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みそらこうだ
6 years ago
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1 2) がん薬物療法の臨床

2 がん薬物療法の有効性 A 群治癒が期待できる急性骨髄性白血病急性リンパ性白血病ホジキンリンパ腫非ホジキンリンパ腫 ( 高中悪性度 ) 胚細胞腫瘍絨毛がん B 群延命が期待できる乳がん卵巣がん小細胞肺がん大腸がん多発性骨髄腫膀胱がん非ホジキンリンパ腫 ( 低悪性度 ) 慢性骨髄性白血病骨肉腫 C 群症状改善が期待できる D 群効果は期待できない軟部肉腫食道がん非小細胞肺がん腎がんなど術後補助化学療法頭頸部がん胃がん膵がん前立腺がん悪性黒色腫肝がん甲状腺がん乳がん大腸がん胃がん NSCLC 骨肉腫膵がんなど青字は 2003 年よりランクアップ術前補助化学療法乳がん膀胱がん頭頸部がん卵巣がん骨肉腫子宮頸がん食道がん ( 胃がん ) など

3 Timeline; History of Cancer Therapy Rituximab for CD20-B cell lymphoma, 1 st moab Mustine for Lymphoma (Goodman et al) Oncogenes (Bishop & Varmus) Imatinib, 1 st successful small molecule magic bullet (TIME magazine) Sunitinib & Sorafenib, Multi-TKI Molecular Targeted Therapy Dawn Molecular Biology Monoclonal Antibody (Kohler & Milstein) Trastuzumab for mbreast Ca, 1 st humanized Ab

4 アルキル化剤機序細胞内分子の求電子性部分 (ex. DNAのグアニンの0 6, N 7 など ) とアルキル基が共有結合し機能障害を起こす特に反応基を2 個有するbifunctional agentはdnaの鎖間架橋 (interstrand cross-link) を引き起こす Nitrogen mustard DNA DNA 分類 1. ナイトロジェンマスタード類メルファランサイクロフォスファミドイフォマイドなど 2. アルキルスルフォネート類ブスルファンなど 3. アジリジン類マイトマイシンC チオテパなど 4. ニトロソウレア類塩酸ニムスチンなど 5. トリアジン類ダカルバジンテモゾロミドなど temozolomide

5 薬剤適応用量主な毒性メルファランミエローマ 16 mg/m2 infusion 6 mg, daily PO サイクロフォスファミド乳がん骨腫瘍他 mg/kg, divided over 2-5 days 他骨髄抑制悪心嘔吐骨髄抑制悪心嘔吐出血性膀胱炎 (*) イフォマイド SCLC 骨肉腫子宮頸がん他 1.2 g/m2/day for 1-5 days 同上 *mesna による予防ブスルファン CML 4-8 mg, daily PO 肝静脈塞栓マイトマイシン C 各種がんの適応はあるが標準治療ではないチオテパ膀胱がん他 3-15 mg 骨髄抑制塩酸ニムスチン脳腫瘍他 70 mg/m2 BBBを通過する骨髄抑制肺繊維症 2 次発がんダカルバジン悪性黒色腫軟部肉腫他 DAV 療法 CYVADIC 骨髄抑制骨髄抑制悪心嘔吐

修復系が関与し DNA 付加体の程度によってもたらされる細胞死誘導の関与が示唆される ( 註ーシスプラチン耐性と修復系酵素異常 Mismatch

6 シスプラチンとその誘導体機序 DNA のグアニンの N 7 などとシスプラチンが共有結合し一本鎖内の G-G や A-G の付加体を形成するまれに DNA の鎖間架橋 (G-G) を引き起こす後者はアルキル化剤と同じ殺細胞効果をもたらす前者の機序の詳細は不明だが DNA 修復系が関与し DNA 付加体の程度によってもたらされる細胞死誘導の関与が示唆される ( 註ーシスプラチン耐性と修復系酵素異常 Mismatch Repair や Base Excision Repair など Ex. ERCC1) 1. シスプラチン 2. カルボプラチン 3. ネダプラチン 4. オキサリプラチン

7 薬剤適応用量主な毒性シスプラチン (CDDP) カルボプラチンネダプラチン食道がん胃がん他肺がん卵巣がん他食道がんなどがあるが標準治療ではない mg/m2 腎毒性悪心嘔吐聴神経毒性など AUC 4-6 mg/ml min 腎毒性は CDDP より軽度血小板減少など mg/m2 腎毒性聴神経毒性などオキサリプラチン大腸がん 85 mg/m2 腎毒性神経毒性など

8 代謝拮抗剤機序核酸代謝に関与する酵素 (dihydrofolate reductase (DHFR), thymidylate synthetase (TS) など ) の阻害や中間体が DNA や RNA に直接取り込まれることでこれらの合成障害を引きおこす葉酸代謝拮抗薬 DNA 合成プリン代謝拮抗薬ピリミジン代謝拮抗薬葉酸代謝分類 1. 葉酸代謝拮抗薬メトトレキセート (MTX) ペメトレキセド 2. プリン代謝拮抗薬 6- メルカトルプリン (6-MP) フルダラビン (F-ara-A) クラドリビン (2Cl-dAdo) ( アロプリノール ; 高尿酸血症 6-MP との併用注意 ) 3. ピリミジン代謝拮抗薬 5-FU 5-FU 誘導体シタラビン (ara-c) MTX

9 薬剤適応用量主な毒性メトトレキセート (MTX) 乳がん尿路上皮がん骨肉腫絨毛がん他大量療法 (500-12,000 mg/m2) も行われるロイコボリン救援バイオケミカルモジュレーション骨髄抑制腎障害悪心嘔吐ペメトレキセド悪性胸膜中皮腫 NSCLC 500 mg/m2, div(cddp と併用 ) 葉酸 Vit B12 を loading する骨髄抑制間質性肺炎悪心嘔吐 6- メルカトルプリン急性白血病 CML 2-3 mg/kg, PO 骨髄抑制フルダラビン (F-ara-A) クラドリビン (2Cl-dAdo) 5-FU CLL 20 mg/m2, div for 5 days 骨髄抑制 Hairy cell leukemia 0.09 mg/kg, div for 7 days 骨髄抑制胃がん大腸がん乳がん他ワンショット持続静注など各種投与法がある食欲不振下痢 UFT TS-1 胃がん大腸がん乳がん他テガフール (FT) にウラシルまたはギメラシルという DPD 阻害剤が配合 TS-1 では骨髄抑制ドキシフルリジン (5 -DFUR) カペシタビン大腸がん乳がん他カペシタビンは 3 段階の酵素反応を経て 5 -DFUR を経由して 5-FU に変換される Hand foot Synd. 骨髄抑制シタラビン (ara-c) 急性白血病膀胱腫瘍他 mg/kg/day iv for 2-3 wks ( 成人 ) mg 膀胱内注入骨髄抑制

10 トポイソメラーゼ阻害剤機序分類 DNAの複製転写組換えの際に2 重らせん構造を分離する際にトーションがかかるこれを緩めるのがトポイソメラーゼである I 型とII 型があるトポイソメラーゼに結合これらの働きを阻害することで細胞死を誘導する Topo-I Topo-II 一本鎖の再結合を阻害二本鎖 1. アントラサイクリン類ドキソルビシンエピルビシンアムルビシン 2. アントラセンディオン類ミトキサントロンアクチノマイシン D 3. エピポドフィロトキシン類エトポシド 4. カンプトテシン類イリノテカン (1-3; Topo II 阻害 4; Topo I 阻害 ) カンプトテシン類アクチノマイシン D エピポドフィロトキシン類ミトキサントロン

11 薬剤適応用量主な毒性ドキソルビシン HL, NHL, AML, 乳がんユーイング他 mg/m2, iv q4wks 骨髄毒性心毒性エピルビシン乳がん mg/m2, iv q4wks 骨髄毒性心毒性アムルビシン SCLC, NSCLC mg/m2, iv for 3 days 骨髄毒性心毒性ミトキサントロンアクチノマイシン D エトポシドイリノテカン急性白血病他ウィルムス腫瘍絨毛上皮腫他胚細胞瘍 SCLC 他大腸がん胃がん悪性リンパ腫他 2-5 mg/m2, iv for 5 days 骨髄毒性 0.01 mg/kg, iv for 5 days 骨髄毒性 100 mg/m2, iv for 5 days 骨髄毒性 150 mg/m2, iv q2 wks 骨髄毒性下痢

12 抗微小管剤機序細胞分裂時の染色体分配における微小管の重合脱重合を阻害分類 1. ビンカアルカロイド類 ( 重合を阻害 ) ビンクリスチンビンブラスチンビンデシンビノレルビン 2. タキサン類 ( 脱重合を阻害 ) パクリタキセルドセタキセルビンカアルカロイド類ドセタキセルパクリタキセル

13 薬剤適応用量主な毒性ビンクリスチンビンブラスチン悪性リンパ腫ミエローマ他 HL 胚細胞腫瘍尿路上皮がん最大 2 mg/body, iv 末梢神経障害骨髄抑制 0.11 mg/kg, iv twice a day 末梢神経障害骨髄抑制ビンデシン急性白血病悪性リンパ腫他 2-4 mg/m2, iv 末梢神経障害骨髄抑制ビノレルビン NSCLC 乳がん 25 mg/m2, iv 末梢神経障害骨髄抑制静脈炎パクリタキセル NSCLC 乳がん胃がん卵巣がんドセタキセル NSCLC 乳がん胃がん卵巣がん 80 mg/m2, div weekly 末梢神経障害骨髄抑制アレルギー 60 mg/m2, div, q3 wks 末梢神経障害骨髄抑制アレルギー

14 Strategy of Targeted Therapy Targets of Cancer Therapeutics 1. Signal transduction 2. Cellular differentiation 3. Migration/Invasion 4. Survival/Apoptosis 5. Angiogenesis 6. Immune Modulation

15 Cell circurity affected by cancer-causing mutations Hanahan D & Weinberg RA, Cell 2000

16 Targeted Molecular Abnormalities Angiogenesis Signal Transduction Survival /Cell Death Molecule Tumor Type (incidence, %) VEGF Melanoma (84), GIST (79), Leiomyoma (60), etc VEGFR1 Leiomyoma (80), GIST (73), Schwannoma (67), etc VEGFR2 GIST (91), Schwannoma (67), Leiomyoma (33), Molecule etc Tumor Type (incidence, %) EGFR Head & Neck (80-100), Renal (50-90), Breast (14-91), Lung (40-80), Colorectal (25-77), etc ERBB2 K-RAS Breast (30), Esophagus (12), etc Pancreas (90), Papillary Thyroid (60), Colorectal (45), NSCLC (35), etc BRAF Melanoma (66), Colorectal (12), Biliary tract (25), Skin (44), etc AKT2 Ovarian (12), Pancreas (10), etc Molecule Tumor Type (incidence, %) BCL-2 Breast (75), Lung (96), B cell lymphoma (80), etc

17 Strategy of Targeted Therapy Anticancer Agents 1. Monoclonal antibodies (+ deliver toxins, raionuclides, etc) 2. Small molecules (MW < 1000 kda) 3. SiRNAs 4. Nanoparticles (vehicle, nm)

18 Structure and Types of Monoclonal Antibodies Small Molecule Inhibitor P53-Mdm2 complex P53-Mdm2 inhibitor, Nutrin2

19 Signal Transduction Class Target Type Agent Indication/c-Trial Receptor Tyrosine Inhibitor EGFR MoAb Cetuximab mcrc, H&N, NSCLC Panitumumab mcrc Small M Gefitinib NSCLC Erlotinib NSCLC, PC HER2 MoAb Trastuzumab mbr, Ad Br, GC, EGFR/ HER2 Small M Lapatinib mbr, IGFR MoAb CP-751, 871 MM, NSCLC Others mtor Small M Temsirolims RCC, mantle Lym Everolims RCC RAF Small M Sorafenib (VEGFR2, PDGFR) RCC, HCC BCR-ABL Small M Imatinib (PDGFR, KIT) CML, GIST Dasatinib Nilotinib mcrc; metastatic Colorectal Ca, PC; Pancreas Ca, mbr; metastatic Breast Ca, Ad; adjuvant MM; multiple myeloma,rcc; Renal Cell Ca, mantle Lym; lymphoma CML CML

20 Angiogenesis Class Target Type Agent Indication/c-Trial Angiogenesis inhibitor VEGF MoAb Bevacizumab mcrc, NSCLC, RCC, mbr VEGFRs Cell Cycle Regulator Small M Sunitinib (2, PDGFRB, KIT, etc) Sorafenib (2, PDGFRB, KIT, etc) Vatalanib (1, 2, 3, KIT, PDGFRB) Axitinib (PDGFRB, KIT) Vandetanib (2, EGFR, RET) Motesanib (1,2, PDGFRB, KIT) GIST, RCC, mbr RCC, HCC GIST Panc, RCC NSCLC mthyroid Ca Class Target Type Agent Indication/c-Trial CDK inhibitor CDK1, 2, 4, 6,7 Small M Flavopiridol CDK2 UCN-01 Ova Ca Indisulam melanoma 1, 2, 3; VEGFR1, 2, 3

21 Anti-CD antibody Class Target Type Agent Indication/c-Trial Others Anti-CD Ab CD20 Mo Ab Rituximab LG or fol Lym, DLBCL CD33 Ibritumomab Tiuxetan Tositumomab/Iod ne-131 Tositumomab Gemtuzumab Ozogamicin LG or fol Lym fol Lym AML CD52 Alemtuzumab CLL LG or fol Lym; low grade or follicular lymphoma Class Target Type Agent Indication/c-Trial Inhibitor HDAC Small Vorinostat T cell Lym, DLBCL Proteosome M Bortezomib MM PARP # HSP 90 #

22 Radioimmunotherapy

23 In the Future 1. Newcomer ex) PARP inhibitor, HSP90 inhibitor, etc. 2. Problems 2-1. Target Specificity Specific Target (ex. Oncogene Addiction ), Common Target (ex. Angiogenesis) 2-2. Target Validation Biomarkers, Predictable Markers etc Resistance 2-4. Toxicities off-target toxicity 2-5. Assessment ex. Study Endpoints 2-6. Financial Issues 2-7. Others

24 2-2. Target Validation Biomarkers Ex. EGFR-TKI, NSCLC --Pioneer study -- Acivating mutation in EGFR underlying responsiveness of NSCLC to gefitinib (Lynch TJ, NEJM ) Targeted Therapy = Personalized Therapy

するものであり分子標的治療薬の標的とする分子です表 : 日本で承認されている分子標的治療薬薬剤名 ( 商品の名称 ) 一般名 ( 国際的に用いられる名称 ) 分類主な標的分子対象となるがんイレッサゲフィニチブ低分子 EGFR 非小細胞肺がんタルセバエルロチニブ低分子 EGF

するものであり分子標的治療薬の標的とする分子です表 : 日本で承認されている分子標的治療薬薬剤名 ( 商品の名称 ) 一般名 ( 国際的に用いられる名称 ) 分類主な標的分子対象となるがんイレッサゲフィニチブ低分子 EGFR 非小細胞肺がんタルセバエルロチニブ低分子 EGF 分子標的治療うじ部長氏名古屋掖済会病院病理診断科ひら平のぶ伸こ子近年がんの薬物治療に分子標的治療薬を用いることが増えていますこの治療薬は 1990 年頃から使用されるようになりました乳がんに使用されるハーセプチンや肺がんに使用されるイレッサなど新聞や雑誌で報道されたのでご存知の方も多いと思いますこういった分子標的治療薬の使用にあたっては病理学的検査 ( 肺がんや乳がん