ADAMTS13 活性が著減する定型的 TTP として ADAMTS13 遺伝子異常に基づく先天性 TTP( 別名 Upshaw-Schulman 症候群, USS) と ADAMTS13 対する IgG IgA あるいは IgM 型の中和ないし非中和自己抗体による後天性 TTP が知られているこ

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えりかうなだ
5 years ago
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1 血栓性血小板減少性紫斑病 (TTP)(140121) 溶血血小板減少腎障害神経症状発熱などで疑うべき疾患だ何かと鑑別に挙がるので簡単に復習しておこうと思う血栓性微小血管障害症 (thrombotic microangiopathy, TMA) という病理学的診断名があるこれは 1) 細血管障害性溶血性貧血 (microangiopathic hemolytic anemia: MAHA) 2) 破壊性血小板減少そして 3) 細血管内血小板血栓を 3 主徴とする病態で検査診断学的には破砕赤血球血小板減少血栓による臓器機能障害を特徴とするこの TMA 病態を示す代表疾患として血栓性血小板減少性紫斑病 (thrombotic thrombocytopenic purpura; TTP) と溶血性尿毒症症候群 (hemolytic uremic syndrome; HUS ) それに様々な基礎疾患に合併する二次性 TTP/HUS がある 4) TTP と HUS を包括した病理学的診断名である血栓性微小血管障害症 (Thrombotic microangiopathy;tma) が使用されることがある 2) HUS は小児に多くとりわけ近年は腸管出血性大腸菌 O157:H7 株による感染性腸炎に続発するものが殆どであると一般に認識されてきたしかし便中に志賀様毒素 ( 通称ベロ毒素 ) が検出できる O157 感染に併発する HUS を除いて TTP と HUS の両者は症状のみでは鑑別困難な例がしばしばあるこれ故近年は TMA という病理学的診断名も多用される傾向にある一方 TMA 類似病態であるが凝固 ( フィブリン ) 血栓を主体とし凝固異常を伴う播種性血管内凝固 (disseminated intravascular coagulation, DIC) は原則として凝固異常がない TMA とは異なった病態カテゴリーと理解される 4) 1 血小板減少 2 溶血性貧血 3 動揺性精神神経症状 4 発熱 5 腎機能障害を 5 徴候とする疾患である 1) 小児から高齢者まですべての年齢に発症するが後天性のものは好発年齢は 20~40 歳でありやや女性に多い 1) TTP は後天性に生ずるものが一般的であるが後述のように稀に先天性素因に基づいて起こるものがある従って罹患年令は新生児から老人までと幅広く一般には 10~40 歳代特に 30 歳代に発症しやすいとされる男女比の罹患率は全体ではほぼ 1:1 であるが 20~40 歳では 1:2 の比率で女性に多いとの報告がある発症率は人口 100 万人に 4 人と推計されているが TTP の診断技術の向上迅速化によりこの疾患概念が一変しつつあるので今後頻度は大きく上方修正されると考えられる 4) TTP はわが国での正確な症例数は把握されていないが海外からは人口 100 万人あたり 3.7 人発症するまれな疾患として報告されているしかし TTP という病気自体の認識度が高まるに従って症例数が増えていることが報告されている 2)

2 ADAMTS13 活性が著減する定型的 TTP として ADAMTS13 遺伝子異常に基づく先天性 TTP( 別名 Upshaw-Schulman 症候群, USS) と ADAMTS13 対する IgG IgA あるいは IgM 型の中和ないし非中和自己抗体による後天性 TTP が知られているこれに対し ADAMTS13 活性が軽度低下ないし正常の非定型的 TTP も TTP 全体の約 1/3 を占めるこの病因は多彩で HUS との鑑別が困難な例が多く病理学的診断名である TMA が使用される場合も多い 4) ( 原因と病態 ) 先天性特発性妊娠分娩薬剤性 HIV 感染膠原病造血幹細胞移植悪性腫瘍などがあるこのなかの特発性と薬剤性 ( とくに抗血小板薬であるチクロピジン ) では vwf ( von Willebrand facter ) の切断酵素である ADAMTS13 ( a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin 1-like domains ) に対する自己抗体が出現し ADAMTS13 の活性が著減することが多い 1) 最近では von Willebrand 因子 (VWF) を切断する酵素 ADAMTS13(a disintegrin like and metalloprotease with thrombospondin type l motifs-13) の登場により TTP の注目度が増しており TTP と診断される症例数は増えていることが予想される 2) 光顕所見として典型的なのは種々の臓器における毛細血管細動脈動脈内に形成される血小板とフィブリンによる血栓である HUS と異なり TTP では微小血管における血栓形成は広範囲であり脳腎臓膵臓心臓副腎脾臓にも認められる 1) TTP はその症例数の少なさや特異的な診断指標がないことより一般臨床医にとって最も診断が困難な疾患の 1 つといわれている 2) 神経症状としては幻覚妄想脳神経麻痺頭痛失見当識痙攣などが多く認められる 1) 古典的 5 徴候とは1 血小板減少 2 細血管障害性溶血性貧血 3 腎機能障害 4 発熱 5 精神神経障害であるこの 5 徴候は病初期にはすべて認めないことがあり特に345は終末臓器に血小板血栓が形成されることで認められると考えられ 5 徴候が揃うのを待つことは治療開始が遅くなる可能性があるしかしこの診断基準は TTP にかなり特異的な症状であり現在もわが国の多くの臨床医はこの古典的 5 徴候を重視している 2) ( 播種出血管内凝固症候群子癇など他に原因となる疾患を除外して血小板減少と溶血性貧血の 2 徴候のみを TTP の診断基準として使用する ) 診断基準は非常に簡便で使いやすいが問題点としてこの 2 徴候は TTP に特異的なものではなく特に溶血性尿毒症症候群 (hemolytic uremic syndrome;hus) との鑑別が困難である 2) 後天性特発性 TTP の大部分が lgg 型の自己抗体によって ADAMTS13 活性が著減するが造血幹細胞移植後悪性腫瘍膠原病などに合併した後天性二次性 TTP の大部分の症例では ADAMTS13 活性は著減しないことが明らかとなった ADAMTS13 活性著減 TTP は典型的な TTP であると思われるがそれ以外の従来 TTPと診断していた症例をどのように診断

3 するか国際的なコンセンサスは得られていない 2) 溶血に伴う破砕赤血球の出現血清ハプトグロビンの低下血小板数の低下ビリルビンの上昇血尿蛋白尿なども高頻度に認められる一部の症例では自己抗体や補体の低下が認められており自己免疫学的機序の関与も推定されるなお DIC との鑑別点は PT PTT フィブリノゲン凝固因子は正常で FDP も増加しない点であり一方で DIC では著明な溶血性貧血は認めない 1) 現在では ADAMTS13 活性およびインヒビターの測定が可能であるため ADAMTS13 活性が著減しインヒビターが証明されれば後天性の特発性 TTP と診断できる 2) 血液検査では細小血管性の赤血球破壊に伴い破砕赤血球が出現するまた血管内溶血を反映し網状赤血球数の増加間接ビリルビン上昇血清 LDH 上昇ハプトグロビンの低下が認められヘモグロビン尿や尿中ヘモジデリンが陽性となるクームステストは陰性であり自己免疫性溶血性貧血と免疫性血小板減少症を合併する Evans 症候群の鑑別に役立つ腎障害は HUS とは異なり軽度のことが多い骨髄検査では溶血と末梢での血小板消費の亢進を反映し赤芽球の過形成や巨核球数の増加がみられる凝固検査は正常範囲のことが多く異常があっても軽度であり播種性血管内凝固症候群の鑑別に有用である 2) 血栓性血小板減少性紫斑病は無治療の場合は 90% 以上が死亡する予後不良な疾患であったが現在では新鮮凍結血漿 (fresh frozen plasma;ffp) を置換液とした血漿交換療法で致死率約 20% にまで低下した 2) 先天性 TTP である Upshaw-Schulman 症候群に対しては新鮮凍結血漿を 10ml/kg/2~3 週ごとに輸注して ADAMTSI3 酵素補充を行い血小板数を維持するという発症予防治療が行われる 1) 先天性 TTP(USS): 現時点では新鮮凍結血漿 (FFP) 10 ml/kg を 2 週毎に輸注して ADAMTS13 酵素補充を行い血小板数を維持し TTP 発症予防治療が行われている場合が多い近未来には遺伝子発現蛋白 (radamts13) による酵素補充療法が可能となるであると思われる 4) 後天性 TTP において第一選択の治療法は血漿交換である 2) 後天性 TTP: TTP 全体の約 2/3 の症例で ADAMTS13 活性は著減しこれらはほぼ全例 ADAMTS13 インヒビター ( 自己抗体 ) 陽性であるそれ故 FFP のみの投与では不十分で治療は血漿交換 (plasma exchange, PE) 療法が第一選択となるこの際ステロイドもしくはステロイドパルス療法の併用が一般的である PE の効果は 1)ADAMTS13 の補充 2) 同インヒビターの除去 3)UL-VWFM の除去 4) 止血に必要な正常 VWF の補充また 5) 炎症性高サイト

4 カイン血症の是正も効能とされる TTP の血小板減少に対して血小板輸血を積極的に行う事は火に油をそそぐ (fuel on the fire) に例えられ基本的には予防的血小板輸血は禁忌となるまた難治反復例に対してはビンクリスチンエンドキサンなどの免疫抑制剤の使用や脾摘なども考慮される最近では抗 CD20 キメラ抗体であるリツキサンが PE に治療抵抗性を示し且つ高力価 ADAMTS13 インヒビターを認める症例に極めて有用との報告が数多くなされているしかし本邦では未だ保険適応外である 4) 後天性の軽症例では新鮮凍結血漿の投与のみで改善する場合もあるしかし TMA 全体の約 1/3 の症例で ADAMTS13 活性は著減しほぼ自己抗体が陽性であるため新鮮凍結血漿だけでは不十分であり後天性特発性 TTP の治療は血漿交換療法 (plasma exchange) が第一選択である保険は週 3 回 3 ヵ月以内が適応とされている 1) 明確なエビデンスはないが抗体産生の抑制目的にステロイドを併用することも有用と考えられるステロイドパルス療法 ( メチルプレドニゾロン 1g 3 日間 ) が推奨されているアスピリンとジピリダモールを血漿交換 +ステロイド治療に併用すると予後が改善するとの報告もあるが出血傾向を助長する可能性もあり積極的には行われていない難治性の場合は免疫抑制薬の使用再発例の場合は脾摘が適応となる血小板の輸注は重篤な出血が認められなければ施行しない 1) TTP の血漿交換の問題点は原因となっている自己抗体の抗原を補充することであり体外から抗原を投与することによって自己抗体産生を刺激することが予想されるそのために多くの TTP 治療ではステロイド治療が追加される場合が多い血漿交換とステロイド治療によっても再発した場合シクロスポリンシクロフォスファミドピンクリスチン摘脾などが経験的に行われてきた近年このような難治例再発例に対して抗 CD20 に対するモノクローナル抗体リツキシマブの有用性が報告された 2) いつでも頭の片隅に置いておこうと思う DIC( 凝固異常あり ) との違い HUS( 小児に多い腎障害が高度 TTP のように血栓形成が広範でない ) との違い Evans 症候群 ( クームステスト陽性 ) との違いについては意識していきたい参考文献 1. 小田晶, 冨田公夫.TTP, HUS. 綜合臨牀 60(6): , 松本雅則. 血栓性血小板減少性紫斑病 (TTP) の最近の話題.Pharma Medica 30(5): 43-47, 伊藤薫樹, 石田陽治. 血栓性血小板減少性紫斑病. 医学と薬学 63(2): , 2010.

5 4. 血栓性血小板減少性紫斑病 (TTP). 難病情報センターホームページ

64 血栓性血小板減少性紫斑病概要 1. 概要血栓性血小板減少性紫斑病 (TTP) は 1924 年米国の Eli Moschcowitz によって始めて報告された疾患で症状は 1) 細血管障害性溶血性貧血 2) 破壊性血小板減少 3) 細血管内血小板血栓 4) 発熱 5) 動揺性精神神経障害を

64 血栓性血小板減少性紫斑病概要 1. 概要血栓性血小板減少性紫斑病 (TTP) は 1924 年米国の Eli Moschcowitz によって始めて報告された疾患で症状は 1) 細血管障害性溶血性貧血 2) 破壊性血小板減少 3) 細血管内血小板血栓 4) 発熱 5) 動揺性精神神経障害を 64 血栓性血小板減少性紫斑病概要 1. 概要血栓性血小板減少性紫斑病 (TTP) は 1924 年米国の Eli Moschcowitz によって始めて報告された疾患で症状は 1) 細血管障害性溶血性貧血 2) 破壊性血小板減少 3) 細血管内血小板血栓 4) 発熱 5) 動揺性精神神経障害を加えこれを古典的 5 徴候と称する一方これによく似た溶血性尿毒症候群 (HUS) は上記の 1)~3)

ADAMTS13 活性が著減する定型的 TTP として ADAMTS13 遺伝子異常に基づく先天性 TTP( 別名 Upshaw-Schulman 症候群, USS) と ADAMTS13 対する IgG IgA あるいは IgM 型の中和ないし非中和自己抗体による後天性 TTP が知られている こ

ADAMTS13 活性が著減する定型的 TTP として ADAMTS13 遺伝子異常に基づく先天性 TTP( 別名 Upshaw-Schulman 症候群, USS) と ADAMTS13 対する IgG IgA あるいは IgM 型の中和ないし非中和自己抗体による後天性 TTP が知られているこ