7. 副作用の出現に注意する 抗菌薬の副作用は, アナフィラキシーショック! や薬疹だけではない.! 腎機能障害 肝機能障害 CD 関連性腸炎 ( 偽膜性腸炎 )! 薬剤熱 骨髄抑制 ( 好中球減少, 血小板減少 )! 治療開始 3-5 日で! 必ず副作用の有無! をチェックする 但し, 抗菌薬療法

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1 尿路カテーテルを長期に用いれば細菌尿になる 7-10 日で 50%, 30 日で 100% が細菌尿になる 原則 1. 長期の使用をなるべく避ける 2. 抜去できる症例は抜去する 抜去できない カテーテルを交換する 閉塞しそうな場合 持続的灌流式膀胱洗浄 ( 閉鎖回路 : トリフ ルルーメン ) 6. 同一の薬剤を不必要に長期間使用しない 全てのテ ータが正常化するまで治療を継続する必要はない. 多くの場合は 14 日以内!!! 7 日以内で充分な場合もある.! 成人市中肺炎診療の基本的考え方 ( 日本呼吸器病学会編 ) 成人市中肺炎の治療終了時期 1 解熱 ( 目安として 37 以下 ) 2 末梢白血球数の正常化 3 CRP の値が最高値の 30% 以下 4 胸部 X 線写真の明かな改善 免疫能正常者 :3 項目以上満たした日 免疫能低下者 :3 項目以上満たした日 +4 日 15

2 7. 副作用の出現に注意する 抗菌薬の副作用は, アナフィラキシーショック! や薬疹だけではない.! 腎機能障害 肝機能障害 CD 関連性腸炎 ( 偽膜性腸炎 )! 薬剤熱 骨髄抑制 ( 好中球減少, 血小板減少 )! 治療開始 3-5 日で! 必ず副作用の有無! をチェックする 但し, 抗菌薬療法が本当に有効かつ必要な場合, 多少の副作用は目をつぶる時もある.! 8. 抗菌薬の使用制限は抗菌薬療法の適正化に有効である (1) 抗 MRSA 薬 ( ク リコヘ フ チト 薬, アルヘ カシン )! (2) カルハ ヘ ネム薬, 第 4 世代セフェム薬, TAZ/PIPC! 届出制度 面倒くさいので, 薬剤の適用が! 許可制度 本当に必要な時に限定される これらの制度を採用する病院が増えている. 行政指導や機能評価でも推奨されている. 実際の有効性は評価が難しい. 抗菌薬の適正使用 薬剤耐性菌の減少?! 医療費の削減 16

3 術後感染症の予防と治療 まず第一歩は, 予防的抗菌薬投与と術後! 感染症の治療を分けて考えること!!! 原則的に予防的抗菌薬投与は, 手術後 1-2 日まで.! それ以上に必要な場合は, 術後感染症として治療する.! ( 予防薬でカハ ーできなかった微生物が標的 ).! 術後感染症 (SSI) サーヘ イランスを通じて, 確実に診断する.! 術後感染症の治療は長期化し易いので注意する.! 予防的抗菌薬投与 手術対象臓器に関わりが深い細菌に感受性を示す抗菌薬を選ぶ (CEZ が推奨される ). 手術前 分に初回の投与を行う.! 1 CEZ PIPC ABPC SBT ABPC 術後 2-3 時間は有効な血中濃度が得られる! ように術中に追加投与を行う.! 1 2 CEZ CMZ CTM FMOX 3 CEZ など第 1, 2 世代のセフェム薬やヘ ニシリン薬であれば, 手術中の 3-4 時間毎に追加投与.! / 2 CMZ CTM FMOX 2 CMZ CTM FMOX 3 4 CAZ SBT CPZ CFPM CZOP 3 4 CAZ SBT CPZ CFPM CZOP IMP CS MEPM

4 術後感染症の治療 MRSA MRSA MRSA MRSA MRSA 手術後 3-4 日の時点で感染症が疑わしい場合に術後感染症の治療を開始する.! ク ラム陰性桿菌 : カルハ ヘ ネム薬, 3 4 世代セフェム薬 MRSA: ハ ンコマイシン, テイコフ ラニン, アルヘ カシン 基本は, 原因菌の薬剤感受性結果に基づいて治療抗菌薬を選択することである.! ハ ンコマイシンなどの抗 MRSA 薬の適応は, MRSA 感染症である根拠がある場合のみである.! 抗 MRSA 薬には原則的に予防的な適応はない 日使って明確な効果が認められない場合は, 抗菌薬を変更するか投与自体を中止するべきである.! 抗菌薬の使用が長期化しないように注意!!! 抗真菌薬 ポリエン系 : エルゴステロールへの結合 細胞膜破壊! アンホテリシン B (AMPH-B)! アンホテリシン B 脂質製剤 (L-AMB) : リポ化 AMPH-B!! アゾール系 : エルゴステロール合成阻害 細胞膜破壊! フルコナゾール (FLCZ) イトラコナゾール (ITCZ)! ボリコナゾール (VRCZ) ミコナゾール!! キャンディン系 :1,3-β-D- グルカン合成阻害 細胞壁合成阻害! ミカファンギン (MCFG) カスポファンギン (CPFG)!! その他 :! フルシトシン (5-FC): 真菌細胞内で 5-FU へ変化 DNA 合成阻害 18

5 深在性真菌症の検査と治療 抗真菌薬には初期投与量と維持量が異なるものがあるので注意 (AMPH は少量から開始,FFLCZ は初日は維持量の倍量使う ).! 抗真菌薬は併用禁忌が多い ( 例 : 1 FLCZ,ITCZ とトリアソ ラム 2 ITCZ とシンハ スタチン 3 H2 遮断薬,PPI,RFP との併用で ITCZ 吸収 ).! 原因真菌によって適応薬が違う ( 例 : アルヒ カンス以外の Candida や! Aspergillus 属に FLCZ,FFLCZ は無効 ).! 本当に真菌症であるか? が問題.! Candida 属は口腔内, 腸内の常在菌.! 多くの真菌は環境中に常在.! β-d ク ルカンは偽陽性が多い ( 陰性の場合はほぼ真菌症を否定して可 ).! β-d ク ルカンはあくまで補助的検査で, 総合的な診断が必要である.! 抗真菌薬の主な副作用 アンホテリシン B: 悪寒 戦慄 発熱 低 K 血症 腎障害! 副作用軽減のためアンホテリシン B 脂質製剤開発!! アゾール系 : 重篤な副作用なし 薬剤相互作用!! キャンディン系 : 重篤な副作用なし!! フルシトシン (5-FC): 造血障害 19

6 抗真菌薬の抗菌スペクトラム AMPH-B! 5-FC! FLCZ! ITCZ! VRCZ! MCFG! カンジダ アスペルギルス クリプトコッカス トリコスポロン ムーコル 有効 やや有効 無効 AMPH-B: アンホテリシン B 5-FC: フルシトシン FLCZ: フルコナゾール! ITCZ: イトラコナゾール VRCZ: ボリコナゾール MCFG: ミカファンギン ニューモシスチス肺炎 Pneumocystis jiroveci による. AIDS 患者, 抗 TNFα 療法, ステロイト 療法 BAL 液 Grocott ( 400)! 抗ニューモシスチシス薬 :ST 合剤 ( 内服, 注射 )!!!!! ペンタミジン 20

7 真菌症のガイドライン 専門医師以外を対象! に比較的平易に記載! されている!! 米国感染症学会の! ガイドラインの解説! 書として有用! 薬剤耐性菌感染症の現状 21

8 細菌の主な薬剤耐性機序 1 抗菌薬の不活化 ESBLs, MBLs などの! β ラクタマーセ 産生菌 3 抗菌薬の膜通過性低下! or 排出 (efflux 機構 )! 緑膿菌 (MDRP)! βラクタム薬耐性 テトラサイクリン耐性 2 作用点の変異 MRSA! PRSP! 4 作用点の保護 キノロン耐性 臨床上問題になる主な多剤耐性菌 菌種主要感染部位抗菌薬耐性米国での推奨薬 メチシリン耐性黄色フ ト ウ球菌! MRSA! 多剤耐性緑膿菌! MDRP! 多剤耐性アシネトハ クター属! MDRA! 皮膚 軟部組織! βラクタム フルオロキ肺 血流 創部ノロン マクロライド 肺 血流 尿路 β ラクタム フルオロキノロン アミノ配糖体 肺 血流 創部 βラクタム フルオロキ骨髄ノロン アミノ配糖体 シナシッド バンコマイシン! ダプトマイシン リネゾリド! チゲサイクリン * コリスチン * コリスチン * チゲサイクリン * ESBL 産生菌! ESBLs! 尿路 胆道 消化管 肺 血流 β ラクタム フルオロキノロン アミノ配糖体 カルバペネム コリスチン * チゲサイクリン * ハ ンコマイシン耐性腸球菌! VRE! 血流 尿路 心臓 腹腔内 グリコペプチド シナシッド リネゾリド! ダプトマイシン ヘ ニシリン耐性肺炎球菌! PRSP! βラクタム マクロライ肺 血流 髄液 ド テトラサイクリン 中耳 副鼻腔 ST 合剤 フルオロキノロン! チゲサイクリン * * 日本での未承認薬 22

9 多くの薬剤を分解する β ラクタマーセ 1 ESBLs ( 基質拡張型 β ラクタマーセ ) : Class A! 本来ヘ ニシリン系を分解する酵素の基質特異性が拡張し, 第 3, 4 世代を! 含むセファロスホ リン薬も分解するようになった.! カルハ ヘ ネム薬は感性. セファマイシン薬, オキサセフェム薬も感性のことが多い.! 大腸菌, 肺炎桿菌, フ ロテウス属 2 MBLs ( メタロ β ラクタマーセ ) : Class B! アス トレオナム以外の β ラクタム薬はすべて分解する.! a) IMP 型, VIM 型 : 緑膿菌 (MDRP) b) NDM-1 型 : 大腸菌, 肺炎桿菌 3 その他のカルハ ヘ ネマーセ a) KPC 型 (ClassA): 肺炎桿菌! b) Oxa 型 (ClassD): アシネトハ クター ハ ウマニ (MDRA)! Lancet Infect Dis, 10(9), , 2010, ! 国際チームが, イント, ハ キスタン, 英国における多剤耐性腸内細菌におけるNDM-1 産生菌の拡がりを調査した. 118 例のNDM-1 産生菌が検出され, 多くは大腸菌 (36 例 )! と肺炎桿菌 (111 例 ) であったが, これらの菌はチケ サイクリン! チェンナイとコリスチン以外のほとんどの抗菌薬に耐性を示した ( 南イント ) で44, ハリヤーナー ( 北イント ) で26, 英国で37, その他のイント / ハ キスタンで73 例からNDM-1 産生菌を検出.! 23

10 NDM-1 産生菌 イント, ハ キスタンで患者! が急増 ( ニューテ リー メタロ! β ラクタマーセ の略 )! 環境中に拡散!!! CMAJ: OCTOBER 19, 2010, 182(15)! 殆どすべての抗菌薬! に耐性を示す.! 大腸菌や肺炎桿菌な! どのク ラム陰性桿菌 スウェーテ ン, 英国, 米国,! カナタ 国際的伝播 日本でも 3 例検出.! (2 例は渡航歴なし )! 2011 年 4 月! イント の上下水道の調査報告 Lancet Infect Dis, 11(5), , 2011! 水道水からは NDM-1 陽性の多剤耐性緑膿菌も検出されている!!! ヨーロッパ諸国を中心に次々と分離の報告が上がっている.! ( 南アフリカでも報告 ) 日本でも既に拡がっている??! 24

11 2011 年 5-7 月! 腸管出血性大腸菌! 欧州 13 カ国で発生 ベロ毒素産生大腸菌 HUS 発生率高い (20%)! 非 HUS: 3128 人 (17 人死亡 )! HUS: 782 人 (29 人死亡 )! 原因食材 : スフ ラウト?! = もやし, かいわれ大根 この大腸菌も多剤耐性菌 :ESBLs であった!! 多くの薬剤を分解する β ラクタマーセ 1 ESBLs ( 基質拡張型 β ラクタマーセ ) : Class A! 本来ヘ ニシリン系を分解する酵素の基質特異性が拡張し, 第 3, 4 世代を! 含むセファロスホ リン薬も分解するようになった.! カルハ ヘ ネム薬は感性. セファマイシン薬, オキサセフェム薬も感性のことが多い.! 大腸菌, 肺炎桿菌, フ ロテウス属 2 MBLs ( メタロ β ラクタマーセ ) : Class B! アス トレオナム以外の β ラクタム薬はすべて分解する.! a) IMP 型, VIM 型 : 緑膿菌 (MDRP) b) NDM-1 型 : 大腸菌, 肺炎桿菌 3 その他のカルハ ヘ ネマーセ a) KPC 型 (ClassA): 肺炎桿菌! b) Oxa 型 (ClassD): アシネトハ クター ハ ウマニ (MDRA)! 25

12 海外での手術後に発症した多剤耐性アシネトハ クター菌 (MDRA) 脳膿瘍の一例韓国 :50% (1997 年から増加 ) 症例 : 49 歳, 男性! 国籍 : 日本 ( 日本在住 )! 主訴 : 発熱, 意識障害! 現病歴 : 平成 22 年 11 月初旬, 中国出張中に左被殻出血を発症. 上海市内の病院で開頭血腫除去 外減圧術を受けた. 発症 4 週間後に帰国し, 外減圧を施行した状態で聖マリアンナ医大東横病院へ転院. 転院時の意識状態は GCS10 (E4, V1, M5), 寝たきりの状態で意志の疎通はとれず, 合目的動作も見られない状態であった. 上海では術後感染症のため皮下洗滌などが行われ,VCM,SBT/CPZ が投与されていたらしいが詳細は不明.! 既往歴 :! 上海 :13.5% 北京 :32% が MDRA 11 月 13 日左被殻出血 ( 上海で開頭血腫除去手術 )! 術後感染症 (?)! 入院後経過 11 月 13 日左被殻出血発症. 上海で開頭血腫除去術施行 入院時の MRI で, 1 脳室内への炎症の波及, 2 皮下から左頭頂葉に掛けて連続した感染巣を指摘 入院当初, 皮下, 硬膜下洗浄するも髄液細胞数増加. 髄液, 硬膜外液などから細菌は検出されず. 12 月 28 日の脳室穿刺液からク ラム陰性桿菌 (MDRA) が検出された. H 脳室ト レナーシ 液 : ク ラム染色 26

13 検出された MDRA の β ラクタマーセ 型 Oxa 型 β ラクタマーセ 遺伝子 PCR! メタロ β ラクタマーセ 陰性 OXA-23 型 β ラクタマーセ 陽性! アシ ア ( 中国, 韓国, 台湾など ) に多い MLST 解析 :ST92! 広く世界中で流行している.! 日本での分離は少ない!! Oxa 型 β ラクタマーセ イムノクロマト法 Oxa-23 型! ( 陽性 )! Oxa-40 型! ( 陰性 PC+)! Oxa-51 型! ( 陰性 PC+)! Oxa-58 型! ( 陰性 )! * 東邦大学微生物 感染症学石井良和先生が開発したキットの提供を受けた 検出された MDRA の薬剤感受性 PIPC >64 R MEPM >8 R CAZ >16 R GM >8 R CFPM >16 R AMK >32 R CZOP >16 R TOB >8 R CFS >16 R MINO 8 I PIPC/TAZ >64 R LVFX >4 R CPZ/SBT >32/16 R CPFX >2 R AZT >16 R S/T >2/38 R IPM >8 R FOM >18 R 27

14 MDRA に対する BC フ レート法による併用効果判定 CL 単独では 1µg/mL で僅かに発育あり MIC:2 と判定. 併用効果は?? CL 2! MEPM! 8 4! CAZ! 16 8! AZT! 16 8! CPFX! 2 1! RFP! 4 2! CL! 2 1! CL 1! RFP 4! RFP 2! Checker-board 法による各薬剤の FIC と! sub-mic 濃度のコリスチン添加時の MIC! MIC CL 1 mg/l MIC CL 0.5 mg/l MIC CL 0.25 mg/l MIC CL mg/l MIC MINO 16 < RFP 8 <0.016 <0.016 < CAZ IPM CTX > CTRX > CL 2 FIC MEPM で薬疹があったので IPM は使いたくない!! CPFX は注射薬は無い病院 FIC : fractional inhibitory concentration index! MIC: minimum inhibitory concentration! 28

15 H ! H ! コリスチン開始 2 日目 H ! 29

16 薬剤耐性菌の院内感! 染は大問題なのか!?! 院内感染ではない薬剤耐性菌感 染症は, むしろ稀である!! 程度の差はあるが, 同様の事態 はどこの病院でも起こっている 気付いてないだけかもしれない この状況は何年も続いている!!! 全ての病院がいつ火が 点くか判らない火薬庫を かかえている?! 最近の医療関連感染発生例一覧 発生年月 医療機関 発生状況 2009年8月 2010年9月 関東A大学病院 多剤耐性アシネトバクター バウマニ MDRA に58名感 染1 2007年3月 5月 関東A大学病院 バンコマイシン耐性腸球菌 VRE に55名感染2 2006年9月 2007年12月 北海道A大学病院 多剤耐性緑膿菌 MDRP に21名感染3 2004年9月 関西A大学病院 多剤耐性緑膿菌 MDRP に11名感染4 2002年5月 7月 関西A病院 メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 MRSA に 新生児86名感染5 2002年1月 関東A病院 セラチアに12名感染6 2000年6月 大阪府内A病院 セラチアに15名感染7 2000年6月 中部A市民病院 プチダ菌 セラチアに5名感染8 1999年7月 都内A病院 セラチアに10名感染9 1 国立感染症研究所FETP報告 多剤耐性アシネトバクター バウマニ集団発生事例 実地疫学調査報告 2 A大学におけるバンコマイシン耐性腸球菌の院内感染事例に関する外部調査委員を交えた調査委員会 平成19年10月17日 3 北海道厚生局健康福祉部 指導 監査部門 平成20年3月12日 資料5 4 朝日新聞東京夕刊 2004年9月2日 5 読売新聞大阪夕刊 2002年9月26日 6 世田谷区 セラチア院内感染事故対策報告書 平成14年5月 7 堺市保健福祉局 セラチアによる院内感染事例報告書 平成12年 8 読売新聞東京朝刊 2000年7月17日 9 厚生労働省報道発表資料 平成14年1月18日 60 30

17 ! なでしこJAPAN! 米国と激闘の末! 女子W杯初優勝!!! 感染制御部の仕事はディフェンス!! 危険を察知して止めるのが仕事! 時にはこんな綱渡りも!! 第24回日本環境感染学会 シンポジウム7: アウトブレイクへ の対応 いかに気づき いかに対 応すべきかきか 模擬記者会見で病院長役を熱演! 本気で手の震えが止まらない!! 31

18 薬剤耐性菌の院内感染は大問題なのか!?! 帝京大学の事例の発表の 5 日後のある新聞記事 社会全体の認識!! 院内感染! = 起きてはならな! い絶対的悪事!! 院内感染が起これ! ば病院の全責任!!! 薬剤耐性菌は医療行為に伴って院内で伝播し易いことを認めた上で, 有効な予防策として何をするべきなのかを考えるべきである!! 感染症法の薬剤耐性菌感染症報告数 ( 平成 年総数 ) MDRP 感染症 ( 定点 )! 7,012 例 VRE 感染症 ( 全数 )! 812 例 PRSP 感染症 ( 定点 )! 63,031 例 MRSA 感染症 ( 定点 )! 253,609 例 薬剤耐性菌感染症の 75% が MRSA 感染症である 32

耐性菌届出基準

耐性菌届出基準 37 ペニシリン耐性肺炎球菌感染症 (1) 定義ペニシリン G に対して耐性を示す肺炎球菌による感染症である (2) 臨床的特徴小児及び成人の化膿性髄膜炎や中耳炎で検出されるが その他 副鼻腔炎 心内膜炎 心嚢炎 腹膜炎 関節炎 まれには尿路生殖器感染から菌血症を引き起こすこともある 指定届出機関の管理者は 当該指定届出機関の医師が (2) の臨床的特徴を有する者を診察した結果 症状や所見からペニシリン耐性肺炎球菌感染症が疑われ

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