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1 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 1 ボンビバ静注 1mg シリンジ ( イバンドロン酸ナトリウム水和物 ) [ 骨粗鬆症 ] 第 2 部 ( モジュール 2) CTD の概要 ( サマリー ) 2.5 臨床に関する概括評価 中外製薬株式会社

2 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 2 略語一覧略語 英名 和名 ALN Alendronate sodium hydrate アレンドロン酸ナトリウム水和物 ALP Alkaline phosphatase アルカリフォスファターゼ ANOVA Analysis of variance 分散分析 APR Acute phase reaction 急性期反応 ASBMR The American society for bone and mineral research 米国骨代謝学会 AUC Area under the serum concentration-time curve 血清中濃度 - 時間曲線下面積 BMD Bone mineral density 骨密度 BP Bisphosphonate ビスホスホネート CDS Core data sheet 企業中核データシート CK Creatine phosphokinase クレアチンキナーゼ CL Clearance クリアランス CL cr Creatinine clearance クレアチニンクリアランス CL r Renal clearance 腎クリアランス CL tot Total clearance 全身クリアランス C max Maximum concentration 最高濃度 CTX Type I collagen cross-linked C-telopeptide I 型コラーゲン架橋 C-テロペプチド egfr Estimated glomerular filtration rate 推算糸球体濾過量 FAS Full analysis set 最大の解析対象集団 GCP Good clinical practice 医薬品の臨床試験の実施の基準 GFR Glomerular filtration rate 糸球体濾過量 herg Human ether-a-go-go related gene ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子 IU International unit 国際単位 LOCF Last observation carried forward 欠測値に関してその直前値で補完する方法 MedDRA Medical Dictionary for Regulatory ICH 国際医薬用語集 Activities MIN Minodoronic acid hydrate ミノドロン酸水和物 NTX Type I collagen cross-linked N-telopeptides I 型コラーゲン架橋 N-テロペプチド PAH Para-amino hippuric acid パラアミノ馬尿酸 PPS Per protocol set 治験実施計画書に適合した対象集団 PT Preferred term 基本語 (MedDRA の5 階層 ) QOL Quality of life 生活の質 QTc QT interval corrected by heart rate 心拍数で補正した QT 間隔 QTcB QT interval corrected by heart rate Bazett's 心拍数で補正した QT 間隔 Bazett 法 formula QTcF QT interval corrected by heart rate Fridericia's 心拍数で補正した QT 間隔 Fridericia 法 formula RIS Sodium risedronate hydrate リセドロン酸ナトリウム水和物 SMQ Standardized MedDRA query MedDRA 標準検索式 SOC System organ class 器官別大分類 (MedDRA の5 階層 ) SQ Semiquantitative assessment 半定量的評価法 t 1/2 Elimination half-life 消失相半減期 V1 Volume of distribution of central compartment セントラルコンパートメントの分布容積 Vz Volume of distribution of terminal phase 終末相の分布容積 YAM Young adult means 若年成人平均値 ZOL Zoledronic acid hydrate ゾレドロン酸水和物 臨床試験に使用した原薬はイバンドロン酸ナトリウム水和物であるが, 投与量はイバンドロン酸の含量で表 記した

3 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 3 目次 頁 2.5 臨床に関する概括評価 製品開発の根拠 骨粗鬆症の疫学, 治療の現状 骨粗鬆症に対するイバンドロン酸の臨床開発の経緯 海外における臨床開発 国内における臨床開発 本申請における臨床データパッケージ GCP 遵守 生物薬剤学に関する概括評価 臨床薬理に関する概括評価 有効性の概括評価 試験デザイン 第 Ⅱ 相臨床試験 (JM16651) 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) 背景及び投与状況 患者背景 投与中止例 治験薬の投薬率 有効性成績 非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) の発生頻度 その他の骨折発生頻度 BMD のベースラインからの変化 腰椎 (L2-L4)BMD 大腿骨 BMD 骨代謝マーカーのベースラインからの変化 骨吸収マーカー ( 尿中補正 CTX 及び尿中補正 NTX) 骨形成マーカー ( 骨型 ALP 及びオステオカルシン ) 身長 QOL 部分集団 / 特別な集団 既存椎体骨折数別での有効性 歳以上の被験者での有効性 男性被験者での有効性 効果の持続及び耐薬性 有効性のまとめ及び結論 安全性の概括評価... 35

4 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 安全性の評価方法 非臨床の毒性学的情報を踏まえた安全性評価 症例の内訳 有害事象 比較的よくみられる有害事象 有害事象 因果関係が否定できない有害事象 重症度別有害事象 発現時期別有害事象 死亡, その他重篤な有害事象 死亡 重篤な有害事象 その他重要な有害事象 特別な患者集団及び状況下における安全性 臨床検査値 心電図, バイタルサイン及び骨組織形態計測 過量投与, 依存性, 反跳現象, 乱用の可能性 海外における市販後データ 海外で実施された 5 年間の長期投与試験における安全性 安全性のまとめ及び結論 ベネフィットとリスクに関する結論 本剤の臨床推奨用量 ベネフィット リスク 結論 参考文献... 59

5 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 臨床に関する概括評価 製品開発の根拠イバンドロン酸ナトリウム水和物は, ドイツの Boehringer Mannheim 社 [ 現 F. Hoffmann-La Roche 社 ( 以降,Roche 社 )] で発見された窒素を含有するビスホスホネート ( 以降,BP) 系の骨吸収抑制薬であり, 既存の窒素含有 BP 系製剤であるアレンドロン酸ナトリウム水和物及びリセドロン酸ナトリウム水和物と遜色のない骨吸収抑制作用を有する イバンドロン酸注射剤 ( 以降, 本剤 ) は, 骨粗鬆症患者において急速静脈内投与 ( 以降, ボーラス投与 ) で,1カ月以上の間隔を空けて投与した場合でも有効性を発揮することが確認されており,BP 系注射剤のうち, 間欠ボーラス投与で治療が可能な唯一の薬剤である 海外では, 注射剤と経口剤の2つの剤型で開発が進められ, 最初にイバンドロン酸経口剤の 2.5 mg 製剤 ( 連日投与 ) が閉経後骨粗鬆症の治療及び予防薬として,2003 年 5 月に米国及び 2004 年 2 月に欧州で承認された 次いで150 mg 製剤 (1カ月に1 回投与 ) が2005 年 3 月に米国及び2005 年 9 月に欧州で同治療薬として承認され, 米国では2008 年 11 月に同予防薬としても適応追加が認められた 注射剤である本剤は,2006 年 1 月に米国及び2006 年 3 月に欧州で,3 mg 製剤 (3カ月に1 回のボーラス投与 ) が同治療薬として承認されている 2012 年 6 月現在, イバンドロン酸は閉経後の骨粗鬆症を適応とし, 経口剤は110カ国以上, 注射剤は90カ国以上で承認されている 一方, 国内では注射剤の開発が先行しており, 今般本剤の第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験において骨粗鬆症患者に対し,1 mg(1 回 /1カ月) のボーラス投与にて有効性及び安全性が確認されたことから, 中外製薬株式会社 ( 以降, 申請者 ) は, イバンドロン酸 1 mg を含有する静脈内注射用製剤を新有効成分含有医薬品として, 骨粗鬆症を効能 効果とする製造販売承認申請を行うこととした なお, イバンドロン酸経口剤についても, 骨粗鬆症に対し1カ月に1 回投与の用法で開発中である イバンドロン酸の骨粗鬆症以外の適応については, 悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症の治療薬として注射剤が 1996 年 6 月に欧州で承認されている 更に, 乳癌患者の骨転移に伴う骨関連事象の予防を適応として注射剤及び経口剤が 2003 年 10 月に欧州で承認されている 骨粗鬆症の疫学, 治療の現状 (1) 骨粗鬆症の定義, 疫学及び診断骨粗鬆症の定義は,2000 年に米国国立衛生研究所 (NIH) にて開催されたコンセンサス会議で 骨強度の低下を特徴とし, 骨折のリスクが増大しやすくなる骨格疾患 とされ, 従来の骨密度 ( 以降,BMD) 中心の考え方から, 骨折の発生に係わる危険因子を含める方向性に改められた 1) つまり, 骨強度 は BMD と骨質の二つの要因からなり, 骨強度のほぼ 70% に BMD が関与するとし, 残りの 30% の要因を骨質という用語に集約している 骨質の内容には, 微細構造, 骨代謝回転, 微細骨折の集積, 骨組織の石灰化の程度などがあげられている 1) 近年実施された大規模住民コホート研究において報告された腰椎又は大腿骨頚部の骨粗鬆症の有病率から, わが国の骨粗鬆症患者数は 1280 万人 ( 男性 300 万人, 女性 980 万人 ) と推定されている 2) また, 骨粗鬆症の有病率は増加しており, 年間発生数は腰椎 BMD 調査の結果から 97 万人 ( 男性 16 万人, 女性 81 万人 ) と推定されている 2) 骨粗鬆症は閉経後の女性に多い疾患であり, これは閉経によるエストロゲン欠乏によって骨吸収が亢進した結果, 骨吸収が骨形成を上回る 骨代謝異常 が生じ BMD が減少することが理由とされている 骨粗鬆症による骨折は, 大腿骨近位部, 脊椎, 前腕の発生が多く, これらの骨折は加齢とともに発現率が増加する 2007 年の調査においてわが国の大腿骨近位部骨折は 14 万 8100 件と報告されている 2) 大腿骨近位部骨折が発生した場合, 単に移動能力や日常生活機能が低下するだ

6 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 6 けではなく死亡率を上昇させ生命予後に影響していると言われている 3),4) また, 脊椎骨折においても二次的な骨格変形が, 慢性腰痛, 円背, 身長低下などにより生活動作を障害し, 更に寝たきりや施設入所など不動化をもたらし, 介護の必要性を増加させるとともに生命予後にも影響することが示されている 4) わが国における骨粗鬆症の診断は 原発性骨粗鬆症の診断基準 (2000 年度改訂版 ) 5) に示されており, 続発性骨粗鬆症や骨粗鬆症以外の骨減少をもたらす疾患の鑑別診断 除外診断を前提としている 骨粗鬆症は骨強度の規定因子のうち最も関連性が強い BMD と,BMD 以外の骨折リスクとして脆弱性骨折の有無で診断される 脆弱性骨折を有する場合は,BMD が若年成人平均値 ( 以降,YAM) の 80% 未満を骨粗鬆症と診断し, 脆弱性骨折がない場合は BMD が骨折リスクが増大する YAM の 70% 未満を診断の基準値としている 日本人における YAM の 70% は, 国際的に共通の基準値である T スコアの 2.5 とほぼ一致する なお, 脆弱性骨折は低骨量が原因で軽微な外力による非外傷性の脊椎, 大腿骨頚部, 前腕部等に発生した骨折で, その既往が独立した骨折リスクであり, 実際, 脊椎の脆弱性骨折を有する場合は, 骨折がない場合に比べ, 骨折リスクが 3~4 倍になるとの報告がある 6) (2) BP 系製剤による骨粗鬆症治療の現状骨粗鬆症における骨量減少は, 骨吸収と骨形成のバランスが乱れ, 骨形成に比し骨吸収が上回ることに起因する BP は骨への親和性が高く, 骨に吸着した BP は骨吸収時に破骨細胞に取り込まれ, 破骨細胞の骨吸収機能を抑制することで骨代謝を改善することから,BP 系製剤は骨粗鬆症の治療薬として有用である 国内において,BP 系製剤は, エチドロン酸二ナトリウム 7) が最初に承認され, その後, 窒素含有 BP 系製剤としてアレンドロン酸ナトリウム水和物 ( 以降,ALN) 8), リセドロン酸ナトリウム水和物 ( 以降,RIS) 9) 及びミノドロン酸水和物 ( 以降,MIN) 10) が, いずれも連日経口投与により骨折発生抑制効果を示し, 骨粗鬆症治療薬として承認されている これら既存の BP 系製剤は,1 経口投与においてバイオアベイラビリティーが数 % と低く, また, 多価金属に強い親和性を持ち錯体を作りやすいため, カルシウムとの同時服用を避けなければならないこと,2 BP 自体は酸性物質で, 上部消化管に対する副作用 8),9) を引き起こすことから, 起床後最初の飲食前に投与し, 投与後も少なくとも30 分間は絶食し, 横にならず上体を起こしていることが必須であること 11), といった経口投与時の制約があり, 患者の負担も大きく, コンプライアンスは決して良いとは言えない 実際,ALN 連日経口投与の6カ月後の治療継続率は50% 程度であるとの報告がある 12) BP 系製剤が骨粗鬆症患者に対し確実な骨折抑制効果を発揮するためには, 治療の継続が最も重要であり, 連日投与製剤開発後, 投与頻度を減らすことによる治療の継続率改善を目的とした製剤の開発が行われた その結果,ALN 及び RIS の週 1 回 13),14) 15), 更に,MIN の4 週に1 回の経口間欠投与製剤が開発され承認に至っている また,2012 年 1 月には ALN の4 週に1 回の点滴静脈内投与製剤 16) が承認された 現在, 椎体骨折, 大腿骨近位部骨折及びその他の非椎体骨折のリスクが高い骨粗鬆症患者の治療薬として, 多くのエビデンスが蓄積されている窒素含有 BP 系製剤が第一選択薬として使用されている 17),18) (3) イバンドロン酸注射剤の開発コンセプト本剤は,1 カ月以上の間隔を空けてボーラス投与した場合でも有効性が期待できる唯一の BP 系製剤であり, わが国においても骨粗鬆症治療薬として提供することにより, 以下に示す 1~ 4 のベネフィットが期待できることから, 骨粗鬆症に対する開発を開始した 1 注射剤であるため, 確実な血中濃度及びそれに伴う薬効が期待できる 2 医療従事者が投与することから, 患者の来院時に確実に投与でき, また 1 カ月以上の間隔での間欠投与であるため患者の利便性が良く, 高いコンプライアンスが維持できる

7 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 7 3 経口 BP 系製剤でみられる粘膜刺激による上部消化管障害の発現の可能性は低い したがって, 上部消化管障害に起因するコンプライアンス低下の回避が期待できる また, 経口剤で禁忌となっている 食道狭窄又はアカラシア等の食道通過を遅延させる障害のある患者 にも投与できる 4 経口 BP 系製剤の服用時の煩雑な制約 ( 起床後空腹時服用, 並びに服用後の 30 分間の立位保持及び飲食物摂取禁止 ) から解放される点でも, 患者にとって負担が少なく高いコンプライアンスの維持が期待できる また, 寝たきり等, 経口 BP 系製剤服用後 30 分横にならず上体を起こしていることが困難な患者にも使用できる 骨粗鬆症に対するイバンドロン酸の臨床開発の経緯 海外における臨床開発海外においてイバンドロン酸は骨粗鬆症に対し注射剤及び経口剤の臨床開発が行われ, 承認されている 経口剤連日投与において骨折発生抑制効果が証明され, イバンドロン酸の骨粗鬆症に対する最初の承認を取得した 注射剤は,3 カ月に 1 回の間欠投与剤として, 経口剤連日投与に対して腰椎 (L2-L4)BMD 変化率により非劣性が証明され承認に至った また, 経口剤の 1 カ月に 1 回の間欠投与も, 経口剤連日投与に対する非劣性が証明され承認されている これらの経緯について以下に記載する なお, 海外で実施された試験のうち本申請で参考資料とする試験を表 に示した (1) 経口剤の臨床開発の経緯イバンドロン酸経口剤について, 健康成人男性を対象とした第 Ⅰ 相臨床試験 ( 単回投与 MF7100 及び反復投与 MF7113) 19) 及び閉経後骨粗鬆症患者を対象とした第 Ⅱ 相臨床試験 (MF ) ) の結果, 臨床推奨用量は1 日 1 回 2.5 mg と判断された この結果を基に, 年から閉経後骨粗鬆症患者を対象とし椎体骨折発生頻度を主要評価項目とした, イバンドロン酸経口剤の3 年間の大規模第 Ⅲ 相臨床試験 (MF4411;BONE 試験 : 参考資料 ) が実施された 本試験は, プラセボ対照の無作為化二重盲検比較試験で, イバンドロン酸経口剤の用法 用量として1 日 1 回 2.5 mg の連日投与及び20 mg の間欠投与 (3 カ月を1サイクルとし20 mg を1 日おきに12 回投与した後約 2カ月休薬する間欠投与法で,3カ月ごとの総投与量が2.5 mg 連日投与とほぼ同一になる用量 ) の2 群が設定された 本試験の結果, 生命表法解析による3 年後の新規椎体骨折発生頻度の推定値は, プラセボ投与群,2.5 mg 連日投与群及び20 mg 間欠投与群でそれぞれ,9.56%(73/975 例 ),4.68%(37/977 例 ) 及び4.90% (39/977 例 ) であった プラセボに対する新規椎体骨折発生頻度の相対リスクは,2.5 mg 連日投与群で61.6%(P < ),20 mg 間欠投与群で49.9%(P= ) と有意に減少し, プラセボ群に対する有意な新規椎体骨折発生抑制効果が認められた この結果に基づき,2.5 mg の連日経口投与は, 閉経後骨粗鬆症の治療及び予防を適応症として2003 年 5 月に米国で,2004 年 2 月に欧州にて承認された イバンドロン酸経口剤は, 月 1 回投与法でも開発が進められており,100 mg,100 mg 2 分割 (50 mg/ 日を連続 2 日間 ) 及び150 mg をそれぞれ1カ月 1 回の用法 用量で, 腰椎 (L2-L4) BMD 変化率を主要評価項目とした無作為化二重盲検比較試験 (MOBILE) が実施された 21) その結果,100 mg 又は150 mg 月 1 回投与は, 承認用量である2.5 mg 連日投与に対して非劣性が証明され, 更に150 mg については2.5 mg 連日投与に対する優越性が示された 本成績から, 米国及び欧州で150 mg 月 1 回投与の経口剤 (150 mg 製剤 ) が, それぞれ2005 年 3 月及び2005 年 9 月に承認されている (2) 注射剤の臨床開発の経緯海外で実施された本剤の臨床試験のうち本申請で参考資料とする試験を表 に示した

8 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 8 本剤は経口剤と並行して開発が進められ, 健康成人男性を対象とした第 Ⅰ 相単回投与試験 (MF7144: 参考資料 ) にて2 mg までの安全性が確認された また, 腎機能への影響がないことが確認され (MF7141: 参考資料 ), 腎障害患者での薬物動態が検討された (MF7148: 参考資料 )(2.5.3(2), (6)2)1, (1) 参照 ) 第 Ⅱ 相臨床試験として閉経後骨粗鬆症患者を対象に, 用量設定 (0.25~2 mg,1 回 /3カ月) を目的とした1 年間のプラセボ対照の無作為化二重盲検比較試験 (MF4361: 参考資料 ) が実施された この試験結果を踏まえ, 本剤 0.5 mg 及び1 mg(1 回 /3カ月) ボーラス投与が選択され, 第 Ⅲ 相臨床試験として閉経後骨粗鬆症患者を対象とした3 年間のプラセボ対照の無作為化二重盲検比較試験 (MF4380: 参考資料 ) が実施されたが, 本剤による新規椎体骨折発生抑制効果が十分に認められないことが明らかになった MF4380と並行して実施していた第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (MF4470: 参考資料 ) は,1 mg(1 回 /3カ月) 及び2 mg(1 回 /3カ月 ) の有効性を腰椎 (L2-L4)BMD 変化率を指標に検討する目的の試験であったが,MF4380 において1 mg(1 回 /3カ月) で椎体骨折発生抑制効果が認められなかったことから, 年に試験が中止となった ただし,MF4470での1 年間の結果は集積され,1 mg(1 回 /3カ月) より2 mg(1 回 /3カ月) で腰椎 (L2-L4)BMD 変化率は大きいことが確認された 以上のイバンドロン酸の試験結果を受け, 海外での注射剤の用法 用量が再検討された すなわち, 経口剤で新規椎体骨折発生抑制効果が検証された試験 (MF4411) の 2.5 mg 連日経口投与と注射剤で 3 カ月に 1 回投与で実施された試験 (MF4361,MF4470 等 ) の 2 mg(1 回 /3 カ月 ) の腰椎 (L2-L4)BMD を比較した結果, 注射剤の間欠投与では,2 mg(1 回 /2 カ月 ) 又は 3 mg (1 回 /3 カ月 ) が至適な用法 用量であると推察された これらの用法 用量での有効性を閉経後骨粗鬆症患者で検討する目的で, 腰椎 (L2-L4)BMD 変化率を主要評価項目とし, 本剤 2 mg(1 回 /2 カ月 ) 又は 3 mg(1 回 /3 カ月 ) のボーラス投与について, 経口剤 2.5 mg 連日投与に対する非劣性を検証する第 Ⅲ 相臨床試験として無作為化二重盲検比較試験 (BM16550;DIVA 試験 : 参考資料 ) が実施された その結果,2 年後の腰椎 (L2-L4)BMD 変化率の平均値 ± SD は,2.5 mg 群 (375 例 ),2 mg 群 (350 例 ) 及び 3 mg 群 (364 例 ) で, それぞれ 4.8 ± 4.9,6.4 ± 4.7 及び 6.3 ± 5.0% であり,2.5 mg 連日経口投与群に対しいずれのボーラス投与群も統計学的に有意な増加を示した (P < 0.001,ANOVA) この結果は, 本剤 2 mg(1 回 /2 カ月 ) 及び 3 mg(1 回 /3 カ月 ) のボーラス投与は経口剤の承認用量である 2.5 mg 連日投与に対する非劣性を検証するのみに留まらず, 優越性を示すものであった この結果に基づき, 米国及び欧州では, 本剤の用法 用量として, より投与間隔が長い 3 mg(1 回 /3 カ月 ) が申請され承認された 更に, 海外において,BM16550 の継続試験として本剤 2 mg(1 回 /2 カ月 ) 又は 3 mg(1 回 /3 カ月 ) を 3 年間投与する長期投与試験 (MA17904, 合計 5 年間投与 : 参考資料 ) が実施され, 長期安全性が確認された また, 注射剤が米国で承認された際の承認条件である本剤ボーラス投与の腎機能への影響を検討した 本試験において, 腎疾患リスクを有する閉経後骨粗鬆症患者に対し, 糸球体濾過量 ( 以降,GFR) を評価指標として, 本剤ボーラス投与が本剤点滴投与及び ALN 週 1 回経口投与と比較され, 本剤ボーラス投与の腎機能への影響は対照とした 2 群と同程度であることが示された (BA20341;DIVINE: 参考資料 ) 国内における臨床開発国内で実施した本剤の臨床試験一覧を表 に示した 本剤については, 健康成人男性を対象とした第 Ⅰ 相臨床試験 (MF9850 及び MF9852: 評価資料 及び ) を年に開始し, 次いで閉経後骨減少女性を対象とし 13 週間隔で 2 回反復静脈内投与した第 Ⅰ 相臨床試験 (MF9853: 評価資料 ) にて 1 回投与量が 2 mg までの忍容性を確認した 年月日にについて相談を実施し

9 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 9 た その結果を受けて, 第 Ⅱ 相臨床試験 (JM15851: 参考資料 ) として, 海外で行われた MF4380と同じ用法 用量 (0.5 及び1 mg を1 回 /3カ月) にてプラセボを対照とした無作為化二重盲検比較試験を実施した しかしながら, 本試験実施中に前述の海外 MF4380において新規椎体骨折発生抑制効果が十分に認められないことが明らかとなった 骨粗鬆症の治療の最終目的は骨折の防止であることから, この用法 用量では骨折発生抑制効果は期待できないと判断し, 被験者に対する倫理的配慮により本試験を中止し, 年に本剤の開発を一時中断した その後, 海外において, 前述の MF4411で, イバンドロン酸経口剤 2.5 mg 連日投与及び20 mg 間欠投与のプラセボに対する有意な骨折発生抑制効果が確認された 同試験の20 mg 間欠投与群は約 2カ月の休薬期間を含んでいたものの有効性が認められたため, 本剤の間欠投与においても, 投与間隔やその投与間隔に見合った用量を選択することにより, 骨粗鬆症治療に対して臨床的有用性が期待できると考えられた そこで, 新たな第 Ⅱ 相臨床試験として, 閉経後骨粗鬆症患者を対象とし, 本剤 [0.5 mg(1 回 /1カ月),1 mg(1 回 /1カ月) 及び2 mg(1 回 /2カ月)] を6カ月間間欠ボーラス投与し用法 用量反応を検討するプラセボ対照の無作為化二重盲検比較試験 (JM16651: 評価資料 ) を実施した その結果, 主要評価項目である腰椎 (L2-L4)BMD 変化率は, プラセボ群に対し, 本剤すべての投与群で有意な増加が認められ, 尿中 CTX 変化率はプラセボ,0.5 mg 及び1 mg の間で用量依存性が確認された また, 安全性に関しても特に問題のないことが確認された 更に, 本剤 2 mg(1 回 /2カ月) 群の有効性及び安全性の結果は, 本剤 1 回 /1カ月群より優ることはないと判断された これらの結果及びわが国の骨粗鬆症患者の来院頻度は1カ月に1 回が多いことを考慮し, 次相以降は1カ月に1 回の投与頻度で開発することとした JM16651の結果を基に, 年月日に相談を実施した 相談において, 申請者は, について相談した 医薬品医療機器総合機構 ( 以降, 機構 ) から, との助言を得た 申請者は, この助言及び 骨粗鬆症用薬の臨床評価方法に関するガイドラインについて (1999 年 4 月 15 日付, 医薬審第 742 号, 以降, 臨床評価方法に関するガイドライン ) を踏まえ, 原発性骨粗鬆症患者を対象に本剤の RIS に対する非劣性を検証し, また, 併せて本剤の用量反応性を検討する実薬対照の無作為化二重盲検比較試験 ( 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験,JA19761) を計画し, 年月日に相談を実施した 本試験は, 本剤のプラセボ,0.5 mg 又は 1 mg を 1 カ月に 1 回ボーラス投与及び RIS のプラセボ又は 2.5 mg 錠を 1 日 1 回経口投与するダブルダミー法とし, 投与期間は 3 年間とした を確認した また, が了承された 非抗不整脈薬における QT/QTc 間隔の延長と催不整脈作用の潜在的可能性に関する臨床的評価について (2009 年 10 月 23 日付, 薬食審査発 1023 第 1 号 ) が発出されたため, について, 相談を実施した ( 年月 ) 申請者は,

10 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 10 について, 機構より との見解を得た と判断した この判断の適切性 なお, イバンドロン酸経口剤については, 本申請における臨床データパッケージ第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) にて, 骨粗鬆症患者の椎体骨折発生抑制効果における本剤の RIS に対する非劣性が検証されたことから本剤の有効性が証明され, また, 安全性においても, 国内臨床試験及び海外での使用状況から, 国内で臨床使用するにあたり特に懸念すべき事項はないと判断したことから表 に示すパッケージで承認申請を行うこととした 国内 / 海外国内 国内 国内 国内 国内 国内 海外 海外 海外 相 Ⅰ Ⅰ Ⅰ Ⅱ Ⅱ Ⅱ / Ⅲ Ⅰ Ⅰ Ⅰ 試験番号添付資料番号 MF9850 評価資料 MF9852 評価資料 MF9853 評価資料 JM15851 参考資料 JM16651 評価資料 JA19761 評価資料 MF7144 参考資料 MF7141 参考資料 MF7148 参考資料 表 本申請における臨床データパッケージ デザイン被験者試験の目的 単施設無作為化単盲検単施設無作為化単盲検単施設無作為化単盲検多施設共同無作為化二重盲検多施設共同無作為化二重盲検 多施設共同無作為化二重盲検単施設無作為化二重盲検単施設無作為化二重盲検多施設共同非盲検 健康成人男性 健康成人男性 閉経後骨減少女性 閉経後骨粗鬆症患者 閉経後骨粗鬆症患者 原発性骨粗鬆症患者 健康成人男性 健康成人男性 腎障害患者 CL cr 1<30 ml/min 240~70 ml/min 3>90 ml/min 安全性薬物動態 安全性薬物動態 安全性薬物動態 有効性 安全性, 用量反応 有効性 安全性, 用法 用量設定 有効性 ( 骨折 ) 安全性,RIS に対する非劣性安全性, 薬物動態, 薬力学的反応腎機能に及ぼす影響 腎機能の薬物動態に及ぼす影響 投与量 (mg) プラセボ, 0.125, 0.25,0.5 プラセボ, 0.5 プラセボ, 0.25,0.5, 1,2 プラセボ, 0.5,1 プラセボ, 0.5,1,2 0.5,1 RIS 2.5 プラセボ, 0.5,1,2 プラセボ, 治療期間及び投与方法 総登録数 / 登録目標数 単回ボーラス 30 /30 ~ 6カ月 3カ月間隔で2 回ボーラス 26 週間 13 週間隔で2 回ボーラス 1 年 1 回 /3カ月ボーラス 6カ月 0.5,1 mg:1 回 /1カ月ボーラス 2 mg:1 回 /2カ月ボーラス 3 年 0.5,1 mg:1 回 /1カ月ボーラス RIS: 連日経口 10 /10 ~ 50 /50 ~ 実施期間 167 /150 ~ ( 中止 ) 228 /224 ~ 1265 /1182 ~ 単回ボーラス 64 /64 ~ 単回ボーラス 16 /16 ~ 13 は 0.5 mg 単回ボーラス + 10 mg を 3 週間連日経口 2 は 0.5 mg 単回ボーラスのみ 34 /32 ~

11 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 11 国内 / 海外海外 海外 海外 海外 海外 海外 海外 相 Ⅱ Ⅲ Ⅲ Ⅲ Ⅲ b Ⅳ Ⅲ 試験番号添付資料番号 MF4361 参考資料 MF4380 参考資料 MF4470 参考資料 BM16550 (DIVA) 参考資料 MA17904 参考資料 BA20341 (DIVINE) 参考資料 MF4411 (BONE) 参考資料 デザイン被験者試験の目的 多施設共同無作為化単盲検多施設共同無作為化二重盲検多施設共同無作為化二重盲検多施設共同無作為化二重盲検 多施設共同 多施設共同無作為化二重盲検 多施設共同無作為化二重盲検 閉経後骨粗鬆症患者 閉経後骨粗鬆症患者 閉経後骨粗鬆症患者 閉経後骨粗鬆症患者 閉経後骨粗鬆症患者 腎疾患リスクを有する閉経後骨粗鬆症患 a) 者 閉経後骨粗鬆症患者 有効性 安全性, 用量依存性長期投与での有効性 ( 骨折 ) 安全性 有効性 安全性, 用量依存性 有効性 安全性, 経口投与に対する非劣性 長期投与の有効性 安全性 イバンドロン酸ボーラス投与による GFR の変化量の点滴投与及び ALN 経口投与に対する非劣性有効性 ( 骨折 ) 安全性, 長期投与における連日投与と間欠投与の比較 投与量 (mg) プラセボ, 0.25,0.5, 1,2 プラセボ, 0.5,1 プラセボ, 1,2 2,3 2.5 治療期間及び投与方法 1 年 1 回 /3カ月ボーラス 3 年 1 回 /3カ月ボーラス 2 年 1 回 /3 カ月ボーラス 2 年 2 mg:1 回 /2カ月ボーラス 3 mg:1 回 /3カ月ボーラス 2.5 mg 連日経口 2,3 3 年 2 mg:1 回 /2 カ月ボーラス 3 mg:1 回 /3 カ月ボーラス 3( ボーラス, 点滴 ) 70 ALN ( 経口 ) プラセボ, 2.5,20 9 カ月 3 mg:1 回 /3 カ月ボーラス又は点滴 ALN 70 mg:1 回 /1 週経口 3 年 2.5 mg: 連日経口 20 mg: 間欠経 b) 口 総登録数 / 登録目標数 126 /125 ~ 2862 /2400 ~ 実施期間 520 /480 ~ ( 中止 ) 1395 /1194 ~ 総登録数 781 ~ (BM1 6550からの継続 ) 801 /801 ~ 2946 /2400 ~ a) 腎疾患リスクを有する閉経後骨粗鬆症患者 ( 高血圧, 糖尿病,GFR が 35 ml/ 分を超え 60 ml/ 分未満のいずれかを合併する患者が半数以上 ) b) 3 カ月を 1 サイクルとし, 最初の 24 日間は 1 日おきに 12 回投与, 残りの期間は休薬するサイクルを繰り返す GCP 遵守本申請に用いた国内臨床試験は, ヘルシンキ宣言, 治験実施計画書並びに試験実施時期の薬事法に規定する基準及び 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令 (GCP) を遵守して実施した なお, 国内試験のうち, 新 GCP が施行される1997 年 4 月以前に開始した臨床試験の試験 ( ) は, 旧 GCP 医薬品の臨床試験の実施に関する基準について を遵守して実施した また, 海外の臨床試験もすべて, ヘルシンキ宣言, 治験実施計画書及び試験実施時期の GCP を遵守して実施した

12 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 生物薬剤学に関する概括評価国内外で実施した臨床試験で用いた本剤の処方は2.3.P 及び2.3.P.2.2.3に記載した 国内臨床試験には, イバンドロン酸濃度が mg/ ml, mg/ ml 及び mg/ ml のアンプル又はバイアル製剤を用いた これらの試験にはイバンドロン酸ナトリウム水和物以外に, 塩化ナトリウム, 氷酢酸, 酢酸ナトリウム水和物及び注射用水が含まれる製剤を用いた 申請製剤は1 筒のシリンジ (1 ml) 中にイバンドロン酸ナトリウム水和物 mg( イバンドロン酸として 1 mg) 並びに添加剤として塩化ナトリウム8.600 mg, 氷酢酸 mg 及び酢酸ナトリウム水和物 mg を含む これらの処方は国内臨床試験を通じて申請製剤まで変更しなかった

13 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 臨床薬理に関する概括評価ヒト生体試料を用いた in vitro 代謝試験の結果, イバンドロン酸はヒト肝ミクロソームにおいて代謝されないことが示されている ( 参照 ) また, 健康成人又は閉経後骨減少女性を対象に本剤をボーラス投与した際の薬物動態を国内外での6つの臨床試験で検討しており, 未変化体として投与量の47.0~72.8% が尿中に排泄されることが確認された これらの結果から, イバンドロン酸の主消失経路は尿中排泄であることが示された 本項では, これらの臨床試験における薬物動態の成績を要約し, 更に, 本剤の臨床薬理的特性を明らかにするため, 薬物動態のデータを用いて実施した母集団薬物動態解析の結果についても述べる (1) 国内臨床試験 (MF9850,MF9852 及び MF9853) 国内においては, 健康成人男性を対象に本剤 0.125,0.25 又は 0.5 mg( 各群 N = 8) を単回ボーラス投与した際の血清中未変化体濃度及び尿中未変化体排泄率を評価した (MF9850) 検討した用量範囲内では薬物動態は線形であった 健康成人男性を対象に本剤 0.5 mg(n = 8) を 3 カ月間隔で 2 回反復ボーラス投与した際の血清中未変化体濃度及び尿中未変化体排泄率を検討した (MF9852) 血清中未変化体濃度及び尿中未変化体排泄率のいずれにおいても反復投与の影響は認められなかった 次いで, 閉経後骨減少女性を対象に本剤 0.25,0.5,1 又は 2 mg( 各群 N = 10) を 13 週間隔で 2 回反復ボーラス投与した際の血清中未変化体濃度及び尿中未変化体排泄率を検討した (MF9853) 0.25~2 mg の用量範囲内で薬物動態は線形であり, 投与後 72 時間までの尿中排泄率は 47.0~64.6% であり, 血清中未変化体濃度及び尿中未変化体排泄率のいずれにおいても反復投与の影響は認められなかった ( 図 , 表 及び図 )

14 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 14 図 閉経後骨減少女性における反復ボーラス投与後の血清中未変化体濃度推移 ( 平均値 ± SD,N = 10,MF9853) 1,000 血清中濃度 (ng/ml) mg(1 回目 ) 0.5mg(1 回目 ) 1mg(1 回目 ) 2mg(1 回目 ) 0.25mg(2 回目 ) 0.5mg(2 回目 ) 1mg(2 回目 ) 2mg(2 回目 ) 投与後時間 (hr) ( 図 を再掲 ) 投与量 (mg) 表 閉経後骨減少女性における初回ボーラス投与時の血清中未変化体の薬物動態パラメータ (MF9853) t 1/2 (h) AUC inf C 5min CL tot CL r V z (ng h/ml) (ng/ml) (ml/min) (ml/min) (L) ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 16.9 平均値 ± SD,N = 10 ( 表 を改変 )

15 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 15 図 閉経後骨減少女性における反復ボーラス投与後の尿中未変化体排泄率推移 ( 平均値 ± SD,N = 10,MF9853) 累積尿中排泄率 (%) 投与後時間 (hr) 0.25mg(1 回目 ) 0.5mg(1 回目 ) 1mg(1 回目 ) 2mg(1 回目 ) 0.25mg(2 回目 ) 0.5mg(2 回目 ) 1mg(2 回目 ) 2mg(2 回目 ) ( 図 を再掲 ) (2) 海外での健康成人及び腎障害患者での薬物動態及び腎機能への影響 (MF7144,MF7148 及び MF7141) 1) 健康成人における薬物動態 (MF7144) 外国人 ( 白人 ) 健康成人男性を対象に本剤 0.5,1 又は 2 mg( 各群 N = 16) を単回ボーラス投与した際の血清中未変化体濃度及び尿中未変化体排泄率を検討した 0.5~2 mg の用量範囲内で薬物動態は線形であり, また, 投与後 32 時間までの尿中未変化体排泄率は 58~62% であった 2) 本剤の薬物動態に及ぼす腎機能の影響 (MF7148) 腎障害患者に対する薬物動態試験を海外で実施した クレアチニンクリアランス (CL cr ) が 90 ml/min を超える ( 範囲 92~133 ml/min) 健康成人 (N = 14),CL cr が 40~70 ml/min( 範囲 42~69 ml/min) の腎障害患者 (N = 8) 及び CL cr が 30 ml/min 未満 ( 範囲 13~29 ml/min) の腎障害患者 (N = 12) に本剤 0.5 mg を単回ボーラス投与後の血清中未変化体濃度及び尿中未変化体排泄率を検討した CL cr が 40~70 ml/min の腎障害患者の AUC inf は健康成人の約 1.6 倍であり,CL cr が 30 ml/min 未満の腎障害患者では約 3 倍であった 投与後 48 時間までの尿中未変化体排泄率は, 健康成人では 54% であったが,CL cr が 30 ml/min 未満の腎障害患者では 34% であった また, イバンドロン酸の腎クリアランス (CL r ) は CL cr に比例することが示唆された ( 図 )

16 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 16 図 クレアチニンクリアランス (CL cr ) と腎クリアランス (CL r ) の関係図 (MF7148) CLr (ml/min) CLcr (ml/min) CL cr が < 30 ml/min の腎障害患者, CL cr が 40~70 ml/min の腎障害患者, 健康成人 (CL cr > 90 ml/min) ( より再掲 ) 3) 腎機能に対する本剤の影響 (MF7141) 健康成人男性 (N = 16) を対象に, 絶食下においてイヌリン 75 mg/kg を 5 分間で点滴静注, 続いてパラアミノ馬尿酸 (PAH)10 mg/kg を 1 分間で静注し, イヌリン投与終了 20 分後に本剤 2 mg 又はプラセボを単回ボーラス投与 ( クロスオーバー法 ) し, 薬物動態及び腎機能を検討した ボーラス投与後, 血清中未変化体濃度は速やかに低下し,24 時間後にはほとんどの被験者において定量限界下限未満となった 投与後 2~4 時間及び 12~24 時間のアルブミン,β 2 - マイクログロブリン,α 1 - マイクログロブリン及び N- アセチルグルコサミニダーゼの尿中排泄量の本剤群とプラセボ群の比の 90% 信頼区間は, いずれにおいても 100% を含んでおり, また, GFR 及び腎血流量の指標であるイヌリン PAH のクリアランスも, 本剤群とプラセボ群の比の 90% 信頼区間は 100% を含んでいた これらの結果から, 本剤 2 mg のボーラス投与は, 腎機能に影響を与えないことが明らかとなった 23) (3) 母集団薬物動態解析本母集団薬物動態解析には5つの第 Ⅰ 相臨床試験 (MF9850,MF9852,MF9853,MF7144 及び MF7159) の薬物動態データを用いた 対象は日本人及び白人の健康成人男性並びに白人の閉経後女性及び日本人の閉経後骨減少女性であり, 本剤の0.125~2 mg をボーラス投与した 分布容積 (V1) 及びクリアランス (CL) に対する年齢, 体重, 性別, 病態 ( 健康及び骨減少 ),CL cr 及び民族差 ( 日本人及び白人 ) の影響を検討した 民族差及び年齢は本剤の CL 及び V1に有意な影響を示さず,CL に対して有意に影響を及ぼしたのは病態, 体重, 性別及び CL cr であり,V1に対して有意に影響を及ぼしたのは体重, 性別及び CL cr であった これらのうち性別が最も影響の強い因子であったが,V1 及び CL の男女間差はそれぞれ29% 及び34% であり ( 表 ), その影響はわずかであった 曝露量の指標である C max 及び AUC inf の男女間差もそれぞれ22% 及び25% であり ( 表 ), 差は少ないと考えられた 本剤をボーラス投与した後の血清中未変化体濃度は3-コンパートメントモデルで表され, 民族差は本剤の薬物動態に対して影響を及ぼさず, 病態, 体重, 性別及び CL cr が共変量として

17 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 17 含まれたが, 本剤の曝露量に対するこれらの因子の影響は大きくなかった 表 薬物動態に有意に影響を及ぼす因子が曝露量に及ぼす影響 共変量 共変量の変化 PK パラメータへの影響 曝露量への影響 体重 体重 1.5 V1:25% C max :20% CL:10% AUC inf :9% CL cr CL cr 1.5 V1:20% C max :26% CL:20% AUC inf :26% 性別 女性から男性 V1:29% 男性 C max :22% 男性 CL:34% 男性 AUC inf :25% 男性 病態 健康成人から骨減少 CL:10% 骨減少 AUC inf :11% 骨減少 ( 参考文献 23) Table 3を改変 )

18 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 有効性の概括評価有効性評価に用いた臨床試験一覧を表 に示す 本剤の申請効能 効果及び用法 用量を設定するための有効性は, 骨粗鬆症患者を対象とした国内の第 Ⅱ 相臨床試験 (JM16651) 及び第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) の成績に基づいて評価した 有効性の主な解析対象集団は, 用量反応試験である JM16651では Full analysis set(fas), 非劣性試験の JA19761では Per protocol set(pps) とした それぞれの試験における主な有効性評価例数は表 に示したとおりである 試験デザイン有効性評価に用いた臨床試験の主な試験方法を表 に示す 試験名治験実施計画書番号 [ 資料番号 ] デザイン 表 有効性評価に用いた試験の主な試験方法の比較 第 Ⅱ 相臨床試験 JM16651 [ ] 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 JA19761 [ ] 多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験 対象患者 閉経後骨粗鬆症患者 原発性骨粗鬆症患者 ( 男性含む ) 投与期間 6カ月 3 年 主要評価項目 腰椎 (L2-L4)BMD のベースライ非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪 ンからの変化 を含む ) の発生頻度 投与群 有効性評 価例数 対照群 有効性評価例数併用薬 FAS PPS 0.5 mg(1 回 /1カ月) mg(1 回 /1カ月) mg(1 回 /2カ月) FAS PPS プラセボ Ca:500 mg/ 日 ビタミン D 3 :200 IU/ 日 FAS PPS 0.5 mg(1 回 /1カ月) mg(1 回 /1カ月) FAS PPS RIS 2.5 mg 連日経口 Ca:305 mg/ 日 ビタミン D 3 :200 IU/ 日 第 Ⅱ 相臨床試験 (JM16651) 第 Ⅱ 相臨床試験 (JM16651) は, 本剤をボーラス投与した際の用法 用量を検討することを目的として, プラセボを対照とした多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験とした 対象は,55 歳以上で閉経後 5 年以上経過した, スクリーニング時の腰椎 (L2-L4)BMD が YAM の 2.5 SD 以下の骨粗鬆症患者とした 用法 用量は, プラセボ,0.5 mg 又は 1 mg を 1 カ月に 1 回ボーラス投与又は,2 mg を 2 カ月に 1 回ボーラス投与とし, 投与期間は 6 カ月とした 患者を割り付ける際は, 腰椎 (L2-L4)BMD について, スクリーニング時の各医療機関での測定値 [YAM の -3.0 SD(0.654 g/cm 2 ) 未満, 3.0 SD 以上 ] を因子とした最小化法による動的割付けを行った 主要評価項目は 6 カ月目 ( 終了時 ) の腰椎 (L2-L4)BMD のベースラインからの変化とした 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) は, 本剤をボーラス投与した際の有効性が RIS と比べて臨床的に劣らないことを検証すること, 及び本剤の用量反応性を検討することを目的として,RIS を対照とした多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験とした 対象は, 年齢が 60 歳以上で, 日本骨代謝学会による原発性骨粗鬆症の診断基準 (2000 年度改訂版 ) にて原発性骨粗鬆症と診断された患者のうち, 脆弱性骨折の既往を有し, かつ, 腰椎 (L2-L4) 大腿骨近位部 大腿骨頚部いずれかの BMD が YAM の 80% 未満の患者とした 更

19 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 19 に,X 線判定により第 4 胸椎 (Th4)~ 第 4 腰椎 (L4) に 1~5 個の骨折を有することを必須とした また, 性別は問わなかった 本試験は, 本剤のプラセボ,0.5 mg 又は 1 mg を 1 カ月に 1 回ボーラス投与, 及び RIS のプラセボ又は 2.5 mg を 1 日 1 回経口投与するダブルダミー法とし, 投与期間は 3 年間とした 患者を割り付ける際は, 既存椎体骨折数 (1 個又は 2 個以上 ) を因子とし, 最小化法による動的割付けを行った 実薬対照とした理由は, 脆弱性骨折を有する骨折リスクの高い骨粗鬆症患者を対象とした長期間の比較試験において, プラセボ群を対照とすることは倫理的に問題があると考えたためである 治験計画立案当時, 窒素含有 BP 系製剤として RIS 及び ALN が上市されていたが, 国内で BP 系製剤を対照とした臨床試験で骨折発生抑制効果が確認されていたこと 22) 及び BP 系製剤の中では臨床上広く使われていた薬剤であることから,RIS を対照薬に選択した 主要評価項目は, 非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) の発生頻度とした 副次的評価項目として 非外傷性椎体骨折及び非外傷性非椎体骨折の発生頻度, 新規非外傷性椎体骨折の発生頻度, 腰椎 (L2-L4)BMD 及び大腿骨近位部 BMD のベースラインからの変化, 骨吸収マーカーのベースラインからの変化, 骨形成マーカーのベースラインからの変化, 身長のベースラインからの変化 及び QOL スコアのベースラインからの変化 を設定した 非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) の発生頻度における RIS 群に対する検定は閉手順を採用し,RIS に対する本剤 1 mg 群の非劣性を検証後,0.5 mg 群の非劣性を検証することとした 非外傷性椎体骨折の発生頻度の RIS 群に対する本剤群 (2 用量 ) の群間比較は, 既存椎体骨折数 (1 個又は 2 個以上 ) 及び年齢 (75 歳未満又は 75 歳以上 ) を層別因子とした層別 Cox 回帰 ( 比例ハザードモデル ) にて行った 非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) の発生頻度における RIS 群に対する非劣性の限界値は, 以下のように決定した プラセボに対する BP のハザード比は, 海外で実施されたプラセボ対照の BP の骨折試験 (MF4411) 結果より, 0.45 とした 非劣性マージン (Δ) はプラセボに対する BP のハザード比の 1/2(=0.611) より小さい 0.55 とした 非劣性限界値は 1+Δ(1+0.55) より,1.55 と設定した 椎体骨折発生頻度については, 国内で実施された RIS の第 Ⅲ 相臨床試験成績における 96 週間の椎体骨折発生頻度が 12.3% であったこと 9), 及び ALN の第 Ⅲ 相臨床試験成績における 2 年間椎体骨折発生頻度は 12.2% であったこと 8) を参考とし,RIS 群の 3 年間の椎体骨折発生頻度を 17% と仮定した 被験者数については,3 年間の骨折発生頻度を RIS 群 17%, 本剤群 16%, ハザード比の非劣性限界値を 1.55, 片側有意水準を 5% とし, 検出力を 80% とした場合に 1 群あたりの評価被験者数は 295 例と算出された 本試験の 3 年間の脱落率を 25% と見込むと, 目標登録被験者数は 1 群 394 例となるため,3 群合計 1182 例に設定した 背景及び投与状況 患者背景有効性解析対象 (JM16651:FAS,JA19761:PPS) 例数は, 第 Ⅱ 相臨床試験 (JM16651) が 0.5 mg 群 50 例,1 mg 群 55 例,2 mg 群 48 例, プラセボ群 54 例, 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) が 0.5 mg 群 376 例,1 mg 群 382 例及び RIS 群 376 例となった このうち, 男性は第 Ⅱ 相臨床試験 (JM16651) では対象とせず, 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) で各群 20~33 例であった 被験者のうち, 各群における平均年齢は第 Ⅱ 相臨床試験 (JM16651) で各群 65.4~67.3 歳, 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) で各群 72.2~73.0 歳であり, 第 Ⅱ 相臨床試験 (JM16651) と比べて第 Ⅱ /Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) の方が高かった 第 Ⅱ 相臨床試験 (JM16651) では, 既存椎体骨折を有する被験者の割合は各群で 16.7~31.3% であった 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) では, スクリーニング時の既存椎体骨折数を割付因子としたため, スクリーニング時の既存椎体骨折数が 1 個の被験者は各群 48.2~49.5%,2 個以上は各群 50.5~51.8% とほぼ均等となった

20 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 20 第 Ⅱ 相臨床試験 (JM16651) と第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) では上述のとおり年齢及び既存椎体骨折の数に差がみられたが, これは 臨床評価方法に関するガイドライン に従い, 第 Ⅱ/Ⅲ 相試験 (JA19761) では, 骨折の発生頻度を主要評価項目としたため, 骨折のリスクが高い患者を対象にしたことによるものである ベースライン腰椎 (L2-L4)BMD の平均値は, 第 Ⅱ 相臨床試験 (JM16651) では各群 0.644~ g/cm 2 及び第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) では各群 ~ g/cm 2 であった 骨吸収マーカーの尿中補正 CTX のベースライン平均値は, 第 Ⅱ 相臨床試験 (JM16651) で各群 405.9~475.7 μg/mmol Creat, 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) で各群 368.6~382.4 μg/mmol Creat であった 骨形成マーカーの骨型 ALP 及びオステオカルシンの各群でのベースライン平均値は, 第 Ⅱ 相臨床試験 (JM16651) でそれぞれ各群 33.3~36.3 U/L 及び 8.3~8.9 ng/ml, 第 Ⅱ /Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) でそれぞれ各群 32.37~33.94 U/L 及び 8.56~8.80 ng/ml であった 以上, いずれの項目も投与群間で大きな違いは認められなかった 投与中止例投与を開始した被験者のうち, 中止例は, 第 Ⅱ 相臨床試験 (JM16651) ではプラセボ群,0.5 mg 群,1 mg 群及び 2 mg 群でそれぞれ 7.3%(4/55 例 ),9.6%(5/52 例 ),3.6%(2/56 例 ) 及び 4.1%(2/49 例 ), 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) では,0.5 mg 群,1 mg 群及び RIS 群でそれぞれ 25.8%(106/411 例 ),24.6%(101/411 例 ),27.6%(112/406 例 ) であった 第 Ⅱ 相臨床試験 (JM16651) 及び第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) のいずれにおいても, 中止理由の内訳及び中止時期は投与群間で大きく異ならなかった 治験薬の投薬率第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761:PPS) における経口剤の投薬率の平均値は各群 95.44~96.21% で, 注射剤の投薬率は各群 97.59~97.99% であり, いずれも良好であった また, 被験者ごとの経口剤の投薬率又は注射剤の投薬率のうち, いずれか低い方の投薬率が 2/3 未満であった被験者は 0.5 mg 群 2.7%(11/404 例 ),1 mg 群 3.6%(15/411 例 ) 及び RIS 群 4.0%(16/405 例 ) で, これらの被験者は PPS から除外した 有効性成績 非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) の発生頻度 (1) 層別 Cox 回帰分析による RIS 群に対するハザード比本剤は, 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) において, 主要評価項目である非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) の発生頻度が対照薬の RIS に対し臨床的に劣っていないことが検証され, 有効性が証明された 解析は, 非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) の初回発現までの時間を結果変数とし, スクリーニング時の既存椎体骨折数 (1 個又は 2 個以上 ) 及び年齢 (75 歳未満又は 75 歳以上 ) を層別因子とした層別 Cox 回帰分析により行い,RIS 群に対する本剤群のハザード比及び両側 90% 信頼区間を算出した ( 表 ) 層別 Cox 回帰分析による 1 mg 群の RIS 群に対するハザード比は 0.88 及びその両側 90% 信頼区間は 0.65~1.20 で,0.5 mg 群のハザード比は 1.09 及びその両側 90% 信頼区間は 0.82~1.46 であった いずれの本剤投与群も両側 90% 信頼区間の上限は非劣性の限界とした 1.55 未満であり,RIS 群に対する非劣性が検証された 更に, 本剤の用量について,RIS 群に対するハザード比の点推定値は 1 mg 群では 1 より小さいのに対し,0.5 mg 群では 1 より大きかった また, 本試験の盲検下レビューにおいて, 既存椎体骨折数と年齢以外にベースラインの椎体の半定量的評価法 (SQ) グレード及び骨型 ALP が主要評価項目に影響する因子であることが示唆された そこで, ベースライン椎体 SQ グレード及び骨型 ALP を共変量として, 既存椎

21 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 21 体骨折数及び年齢を層別因子とした層別 Cox 回帰分析を行ったところ, 本剤群の RIS 群に対するハザード比及びその両側 90% 信頼区間は, 共変量で調整しなかった場合と同様の結果であった 表 非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) 発生頻度の層別 Cox 回帰によるハザード比 (JA19761,PPS) cox1_pp_yfd2ag_e1p Hazard Ratios and 90% Confidence Intervals for the First New or Worsening Incident Vertebral Fracture and Estimate of Relative Risk Reduction versus Risedronate through Year 3 Protocol(s): JA19761 Analysis: Per Protocol Population Parameter Hazard Ratio (90% CI) IBN 1 mg vs RIS 0.88 ( ) IBN 0.5 mg vs RIS 1.09 ( ) Stratified Cox regression which has the no. of vertebral fractures at screening (1, 2 or more) and age (<75, 75- ) as stratified variables. Non-inferiority level = Patients with data in an allowance range for baseline only were excluded from analysis. Program : $PROD/cd10133p/i19761b/cox1.sas / Output : $PROD/cd10133p/i19761b/reports/cox1_pp_yfd2ag_e1p.out 17JAN :53 Page 1 of 1 ( 表 を再掲 ) (2) 生命表法による非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) の発生頻度生命表法により非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) の発生頻度を推定した ( 表 , 図 ) 3 年間での非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) の発生頻度の推定値は 0.5 mg 群,1 mg 群及び RIS 群でそれぞれ 19.85%( 両側 95% 信頼区間 :15.60~ 24.10%),16.07%(12.19~19.94%) 及び 17.58%(13.55~21.62%) であった 本試験における RIS 群の非外傷性椎体骨折発生頻度の 17.58% は, 本試験計画時に想定した 17%( ) とほぼ一致するものであった また,PPS の症例数として本試験の各群の評価被験者数と設定した 295 例 ( ) を上回り, 投与期間中の投薬率も良好であった これらのことから, 本試験においても RIS の骨折抑制効果は発揮されているものと判断した 本剤の用量について,1 mg の非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) の発生頻度は投与期間を通して RIS より低く,0.5 mg は RIS と同程度かそれ以上であったことから, 本剤 1 mg の有効性が 0.5 mg より高いことが推察された

22 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 22 表 非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) の生命表法による経時的な骨折発生頻度 (JA19761,PPS) lifetable_pp_y_e1p Lifetable Analysis for the First New or Worsening Incident Vertebral Fracture through Year 3 Protocol(s): JA19761 Analysis: Per Protocol Population IBN 0.5mg IBN 1mg RIS Visit N=376 N=382 N= M Patients with first fracture Estimate for incidence % CI for estimate [ 5.63; 11.34] [ 4.16; 9.24] [ 6.53; 12.54] 6 <- 12 M Patients with first fracture Estimate for incidence % CI for estimate [ 7.09; 13.32] [ 5.33; 10.89] [ 8.24; 14.80] 12 <- 24 M Patients with first fracture Estimate for incidence % CI for estimate [ 10.50; 17.79] [ 7.33; 13.66] [ 9.83; 16.87] 24 <- 36 M Patients with first fracture Estimate for incidence % CI for estimate [ 15.60; 24.10] [ 12.19; 19.94] [ 13.55; 21.62] Annual rates are adjusted, based on effective sample size for each period Patients with data in an allowance range for baseline only were excluded from analysis. Program : $PROD/cd10133p/i19761b/lifetable.sas / Output : $PROD/cd10133p/i19761b/reports/lifetable_pp_y_e1p.out 17JAN :45 Page 1 of 1 ( 表 を再掲 ) 図 非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) の生命表法による経時的な骨折発生頻度 (JA19761,PPS) Lifetable Analysis and 95% Confidence Intervals for the First New or Worsening Incident Vertebral Fracture through Year 3 Protocol(s): JA19761 Analysis: Per Protocol Population Failure [%] Month [N=1134] : IBN 0.5mg IBN 1mg RIS Patients with data in an allowance range for baseline only were excluded from analysis. Program : $PROD/cd10133p/i19761b/g_lifetable2.sas Output : $PROD/cd10133p/i19761b/reports/g_lifetable2_pp_y_e1p.cgm 17JAN :05 ( 図 を再掲 )

23 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 23 (3) 非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) の発生数副次解析として実施した, 各被験者の単位時間あたりの骨折発生数について解析したポアソン回帰分析では,1 mg 群の RIS 群に対するハザード比は 0.92 及びその両側 90% 信頼区間は 0.64 ~1.32 で,0.5 mg 群のハザード比は 1.68 及びその両側 90% 信頼区間は 1.23~2.30 であった ( 表 ) 1 mg 群の RIS 群に対するハザード比の両側 90% 信頼区間が 1 を挟んでいるのに対し,0.5 mg 群では両側 90% 信頼区間の下限が 1 より大きく, 明らかに 0.5 mg 群の骨折発生数のハザードが RIS 群より高いことが示された また, 非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) を被験者ごとの発生個数別に集計したところ ( 表 ), 骨折が 1 個以上発生した被験者の割合は,0.5 mg 群,1 mg 群及び RIS 群でそれぞれ 18.1%(68/376 例 ),14.7%(56/381 例 ) 及び 16.3%(61/375 例 ) であった 2 個以上の骨折が認められた被験者の割合はそれぞれ 11.7%(44/376 例 ),5.5%(21/382 例 ) 及び 6.4%(24/376 例 ) であった 本剤群間の比較では,1 mg 群で骨折が 2 個以上発生した被験者の割合は,0.5 mg 群より少なく半分以下であった 以上のことから, 本剤 1 mg は,0.5 mg より強い非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) の発生抑制効果を有するものと判断された 表 非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) 数のポアソン回帰分析によるハザード比 (JA19761,PPS) gemd_pp_yfd1ag_e1p Poisson Regression and 90% Confidence Intervals for the New or Worsening Incident Vertebral Fractures through Year 3 Protocol(s): JA19761 Analysis: Per Protocol Population Effect Hazard (90% CI) IBN 0.5 mg vs RIS 1.68( ) IBN 1 mg vs RIS 0.92( ) No of Vertebral Fr. at Scr. : 2-< vs ( ) Age 75- vs < ( ) Model includes the no. of vertebral fractures at screening (1 / 2 or more) and age(<75, 75-) as covariates. Patients with data in an allowance range for baseline only were excluded from analysis. Program : $PROD/cd10133p/i19761b/gemd.sas / Output : $PROD/cd10133p/i19761b/reports/gemd_pp_yfd1ag_e1p.out 23JAN :46 Page 1 of 1 ( 表 を再掲 )

24 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 24 表 非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) の発生数別集計 (JA19761,PPS) frfreq_pp_y_e1p Summary of Cumulative Incident New or Worsening Vertebral Fractures Protocol(s): JA19761 Analysis: Per Protocol Population IBN 0.5mg IBN 1mg RIS N=376 N=382 N=376 # of fractures No.(%) No.(%) No.(%) n ( 81.9) 325( 85.3) 314( 83.7) 1-< 68( 18.1) 56( 14.7) 61( 16.3) 2-< 44( 11.7) 21( 5.5) 24( 6.4) 3-< 21( 5.6) 9( 2.4) 8( 2.1) 4-< 12( 3.2) 1( 0.3) 3( 0.8) 5-< 6( 1.6) 1( 0.3) 0( 0.0) 6-< 5( 1.3) 0( 0.0) 0( 0.0) 7-< 3( 0.8) 0( 0.0) 0( 0.0) 8-< 1( 0.3) 0( 0.0) 0( 0.0) Patients with data in an allowance range for baseline only were excluded from analysis. Program : $PROD/cd10133p/i19761b/frfreq.sas / Output : $PROD/cd10133p/i19761b/reports/frfreq_pp_y_e1p.out 17JAN :57 Page 1 of 1 ( 表 を再掲 ) その他の骨折発生頻度 非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) 及び非外傷性非椎体骨折 ( 副次的評価項目 ), 新規非外傷性椎体骨折 ( 副次的評価項目 ), 骨粗鬆症性非椎体骨折 24), 臨床椎体骨折 及び 骨粗鬆症性非椎体骨折及び臨床椎体骨折 について集計し, その解析結果のまとめを表 に示す いずれの指標においても, 一貫して 1 mg 群の骨折発生頻度は RIS 群に比べ低く,0.5 mg 群での頻度は RIS 群より高かった これらの結果は主要評価項目である非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) 発生頻度で得られた成績と同様の傾向であった

25 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 25 表 各種骨折発生頻度の解析結果 (JA19761,PPS) 0.5 mg 群 1 mg 群 RIS 群 非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) 及び非外傷性非椎体骨折 層別 Cox 回帰分析 RIS 群に対するハザード比 両側 90% 信頼区間 生命表法 3 年間の骨折発生頻度両側 95% 信頼区間 29.39% % 23.81% % 24.22% % 新規非外傷性椎体骨折層別 Cox 回帰分析 RIS 群に対するハザード比両側 90% 信頼区間 生命表法 骨粗鬆症性非椎体骨折カプランマイヤー法 3 年間の骨折発生頻度両側 95% 信頼区間 3 年間の骨折発生頻度両側 90% 信頼区間 16.77% % 8.98% % 11.58% % 7.23% % 13.24% % 8.38% % 臨床椎体骨折カプランマイヤー法 3 年間の骨折発生頻度両側 90% 信頼区間 10.02% % 7.25% % 7.98% % 骨粗鬆症性非椎体骨折及び臨床椎体骨折 カプランマイヤー法 3 年間の骨折発生頻度両側 90% 信頼区間 17.73% % 13.27% % 15.74% % ( 表 , 表 , 表 , 表 , 表 , 表 , 表 を改変 ) BMD のベースラインからの変化 腰椎 (L2-L4)BMD (1) プラセボとの比較第 Ⅱ 相臨床試験 (JM16651) では, 主要評価項目である投与 6 カ月目 ( 終了時 ) の腰椎 (L2- L4)BMD の解析として, ベースラインの腰椎 (L2-L4)BMD で調整した共分散分析を行った 投与 6 カ月目 ( 終了時 ) の腰椎 (L2-L4)BMD の推定平均値 (LS mean) は,0.5 mg 群で g/cm 2,1 mg 群で g/cm 2,2 mg 群で g/cm 2 であり, いずれの群でもプラセボ群 ( g/cm 2 ) に対し, 有意な増加が認められた (3 群とも P<0.0001) 6 カ月目 ( 終了時 ) の腰椎 (L2-L4)BMD のベースラインからの変化率の平均値 ± SD は, プラセボ群 0.45 ± 2.95%,0.5 mg 群 4.01 ± 4.03%,1 mg 群 3.73 ± 3.17% 及び 2 mg 群 4.12 ± 3.20% であった (2) RIS との比較及び本剤の用量反応第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) における腰椎 (L2-L4)BMD のベースラインからの変化率の推移を表 及び図 に示す 腰椎 (L2-L4)BMD は,6 カ月目で増加が認められ, その後 3 年目まで継続的に増加した 腰椎 (L2-L4)BMD の増加の程度は, 投与期間を通して 0.5 mg 群は RIS 群と同程度であったが, 1 mg 群は 0.5 mg 群及び RIS 群より高い変化率を示し, その差は 2~3 年目でより大きくなった すなわち,2 年目の腰椎 (L2-L4)BMD の平均値 ( 両側 95% 信頼区間 ) は,1 mg 群で 7.96% (7.33~8.58%) であったのに対し,0.5 mg 群で 6.47%(5.82~7.11%),RIS 群 6.47%(5.86~ 7.08%) であり, また,3 年目は 1 mg 群で 9.02%(8.32~9.72%) であったのに対し,0.5 mg 群で 7.68%(6.94~8.43%),RIS 群 7.61%(6.92~8.30%) であった 特に,2 年目及び 3 年目の RIS 群並びに 2 年目の 0.5 mg 群の両側 95% 信頼区間上限は, それぞれの時期の 1 mg 群の両側 95% 信頼区間下限より小さく,1 mg 群は RIS 群及び 0.5 mg 群に対し明らかな増加を示した 以上のように, 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) では腰椎 (L2-L4)BMD 変化率において本剤の明らかな用量反応が示されたのに対し, 第 Ⅱ 相臨床試験 (JM16651) では 0.5 mg 群及び 1 mg

26 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 26 群における 6 カ月目 ( 終了時 ) の腰椎 (L2-L4)BMD 変化率の平均値はそれぞれ 4.01% 及び 3.73% と用量反応は示されなかった 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) が 1 群 376~382 例の 3 年間投与の試験であったのに対し, 第 Ⅱ 相臨床試験 (JM16651) は 1 群 48~55 例の 6 カ月間投与の試験であり, 腰椎 (L2-L4)BMD の用量反応を明確にするには例数が少数であったこと, また, 投与期間が短かったことが可能性として考えられた 表 腰椎 (L2-L4)BMD のベースラインからの変化率の時期別要約統計量 (JA19761,PPS,LOCF) tsum1m_pp_y_bd_lp_b1 Summary of BMD Relative Change from Baseline by Scheduled Visit Over 3 Years (LOCF) Protocol(s): JA19761 Analysis: Per Protocol Population Parameter Scheduled Time IBN 0.5mg IBN 1mg RIS Statistics (N=376) (N=382) (N=376) BMD L2-L4 (%) MONTH 6 n Mean Std Dev Median Minimum Maximum % CI Upper % CI Lower MONTH 12 n Mean Std Dev Median Minimum Maximum % CI Upper % CI Lower MONTH 24 n Mean Std Dev Median Minimum Maximum % CI Upper % CI Lower MONTH 36 n Mean Std Dev Median Minimum Maximum % CI Upper % CI Lower Program : $PROD/cd10133p/i19761b/tsum1m.sas / Output : $PROD/cd10133p/i19761b/reports/tsum1m_pp_y_bd_lp_b1.out 17JAN :43 Page 1 of 1 ( 表 を再掲 )

27 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 27 図 腰椎 (L2-L4)BMD のベースラインからの変化率の推移 ( 平均値, 両側 95% 信頼区間 )(JA19761,PPS,LOCF) Plot of BMD Relative Change from Baseline by Scheduled Visit and 95% Confidence Intervals Over 3 Years (LOCF) Protocol(s): JA19761 Analysis: Per Protocol Population BMD L2-L4 (%) D1 M6 M12 M24 M36 Time IBN 0.5mg N = IBN 1mg N = RIS N = Program : $PROD/cd10133p/i19761b/gsum1m.sas / Output : $PROD/cd10133p/i19761b/reports/gsum1m_pp_y_bd_lp_b1.cgm 17JAN :09 ( 図 を再掲 ) 大腿骨 BMD (1) プラセボとの比較第 Ⅱ 相臨床試験 (JM16651) において, プラセボ群,0.5 mg 群,1 mg 群及び 2 mg 群における 6 カ月目 ( 終了時 ) の大腿骨近位部 BMD の変化率 ( 平均値 ± SD) は, それぞれ 0.03 ± 2.77%(54 例 ),2.32 ± 3.12%(47 例 ),2.51 ± 3.53%(55 例 ) 及び 2.35 ± 2.42%(47 例 ) であった 大腿骨近位部 BMD の増加の程度は, いずれの本剤投与群においてもプラセボ群より大きかった 大腿骨頚部及び大腿骨大転子部の BMD でも同様に, 本剤群での増加の程度はプラセボ群より大きかった (2) RIS との比較及び本剤の用量反応第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) における大腿骨近位部 BMD のベースラインからの変化率の推移を図 に示す 大腿骨近位部 BMD は,6 カ月目から 2 年目にかけて増加し, その後 3 年目まで維持した 0.5 mg 群,1 mg 群及び RIS 群の大腿骨近位部 BMD のベースラインからの変化率の平均値 ( 両側 95% 信頼区間 ) は 2 年目がそれぞれ 2.48%(2.01~2.95%),3.15% (2.77~3.54%) 及び 2.21%(1.79~2.63%),3 年目がそれぞれ 2.15%(1.61~2.69%),3.09% (2.68~3.51%) 及び 2.02%(1.58~2.45%) であった 0.5 mg 群は投与期間を通して RIS 群と同程度の変化率を示し,1 mg 群は投与期間を通して 0.5 mg 群及び RIS 群より高い変化率を示した また, 大腿骨頚部及び大転子部 BMD も近位部同様 6 カ月目から増加し 2~3 年目に最高値付近の値を維持した 0.5 mg 群,1 mg 群及び RIS 群の大腿骨頚部の BMD のベースラインからの変化率の平均値 ( 両側 95% 信頼区間 ) は 2 年目がそれぞれ 2.52%(1.89~3.14%),3.08% (2.54~3.63%) 及び 1.85%(1.26~2.44%),3 年目がそれぞれ 2.08%(1.43~2.73%),3.12%

28 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 28 (2.53~3.71%) 及び 2.15%(1.54~2.76%) で, 大腿骨大転子部は 2 年目がそれぞれ 3.94% (3.28~4.60%),4.44%(3.83~5.06) 及び 2.98%(2.40~3.56%),3 年目がそれぞれ 3.83% (3.07~4.60%),4.72%(4.06~5.38%) 及び 3.13%(2.51~3.74%) であった 両部位とも 1 mg 群は 0.5 mg 群及び RIS 群より常に高い変化率を示した 図 大腿骨近位部 BMD のベースラインからの変化率 ( 平均値, 両側 95% 信頼区間 ) (JA19761,PPS,LOCF) Plot of BMD Relative Change from Baseline by Scheduled Visit and 95% Confidence Intervals Over 3 Years (LOCF) Protocol(s): JA19761 Analysis: Per Protocol Population BMD TOTAL (%) D1 M6 M12 M24 M36 Time IBN 0.5mg N = IBN 1mg N = RIS N = Program : $PROD/cd10133p/i19761b/gsum1m.sas / Output : $PROD/cd10133p/i19761b/reports/gsum1m_pp_y_bd_lp_b9.cgm 17JAN :10 ( 図 を再掲 ) 骨代謝マーカーのベースラインからの変化 骨吸収マーカー ( 尿中補正 CTX 及び尿中補正 NTX) (1) プラセボとの比較第 Ⅱ 相臨床試験 (JM16651) では尿中補正 CTX を検討した 本剤 0.5 mg 群,1 mg 群及び 2 mg 群の 6 カ月目 ( 終了時 ) の尿中補正 CTX は, ベースラインの尿中補正 CTX を共変量とした共分散分析で, プラセボ群に対し有意な低下を示した (3 群とも P<0.0001) 尿中補正 CTX の 6 カ月目 ( 終了時 ) のベースラインからの変化率は, プラセボ投与群において 19.2 ± 37.3% ( 平均値 ± SD),0.5 mg で 49.4 ± 30.0%,1 mg 群で 64.7 ± 28.1%,2 mg 群で 63.8 ± 26.4% であった 0.5 mg 群と 1 mg 群で用量に依存した低下が認められ,6 カ月間の総投与量が同じ 1 mg 群と 2 mg 群では同程度であった (2) RIS との比較及び本剤の用量反応第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) では尿中補正 CTX 及び尿中補正 NTX を検討した 尿中補正 CTX は,0.5 mg 群,1 mg 群及び RIS 群いずれにおいても,3 カ月目から明らかな低下を示し,6 カ月目に更に低下しその程度が投与終了時まで持続した ( 図 ) 1

29 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 29 mg 群における 6 カ月目から 3 年目までの尿中補正 CTX の変化率の平均値は 66~ 69% で,RIS 群の 67~ 71% とほぼ同様で,0.5 mg 群は 52~ 56% で,RIS 群及び 1 mg 群と比べて投与期間を通して抑制の程度は小さかった 本剤群と RIS 群の尿中補正 CTX 変化率を比較するにあたり, それぞれの投与方法 ( 間欠投与又は連日投与 ) を考慮する必要がある 本剤間欠投与時の尿中補正 CTX を投与間隔を含め経時的に測定した第 Ⅰ 相臨床試験 (MF9853) において, 尿中補正 CTX 変化率は投与約 1 週間後に最大の低下を示し, その後回復するサイクルを繰り返すことが示された 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) では, 尿中補正 CTX は間欠投与の注射剤投与直前の測定であり, 投与後は測定値より低値で推移していると推察される 一方で,RIS 群は連日投与であるため尿中補正 CTX の増減はなく, 測定値より低下することはない 1 mg 群と RIS 群の測定値は投与期間を通してほぼ同程度であったことから,1 mg 群の投与後に尿中補正 CTX が測定値より低下することを考慮すると, 投与期間を通しての本剤 1 mg 群の尿中補正 CTX は RIS 群より低く推移していると考えられる 一方, 投与間隔が同じである 1 mg 群と 0.5 mg 群の比較では, 両群の両側 95% 信頼区間から, 本剤 1 mg 群の尿中補正 CTX 変化率は,0.5 mg 群に対し投与期間を通して明らかに低く推移していることが示された また, 本試験の 0.5 mg 群及び 1 mg 群の 6 カ月目の尿中補正 CTX のベースラインからの変化率は, 第 Ⅱ 相臨床試験 (JM16651) のそれぞれの投与群の変化率と同程度であった 尿中補正 NTX 変化率においても, 尿中補正 CTX 同様, 本剤 1 mg 群は RIS 群と同様の推移を示し, 本剤 1 mg 群のほうが 0.5 mg 群より明らかに低く推移することが示された 図 尿中補正 CTX のベースラインからの変化率の推移 ( 平均値, 両側 95% 信頼区間 )(JA19761,PPS,LOCF) Plot of Relative Change from Baseline and 95% Confidence Intervals in Bone Turnover Marker Over 3 Years (LOCF) Protocol(s): JA19761 Analysis: Per Protocol Population Urinary CTX (%) D1 M3 M6 M12 M24 M36 Time IBN 0.5mg N = IBN 1mg N = RIS N = Program : $PROD/cd10133p/i19761b/gsum1m.sas / Output : $PROD/cd10133p/i19761b/reports/gsum1m_pp_y_bk_lp_m1.cgm 17JAN :10 ( 図 を再掲 ) 骨形成マーカー ( 骨型 ALP 及びオステオカルシン ) 第 Ⅱ 相臨床試験 (JM16651) 及び第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) において, 骨形成マーカーとして骨型 ALP 及びオステオカルシンを検討した

30 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 30 (1) プラセボとの比較第 Ⅱ 相臨床試験 (JM16651) において, 骨型 ALP は投与 2 カ月目から低下し始め,6 カ月目まで低下し続けた 本剤 0.5 mg 群,1 mg 群及び 2 mg 群の 6 カ月目 ( 終了時 ) の骨型 ALP は, ベースラインの骨型 ALP を共変量とした共分散分析で, プラセボ群に対し有意な低下を示した (3 群とも P<0.0001) 骨型 ALP の 6 カ月目 ( 終了時 ) のベースラインからの変化率は, プラセボ投与群において 20.2 ± 18.7%( 平均値 ± SD),0.5 mg で 47.6 ± 14.9%,1 mg 群で 52.5 ± 14.5%,2 mg 群で 48.8 ± 14.7% であった 本剤投与群間で大きな違いはなかった オステオカルシンも骨型 ALP と同様の推移を示し,6 カ月目 ( 終了時 ) のオステオカルシンはいずれの本剤群もプラセボ群に対し有意な低下を示した (2) RIS との比較及び本剤の用量反応第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) における骨型 ALP のベースラインからの変化率の推移を図 に示す 骨型 ALP は, すべての投与群で投与 3 カ月目に明らかな低下が認められ, その後 1 年目に最も低下し,3 年目まで持続した 1 年目から 3 年目の骨型 ALP のベースラインからの変化率の平均値は 0.5 mg 群で 35.52~ 40.86%,1 mg 群で 43.28~ 47.56%,RIS 群で 35.22~ 41.04% であった 投与期間を通して 1 mg 群の骨型 ALP 変化率は RIS 群及び 0.5 mg 群と比べて明らかに低く推移し,0.5 mg 群は RIS 群と同程度であった オステオカルシンも, 骨型 ALP 同様,1 mg 群では投与期間を通して RIS 群及び 0.5 mg 群に比べて明らかな低下が認められた 図 骨型 ALP のベースラインからの変化率の推移 ( 平均値, 両側 95% 信頼区間 ) (JA19761,PPS,LOCF) Plot of Relative Change from Baseline and 95% Confidence Intervals in Bone Turnover Marker Over 3 Years (LOCF) Protocol(s): JA19761 Analysis: Per Protocol Population BALP (%) D1 M3 M6 M12 M24 M36 Time IBN 0.5mg N = IBN 1mg N = RIS N = Program : $PROD/cd10133p/i19761b/gsum1m.sas / Output : $PROD/cd10133p/i19761b/reports/gsum1m_pp_y_bk_lp_m3.cgm 17JAN :11 ( 図 を再掲 ) 身長 QOL 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) において, 副次的評価項目として身長及び QOL を検討した

31 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 31 3 年目におけるいずれの項目の変化量も RIS と同程度であった 部分集団 / 特別な集団 既存椎体骨折数別での有効性第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) では, 既存椎体骨折が 1 個の PPS の例数は各群 183~186 例,2 個以上は各群 190~198 例であった 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) の主要解析である層別 Cox 回帰分析において, 既存椎体骨折数 (1 個又は 2 個以上 ) 及び年齢 (75 歳未満又は 75 歳以上 ) を層別因子としたことから, 既存椎体骨折数別の部分集団解析は生命表法による解析にて実施した 0.5 mg 群,1 mg 群及び RIS 群の非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) の生命表法により推定した 3 年間の発生頻度は, 既存椎体骨折数が 1 個の被験者においてそれぞれ 15.07%, 11.19% 及び 12.62% で, 既存椎体骨折数が 2 個以上ではそれぞれ 24.73%,20.44% 及び 22.12% であった いずれの投与群においても, 既存椎体骨折数が 2 個以上の集団で椎体骨折発生頻度が高いことが示された 既存椎体骨折数が 1 個又は 2 個以上のいずれの集団においても, 投与群間で椎体骨折発生頻度の傾向に明らかな違いはなかった これらのことから, 椎体骨折発生のリスクが高い既存椎体骨折数が 2 個以上の集団においても, 本剤の椎体骨折抑制効果が示唆された 歳以上の被験者での有効性第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) において,75 歳以上の PPS の例数は各群 137~157 例で,60~ 74 歳は各群 219~245 例であった 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) の主要解析である層別 Cox 回帰分析において, 既存骨折数に加え年齢 (75 歳未満又は 75 歳以上 ) も層別因子としたことから, 年齢別の部分集団解析は生命表法による解析にて実施した 0.5 mg 群,1 mg 群及び RIS 群の非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) の生命表法により推定した 3 年間の発生頻度は,75 歳未満の被験者ではそれぞれ 15.53%,10.65% 及び 13.98% で,75 歳以上の被験者においてそれぞれ 26.49%,26.15% 及び 23.10% であった いずれの投与群においても,75 歳以上の集団で 75 歳未満の集団より骨折発生頻度が高いことが示された 75 歳未満及び 75 歳以上のいずれの集団においても, 投与群間で椎体骨折発生頻度の傾向に明らかな違いはなかった これらのことから, 椎体骨折発生のリスクが高い高齢者においても, 本剤の椎体骨折抑制効果が示唆された 男性被験者での有効性第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) の PPS において, 男性被験者は各群 20~33 例で, 女性被験者 ( 各群 343~356 例 ) の 1/10 程度であった 男性での生命表法による 3 年間の非外傷性椎体骨折 ( 既存椎体骨折の増悪を含む ) の発生頻度は 0.5 mg 群,1 mg 群及び RIS 群でそれぞれ 34.59% (12.10~57.09%),3.77%(0.00~11.03%) 及び 19.95%(5.64~34.26%) であった 一方で, 男性における腰椎 (L2-L4)BMD の投与 3 年目 ( 終了時 ) のベースラインからの変化率の平均値 ( 両側 95% 信頼区間 ) は,0.5 mg 群,1 mg 群及び RIS 群でそれぞれ 8.26%(4.54 ~11.98%),8.03%(5.95~10.11%) 及び 8.47%(5.87~11.07%) であった 女性での投与 3 年目の腰椎 (L2-L4)BMD 変化率は, それぞれ 7.65%(6.89~8.42%),9.10%(8.36~9.84%) 及び 7.53%(6.81~8.25%) であり, 男性においても女性に匹敵する腰椎 (L2-L4)BMD の増加効果が認められた また, 男性被験者における 3 年目 ( 終了時 ) の尿中補正 CTX のベースラインからの変化率の平均値 ( 両側 95% 信頼区間 ) は, それぞれ 40.03%( 66.19~ 13.88%), 63.93%( 88.71~ 39.15%) 及び 75.45%( 84.85~ 66.06%) で, 女性被験者でそれぞれ

32 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page %( 53.87~ 59.82%), 66.55%( 69.85~ 63.26%) 及び 66.60%( 70.08~ 63.11%) であり, 男女間で大きな違いは認められなかった これらのことから, 本剤は男性においても椎体骨折抑制効果を発揮すると考えられる 効果の持続及び耐薬性第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) において, 主要評価項目である非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) 発生頻度において経時的な効果の減弱は認められなかった ( 図 ) 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) において, 腰椎 (L2-L4)BMD 変化率は 3 年間にわたり持続的に増加し, 大腿骨近位部 BMD 変化率は 2 年目から 3 年目に最高値付近の値を維持した また, 骨吸収マーカー ( 尿中補正 CTX 及び尿中補正 NTX) においても 0.5 mg 群及び 1 mg 群では,3 カ月目から明らかな低下を示し,6 カ月目に更に低下し, 同程度の抑制効果が投与終了時まで持続した 以上より, 本剤の効果は 3 年間持続することが示された 有効性のまとめ及び結論 (1) 本剤の有効性の証明閉経後骨粗鬆症患者を対象とした第 Ⅱ 相臨床試験 (JM16651) において,0.5 mg 群 (1 回 /1 カ月 ),1 mg 群 (1 回 /1 カ月 ), 及び 2 mg 群 (1 回 /2 カ月 ) の腰椎 (L2-L4)BMD は, プラセボ群に対し有意な増加を示した 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) において, 非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) 発生頻度について検討し,1 mg 群及び 0.5 mg 群はいずれも RIS 群 (2.5 mg 連日経口 ) に対して非劣性が証明された 本試験において,RIS 群の生命表法による 3 年間の非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) 発生頻度の推定値は 17.58% であり, 本試験計画時の RIS 群の推定値の 17% とほぼ一致した また, 本試験において有効性の検討のために予定していた被験者数は確保され,RIS 群の投薬率も良好であった これらのことから, 本試験において RIS の有効性が再現されたと判断される その上で, 本剤群が RIS 群に対し非劣性を示したことから, 本剤の原発性骨粗鬆症患者における非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) 抑制効果が証明されたと判断する (2) 本剤の臨床推奨用量第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) の主要評価項目である非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) 発生頻度において, 投与期間を通して 1 mg 群は 0.5 mg 群より低く推移した 特に, 発生した非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) 数が 2 個以上であった被験者の割合において,1 mg 群 (5.5%,21/382 例 ) は 0.5 mg 群 (11.7%,44/376 例 ) の約半分であった このことは,RIS を介した比較になるが, 骨折数を考慮したポアソン回帰分析でも明白な結果が得られている すなわち,RIS 群に対する 1 mg 群のハザード比は 0.92( 両側 90% 信頼区間 :0.64~ 1.32) で, 骨折発生頻度が RIS 群と同程度かむしろ下回るのに対し,0.5 mg 群では 1.68( 両側 90% 信頼区間 :1.23~2.30) であり,RIS 群より明らかに高いことが示された 以上のことから, 本試験の主要評価項目である非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) 発生に対し, 本剤 1 mg は 0.5 mg より強く抑制すると判断する 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) において, 主要評価項目以外にも骨粗鬆症における骨折の指標として 非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) 及び非外傷性非椎体骨折, 新規非外傷性椎体骨折, 骨粗鬆症性非椎体骨折, 臨床椎体骨折 及び 骨粗鬆症性非椎体骨折及び臨床椎体骨折 の発生頻度について検討した 本剤 1 mg 群の骨折発生頻度は, すべての骨折指標で投与期間を通して 0.5 mg 群より低いことが示され, 主要評価項目と同様の結果であった 腰椎 (L2-L4)BMD についても, 測定が実施された投与 6 カ月目から 3 年目にかけて常に 1 mg 群で 0.5 mg 群より高値を示し, 特に 2 年目では 1 mg 群の腰椎 (L2-L4)BMD の変化率の両側

33 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 33 95% 信頼区間の下限は 0.5 mg 群の上限より高く, 両群間で明らかな差が示された 更に, 大腿骨頚部, 大転子部及び近位部の BMD( 変化率 ) も, すべての測定時期において 1 mg 群は 0.5 mg 群より高く推移した これらのことは, 骨粗鬆症性の骨折発生の抑制効果において,1 mg が 0.5 mg より強いことと一致する 更に, 本剤の作用機序である骨吸収抑制作用においても,1 mg は 0.5 mg より強い抑制効果を示すことが, 骨吸収マーカーである尿中補正 CTX 及び尿中補正 NTX の結果から明らかとなった すなわち, これらのパラメータの変化率の 1 mg 群における両側 95% 信頼区間の上限は, すべての測定時期において 0.5 mg 群の下限よりも低く, 明らかな用量反応が示された また, 骨吸収とカップリングして変動する骨形成のマーカーである骨型 ALP 及びオステオカルシンも同様に, 投与期間を通して 1 mg 群は 0.5 mg 群より明らかに低値で推移した これらの結果は, 骨折発生抑制及び BMD 増加効果における本剤の用量反応を裏付けるものである 以上, 本剤 1 mg は骨粗鬆症による骨折発生頻度のみならず,BMD 及び骨代謝に関して検討したすべてのパラメータのすべての測定時期において, 一貫して 0.5 mg より優れた効果を示した したがって, 有効性から, 本剤の骨粗鬆症治療における 1 カ月に 1 回のボーラス投与の臨床用量として 1 mg が推奨される (3) RIS との比較第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) における 1 mg 群と RIS 群の有効性を比較した 本試験の主要評価項目である非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) の層別 Cox 回帰分析における 1 mg 群の RIS 群に対するハザード比は 0.88, 及びその両側 90% 信頼区間は 0.65~ 1.20 で, 両側 90% 信頼区間の上限は非劣性の限界とした 1.55 未満であり, 本剤 1 mg は RIS に対し臨床的に劣っていないことが証明された 更に, ハザード比の点推定値は 1 より小さく,RIS より強く骨折発生を抑制することが示唆された また, 生命表法による非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) 発生頻度でも 1 mg 群は RIS 群より投与期間を通して低く推移し, 本剤 1 mg は RIS より強い椎体骨折発生抑制効果を有することが示唆された 更に, 本試験で検討した 非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) 及び非外傷性非椎体骨折, 新規非外傷性椎体骨折, 骨粗鬆症性非椎体骨折, 臨床椎体骨折 及び 骨粗鬆症性非椎体骨折及び臨床椎体骨折 のすべての指標において,1 mg 群の骨折発生頻度は一貫して RIS 群より低く, 主要評価項目と同様, 本剤 1 mg は RIS より強い骨折発生抑制効果を有することが示唆された 腰椎 (L2-L4)BMD のベースラインからの変化率の平均値は,6 カ月目 ~3 年目のすべての測定時点で 1 mg 群は RIS 群より高値を示し, 特に 2 年目及び 3 年目では両群間で明らかな差が認められた 更に, 大腿骨頚部, 大転子部及び近位部の BMD 変化率の平均値も, すべての測定時期において 1 mg 群が RIS 群より高値を示した これらのことは, 骨粗鬆症性の骨折発生の抑制効果において,1 mg が RIS より強いことと一致する 骨吸収マーカーである尿中補正 CTX に関し,1 mg 群における低下の程度はすべての測定時点で RIS 群と同程度であったが,1 カ月に 1 回の間欠投与の 1 mg 群では, 尿中補正 CTX は測定時点である投与直前値より投与後に更に低下するため, 連日投与の RIS 群より低く推移しているものと推察された 尿中補正 NTX でも同様の結果が得られた また, 骨吸収とカップリングして変動する骨形成マーカーの骨型 ALP 及びオステオカルシンは, 投与期間を通して 1 mg 群で RIS 群に対し明らかな低下を示した これらのことから, 本剤 1 mg は RIS より強い骨吸収抑制作用を発揮しているものと推察され, 本剤 1 mg が骨折発生抑制効果及び BMD 増加効果において RIS より強いことを裏付けるものと考える 以上, 本剤 1 mg の 1 カ月に 1 回の間欠ボーラス投与は,RIS 2.5 mg 連日経口投与に対し, 非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) の発生抑制効果が臨床的に劣っていないことが証明さ

34 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 34 れ, 更に, 得られた有効性成績を精査した結果, 骨折発生頻度のみならず,BMD 及び骨代謝に関して検討したすべてのパラメータで, 一貫して RIS 2.5 mg 連日経口投与より優れており, 高い有効性が得られるものと考えられた (4) 部分集団骨粗鬆症患者において, 椎体骨折発生のリスク因子として既存椎体骨折数と年齢が知られている 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) においても, 既存椎体骨折数が 2 個以上の被験者は 1 個の被験者より, また,75 歳以上の被験者は 75 歳未満の被験者より非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) 発生頻度が高かった 既存椎体骨折数又は年齢区分に係わらず, 投与群間で非外傷性椎体骨折 ( 既存骨折の増悪を含む ) 発生頻度の傾向に明らかな違いは認められなかった 本剤は椎体骨折に対しリスクが高い患者においても有効性を示すものと考えられた 男性の骨粗鬆症患者について, 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) で検討した 1 mg 群における男性の腰椎 (L2-L4)BMD 及び尿中補正 CTX の変化率は, 女性と大きく異ならず, 男性骨粗鬆症患者においても椎体骨折抑制効果を有するものと考える

35 Ibandronate 2.5 臨床に関する概括評価 Page 安全性の概括評価 安全性の評価方法骨粗鬆症患者における本剤 1カ月に1 回投与の安全性は, 国内で実施した第 Ⅱ 相臨床試験 (JM16651: 投与期間 6カ月, 安全性評価対象 212 例 ) 及び第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761: 投与期間 3 年, 安全性評価対象 1228 例 ) にて評価した なお, 重篤な有害事象, 中止に至った有害事象については, 健康成人男性又は閉経後骨減少女性を対象とした第 Ⅰ 相臨床試験 (MF9850: 単回投与,MF9852:3カ月間隔で2 回,MF9853:13 週間隔で2 回 ) 及び中止した第 Ⅱ 相臨床試験 (JM15851:1 回 /3カ月投与を1 年 ) の成績も含めて考察した 本剤の薬物動態に対して民族の違いによる影響は受けないことが示されていることから (2.5.3(3)), 腎機能に対する影響及び腎障害患者での安全性は, 海外で実施した MF7141, MF7148 及び BA20341を含めて評価した また,QT/QTc 間隔に対する影響については, 非臨床試験, 国内第 Ⅱ 相臨床試験 (JM16651), 海外第 Ⅲ 相臨床試験 (BM16550) 及び市販後安全性報告等における成績から評価した なお, 本剤は市販後は3 年以上投与されることが想定されるため, 海外における本剤 5 年間投与の試験成績についても参考として記載した 非臨床の毒性学的情報を踏まえた安全性評価イバンドロン酸の静脈内投与により認められた毒性は, いずれも他の BP 系薬剤ですでに報告されている毒性と同様であった 主な毒性発現臓器は主要排泄器官である腎臓であり, 腎毒性が発現するより高用量 ( 主に致死量 ) で肝毒性が発現した ( ) なお, 臨床試験では, 本剤による腎機能への影響は認められなかった ( (6)) 薬理作用に関連した分娩障害が臨床推奨用量投与時の曝露量付近で誘発されたが, その他の生殖発生毒性, 腎毒性及び肝毒性は臨床推奨用量投与時を超える曝露量で認められた ( ) 妊婦及び妊娠している可能性のある患者への本剤の投与については (4)1) に記載した 症例の内訳骨粗鬆症患者における本剤 1 回 /1 カ月投与の安全性を評価した第 Ⅱ 相臨床試験 (JM16651) 及び第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) の投与期間, 安全性評価例数, 完了例数及び中止例数を表 に示す 本剤の申請用法 用量である 1 mg(1 回 /1 カ月 ) が投与された例数は 6 カ月の試験で 56 例,3 年間の試験で 411 例で, それぞれの試験の完了例数は 54 例及び 310 例であった 試験名治験実施計画書番号 [ 資料番号 ] 第 Ⅱ 相臨床試験 JM16651 [ ] 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 JA19761 [ ] 表 骨粗鬆症患者における安全性を評価した国内臨床試験 対象 投与期間 投与群 安全性評 価例数 閉経後骨粗鬆症患者 原発性骨粗鬆症患者 完了例数 中止例数 6カ月 プラセボ群 mg 群 (1 回 /1カ月) mg 群 (1 回 /1カ月) mg 群 (1 回 /2カ月) 年 0.5 mg 群 (1 回 /1カ月) mg 群 (1 回 /1カ月) RIS 群 ( 連日経口 ) 有害事象有害事象について, 症例報告書に記載された事象名を第 Ⅱ 相臨床試験 (JM16651) では MedDRA/J Ver.6.0 を, また第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JA19761) では MedDRA/J Ver.10.0 を基に基本語 (PT) に読み替え集計した ただし, その他重要な有害事象 のうち, (2)