CRRT と薬物 CRRT の導入症例例では重症患者が多く通常は薬物治療療が行行われている CRRT 導入症例例では薬物の除去能が一定ではなく血中濃度度の管理理に難渋することが多々ある特に抗菌薬は CRRT の影響を受けやすい腎排泄型薬物が多く血中濃度度上昇による副作用のリスク

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たしろうこうじょう
5 years ago
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1 CRRT 中の薬物投与量量薬剤部明石岩雄

2 CRRT と薬物 CRRT の導入症例例では重症患者が多く通常は薬物治療療が行行われている CRRT 導入症例例では薬物の除去能が一定ではなく血中濃度度の管理理に難渋することが多々ある特に抗菌薬は CRRT の影響を受けやすい腎排泄型薬物が多く血中濃度度上昇による副作用のリスク血中濃度度低下による有効性低下や耐性菌発生のリスクがありさらに慎重な投与量量調節が必要になる

3 Iwagami M et al,nephrol Dial Transplant Mar.19

4 CRRT と腎臓 CRRT は糸球体濾濾過を代替尿尿細管分泌泌再吸収は行行われない尿尿細管分泌泌再吸収が排泄に影響を受ける薬物の濃度度に影響が出てくる INTENSIVIST 2010,2,2 :

5 血液浄化療療法の基本原則拡散 ( 限外 ) 濾濾過吸着 CRRT(continuous replacement therapy) 血液透析 CHD,CVVHD hemodialysis(hd) 血液濾濾過 hemofiltration(hf) + continuous(c)=chf,cvvh 血液濾濾過透析 hemodiafiltration(hdf) CHDF,CVVHD

6 (C)HF 濾濾過

7 (C)HD 拡散溶質の濃度度が異異なる溶液 A と B を膜を隔てて接触させると膜孔のサイズより小さい溶質は濃度度の高いほうから低い方へと溶質濃度度が均一になるまで移動する効率率率よく拡散が行行われる条件として 1 溶質の分子量量が小さい 2 膜 ( 半透膜 ) を隔てた溶質間の溶質の濃度度差が大きい 3 膜の表面積が大きく膜抵抗が小さい小分子量量物質の除去に優れるが中分子量量物質 ~ 大分子量量物質 ( 低分子タンパク ) の除去はあまり期待できない

8 INTENSIVIST 2010,2,2 :

9 ( 分子量量 ) 抗菌薬はほとんど小分子量量物質 Federico P et al,clinical Pharmacokinetics; 2007; 46,

10 血液浄化療療法におけるクリアランスの考え方透析液濾濾液側の溶質変化量量から算出したクリアランス CL=(QE CE-QD CO)/CB 血液中の溶質の濃度度変化から算出したクリアランス CL=QB (CB-CB0)/CB Qoutflow=QD+QF 限外濾濾過流流量量 + 透析液流流量量 INTENSIVIST 2010,2,2 :

11 海外と日本の CRRT dose の違い地域透析量量 23 か国 2.0(1.2~2.1)L/hr アメリカイギリスオーストラリアニュージーランド体重で調整する施設 :80% が 35mL/kg/hr それ以外の施設 :1825(1200~2400)ml/hr CVVH:32(29~36)mL/kg/hr CVVHDF:44(29~57)mL/kg/hr 平均 2.28L/hr(24.3mL/kg/hr) 62% の施設が 2L/hr ヨーロッパ 8 か国日本 ( 慈恵 ) 27(22~34)mL/kg/hr 12mL/kg/hr(720mL/hr) 海外のデータが日本にそのまま当てはまらない

12 CRRT ドーズが違うと実際どれくらい薬物の投与量量が違ってくるのか? 例例 : バンコマイシン

13 バンコマイシン目標血中濃度度は耐性菌誘導の恐れから 10mg/L 以上に保つべきである 15 ~ 20mg/L 以上では腎障害が懸念念されるそのため 10 ~ 15mg/L が有効濃度度域と考えられるが髄膜炎のように移行行性の悪いフォーカス MRSA の持続菌血症 MRSA の VCM に対する MIC が高めの株に対してはリスクとベネフィットを考慮して 15 ~ 20mg/L をターゲットとする Sakoulas G,Gold HS,Cohen RA,et al:effects of prolonged vancomycin administration on methicillin-resistant Staphylococcus aureus(mrsa) in a patient with recurrent bacteraemia.j Antimicrob Chemother.2006 Apr;57(4): Hidayat LK,Hsu DI,Quist R,et al:high-dose vancomycin therapy for methicillinresistant Staphylococcus aureus infections:efficacy and toxicity.arch Intern Med.2006 Oct 23;166(19):

14 濃度度依存時間依存抗菌薬の特性 PK/PD パラメーター抗菌薬の種類濃度度依存性殺菌作用時間依存性殺菌作用時間依存性殺菌作用 AUC/MIC or Cmax/MIC キノロン系アミノグリコシド系 Time above MIC AUC/MIC ペニシリン系セフェム系カルバペネム系クラリスロマイシンアジスロマイシンテトラサイクリン系バンコマイシン

15 抗菌薬の PK ターゲット Gordon C et al,crit Care Med 2009,37, 7

16 当院 ICU では CHD を行行っている患者におけるバンコマイシンの投与量量初回 500mg 24st トラフの値を見見て適宜増減 (250mg 単位で調節 ) することが多い症例例にもよるが 500mg 24st を継続するとたびたびトラフが 20 を超えることがある

17 文献等の値を参考にしてみる

18 抗菌薬 TDM ガイドライン ( 日本 ) バンコマイシン c. 持続的血液ろ過透析 (CHDF) 1) 初回は mg/kg( 実測体重 ) を 1 回投与する専門家はさらに高用量量が必要としている (C1-Ⅲ) 2) 維持量量は 1 回通常量量の半量量 ( mg/kg) を 24 時間毎に投与し適宜 TDM で調節することを推奨する (C1- Ⅲ) 3) 腎機能がある程度度保たれた症例例でメディエーター除去目的に実施される場合は TDM 結果により適宜増量量が必要となる (C1-Ⅲ) CRRT ドーズに関する記載なしほぼ現状に則した投与方法となっている

19 サンフォード CAVH/CVVH: 24~48 時間ごとに 500mg を投与新型の血液透析膜は VCM のクリアランスを上昇させるので血中濃度度をチェックする CAVH/CVVH=CHF( 濾濾過 ) の記載のみ CRRT ドーズの記載は特になし

20 Antibiotic Dosing in Critically Ill Adult Patients Receiving Continuous Renal Replacement Therapy CLINICAL PRACTICE CID 2005:41 (15 October) バンコマイシンローディング 15~20mg/kg 維持 CVVH 500mg q24h~1500mg q48h CVVHD,CVVHDF 1~1.5g q24h CRRT ドーズの設定などは特に記載なし CRRT のモードによる小分子の除去能はほとんど変わらないのにモードによって薬物の投与量量が変わるのはおかしい

21 The Impact of Variation in Renal Replacement Therapy Settings on Piperacillin, Meropenem,and Vancomycin Drug Clearance in the Critically Ill: An Analysis of Published Literature and Dosing Regimens* Crit Care Med Jul;42(7): 異異なる RRT のモダリティーやセッティングにおいて MEPM PIPC VCM のクリアランスに対する効果を調査しまた現在の推奨投与量量が治療療域であるかどうかを検討した患者の平均年年齢は MEPM 群 55.3 歳 PIPC 群 60.3 歳 VCM 群 56.9 歳であった現在の推奨投与量量で血中濃度度を達成できていたのは MEPM 群 89% PIPC 群 83% VCM 群 60% であった

22 トータルのクリアランス RRT のクリアランストータルのクリアランス RRT のクリアランス排液流流量量 (ml/min) 血液流流量量 (ml/min) 平均血液流流量量と浄化量量の平均は MEPM 群 (A) で 151.3ml/min と 33.8ml/min PIPC 群 (B) で 131.8ml/min と 27.3mi/min VCM 群 (C) で 189.3ml/min と 35.6ml/min であった浄化量量とクリアランスには相関があり MEPM は rs=0.43, p=0.12 PIPC は rs=0.77,p=0.10 VCM は rs=0.90, p=0.08 であった

24 Vancomycin pharmacokinetics in critically ill patients receiving continuous venovenous haemodiafiltration Br J Clin Pharmacol Sep;58(3): ICU に入院しており危篤状態で 750mg q12st でバンコマイシンの投与を受けた CVVHDF の患者 10 人の血液および限外濾濾過液の試料料を解析 CRRT ドーズ 2L/hr バンコマイシンの CVVHDF クリアランスは 1.8 ± 0.4 L/hr(30 ± 6.7mL /min) であったこれは以前報告のあった他の形態の CRRT の 1.3 ~ 7.2 倍であった総バンコマイシン全身クリアランスは 2.5 ± 0.7 L/hr であった (41.7 ± 11.7mL /min) CVVHDF によるバンコマイシンのクリアランスは全身クリアランスの 76 ±16.5% であった CVVHDF は 12 時間で約半分のバンコマイシン用量量 ( 413 mg) を除去した

25 結論論 CRRT を施行行中の患者には VCM の 750mg 12st は用量量が高すぎ蓄積してしまうトラフ 15 を達成するためには 450mg 12st が推奨される

26 東京慈恵医科大学附属病院抗菌薬使用ガイドライン ( 平成 27 年年 4 月 1 日改定第 7 版 ) CHDF 初回 15mg/kg 以降降 24 時間毎に 0.5g 投与 3~4 日目に TDM を行行い適宜調節するもしくは 1g/24 時間毎 (or 0.5g を 12 時間毎 ) に投与し投与 3~4 日目に TDM を行行い適宜調節する CRRT ドーズ等の記載なしこの投与量量で行行くと過量量投与となる可能性がある

27 投与量量の例例示はあるも CRRT ドーズなどが記載がない文献も多い海外ではバンコマイシンを 12st で投与している文献が数多くあった海外の CRRT の量量を考えれば日本で同じ投与量量を CRRT 患者に投与した場合過量量投与になる可能性がある

28 海外と日本では CRRT ドーズの違いにより薬物動態が異異なることは容易易に予測されるしかし患者個々の薬物血中濃度度は CRRT 条件や患者の体重残存腎機能などの要因により変動しており濃度度コントロールに難渋するケースが少なくないよって血中濃度度をコントロールするには患者個々の CRRT 条件や生理理機能を加味した投与設計を行行うことが重要になる

29 CRRT ドーズをもとにした抗菌薬投与量量設計を考える

30 1PK/PD に基づき目標濃度度の設定 2CRRT クリアランス (CLcrrt), および全身クリアランス (CLtot) の算出 3 消失速度度定数 ke( 及び消失半減期 ) の算出薬物それぞれの PD ターゲットに当てはめる

31 1 目標濃度度の設定抗菌薬の PK ターゲット Gordon C et al,crit Care Med 2009,37, 7

32 Clearance(CL): 薬物は血流流によって処理理臓器 ( 肝臓または腎臓 ) を通過中に消失すると捉えられる. CL は処理理臓器による血液清浄速度度と捉えられる. CL の単位 [L/h] は, 血流流速度度 (Q) の単位 [L/h] と等しい CRRT では CLr=Curine Rurine/Cp,in,r (L/hr) =Coutflow (Qd+Qf) =Coutflow Qoutflow

33 Coutflow/Cp,in,r=Sd(Sc) 篩係数 ( 飽和係数 ) CLcrrt=Sd Qoutflow fu Qoutflow fu: 血中遊離離形分率率率 *Qoutflow が血流流量量 (Qb) より十分遅く血漿から透析液への薬物の移動が完全平衡にあるとみなせること透析膜への吸着を無視できることが条件

34 2CLcrrt(CLcrrt) および全身クリアランス (CLtot) の算出 CLtot=fu Qoutflow+fu CLcr( 残存腎機能 ) fu: 血中遊離離形分率率率 3Vdおよび消失速度度定数 (ke) の算出 Ke=CLtot/Vd Vd: 分布容積 (L/kg) ( 薬物固有の値体内薬物量量と体内薬物濃度度を関連づける仮想の体液量量文献などから参照する )

35 Ex) バンコマイシンの投与設計 24 時間当たりの投与量量の決定 AUC0-24hr,vcm/MICvcm=400 を設定 AUC0-24hr,vcm MIC: サーベイランスや検査結果をもとに参照する維持投与量量の決定 AUC0-24hr,vcm は 1 日投与量量 (D) と CLtot から計算できる AUC0-24hr=D(mg/24hr)/CLtot D(mg/24hr) 定常状態のトラフ濃度度を求める Ctrough=(Dvcm/Vd) (exp(-ke 24)/((1-exp(-ke 24)) 1 回量量 D(mg) 24 時間おきでトラフ濃度度 Ctrough と予想できる

36 具体的な投与設計を行行ってみる症例例 50 歳男性体重 60kg 腎機能廃絶しており残存腎機能は無視 CRRT 条件 :Qb,in=80mL/min Qoutflow=1.2L/hr VCM:MIC=1 VCM 目標濃度度 :AUC0-24hr/MIC=400hr Ctrough=10~20mg/L

37 1VCM の CLcrrt(CLcrrt,vcm) および全身クリアランス (CLtot,vcm) の算出 CLcrrt,vcm=fu Qoutflow 2VCM の Vd(Vd,vcm) および消失速度度定数 (ke,vcm) の算出 Ke,vcm=CLtot/Vdvcm VCM の fu を文献より 0.7 とする (L/mL)=0.84(L/hr) 必要に応じて CLcrrt,vcm に fu CLcr を加算 ( 今回は残存腎機能は 0 と考える ) 文献値として Vd=0.7L/kg Vd=0.7(L/kg) 60(kg)=42(L) Ke,vcm=CLtot/Vdvcm=0.84(L/hr)/42(L) =0.02(hr -1 ) 3 目標とするPK/PDパラメータ設定と投与量量決定 AUC0-24hr,vcm/MICvcm=400 AUC0-24hr=D(mg/24hr)/CLtot,vcm(L/hr) Dvcm(mg/24hr) AUC0-24,vcm(mg/hr/L)/1(mg/L)=400(hr) AUC0-24,vcm=400(mg/hr/L) Dvcm(mg/24hr)/0.84(L/hr) =400(mg/hr/L/24hr) Dvcm(mg/24hr)= =336(mg/24hr) 4トラフ濃度度の計算 (1-コンパートメント定常状態を仮定) Ctrough=(Dvcm/Vd) (exp(-ke 24)/((1-exp(-ke 24)) 代入して Ctrough=13.1(mg/L)

38 まとめ海外の文献の抗菌薬の投与量量をそのまま日本の CRRT ドーズで投与すると過量量になる恐れが大きいのでしっかり吟味する必要がある日本の CRRT ドーズで計算し投与量量を決定すべきであるしかし CRRT の薬物投与量量に関する文献はあまり多くなくまた文献によるデータに違いがありさらに患者の動態も個人差が大きいため至適投与量量を決定するのは十分に検討をする必要がある

TDMを活用した抗菌薬療法

TDMを活用した抗菌薬療法本日の内容抗菌薬のPK-PD 当院でのTDMの概要アミノグリコシドの投不設計グリコペプチドの投不設計まとめ抗菌薬の PK-PD PK-PD とは? PK (Pharmacokinetics) 抗菌薬の用法用量と体内での濃度推移の関係代表的な指標 : C max : 最高血中濃度 AUC 24h : 血中濃度時間曲線下面積 PD (Pharmacodynamics) 抗菌薬の体内での濃度と作用の関係