 日 2 回 7 日 間 投 与 を 基 本 に クラ リスロマイシンを400mg/ 回 に 適 宜 増 量 する 用 法 用 量 とすることが 妥 当 と 考 えた (5) 検 証 的 試 験 1) 無 作 為 化 並 行 用 量 反 応 試 験 1 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 吻 合 部 潰 瘍 逆 流 性 食 道 炎 Zollinger-Ellison 症 候 群 注 本 剤 の 至 適 用 量 を 検 討 するために 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 患 者 を 対 象 に 1 日 1 回 5 ) 10 20mg 投 与 の3 用 量 群 間 の 二 重 盲 検 比 較 試 験 を 実 施 した その 結 果 最 終 全 般 改 善 度 の 有 効 率 では3 用 量 と もに 高 い 値 を 示 し 3 用 量 間 に 有 意 な 差 は 認 められなかったが 内 視 鏡 改 善 度 の 治 癒 率 を 中 心 とし たより 詳 細 な 検 討 結 果 を 総 合 して 最 も 高 い 効 果 が 期 待 できる20mgが 至 適 用 量 ( 第 Ⅲ 相 二 重 盲 検 比 較 試 験 で 用 いる 用 量 )であると 判 断 された ( 2 ) 注 )1 日 5mg 投 与 は 承 認 外 用 量 である 2 非 びらん 性 胃 食 道 逆 流 症 非 びらん 性 胃 食 道 逆 流 症 を 対 象 として ラベプラゾールナトリウム1 日 1 回 5mg 1 日 1 回 10mgを4 週 間 投 与 した 際 の 有 効 性 と 安 全 性 の 検 討 を 目 的 に プラセボ 群 を 対 照 とした 二 重 盲 検 比 較 試 験 を 実 施 した 被 験 者 の 選 択 にあたっては 食 道 内 視 鏡 所 見 がロサンゼルス 分 類 ( 改 変 2)でgrade M( 色 調 変 化 型 )であること 観 察 期 における 制 酸 剤 の1~2 週 間 投 与 においても 治 療 期 開 始 直 前 の7 日 間 で2 日 以 上 の 胸 やけ 症 状 が 発 現 することを 条 件 とした その 結 果 有 効 性 の 主 要 評 価 項 目 である 治 療 期 最 終 時 の 胸 やけ 完 全 消 失 率 ( 評 価 直 前 の7 日 間 とも 胸 やけが 消 失 していた 症 例 の 割 合 )は プラセボ 群 で20.9%(19 例 /91 例 ) 5mg 群 で34.4%(32 例 /93 例 ) 10mg 群 で43.6%(44 例 /101 例 )であり 5mg 群 とプラセボ 群 の 間 に 有 意 差 は 認 められなかったが(p=0.074;Steel 検 定 ) 10mg 群 はプラセボ 群 と 比 較 して 有 意 に 優 れていた(p=0.001;Steel 検 定 ) ( 61 ) 更 に 安 全 性 に 問 題 がないことが 確 認 された 注 )1 日 1 回 5mgは 承 認 外 用 量 である 3 胃 潰 瘍 又 は 十 二 指 腸 潰 瘍 におけるヘリコバクター ピロリの 除 菌 の 補 助 ヘリコバクター ピロリ 陽 性 の 胃 十 二 指 腸 潰 瘍 患 者 を 対 象 にラベプラゾールナトリウム アモキ シシリン 水 和 物 及 びクラリスロマイシンの3 剤 併 用 によるヘリコバクター ピロリ 除 菌 率 と 安 全 性 を 検 討 する 多 施 設 共 同 無 作 為 二 重 盲 検 試 験 を 実 施 した 下 記 の4 種 類 の 除 菌 療 法 のうち いずれか を1 日 2 回 7 日 間 経 口 投 与 した いずれの 投 与 量 においても80%を 超 える 除 菌 率 を 示 した 17

24 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 各 薬 剤 の1 回 投 与 量 ラベプラゾールナトリウム10mg アモキシシリン 水 和 物 750mg( 力 価 ) クラリスロマイシン200mg( 力 価 ) ラベプラゾールナトリウム10mg アモキシシリン 水 和 物 750mg( 力 価 ) クラリスロマイシン400mg( 力 価 ) ラベプラゾールナトリウム20mg 注 ) アモキシシリン 水 和 物 750mg( 力 価 ) クラリスロマイシン200mg( 力 価 ) ラベプラゾールナトリウム20mg 注 ) アモキシシリン 水 和 物 750mg( 力 価 ) クラリスロマイシン400mg( 力 価 ) 投 与 回 数 2 回 / 日 2 回 / 日 2 回 / 日 2 回 / 日 除 菌 率 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 計 87.7% (57 例 /65 例 ) 89.7% (61 例 /68 例 ) 93.2% (55 例 /59 例 ) 93.3% (70 例 /75 例 ) 83.3% (45 例 /54 例 ) 87.8% (36 例 /41 例 ) 89.5% (51 例 /57 例 ) 85.0% (34 例 /40 例 ) 85.7% (102 例 /119 例 ) 89.0% (97 例 /109 例 ) 91.4% (106 例 /116 例 ) 90.4% (104 例 /115 例 ) また ラベプラゾールナトリウムの 代 謝 に 関 与 しているCYP2C19 遺 伝 子 型 (homo EM hetero EM PM)の 検 査 を 行 い 遺 伝 子 型 別 除 菌 率 は homo EM 85.9%(128 例 /149 例 ) hetero EM 88.7% (204 例 /230 例 ) PM 96.3% (77 例 /80 例 )といずれの 群 も80%を 超 える 除 菌 率 であり 遺 伝 子 多 型 は 除 菌 率 に 大 きな 影 響 を 与 えなかった さらに アモキシシリン 水 和 物 及 びクラリスロマイシン に 対 する 感 受 性 が 除 菌 率 へ 及 ぼす 影 響 を 検 討 した 結 果 クラリスロマイシンに 対 して 感 受 性 以 外 の 症 例 において 除 菌 率 が 低 い 傾 向 が 認 められたが 大 きな 影 響 は 与 えなかった ( 11 ) 注 ) 本 剤 の 承 認 用 法 用 量 と 異 なる( Ⅴ.-2. 用 法 及 び 用 量 の 項 参 照 ) 2) 比 較 試 験 1 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 に 対 する 比 較 試 験 本 剤 の20mg1 日 1 回 投 与 の 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 患 者 に 対 する 有 用 性 を 客 観 的 に 証 明 するために 抗 潰 瘍 剤 を 対 照 薬 とする 二 重 盲 検 比 較 試 験 を 実 施 した その 結 果 本 剤 は 内 視 鏡 改 善 度 全 般 改 善 度 概 括 安 全 度 及 び 有 用 度 の 評 価 により 胃 潰 瘍 及 び 十 二 指 腸 潰 瘍 患 者 に 対 して 優 れた 臨 床 的 有 用 性 を 有 する 薬 剤 であることが 確 認 された なお 無 作 為 化 並 行 用 量 反 応 試 験 の 詳 細 な 検 討 結 果 から 最 も 高 い 効 果 が 期 待 できる 用 量 は1 日 1 回 20mgであると 判 断 し 比 較 試 験 ( 第 Ⅲ 相 二 重 盲 検 比 較 試 験 )を 実 施 したが 本 剤 の 用 法 用 量 の 設 定 にあたっては 無 作 為 化 並 行 用 量 反 応 試 験 で1 日 1 回 10mg 投 与 と1 日 1 回 20mg 投 与 の 間 に 明 らかな 差 が 認 められなかったため(1 日 1 回 5mg 投 与 と1 日 1 回 20mg 投 与 の 間 に 胃 潰 瘍 の 内 視 鏡 改 善 度 の 治 療 率 で 有 意 な 差 あり) 通 常 1 日 1 回 10mg 投 与 と 設 定 した また 胃 内 ph 推 移 に 及 ぼす 作 用 では1 日 1 回 20mg 投 与 が1 日 1 回 10mg 投 与 に 比 べて 強 く さらに 難 治 性 潰 瘍 に 対 する1 日 1 回 20mg 投 与 の 有 効 性 と 安 全 性 が 確 認 されていることから 病 状 により( 病 状 が 著 しい 場 合 及 び 再 発 性 難 治 性 の 場 合 )1 日 1 回 20mg 投 与 が 可 能 な 用 法 用 量 とした ( 3 4 ) 2 再 発 再 燃 を 繰 り 返 す 逆 流 性 食 道 炎 の 維 持 療 法 に 対 する 比 較 試 験 びらん 潰 瘍 型 の 逆 流 性 食 道 炎 で H2 受 容 体 拮 抗 剤 の 常 用 量 での 治 療 を2カ 月 間 にわたり 行 っても 未 治 癒 ( 粘 膜 傷 害 (びらん 潰 瘍 )を 有 する)の 患 者 及 び 常 用 量 のH2 受 容 体 拮 抗 剤 投 与 中 に 内 視 鏡 的 に 再 発 再 燃 が 確 認 された 患 者 に 本 剤 1 日 1 回 20mgを8 週 間 経 口 投 与 し( 治 療 期 ) 内 視 鏡 的 に 治 癒 ( 粘 膜 傷 害 の 消 失 )が 確 認 された 症 例 において 本 剤 1 日 1 回 10mgを24 週 間 経 口 投 与 し 維 持 療 法 ( 二 重 盲 検 比 較 試 験 )の 検 討 を 行 った その 結 果 治 療 期 (8 週 間 )における1 日 1 回 20mg 投 与 の 内 視 鏡 的 治 癒 率 は 74.7%(130/174 例 )で あった 維 持 療 法 期 (24 週 間 )における1 日 1 回 10mg 投 与 の 最 終 非 再 発 率 は 78.6%(33/42 例 )であった 18

25 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 維 持 療 法 期 における 本 剤 1 日 1 回 10mg 投 与 の 自 他 覚 的 副 作 用 発 現 率 は13.3%(6/45 例 )であり 便 秘 肝 障 害 等 がみられた また 因 果 関 係 を 否 定 できない 臨 床 検 査 値 異 常 変 動 の 発 現 率 は 13.6%(6/ 44 例 )であり ALT(GPT) 上 昇 LDH 上 昇 等 がみられた その 他 甲 状 腺 機 能 検 査 血 清 ガストリ ン 検 査 胃 粘 膜 組 織 学 的 検 査 において 臨 床 上 問 題 となる 所 見 は 認 められなかった 以 上 の 成 績 から 本 剤 1 日 1 回 10mg 投 与 は 逆 流 性 食 道 炎 に 対 する 効 果 的 な 維 持 療 法 であると 考 え られた 3 難 治 性 逆 流 性 食 道 炎 ( 通 常 用 法 用 量 のプロトンポンプインヒビター 治 療 に 抵 抗 性 の 逆 流 性 食 道 炎 ) を 対 象 とした 多 施 設 共 同 無 作 為 化 二 重 盲 検 比 較 試 験 を 実 施 した その 結 果 投 与 8 週 後 の 内 視 鏡 所 見 による 治 癒 率 は 20mg 1 日 1 回 投 与 群 と 比 較 して 10mg 1 日 2 回 投 与 群 及 び20mg 1 日 2 回 投 与 群 の 方 が 有 意 に 高 かった 有 害 事 象 及 び 副 作 用 の 発 現 率 は 20mg 1 日 1 回 投 与 群 と 比 較 して 20mg 1 日 2 回 投 与 群 で 有 意 に 高 く 20mg 1 日 1 回 投 与 群 と10mg 1 日 2 回 投 与 群 の 間 に 有 意 な 差 はなかった 重 症 度 別 の 集 計 では 軽 度 の 事 象 の 発 現 率 が20mg 1 日 2 回 投 与 群 で 高 い 一 方 で 中 等 度 高 度 の 事 象 の 発 現 率 は 各 投 与 群 で 大 きな 違 いはなかった 従 って 有 害 事 象 及 び 副 作 用 全 体 の 発 現 率 の 違 いは 軽 度 の 事 象 の 発 現 率 の 違 いに 起 因 すると 考 えられた ( 60 ) 4 低 用 量 アスピリン 投 与 時 における 胃 潰 瘍 又 は 十 二 指 腸 潰 瘍 の 再 発 抑 制 ( 二 重 盲 検 比 較 試 験 ) 低 用 量 アスピリン(81mg/ 日 又 は100mg/ 日 )の 長 期 投 与 が 必 要 で かつ 胃 潰 瘍 又 は 十 二 指 腸 潰 瘍 の 既 往 歴 を 有 する 患 者 を 対 象 に テプレノン 群 (50mgカプセル1 日 3 回 投 与 )を 対 照 として ラ ベプラゾールナトリウム5mg 錠 あるいは10mg 錠 を1 日 1 回 24 週 間 投 与 する 二 重 盲 検 比 較 試 験 を 実 施 した 452 例 (5mg 群 150 例 10mg 群 151 例 テプレノン 群 151 例 )を 有 効 性 解 析 対 象 とした その 結 果 主 要 評 価 項 目 である 投 与 24 週 後 における 胃 潰 瘍 又 は 十 二 指 腸 潰 瘍 の 累 積 再 発 率 (Kaplan Meier 法 を 用 いた 推 定 値 95% 信 頼 区 間 )は 5mg 群 で2.8%(1.04, 7.17) 10mg 群 で1.4%(0.35, 5.51) テプレノン 群 で21.7%(15.84, 29.27)であり 5mg 群 及 び10mg 群 はともにテプレノン 群 と 比 較 して 有 意 に 優 れた 潰 瘍 の 再 発 抑 制 効 果 を 示 した(いずれもp<0.001;Log-rank 検 定 ) 副 次 評 価 項 目 である 上 部 消 化 管 出 血 ( 胃 又 は 十 二 指 腸 の 出 血 性 潰 瘍 )の 累 積 発 症 率 (Kaplan-Meier 法 を 用 いた 推 定 値 95% 信 頼 区 間 )は 5mg 群 で0.0%(0.0, 0.0) 10mg 群 で0.0%(0.0, 0.0) テプ レノン 群 で4.6%(2.24, 9.48)であり 5mg 群 及 び10mg 群 はともにテプレノン 群 と 比 較 して 有 意 に 優 れた 上 部 消 化 管 出 血 の 発 症 抑 制 効 果 を 示 した(いずれもp = 0.001;Log-rank 検 定 ) 投 与 24 週 後 までの 副 作 用 発 現 率 は 5mg 群 で4.5%(7/156 例 ) 10mg 群 で8.9%(14/157 例 ) テプレノン 群 で 10.1%(16/158 例 )であり ラベプラゾールナトリウム 投 与 群 に 安 全 性 上 の 問 題 は 認 められなかっ た ( 62 ) 5 胃 潰 瘍 又 は 十 二 指 腸 潰 瘍 におけるヘリコバクター ピロリの 除 菌 の 補 助 に 対 する 比 較 試 験 該 当 資 料 なし 参 考 海 外 のデータ 1びらん 潰 瘍 型 の 逆 流 性 食 道 炎 と 診 断 され 加 療 にて 治 癒 が 確 認 された 患 者 を 対 象 としてラベプ ラゾールナトリウム1 日 1 回 10mg 投 与 およびプラセボ 投 与 による52 週 間 の 再 発 予 防 効 果 につい て 検 討 した( 二 重 盲 検 比 較 試 験 ) なお 内 視 鏡 的 再 発 の 定 義 は Modified Hetzel-Dent Esophagitis Gradeの2 以 上 とした その 結 果 52 週 間 後 の 内 視 鏡 的 再 発 率 は ラベプラゾールナ トリウム10mg 投 与 群 23%(21/93 例 ) プラセボ 投 与 群 71%(70/99 例 )であり ラベプラゾール ナトリウム 投 与 群 はプラセボ 投 与 群 に 比 較 して 有 意 (p<0.001)に 優 れる 再 発 予 防 効 果 を 示 した また 本 試 験 における 自 他 覚 的 副 作 用 はラベプラゾールナトリウム 投 与 群 で 下 痢 5 件 (5.3%) 頭 痛 4 件 (4.2%) 等 が プラセボ 投 与 群 で 下 痢 4 件 (4.0%) 等 がみられた 19

26 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 臨 床 検 査 値 の 変 動 はラベプラゾールナトリウム10mg 投 与 群 でγ-GTP 上 昇 (9.3%) ヘマトク リット 低 下 (6.3%) 等 が プラセボ 投 与 群 でヘマトクリット 低 下 (8.2%) γ-gtp 上 昇 (6.1%) 等 がみられた 以 上 の 成 績 から ラベプラゾールナトリウム1 日 1 回 10mgの 投 与 は 逆 流 性 食 道 炎 の 維 持 療 法 に 有 用 であると 考 えられた ( 14 ) 2びらん 潰 瘍 型 の 逆 流 性 食 道 炎 と 診 断 され 加 療 にて 治 癒 が 確 認 された 患 者 を 対 象 としてラベプ ラゾールナトリウム1 日 1 回 10mg 投 与 およびプラセボ 投 与 による52 週 間 の 再 発 予 防 効 果 につい て 検 討 した( 二 重 盲 検 比 較 試 験 ) なお 内 視 鏡 的 再 発 の 定 義 は Modified Hetzel-Dent Esophagitis Gradeの2 以 上 とした その 結 果 52 週 間 後 の 内 視 鏡 的 再 発 率 は ラベプラゾールナ トリウム10mg 投 与 群 27%(18/66 例 ) プラセボ 投 与 群 71%(50/70 例 )であり ラベプラゾール ナトリウム 投 与 群 はプラセボ 投 与 群 に 比 較 して 有 意 (p<0.001)に 優 れる 再 発 予 防 効 果 を 示 した また 本 試 験 における 自 他 覚 的 副 作 用 はラベプラゾールナトリウム 投 与 群 で 下 痢 8 件 (11.4%) 頭 痛 5 件 (7.1%) 等 が プラセボ 投 与 群 で 下 痢 3 件 (4.3%) 悪 心 3 件 (4.3%) 等 がみられた 臨 床 検 査 値 の 変 動 はラベプラゾールナトリウム10mg 投 与 群 でγ-GTP 上 昇 (8.9%) ヘマトクリッ ト 低 下 (8.2%) 等 が プラセボ 投 与 群 でヘマトクリット 低 下 (3.7%) CPK 上 昇 (3.6%) 等 がみられ た 以 上 の 成 績 から ラベプラゾールナトリウム1 日 1 回 10mgの 投 与 は 逆 流 性 食 道 炎 の 維 持 療 法 に 有 用 であると 考 えられた ( 15 ) 3びらん 潰 瘍 型 の 逆 流 性 食 道 炎 と 診 断 され 加 療 にて 治 癒 が 確 認 された 患 者 を 対 象 としてラベプ ラゾールナトリウム1 日 1 回 10mg 投 与 およびオメプラゾール1 日 1 回 20mg 投 与 による52 週 間 の 再 発 予 防 効 果 について 検 討 した( 二 重 盲 検 比 較 試 験 ) なお 内 視 鏡 的 再 発 の 定 義 は Modified Hetzel-Dent Esophagitis Gradeの2 以 上 とした その 結 果 52 週 間 後 の 内 視 鏡 的 再 発 率 は ラベ プラゾールナトリウム10mg 投 与 群 で5%(4/82 例 ) オメプラゾール20mg 投 与 群 で5%(4/83 例 )であり ラベプラゾールナトリウム10mg 投 与 群 およびオメプラゾール20mg 投 与 群 は 同 等 の 再 発 予 防 効 果 を 示 した また 本 試 験 における 自 他 覚 的 副 作 用 はラベプラゾールナトリウム 投 与 群 で 下 痢 3 件 (3.7%) 等 がオメプラゾール20mg 投 与 群 で 下 痢 4 件 (4.8%) 等 がみられた 臨 床 検 査 値 の 変 動 はラベプラゾールナトリウム10mg 投 与 群 でCPK 上 昇 (8.6%) ヘマトクリット 低 下 (6.1%) 等 が オメプラゾール 投 与 群 でALT(GPT) 上 昇 (7.4%) Al-P 上 昇 (7.2%) 等 がみられた 以 上 の 成 績 から ラベプラゾールナトリウム1 日 1 回 10mg 投 与 はオメプラゾール 投 与 と 同 等 の 再 発 予 防 効 果 を 示 し 逆 流 性 食 道 炎 の 維 持 療 法 に 有 用 であると 考 えられた ( 16 ) 4びらん 潰 瘍 型 の 逆 流 性 食 道 炎 と 診 断 され 加 療 にて 治 癒 が 確 認 された 患 者 を 対 象 としてラベプ ラゾールナトリウム1 日 1 回 10mg 投 与 およびオメプラゾール1 日 1 回 20mg 投 与 による5 年 間 の 有 効 性 及 び 安 全 性 について 検 討 した( 二 重 盲 検 比 較 試 験 ) その 結 果 5 年 間 の 非 再 発 率 は ラベプ ラゾールナトリウム10mg 投 与 群 で90.2%(74/82 例 ) オメプラゾール20mg 投 与 群 で86.7%(72 /83 例 )であった また 5 年 間 で 発 現 した 自 他 覚 的 副 作 用 の 発 現 率 はラベプラゾールナトリウム 10mg 投 与 群 で24.4%(20 例 57 件 ) オメプラゾール20mg 投 与 群 で31.3%(26 例 75 件 )であった な お 胃 粘 膜 組 織 学 的 検 査 では 有 害 な 作 用 は 見 られなかった ( 17 ) 5 症 候 性 胃 食 道 逆 流 症 を 対 象 として ラベプラゾールナトリウム1 日 1 回 10mg 1 日 1 回 20mgを4 週 間 投 与 した 際 の 有 効 性 と 安 全 性 の 検 討 を 目 的 に プラセボ 群 を 対 照 とした 二 重 盲 検 比 較 試 験 を 実 施 した 被 験 者 の 選 択 にあたっては 食 道 内 視 鏡 所 見 がHetzel-Dentスケールでgrade 0 又 は 1( 食 道 にびらんなし)であること 観 察 期 におけるプラセボの2 週 間 投 与 においても 治 療 期 開 始 20

27 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 直 前 の7 日 間 で 中 等 度 以 上 の 胸 やけ 症 状 を5 回 以 上 ( 昼 3 回, 夜 1 回 以 上 を 含 む) 発 現 することを 条 件 とした その 結 果 有 効 性 の 主 要 評 価 項 目 である 治 療 開 始 後 初 めて 胸 やけの 消 失 が24 時 間 持 続 す るまでの 日 数 ( 中 央 値 )は プラセボ 群 (68 例 )で21.5 日 10mg 群 (64 例 )で2.5 日 20mg 群 (67 例 ) で4.5 日 であり 10mg 群 及 び20mg 群 はプラセボ 群 と 比 較 して 有 意 に 優 れていた(それぞれ p<0.001 p=0.004;log rank 検 定 ) また 治 療 期 4 週 後 の 胸 やけ 完 全 消 失 率 ( 評 価 直 前 の7 日 間 と も 胸 やけが 消 失 していた 症 例 の 割 合 )は プラセボ 群 で3.4%(2 例 /59 例 ) 10mg 群 で29.3%(17 例 /58 例 ) 20mg 投 与 群 で28.3%(17 例 /60 例 )であり 10mg 群 及 び20mg 群 はプラセボ 群 と 比 較 して 有 意 に 優 れていた(いずれもp<0.001;Cochran-Mantel-Haenszel 検 定 ) 随 伴 症 状 であるお くび 及 び 早 期 満 腹 感 の 各 症 状 スコアについても 10mg 群 及 び20mg 群 でプラセボ 群 と 比 較 して 有 意 に 改 善 した 更 に 安 全 性 に 問 題 がないことが 確 認 された 注 ) 症 候 性 胃 食 道 逆 流 症 は 非 びらん 性 胃 食 道 逆 流 症 と 同 義 である なお 1 日 1 回 20mg 投 与 は 国 内 承 認 外 用 量 である ( 18 ) 注 6 海 外 で 行 われたヘリコバクター ピロリ 陽 性 の 胃 十 二 指 腸 潰 瘍 等 に 対 する 除 菌 の 臨 床 試 験 ) に おいても 国 内 臨 床 試 験 と 同 程 度 の 成 績 が 得 られている 注 ) 各 薬 剤 の 投 与 量 及 び 投 与 期 間 は 下 記 のとおりであり 国 内 の 承 認 用 法 用 量 とは 異 なる ラベプラゾールナトリウムとして1 回 20mg アモキシシリン 水 和 物 として1 回 1000mg( 力 価 ) 及 びクラリス ロマイシンとして1 回 500mg( 力 価 )の3 剤 を1 日 2 回 7 日 間 経 口 投 与 なお 本 剤 の 承 認 用 法 用 量 は Ⅴ.-2. 用 法 及 び 用 量 の 項 参 照 3) 安 全 性 試 験 1 低 用 量 アスピリン 投 与 時 における 胃 潰 瘍 又 は 十 二 指 腸 潰 瘍 の 再 発 抑 制 ( 長 期 投 与 試 験 ) テプレノン 群 を 対 照 とした 二 重 盲 検 比 較 試 験 における24 週 後 の 内 視 鏡 検 査 にて 胃 潰 瘍 又 は 十 二 指 腸 潰 瘍 の 非 再 発 が 確 認 された 患 者 を 対 象 に ラベプラゾールナトリウム5mg 錠 あるいは10mg 錠 を1 日 1 回 28~52 週 間 投 与 した 際 の 長 期 安 全 性 を 検 討 する 無 作 為 化 試 験 を 実 施 した 二 重 盲 検 比 較 試 験 で5mg 群 10mg 群 に 割 り 付 けられた 患 者 は 本 試 験 においても 同 じ 投 与 群 ( 長 期 継 続 投 与 群 ; 最 大 76 週 間 投 与 )に 二 重 盲 検 比 較 試 験 でテプレノン 群 に 割 り 付 けられた 患 者 は 本 試 験 では5mg 群 あるいは10mg 群 のいずれかに1:1の 割 合 で 無 作 為 に 割 り 付 けられた( 新 規 投 与 群 ; 最 大 52 週 間 投 与 ) 二 重 盲 検 比 較 試 験 を 完 了 した420 例 中 328 例 が 本 試 験 に 移 行 した 安 全 性 は 長 期 継 続 投 与 群 と 新 規 投 与 群 を 統 合 して 有 効 性 は 長 期 継 続 投 与 群 と 新 規 投 与 群 に 分 けて 用 量 別 に 解 析 した 副 作 用 発 現 率 は 5mg 群 で8.0%(16/201 例 ) 10mg 群 で13.7%(28/204 例 )であった 発 現 率 が2% 以 上 であった 副 作 用 は 10mg 群 で 認 められた 便 秘 2.5%(5/204 例 )のみであった 心 血 管 イベントや 出 血 に 関 連 する 重 篤 な 有 害 事 象 についても 問 題 となる 所 見 はなく ラベプラゾールナ トリウムと 低 用 量 アスピリンの 長 期 併 用 に 安 全 性 上 の 問 題 はないと 考 えられた 投 与 76 週 後 にお ける 胃 潰 瘍 又 は 十 二 指 腸 潰 瘍 の 累 積 再 発 率 (Kaplan Meier 法 を 用 いた 推 定 値 95% 信 頼 区 間 ) は 5mg 長 期 継 続 投 与 群 で3.7%(1.53, 8.64) 10mg 長 期 継 続 投 与 群 で2.2%(0.72, 6.75)であっ た 一 方 5mg 及 び10mg 新 規 投 与 群 では 治 験 期 間 を 通 して( 投 与 52 週 まで) 胃 潰 瘍 又 は 十 二 指 腸 潰 瘍 を 発 症 した 患 者 は 認 められなかった また 上 部 消 化 管 出 血 ( 胃 又 は 十 二 指 腸 の 出 血 性 潰 瘍 )を 発 症 した 患 者 は 長 期 継 続 投 与 群 及 び 新 規 投 与 群 のいずれにも 認 められなかった 4) 患 者 病 態 別 試 験 該 当 資 料 なし 21

28 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 (6) 治 療 的 使 用 1) 使 用 成 績 調 査 特 定 使 用 成 績 調 査 ( 特 別 調 査 ) 製 造 販 売 後 臨 床 試 験 ( 市 販 後 臨 床 試 験 ) 使 用 成 績 調 査 1 酸 関 連 疾 患 患 者 における 安 全 性 と 有 効 性 市 販 後 の 使 用 実 態 における 安 全 性 有 効 性 の 検 討 を 目 的 とした 使 用 成 績 調 査 を 実 施 し 全 国 833 の 医 療 機 関 より5269 例 を 収 集 し 検 討 した 副 作 用 は 安 全 性 集 計 対 象 症 例 4795 例 中 96 例 122 件 で あり 副 作 用 発 現 率 は2.00%であった 主 な 副 作 用 はAST 上 昇 ALT 上 昇 下 痢 便 秘 白 血 球 減 少 白 血 球 増 加 であった 副 作 用 の 程 度 は 軽 微 90 件 中 等 度 30 件 重 篤 2 件 であり 重 篤 な 副 作 用 はBUN 上 昇 1 件 血 小 板 減 少 1 件 で いずれも 既 知 の 副 作 用 であった 有 効 性 集 計 対 象 症 例 は4333 例 で 全 般 改 善 度 の 改 善 率 は89.45%であり 胃 潰 瘍 90.65% 十 二 指 腸 潰 瘍 91.08% 吻 合 部 潰 瘍 86.67% 逆 流 性 食 道 炎 78.53%であった 内 視 鏡 の 集 計 対 象 症 例 1566 例 における 治 癒 率 は91.63%であり 胃 潰 瘍 92.54% 十 二 指 腸 潰 瘍 95.22% 吻 合 部 潰 瘍 86.67% 逆 流 性 食 道 炎 78.53%であった 消 化 性 潰 瘍 の 主 訴 である 心 窩 部 痛 および 胸 やけにおける 自 他 覚 症 状 の 消 失 率 は 高 かった 以 上 より 市 販 後 の 使 用 成 績 調 査 において 本 剤 の 高 い 忍 容 性 と 優 れた 有 効 性 が 承 認 時 までの 臨 床 成 績 と 同 様 に 確 認 された ( 19 ) 全 般 改 善 度 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 吻 合 部 潰 瘍 逆 流 性 食 道 炎 計 ( ):% 改 善 やや 改 善 不 変 悪 化 判 定 不 能 計 2326 例 (90.65) 909 例 (91.08) 18 例 (81.82) 623 例 (83.40) 3876 例 (89.45) 165 例 (6.43) 62 例 (6.21) 2 例 (9.09) 102 例 (13.65) 331 例 (7.64) 11 例 (0.43) 7 例 (0.70) 1 例 (0.04) 0 例 0 例 0 例 9 例 (1.20) 27 例 (0.62) 4 例 (0.54) 5 例 (0.12) 63 例 (2.46) 20 例 (2.00) 2 例 (9.09) 9 例 (1.20) 94 例 (2.17) 2566 例 998 例 22 例 747 例 4333 例 内 視 鏡 治 癒 率 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 吻 合 部 潰 瘍 逆 流 性 食 道 炎 計 内 視 鏡 治 癒 率 10mg 投 与 群 20mg 投 与 群 注 ) 合 計 93.79% 89.96% 92.54% (665 例 /709 例 ) (251 例 /279 例 ) (955 例 /1032 例 ) 95.35% (246 例 /258 例 ) 90.00% (9 例 /10 例 ) 80.30% (106 例 /132 例 ) 92.52% (1026 例 /1109 例 ) 96.51% (83 例 /86 例 ) 80.00% (4 例 /5 例 ) 68.97% (20 例 /29 例 ) 89.72% (358 例 /399 例 ) 95.22% (339 例 /356 例 ) 86.67% (13 例 /15 例 ) 78.53% (128 例 /163 例 ) 91.63% (1435 例 /1566 例 ) 注 ) 投 与 期 間 中 に 投 与 量 を 増 減 (10mgから20mg 20mgから10mg)した 症 例 も 含 む 2ヘリコバクター ピロリ 陽 性 の 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 患 者 を 対 象 に 行 った 使 用 成 績 調 査 において ラベプラゾールナトリウム10mg アモキシシリン 水 和 物 750mg 及 びクラリスロマイシン200mg ~400mgを 1 日 2 回 7 日 間 経 口 投 与 し 使 用 実 態 下 におけるヘリコバクター ピロリ 除 菌 率 副 22

29 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 作 用 の 発 現 状 況 安 全 性 又 は 有 効 性 に 与 える 要 因 等 について 検 討 した 使 用 成 績 調 査 の 有 効 性 解 析 対 象 症 例 3,162 例 のヘリコバクター ピロリ 除 菌 率 は80.68%(2,551 例 /3,162 例 )であった クラリスロマイシン1 日 量 別 での 除 菌 率 は 400mg 服 用 群 では80.95% 800mg 服 用 群 では80.02%であり 有 意 な 差 は 認 められなかった 安 全 性 解 析 対 象 症 例 3,789 例 の 副 作 用 発 現 症 例 率 は4.38%(166 例 /3,789 例 )であり 感 染 症 発 現 症 例 はなかった 副 作 用 発 現 症 例 率 に 影 響 を 及 ぼす 患 者 背 景 因 子 について 多 変 量 解 析 を 実 施 したところ 性 別 ( 女 性 ) CAM 1 日 量 (800mg 服 用 群 ) 及 び アレルギー 歴 あり が 認 められた 特 別 な 背 景 を 有 する 患 者 ( 小 児 高 齢 者 腎 機 能 障 害 を 有 する 患 者 肝 機 能 障 害 を 有 する 患 者 ) では 特 別 な 背 景 を 有 しない 患 者 と 比 べて 発 現 症 例 率 が 高 くなる 特 筆 すべき 副 作 用 は 認 められな かった なお 本 調 査 では 妊 産 婦 への 投 与 例 はなかった ( 20 ) 3ヘリコバクター ピロリ 一 次 除 菌 療 法 不 成 功 の 胃 十 二 指 腸 潰 瘍 患 者 を 対 象 に 実 施 した 特 定 使 用 成 績 調 査 で 二 次 除 菌 療 法 としてラベプラゾールナトリウム10mg アモキシシリン 水 和 物 750mg 及 びメトロニダゾール250mgを1 日 2 回 7 日 間 経 口 投 与 し 使 用 実 態 下 におけるヘリコバクター ピロリ 除 菌 率 副 作 用 の 発 現 状 況 安 全 性 又 は 有 効 性 に 与 える 要 因 等 について 検 討 した 特 定 使 用 成 績 調 査 の 有 効 性 解 析 対 象 125 例 のヘリコバクター ピロリ 除 菌 率 は92.8%(116 例 /125 例 )であった 安 全 性 解 析 対 象 症 例 136 例 の 副 作 用 発 現 症 例 率 は2.21%(3 例 /136 例 )であり 感 染 症 発 現 症 例 は なかった ヘリコバクター ピロリ 除 菌 および 副 作 用 発 現 に 影 響 を 与 える 患 者 背 景 因 子 を 検 討 するために 部 分 集 団 解 析 を 実 施 した 結 果 ヘリコバクター ピロリ 除 菌 副 作 用 発 現 ともに 統 計 学 的 に 有 意 差 を 与 える 因 子 は 認 められなかった ( 21 ) 特 別 調 査 ( 特 定 使 用 成 績 調 査 ) 1 逆 流 性 食 道 炎 に 対 する 調 査 逆 流 性 食 道 炎 (GERD)に 対 する 本 剤 10mg/ 日 投 与 の 有 効 性 と 忍 容 性 の 検 討 を 目 的 とした 特 別 調 査 を 実 施 した GERD 患 者 61 例 に 本 剤 10mg/ 日 を8 週 間 投 与 し 投 与 前 後 の 症 状 の 変 化 と 内 視 鏡 所 見 で 有 効 性 を 判 断 した 有 効 性 と 忍 容 性 は 収 集 した 症 例 61 例 のうち47 例 で 評 価 し そのうち 内 視 鏡 検 査 については47 例 中 32 例 を 解 析 対 象 とした 粘 膜 病 変 については 本 剤 投 与 患 者 の32 例 中 20 例 (62.5%)が 治 癒 した そのうち 軽 症 であった24 例 中 17 例 (70.8%)については 完 治 した また 症 状 に 対 する 改 善 率 は 心 窩 部 痛 76% 胸 やけ76.7% 食 道 の 鈍 痛 86.7% げっぷ72.2% であった また 本 調 査 で 認 められた 副 作 用 は2 例 で ALP 上 昇 が1 例 γ-gtp 上 昇 が1 例 であっ た これらは 本 剤 投 与 を 継 続 中 に 消 失 した 本 調 査 では 本 剤 10mg/ 日 投 与 が 食 道 炎 の 治 療 及 び 症 状 の 改 善 において 有 効 性 安 全 性 とも 良 好 な 結 果 を 示 した ( 22 ) 2 高 齢 者 に 対 する 調 査 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 吻 合 部 潰 瘍 逆 流 性 食 道 炎 Zollinger-Ellison 症 候 群 と 診 断 された 高 齢 者 (65 歳 以 上 )の 患 者 を 対 象 に 本 剤 の 日 常 診 療 下 における 安 全 性 と 有 効 性 について 調 査 した 登 録 症 例 は124 例 安 全 性 集 計 対 象 解 析 症 例 は102 例 有 効 性 集 計 対 象 症 例 は98 例 であった 副 作 用 は5 例 7 件 に 認 められたが いずれの 副 作 用 も 軽 微 又 は 中 等 度 であり 重 篤 な 副 作 用 は 認 め られなかった 内 視 鏡 所 見 による 治 癒 率 は 胃 潰 瘍 88.4% 十 二 指 腸 潰 瘍 75.0% 吻 合 部 潰 瘍 100% 逆 流 性 食 道 炎 40.0%であった 自 覚 症 状 における 心 窩 部 痛 及 び 胸 やけの 消 失 率 はそれぞれ94.4% 95.0%であった 全 般 改 善 度 における 改 善 率 は87.8%( 胃 潰 瘍 89.2% 十 二 指 腸 潰 瘍 75.0% 吻 合 部 潰 瘍 100% 逆 流 性 食 道 炎 87.5%)であった ( 23 ) 23

30 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 全 般 改 善 度 胃 潰 瘍 十 二 指 腸 潰 瘍 吻 合 部 潰 瘍 逆 流 性 食 道 炎 計 ( ):% 改 善 やや 改 善 不 変 悪 化 判 定 不 能 計 58 例 (89.2) 6 例 (75.0) 1 例 (100) 21 例 (87.5) 86 例 (87.8) 5 例 (7.7) 1 例 (12.5) 0 例 0 例 1 例 (12.5) 2 例 (3.1) 65 例 0 例 0 例 8 例 0 例 0 例 0 例 0 例 1 例 2 例 (8.3) 8 例 (8.2) 0 例 0 例 1 例 (1.0) 0 例 1 例 (4.2) 3 例 (3.1) 24 例 98 例 3 肝 機 能 障 害 を 有 する 患 者 を 対 象 とした 調 査 肝 疾 患 を 合 併 する 消 化 性 病 変 の 患 者 に 対 する 本 剤 の 有 効 性 と 忍 容 性 について 調 査 した 15 施 設 が 参 加 し 18 歳 以 上 の 肝 疾 患 を 有 し 上 部 消 化 管 内 視 鏡 により 消 化 性 病 変 が 確 認 された 男 女 を 登 録 した 患 者 は 無 作 為 に 本 剤 10mgあるいは20mgを1 日 1 回 8 週 間 朝 食 後 に 投 与 された 忍 容 性 は1 回 以 上 本 剤 の 投 与 を 受 けた 患 者 全 員 を 対 象 とし 問 診 と 検 査 値 で 有 害 事 象 を 調 査 し 判 定 した 有 効 性 は 投 与 前 後 での 内 視 鏡 所 見 の 変 化 と 自 他 覚 症 状 ( 上 腹 部 痛 や 胸 やけ)の 改 善 により 評 価 した 全 114 例 のうち 忍 容 性 の 解 析 に108 例 有 効 性 の 解 析 には98 例 を 使 用 した 副 作 用 は11 例 (10.8%) で 重 篤 なものは 高 ビリルビン 血 症 と 肝 性 脳 症 が 各 1 例 であった 全 般 改 善 度 では 内 視 鏡 的 な 改 善 率 は90.9% 上 腹 部 痛 85.5% 胸 焼 け83.9%であった また 肝 疾 患 別 では 肝 硬 変 79.0% 慢 性 肝 炎 68.8% その 他 の 肝 疾 患 で100%の 改 善 率 であった 本 剤 は 肝 疾 患 を 合 併 する 上 部 消 化 管 疾 患 の 治 療 に 対 し よい 忍 容 性 有 効 性 を 示 した ( 24 ) 全 般 改 善 度 ( 本 剤 10mgあるいは20mgを1 日 1 回 8 週 間 投 与 ) 例 数 改 善 やや 改 善 不 変 悪 化 判 定 不 能 消 化 性 病 変 別 胃 潰 瘍 45 例 36 例 8 例 1 例 0 例 0 例 (80.0) (17.8) (2.2) 十 二 指 腸 潰 瘍 17 例 15 例 2 例 (88.2) (11.8) 0 例 0 例 0 例 吻 合 部 潰 瘍 2 例 2 例 (100.0) 0 例 0 例 0 例 0 例 逆 流 性 食 道 炎 34 例 27 例 6 例 1 例 0 例 0 例 (79.4) (17.6) (2.9) 肝 障 害 診 断 別 肝 硬 変 62 例 49 例 12 例 1 例 0 例 0 例 (79.0) (19.4) (1.6) 慢 性 肝 炎 その 他 計 ( ):% 16 例 20 例 98 例 11 例 (68.8) 20 例 (100.0) 80 例 (81.6) 4 例 (25.0) 0 例 0 例 1 例 (6.3) 0 例 0 例 0 例 0 例 16 例 (16.3) 0 例 0 例 2 例 (2.0) 4Zollinger-Ellison 症 候 群 の 患 者 を 対 象 とした 調 査 Zollinger-Ellison 症 候 群 10 人 を 対 象 に 本 剤 1 日 1 回 10~20mgを1 年 以 上 経 口 投 与 し 有 効 性 安 全 性 について 評 価 した 本 剤 の 総 投 与 日 数 は 疾 患 の 特 性 上 入 退 院 を 繰 り 返 し 休 薬 期 間 がある 患 者 が 多 く 連 日 投 与 が 確 認 できた 患 者 は3 例 であった 本 剤 の 総 投 与 日 数 は1 年 未 満 が2 例 1 24

31 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 年 以 上 2 年 未 満 が4 例 2 年 以 上 が2 例 3 年 以 上 が2 例 で 最 長 投 与 日 数 は1225 日 であった 本 剤 の 投 与 開 始 前 に 上 部 消 化 管 病 変 を 確 認 した9 例 のうち 初 回 以 降 に 内 視 鏡 検 査 を 施 行 した7 例 中 治 癒 を 確 認 したのは5 例 であった 治 癒 を 確 認 した5 例 は いずれも 本 剤 20mg/ 日 投 与 であった 自 他 覚 症 状 に 対 する 本 剤 の 効 果 として 投 与 前 にみられた 胸 やけ 吐 血 下 血 および 腹 部 膨 満 感 は 完 全 に 消 失 した また 心 窩 部 痛 6 例 のうち4 例 は 完 全 に 消 失 した 有 害 事 象 は3 例 7 件 に 発 現 し たが 本 剤 との 因 果 関 係 は 否 定 された 以 上 の 結 果 より 本 剤 は 併 発 する 自 覚 症 状 の 改 善 を 含 む 上 部 消 化 管 病 変 に 対 する 有 効 性 が 確 認 された さらに 本 剤 に 起 因 する 副 作 用 は 認 められなかった ことより 長 期 投 与 における 安 全 性 も 確 認 された 本 症 候 群 患 者 に 対 して 長 期 投 与 により 消 化 管 病 変 の 改 善 を 維 持 しつつ 血 清 ガストリン 値 を 含 む 臨 床 検 査 を 定 期 的 に 実 施 し ガストリノーマ の 進 展 を 把 握 していく 病 態 の 維 持 管 理 が 重 要 であることが 示 唆 された ( 25 ) 5 再 発 再 燃 を 繰 り 返 す 逆 流 性 食 道 炎 の 維 持 療 法 に 関 する 調 査 パリエット 錠 10mgの 製 造 販 売 後 の 適 正 使 用 情 報 を 把 握 する 目 的 で 再 発 再 燃 を 繰 り 返 す 逆 流 性 食 道 炎 の 維 持 療 法 に 対 し 製 造 販 売 後 の 使 用 実 態 下 における 安 全 性 有 効 性 の 検 討 を 目 的 とした 特 定 使 用 成 績 調 査 を 実 施 した 全 国 の 医 療 機 関 417 施 設 で1538 例 が 登 録 され 394 施 設 より1468 例 の 臨 床 成 績 を 入 手 した 副 作 用 は 1468 例 中 92 例 107 件 に 発 現 し その 頻 度 は6.38%であった 主 な 副 作 用 は 高 ガストリン 血 症 血 中 ガストリン 増 加 血 中 アルカルフォスファターゼ 増 加 高 脂 血 症 便 秘 貧 血 高 尿 酸 血 症 肝 機 能 異 常 γ-gtp 増 加 であった 副 作 用 発 現 症 例 率 に 有 意 差 が 認 め られた 項 目 は 逆 流 性 食 道 炎 の 合 併 症 治 療 開 始 前 の 内 視 鏡 所 見 逆 流 性 食 道 炎 の 治 療 歴 アレル ギー 歴 併 用 薬 剤 の6 項 目 であった 内 視 鏡 所 見 による 逆 流 性 食 道 炎 の 非 再 発 率 は 投 与 開 始 52 週 後 で89.9% 104 週 後 で74.7%であった 自 他 各 症 状 として 心 窩 部 痛 胸 痛 胸 やけ 呑 酸 逆 流 症 状 嚥 下 困 難 悪 心 嘔 吐 は 投 与 開 始 後 より 改 善 がみられ 95% 以 上 の 無 症 状 症 例 を 示 した 以 上 の 結 果 より パリエット 錠 10mgの 安 全 性 と 有 効 性 が 明 らかとなった ( 26 ) 6NSAID 潰 瘍 に 関 する 調 査 日 本 においてNSAID 潰 瘍 にも 関 わらずNSAID 投 与 を 続 けざるを 得 ない 患 者 に 対 するラベプラ ゾール(RPZ) 併 用 の 有 効 性 と 安 全 性 を 調 査 した 被 験 者 は 内 視 鏡 検 査 によって3mm 以 上 の NSAID 潰 瘍 が 確 認 されたにも 関 わらずNSAID 投 与 を 続 けなければならない 患 者 103 名 である 内 視 鏡 検 査 は 治 療 開 始 時 治 療 期 間 中 治 療 終 了 時 (または 中 断 時 )に 実 施 した 潰 瘍 所 見 は 内 視 鏡 で 確 認 した 最 大 径 の 潰 瘍 と 崎 田 - 三 輪 分 類 をベースに 評 価 した 潰 瘍 は 内 視 鏡 的 に 白 苔 がなくなったところで 治 癒 とみなした 安 全 性 評 価 は RPZ 投 与 開 始 後 に 起 こったすべての 予 期 しない 症 状 副 作 用 臨 床 検 査 値 異 常 偶 発 症 状 を 有 害 事 象 とみなした 有 効 性 評 価 を 行 なった 38 名 の 内 視 鏡 的 な 治 癒 率 は71.1%(27 例 /38 例 )で 胃 潰 瘍 患 者 の 治 癒 率 は71.4%(25 例 /35 例 ) 十 二 指 腸 潰 瘍 の 治 癒 率 は66.7%(2 例 /3 例 )であった 副 作 用 は 安 全 性 評 価 を 行 なった64 名 中 3 名 に 報 告 され 間 質 性 肺 炎 1 皮 膚 瘙 痒 症 1 白 血 球 減 少 1であった ( 27 ) 市 販 後 臨 床 試 験 ( 製 造 販 売 後 臨 床 試 験 ) 1 胃 潰 瘍 患 者 におけるパリエット 錠 10mg 投 与 によるS2 期 移 行 率 の 検 討 20 歳 以 上 で 内 視 鏡 検 査 により 活 動 期 (A1 A2)の 胃 潰 瘍 と 診 断 された 患 者 を 対 象 に 本 剤 10mg/ 日 を8 週 間 投 与 した 際 のS2 期 移 行 率 についてH2 受 容 体 拮 抗 剤 を 対 照 薬 として 比 較 するための 多 施 設 共 同 無 作 為 化 非 盲 検 並 行 群 間 比 較 試 験 を 実 施 した 登 録 された 症 例 は193 例 で 本 剤 投 与 群 83 例 H2 受 容 体 拮 抗 剤 投 与 群 88 例 が 所 定 の8 週 間 投 与 を 完 了 した 内 視 鏡 によるS2 移 行 率 は 本 剤 投 与 群 では40.3% H2 受 容 体 拮 抗 剤 投 与 群 では27.6%と 本 剤 投 与 群 で 高 率 であったが 有 意 差 は 認 められなかった 全 般 改 善 度 における 改 善 率 は 本 剤 投 与 群 では94.8% H2 受 容 体 拮 抗 剤 投 与 群 では82.9%であり 両 群 とも 良 好 な 改 善 度 を 示 し 本 剤 投 与 群 は H2 受 容 体 拮 抗 剤 投 与 群 に 比 し 有 25