タフィンラーカプセル50mg・タフィンラーカプセル75mg「添付文書」2016年3月作成

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ゆいとふじつぐ
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1 2016 年 3 月作成 ( 新様式第 1 版 ) 日本標準商品分類番号貯法 : 室温保存使用期限 : 包装に表示の使用期限内に使用すること抗悪性腫瘍剤 BRAF 阻害剤劇薬処方箋医薬品 ( 注意医師等の処方箋により使用すること ) 承認番号薬価収載販売開始国際誕生 50mg:22800AMX mg:22800AMX 年 5 月 2016 年 6 月 2013 年 5 月ダブラフェニブメシル酸塩カプセル警告本剤は緊急時に十分対応できる医療施設においてがん化学療法に十分な知識経験を持つ医師のもとで本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与することまた治療開始に先立ち患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し同意を得てから投与すること禁忌( 次の患者には投与しないこと ) 1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 2. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人 ( 6. 妊婦産婦授乳婦等への投与の項参照 ) 添加物タフィンラーカプセル 50mg タフィンラーカプセル 75mg 組成性状 1 カプセル中ダブラフェニブメシル酸塩 59.25mg 成分含量 ( ダブラフェニブとして50mg) セルロースステアリン酸マグネシウム無水ケイ酸カプセル本体にヒプロメロース三二酸化鉄酸化チタン含有性状暗赤色不透明の 2 号硬カプセル外形識別コード GS TEW 50mg 大きさ ( 約 ) 長径 :18.0mm 短径 :6.4mm 質量 :0.242g 1 カプセル中ダブラフェニブメシル酸塩 88.88mg 成分含量 ( ダブラフェニブとして75mg) セルロースステアリン酸マグネシウム無水添加物ケイ酸カプセル本体にヒプロメロース三二酸化鉄酸化チタン含有性状暗紅白色不透明の 1 号硬カプセル外形識別コード GS LHF 75mg 大きさ ( 約 ) 長径 :19.4mm 短径 :6.9mm 質量 :0.346g 用法及び用量通常成人にはダブラフェニブとして1 回 150mgを1 日 2 回空腹時に経口投与するなお患者の状態により適宜減量する用法及び用量に関連する使用上の注意 1. トラメチニブ以外の抗悪性腫瘍剤との併用における有効性及び安全性は確立していない 2. 食後に本剤を投与した場合 Cmax 及びAUCが低下するとの報告がある食事の影響を避けるため食事の 1 時間前から食後 2 時間までの間の服用は避けること ( 薬物動態の項参照 ) 3. 本剤投与により副作用が発現した場合には下記の基準を参考に本剤を休薬減量又は中止することただし有棘細胞癌 ( 皮膚の扁平上皮癌 ) 又は新たな原発性悪性黒色腫が発現した場合には外科的切除等の適切な処置を行った上で休薬減量することなく治療を継続することができる休薬減量及び中止基準注 1) CICTCAE による Grade 判定忍容不能なGrade 2 又はGrade 3 処置休薬 Grade 1 以下まで軽快後 1 段階減量して投与を再開 Grade 4 原則投与中止治療継続が患者にとって望ましいと判断された場合には Grade 1 以下まで軽快後 1 段階減量して投与を再開注 1)CICTCAE v4.0によりgradeを判定用量調節の目安 2) 用量調節段階注投与量通常投与量 1 回 150mg( 1 日 2 回 ) 1 段階減量 1 回 100mg( 1 日 2 回 ) 2 段階減量 1 回 75mg( 1 日 2 回 ) 3 段階減量 1 回 50mg( 1 日 2 回 ) 4 段階減量投与中止注 2) 適切な処置により副作用が管理できた場合には減量時と逆の段階を経て増量可効能又は効果 BRAF 遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫効能又は効果に関連する使用上の注意 1. 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により BRAF 遺伝子変異が確認された患者に投与すること検査にあたっては承認された体外診断薬を用いること 2. 臨床成績の項の内容を熟知し本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行うこと 3. 本剤の術後補助化学療法における有効性及び安全性は確立していない R 登録商標 1 使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) ⑴ 中等度以上の肝機能障害患者本剤の曝露量が増加する可能性がある ⑵ 心疾患又はその既往歴のある患者症状が悪化するおそれがある ( 2. 重要な基本的注意の項参照 ) 2. 重要な基本的注意 ⑴ 発熱が高頻度に認められ重度の脱水低血圧を伴う例も報告されているので患者の状態を十分に観察し異常が認められた場合には減量休薬や解熱剤の投与など適切な処置を行うこと ⑵ 有棘細胞癌 ( 皮膚の扁平上皮癌 ) 新たな原発性悪性黒色腫があらわれることがあるので定期的に皮膚の状態を確

2 認することまた皮膚の異常が認められた場合には速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること ( 4. 副作用 ⑴ 重大な副作用の項参照 ) ⑶ 皮膚以外の部位に悪性腫瘍があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合には適切な処置を行うこと ( 4. 副作用 ⑴ 重大な副作用の項参照 ) ⑷ 心不全等の重篤な心障害があらわれることがあるので本剤投与開始前には患者の心機能を確認すること本剤投与中は適宜心機能検査 ( 心エコー等 ) を行い患者の状態 ( 左室駆出率 (LVEF) の変動を含む ) を十分に観察し異常が認められた場合には減量休薬又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと ( 4. 副作用 ⑴ 重大な副作用の項参照 ) ⑸ ぶどう膜炎 ( 虹彩炎を含む ) 等の重篤な眼障害が報告されているので定期的に眼の異常の有無を確認することまた眼の異常が認められた場合には速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること ⑹ ALT(GPT) AST(GOT) 等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがあるので本剤投与中は定期的に肝機能検査を行い患者の状態を十分に観察すること ( 4. 副作用 ⑴ 重大な副作用の項参照 ) 3. 相互作用本剤はCYP2C8 及び3A4の基質となるまた本剤はCYP 2C9 及び3A4を誘導することが示されている併用注意 ( 併用に注意すること ) 薬剤名等臨床症状措置方法機序危険因子本剤の血中濃度が上昇これらの薬剤がCYP するおそれがあるので 3Aを阻害することに CYP3A 阻害作用のなより本剤の代謝がい薬剤への代替を考慮阻害され血中濃度することやむを得ずが上昇するおそれが CYP3A 阻害剤と本剤をある CYP3A 阻害剤ケトコナゾール ( 経口剤は国内未承認 ) クラリスロマイシンリトナビル等 CYP2C8 阻害剤ゲムフィブロジル ( 国内未承認 ) 等プロトンポンプ阻害剤 H2 受容体拮抗剤制酸剤 CYP3A 基質ミダゾラム経口避妊薬 ( ノルエチステロンエチニルエストラジオール等 ) デキサメタゾン等 CYP2C9 基質ワルファリン等併用投与する場合には患者の状態を慎重に観察し副作用の発現増強に注意すること ( 薬物動態の項参照 ) 本剤の血中濃度が上昇これらの薬剤がCYP するおそれがあるので 2C8を阻害すること CYP2C8 阻害作用のなにより本剤の代謝い薬剤への代替を考慮が阻害され血中濃することやむを得ず度が上昇するおそれ CYP2C8 阻害剤と本剤があるを併用投与する場合には患者の状態を慎重に観察し副作用の発現増強に注意すること ( 薬物動態の項参照 ) 胃内 ph に影響を与える薬剤と併用する場合は本剤の血中濃度が低下し有効性が減弱する可能性がある CYP3A により代謝される薬剤と併用する場合はこれらの薬剤の血中濃度が低下し有効性が減弱する可能性がある ( 薬物動態の項参照 ) CYP2C9 により代謝される薬剤と併用する場合はこれらの薬剤の血中濃度が低下し有効性が減弱する可能性がある ( 薬物動態の項参照 ) 本剤の溶解度を変化させ生物学的利用率を低下させる可能性がある本剤が CYP3A を誘導することによりこれらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある本剤がCYP2C9を誘導することによりこれらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある 4. 副作用トラメチニブとの併用時の成績本剤とトラメチニブとの併用投与による国内第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (MEK 試験 ) において 12 例中 12 例 (100%) に臨床検査値異常を含む副作用が報告されたその主なものは発熱 8 例 (66.7%) AST(GOT) 増加末梢性浮腫各 6 例 (50.0%) であった 2 海外第 Ⅲ 相臨床試験 (MEK 試験及び MEK 試験 ) のトラメチニブとの併用投与群において 559 例中 501 例 (89.6%) に臨床検査値異常を含む副作用が報告されたその主なものは発熱 271 例 (48.5%) 悪寒 156 例 (27.9%) 疲労 126 例 (22.5%) であった ( 承認時までの集計 ) 本剤単独投与時の成績国内第 Ⅰ 相臨床試験 (BRF 試験 ) において 12 例中 12 例 (100%) に臨床検査値異常を含む副作用が報告されたその主なものは脱毛症発熱関節痛各 6 例 (50.0%) であった海外第 Ⅲ 相臨床試験 (BRF 試験 ) の本剤単独投与群において 187 例中 164 例 (87.7%) に臨床検査値異常を含む副作用が報告されたその主なものは過角化 63 例 (33.7%) 皮膚乳頭腫 40 例 (21.4%) 脱毛症 37 例 (19.8%) であった ( 承認時までの集計 ) 重大な副作用及びその他の副作用の頻度についてはトラメチニブとの併用時の副作用は海外臨床試験 (MEK 試験及び MEK 試験 ) に基づき本剤単独投与時の副作用は海外臨床試験 (BRF 試験 ) に基づき記載したまたこれらの臨床試験で認められていない副作用は頻度不明としたなお重大な副作用の発現頻度はトラメチニブとの併用時本剤単独投与時の順に記載した ⑴ 重大な副作用 1) 有棘細胞癌 : 皮膚有棘細胞癌 (0.5% 1.6%) ケラトアカントーマ (0.4% 3.7%) ボーエン病 (0.5% 頻度不明 ) があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合には適切な処置を行うこと ( 2. 重要な基本的注意の項参照 ) 2) 悪性腫瘍 ( 二次発癌 ): 原発性悪性黒色腫 (0.9% 1.1%) 等の悪性腫瘍 ( 二次発癌 ) があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合には適切な処置を行うこと ( 2. 重要な基本的注意の項参照 ) 3) 心障害 : 心不全 (0.2% 0.5%) 左室機能不全 (0.2% 1.4%) 駆出率減少 (6.1% 4.7%) 等の心障害があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合には減量休薬又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと ( 2. 重要な基本的注意の項参照 ) 4) 肝機能障害 :ALT(GPT)(9.8% 1.6%) AST(GOT) (9.7% 0.5%) 等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合には減量休薬又は投与を中止するなど適切な処置を行うこと ( 2. 重要な基本的注意の項参照 ) 5) 深部静脈血栓症 ( いずれも頻度不明 ) 肺塞栓症 (0.4% 頻度不明 ): 深部静脈血栓症肺塞栓症があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと 6) 脳血管障害 : 脳出血 ( いずれも頻度不明 ) 脳血管発作 ( いずれも頻度不明 ) 等の脳血管障害があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと ⑵ その他の副作用次のような症状があらわれることがあるので異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うことトラメチニブとの併用時頻度不明 10% 以上 1%~10% 未満 1% 未満蜂巣炎毛包炎膿疱性皮疹尿路感染感染症鼻咽頭炎爪囲炎血液好中球減少症貧血血小板減少症白血球減少症高血糖食欲減退脱水低ナ代謝トリウム血症低リン酸血症

3 頻度不明 10% 以上 1%~10% 未満 1% 未満神経系頭痛浮動性めまい眼心血管呼吸器消化器心拍数減少間質性肺炎膵炎霧視視力障害網脈絡膜症ぶどう膜炎網膜剥離眼窩周囲浮腫高血圧低血圧リンパ浮腫徐脈 QT/QTc 間隔延長咳嗽呼吸困難肺臓炎悪心下痢嘔吐便秘腹痛口内乾燥口内炎肝胆道系 ALP 増加 γgtp 増加発疹皮膚乾燥そう痒症皮膚亀裂皮膚ざ瘡様皮膚炎紅斑日光角化症寝汗過角化脱毛症手掌足底発赤知覚不全症候群皮膚病変多汗症脂肪織炎筋骨格系関節痛四肢痛筋痙縮血中横紋筋融解筋肉痛 CK(CPK) 増加症腎急性腎不全発熱疲全身労悪寒エンザ様疾患無力症その他過敏症脂漏性角化症末梢性浮腫インフル本剤単独投与時腎炎腎不全粘膜の炎症顔面浮腫乳頭腫アクロコルドン頻度不明 10% 以上 1%~10% 未満 1% 未満感染症鼻咽頭炎代謝高血糖食欲減退低リン酸血症神経系頭痛心血管 QT/QTc 間隔延長眼ぶどう膜炎呼吸器咳嗽消化器悪心嘔吐下痢便膵炎秘脂肪織炎発疹過角そう痒症皮膚乾燥化脱毛症日光角化症皮膚病変皮膚手掌足底発赤知覚不全症候群紅斑筋骨格系関節痛筋肉痛四肢痛腎腎不全急性腎不全尿細管間質性腎炎全身疲労発熱悪寒インフルエンザ無力症様疾患その他過敏症乳頭腫アクロコルドン脂漏性角化症黄体数着床数の低値着床前後死亡率の高値生存胎児数の低値心室中隔欠損及び胸腺分離が300mg/kg/ 日 ( 臨床曝露量 (AUC) の約 1.9 倍 ) 群で認められているまたマウスラット及びイヌでは雄性生殖器に悪影響が認められている ( 9. その他の注意の項参照 ) ⑵ 授乳婦に投与する場合には授乳を中止させることヒトの乳汁中への移行は不明であり授乳中の投与に関する安全性は確立していない 7. 小児等への投与低出生体重児新生児乳児幼児又は小児に対する安全性は確立していない 8. 過量投与徴候症状 : 過量投与時の報告は知られていない処置 : 過量投与時の解毒剤は知られていないので過量投与が疑われた場合には本剤を中断し適切な対症療法を行うこと 9. その他の注意 ⑴ 変異型 RASを伴う野生型 BRAF 細胞をBRAF 阻害剤で処理することにより MAPKシグナル伝達の活性化が示されている 1) 臨床試験においては RAS 遺伝子変異を有する腫瘍の発現が報告されている ⑵ マウスラット及びイヌにおいて精巣 / 精巣上体に悪影響 ( 精上皮の変性精細管萎縮精子数減少等 ) が 5mg/kg/ 日 ( 臨床曝露量 (AUC) の約 0.2 倍 ) 以上の群でみられラット及びイヌでは休薬後においても回復性は認められなかった ⑶ マウスラット及びイヌにおいて心臓又は血管への悪影響 ( 冠動脈の変性 / 壊死出血房室弁の肥大 / 出血心房の線維血管性増殖肝動脈の変性血管 / 血管周囲炎等 ) が15mg/kg/ 日 ( 臨床曝露量 (AUC) の約 0.5 倍 ) 以上の群でみられた ⑷ イヌにおいて気管支肺胞の炎症が20mg/kg/ 日 ( 臨床曝露量 (AUC) の約 8.4 倍 ) 以上の群でみられた ⑸ In vitro 3T3 光毒性試験で陽性を示しまたヘアレスマウスを用いたin vivo 試験で100mg/kg( 臨床曝露量 (Cmax) の約 31 倍 ) 以上の群で光毒性反応がみられた薬物動態 1. 血漿中濃度日本人固形癌患者 12 例にダブラフェニブ75~150mg( ヒプロメロースカプセル ) を空腹時に単回経口投与した時血漿中ダブラフェニブ濃度は投与 1.0~4.0 時間後に最大となった 2) その後血漿中ダブラフェニブ濃度は二相性を示して低下し消失半減期は約 5 ~15 時間であった Cmax 及びAUC012hは75mg 群と100mg 群の間では投与量増加に伴い増加したが 100mg 群と 150mg 群は同程度であった反復投与後の血漿中ダブラフェニブのAUC012hは単回投与時と比べて約 40% 減少しダブラフェニブ代謝の自己誘導が示唆された血漿中ダブラフェニブ濃度は投与開始後 21 日目までには定常状態に達すると考えられた外国人固形癌患者 4 例のマイクロドーズ試験でダブラフェニブ150mgを単回経口投与した時の [ 14 C] ダブラフェニブ50μg を単回静脈内投与に対する絶対的バイオアベイラビリティは 94.5% であった 3) 5. 高齢者への投与一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いので患者の状態を観察しながら注意して投与すること 6. 妊婦産婦授乳婦等への投与 ⑴ 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと妊娠する可能性がある婦人には本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること男性患者には本剤投与中及び投与終了後一定期間は避妊を行うよう指導すること動物実験ではラットにおいて母動物の体重増加量胎児体重の低値骨化遅延が20mg/ kg/ 日 ( 臨床曝露量 (AUC) の約 0.3 倍 ) 以上の群でみられ日目 :n= 5 ) 3 日本人固形癌患者にダブラフェニブ 150mg を単回及び反復経口投与したときの血漿中ダブラフェニブ濃度推移 ( 平均値 + 標準偏差 1 日目 :n= 6 21

4 日本人固形癌患者にダブラフェニブ75~150mgを単回及び反復経口投与したときの血漿中ダブラフェニブの薬物動態パラメータ投与量例数 Cmax Tmax AUC012h T1/2 (mg) (n) (μg/ml) (hr) (μg hr/ml) (hr) (29.9) (3.04.0) (35.6) (2,140.1) 1 日目100 3 (32.2) (0.92.0) (42.9) (55.4) (40.1) (1.04.0) (29.3) (47.0) a (75.5) (1.54.0) (41.5) 21 日目100 3 (22.1) (0.92.0) (17.3) (37.0) (1.03.0) (33.3) 幾何平均値 ( 変動係数 %) Tmaxは中央値 ( 最小値最大値 ) a:n= 5 4) 2. 食事の影響外国人固形癌患者 14 例にダブラフェニブ150mgを高脂肪高カロリー食摂食後に単回経口投与した時 AUC 及びCmaxは絶食下に比べてそれぞれ約 31 及び51% 低下したまた食後のTmax( 6 時間 ) は絶食下 ( 2 時間 ) に比べて遅延した 5) 3. 分布ダブラフェニブのヒト血漿蛋白結合率は99.7% であった (in vitroのデータ ) 4. 代謝 ⑴ In vitro 6) ダブラフェニブは主にCYP2C8 及び3A4により水酸化体に代謝され更にCYP3A4によりカルボン酸体に代謝されたまたカルボン酸体は非酵素的に脱メチル化された ⑵ In vivo 血漿中には主にカルボン酸体が検出された ( 血中放射能の約 54%)( 外国人 ) 7) その他にはtブチル基が酸化された水酸化体脱カルボン酸化された脱メチル体が検出された ( 外国人及び日本人 ) 2,7) 7) 5. 排泄外国人固形癌患者 4 例に [ 14 C] ダブラフェニブの95mg ( 懸濁液 ) を単回経口投与した時尿糞中には投与量の93.8% が回収された ( 投与後 240 時間 ) 放射能の主排泄経路は糞中 ( 投与量の約 71.1%) であり尿中には22.7% が回収された 6. 相互作用 ⑴ In vitro ダブラフェニブはCYP2B6 及び3A4を誘導した 8) またダブラフェニブはCYP2C8 及び2C19を阻害した (IC50 値 : それぞれ8.2 及び22.4μmol/L) 9) ダブラフェニブは Pgp 及びBCRPの基質であった 10) ⑵ In vivo 1) トラメチニブ 11) 外国人固形癌患者 17 例にトラメチニブ 2mgの 1 日 1 回反復経口投与とダブラフェニブ150mgの 1 日 2 回反復経口投与を併用した時血漿中ダブラフェニブのCmax 及びAUCはダブラフェニブ単独投与時に比べてそれぞれ約 16 及び23% 増加した 2) ケトコナゾール 12) 外国人固形癌患者 16 例にCYP3A4の阻害作用を有するケトコナゾール ( 経口剤は国内未承認 )400mgの 1 日 1 回反復経口投与をダブラフェニブ75mgの 1 日 2 回反復経口投与と併用したときのダブラフェニブのAUC 及びCmaxはダブラフェニブ単独投与に比べてそれぞれ約 71 及び33% 増加した 3) ゲムフィブロジル 13) 外国人固形癌患者 17 例にCYP2C8の阻害作用を有するゲムフィブロジル ( 国内未承認 )600mgの 1 日 2 回反復経口投与をダブラフェニブ75mgの 1 日 2 回反復経口投与と併用したときダブラフェニブ単独投与に比べてダブラフェニブのAUCは約 47% 増加したものの Cmaxは変化しなかった 4) ワルファリン 14) 外国人固形癌患者 14 例にダブラフェニブ 150mg の 1 日 2 回反復経口投与とワルファリン (S 体 :CYP2C9 の基質 R 体 :CYP3A4 及び CYP1A2 の基質 )15mg 単回経口投与を併用したときのワルファリンの AUC はワルファリン単独投与に比べて S 体で約 37% R 体で約 33% 減少したまたワルファリンの Cmax はワルファリン単独投与に比べて S 体で約 18% R 体で約 19% 増加した 5) ミダゾラム 15) 外国人固形癌患者 12 例にダブラフェニブ 150mg の 1 日 2 回反復経口投与とミダゾラム 3mg の単回経口投与を併用したときのミダゾラムの AUC 及び Cmax はミダゾラム単独投与に比べてそれぞれ約 74 及び 61% 減少した ( 本剤の承認された用法用量は用法及び用量の項を参照 ) 臨床成績 1. 日本人における成績国内第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (MEK 試験 ) 16) 3) BRAF V600E/K 変異注を有する1 進行固形癌患者 ( 第 Ⅰ 相パート ) 及び2 根治切除不能な悪性黒色腫患者 ( 第 Ⅱ 相パート )( 症例数 :1 6 例及び2 6 例 ) を対象にダブラフェニブ ( 1 回 150mgを 1 日 2 回連日投与 ) とトラメチニブ ( 2mgを 1 日 1 回連日投与 ) を併用する第 Ⅰ/Ⅱ 相試験を実施した第 Ⅱ 相パートにおける奏 4) 効率注は83%( 5 / 6 例 ) であった注 3) コンパニオン診断薬として製造販売承認されている THxID BRAFキットを用いて検査された注 4)RECIST(ver 1.1) ガイドラインによる治験責任医師判定に基づく判定 (CR+PR) 2. 外国人における成績 ⑴ 海外第 Ⅲ 相臨床試験 (MEK 試験 COMBIv) 17) 3) BRAF V600E/K 変異陽性注の根治切除不能な悪性黒色腫患者 704 例を対象にダブラフェニブ ( 1 回 150mg を 1 日 2 回連日投与 ) とトラメチニブ ( 2mgを 1 日 1 回連日投与 ) を併用する群 ( 併用療法群 352 例 ) とベムラフェニブ ( 1 回 960mgを 1 日 2 回連日投与 ) を投与する群 ( ベムラフェニブ群 352 例 ) と比較した第 Ⅲ 相非盲検無作為化比較試験を実施した全生存期間 (OS) の中間解析においてベムラフェニブ群と比較して併用療法群において統計学的に有意な延長が認められた [KaplanMeier 法で推定した中央値 : 併用療法群未到達ベムラフェニブ群 17.2ヵ月ハザード比 0.69(95% 信頼区間 : ) 層別 logrank 検定 p=0.005] 生存併用療法ラフェニブ期間 ( 月 ) 併用療法ラフェニブ全生存期間 (OS) の KaplanMeier 曲線 (MEK 試験 ITT 集団 2014 年 4 月 17 日カットオフ ) ⑵ 海外第 Ⅲ 相臨床試験 (MEK 試験 COMBId) 18) BRAF V600E/K 変異陽性注 3) の根治切除不能な悪性黒色腫患者 423 例を対象にダブラフェニブ ( 1 回 150mg を 1 日 2 回連日投与 ) とトラメチニブ (2mg を 1 日 1 回連日投与 ) を併用する群 ( 併用療法群 211 例 ) とダブラフェニブ ( 1 回 150mg を 1 日 2 回連日投与 ) を投与する群 ( 単剤療法群 212 例 ) を比較した第 Ⅲ 相二重盲検無作為化比較試験を実施した無増悪生存期間 (PFS) の解析において単剤療法群と比較して併用療法群において統計学的に有意な延長が認められた [KaplanMeier 法で推定した中央値 : 併用療法群 9.3 ヵ月単剤療法群 8.8 ヵ月ハザード比 0.75(95% 信頼区間 : ) 層別 logrank 検定 p=0.035] なお

5 OS の最終解析において KaplanMeier 法で推定した中央値は併用療法群で 25.1 ヵ月単剤療法群で 18.7 ヵ月であった [ ハザード比 0.71(95% 信頼区間 : )] ⑶ 海外第 Ⅲ 相臨床試験 (BRF 試験 BREAK3) 19) BRAF V600E 変異陽性注 5) の根治切除不能な悪性黒色腫患者 250 例を対象にダブラフェニブ ( 1 回 150mg を 1 日 2 回連日投与 ) を投与する群 (187 例 ) とダカルバジン 1,000mg/m 2 ( 体表面積 ) を 3 週毎に静脈内投与する群 (63 例 ) を比較した第 Ⅲ 相非盲検無作為化比較試験を実施した PFS の解析においてダカルバジン群と比較してダブラフェニブ投与群における統計学的に有意な延長が認められた [KaplanMeier 法で推定した中央値 : ダブラフェニブ投与群 5.1 ヵ月ダカルバジン群 2.7 ヵ月ハザード比 0.30(95% 信頼区間 : ) 層別 logrank 検定 p<0.0001] 注 5) 中央測定機関で Response Genetics, Inc(RGI)IUO assay を用いて検査された当該検査法との同等性が確認された THxID BRAF キットがコンパニオン診断薬として製造販売承認されている無増悪生存期間 (PFS) の KaplanMeier 曲線 (BRF 試験 ITT 集団 2011 年 12 月 19 日カットオフ ) 薬効薬理 1. 抗腫瘍効果 ⑴ In vitro 1) ダブラフェニブは BRAF V600E 変異型を発現するヒト悪性黒色腫由来細胞株 (UACC257 SK MEL1 COLO829 等 ) BRAF V600K 変異型を発現するヒト悪性黒色腫由来細胞株 (WW165 YUMAC YULAC 及びYUSIT1) 及びBRAF V600D 変異型を発現するヒト悪性黒色腫由来 WM115 細胞株の増殖を抑制した 20) 2) ダブラフェニブを MEK1 及びMEK2 阻害薬であるトラメチニブと併用することにより UACC257 SKMEL1 COLO829 細胞株等に対する増殖抑制作用は各薬剤単独処理と比較して増強した 20) ⑵ In vivo ダブラフェニブは BRAF V600E 変異型を発現するヒト悪性黒色腫由来 A375P F11 細胞株を皮下移植したマウスにおいて腫瘍増殖を抑制した 21) またダブラフェニブとトラメチニブを併用投与することにより各薬剤単独投与と比較して腫瘍増殖抑制作用が増強した 22) 2. 作用機序ダブラフェニブは BRAF 変異型 (V600E V600K 及びV600D) のキナーゼ活性を阻害した 23) またダブラフェニブは A375P F11 細胞株を移植したマウスの腫瘍組織において RAFシグナル経路下流のERKのリン酸化を阻害した 22) 有効成分に関する理化学的知見構造式 : H2 化学名 :{3[5(2Aminopyrimidin4yl)2(1,1 dimethylethyl)1,3thiazol4yl]2fluorophenyl} 2,6difluorobenzenesulfonamide monomethanesulfonate 分子式 :C23H20F35O2S2 CH4O3S 分子量 : 性状 : 白色 ~ 淡黄白色の粉末である承認条件 1. 医薬品リスク管理計画を策定の上適切に実施すること 2. 国内での治験症例が極めて限られていることから製造販売後一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は全症例を対象に使用成績調査を実施することにより本剤使用患者の背景情報を把握するとともに本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し本剤の適正使用に必要な措置を講じること包装タフィンラーカプセル50mg 28カプセル ( プラスチックボトル ) タフィンラーカプセル75mg 28カプセル ( プラスチックボトル ) 主要文献 1 )Hatzivassiliou,G.et al.:ature 464,431, ) 社内資料 : 国内第 Ⅰ 相試験におけるダブラフェニブの薬物動態 )Denton,C.L.et al.:j.clin.pharmacol.53(9),955, )Ouellet,D.et al.:j.pharm.sci.102,3100, ) 社内資料 : 血漿蛋白結合 ) 社内資料 :In vitro 代謝 )Bershas,D.A.et al.:drug Metab.Dispos.41(12), 2215, ) 社内資料 :CYPに対するin vitro 誘導作用 ) 社内資料 :CYPに対するin vitro 阻害作用 ) 社内資料 : トランスポーターによるin vitro 輸送 ) 社内資料 : トラメチニブとの薬物間相互作用 ) 社内資料 : ケトコナゾールとの薬物間相互作用 ) 社内資料 : ゲムフィブロジルとの薬物間相互作用 ) 社内資料 : ワルファリンとの薬物間相互作用 ) 社内資料 : ミダゾラムとの薬物間相互作用 ) 社内資料 : 国内第 Ⅰ/Ⅱ 相臨床試験 (MEK 試験 ) ) 社内資料 : 海外第 Ⅲ 相臨床試験 (MEK 試験 ) ) 社内資料 : 海外第 Ⅲ 相臨床試験 (MEK 試験 ) ) 社内資料 : 海外第 Ⅲ 相臨床試験 (BRF 試験 ) ) 社内資料 :BRAF 変異陽性ヒト悪性黒色腫由来細胞株の増殖に及ぼす影響 ) 社内資料 : マウスにおけるヒト悪性黒色腫由来細胞の増殖抑制作用 )King,A.J.et al.:plos One 8(7),e67583, ) 社内資料 :BRAF 阻害作用 F F S H3C SO3H F H S O O H3C CH3 CH3 一般名 : ダブラフェニブメシル酸塩 (Dabrafenib Mesilate) 5

6 文献請求先主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さいノバルティスファーマ株式会社ノバルティスダイレクト東京都港区虎ノ門 (03) 本剤は新医薬品であるため厚生労働省告示第 97 号 ( 平成 20 年 3 月 19 日付 ) に基づき 2017 年 5 月末日までは投薬期間は 1 回 14 日分を限度とされています

タフィンラーカプセル50mg／75mg、メキニスト錠0.5mg／2mg　添付文書改訂のお知らせ

タフィンラーカプセル50mg／75mg、メキニスト錠0.5mg／2mg　添付文書改訂のお知らせ医薬品の適正使用に欠かせない情報です必ずお読み下さい添付文書改訂のお知らせ製造販売 2018 年 7 月このたび標記製品の効能又は効果の一部変更承認に伴い添付文書の記載内容を改訂いたしましたのでお知らせいたします今後のご使用に際しましてご参照下さいますようお願い申し上げます効能又は効果 ( タフィンラーカプセルメキニスト錠共通 ) 改訂後 (2018 年 7 月改訂 ) 効能又は効果