シンポジウム　HIV検査相談で重要なポイントとは今後の動きとその課題

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あきとしやまがた
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1 平成 22 年 7 月 31 日岡山 HIV 診療ネットワーク第 98 回研究会 HIV 検査にまつわる最近の進歩慶應義塾大学医学部微生物学免疫学教室専任講師加藤真吾

2 感染者患者報告数と検査数検査陽性数 (2009) 検査希望者保健所等 ( 無料匿名 ) 検査 150,252 陽性 442 (0.29%) クリニック ( 即日検査 ) 検査 19,418 陽性 105 (0.54%) 郵送検査検査 5.4 万陽性 (192, 0.36%) 医療機関検査数? ( 妊婦 100 万 ) 陽性数? エイズ動向委員会報告感染者 1021 患者 431 民間検査センター検査? 陽性? 血液センター献血者 530 万陽性 102 ( %) HIV 感染リスクへの自覚の少ない人

3 感染者患者報告数と検査数検査陽性数 (2008) 検査希望者保健所等 ( 無料匿名 ) 検査 17 万陽性 501 (0.3%) クリニック ( 即日検査 ) 検査 2.2 万陽性 110 (0.5%) 郵送検査検査 5 万陽性 (234) 医療機関検査数? ( 妊婦 100 万 ) 陽性数? エイズ動向委員会報告感染者 1126 患者 431 民間検査センター検査 130 万陽性 1011 血液センター献血者 500 万陽性 107 (0.002%) HIV 感染リスクへの自覚の少ない人

4 新型インフルエンザの流行で検査相談事業に影響があったか (2009 年 )

5 新型インフルエンザの流行で (2009 年 ) 検査相談事業に影響した内容

6 新型インフルエンザの流行で相談数が減少したか (2009 年 )

7 新型インフルエンザの流行で検査数の減少 (2009 年 ) (n=209)

8 人 HIV 陽性献血者数の推移 HIV 抗体検査のみプール NAT 導入棒上端の数字は HIV 抗体検査陰性かつプール NAT 陽性数 2009 年 102 人 6 男女 3 献血者 10 万人当たりの陽性者数 0 2 人年

9 人献血者 10 万人当たりの HIV 陽性献血者数の推移 ( 東京大阪全国 ) 東京都大阪府全国

10 TaqScreen s401 の性能検出感度平均の検出感度 HBV 3.2 IU/ ml 95%CI: 2.2~5.3 HCV 12.4 IU/mL 95%CI:6.6~71.7 HIV-1 Group M 41.8 IU/mL 95%CI:31.8~63.8 HIV-1 Group O 93.7 copy/ml 95%CI: 59.4~ HIV copy/ ml 95%CI: 1.5~3.1 セロコンバージョンパネルによる評価 (1) HBV Abbott PRISM HBsAg Assay に比較して個別で18 日 20 倍希釈で8 日早く検出 (2) HCV Abbott PRISM HCV Assayに比較して個別で26 日 20 倍希釈で25 日早く検出 (3) HIV Abbott PRISM HIV O Plus Assayに比較して個別で16 日 20 倍希釈で12 日早く検出ロシュ社の参考資料より

11 NAT スクリーニング状況 (20 プール ) 期間検査対象本数 HBV HCV HIV 2005 年 5,101, (83) 年 4,790,905 92(72) 年 4,766,287 80(59) 年 CL4800 S401 導入 2009 年 ~2 月 4,900,082 80(33) ,769 13(2) 0 1 ( ) 内は HBc 抗体検査陰性の数

13 スクリーニング検査法の性能が向上世代特徴検出対象第一世代ウイルス溶解物を HIV-1 抗体 (IgG) 抗原として使用第ニ世代ペプチドあるいは組換えタンパク質 HIV-1 抗体 (IgG) を抗原として使用 HIV-2 抗体 (IgG) 第三世代サンドイッチ法 HIV-1 抗体 (IgG+IgM) HIV-2 抗体 (IgG+IgM) 第四世代抗原検出を加える HIV-1 抗体 (IgG+IgM) HIV-2 抗体 (IgG+IgM) HIV-1 抗原アーキテクトHIVコンボジェンスクリーンHIV アキシムHIV Ag/AbコンボアッセイエンザイグノストHIVインテグラル

14 スクリーニング検査法の性能が向上 Ⅲ N Ⅲ R R Ⅱ R R Ⅰ Ⅳ

15 HIV-2 感染症の診断も必要

16 HIV-1/2 感染症診断のためのフローチャート HIV-1/2 スクリーニング検査法 1) ELISA PA など感度が十分に高い検査法であること抗原抗体同時測定試薬を推奨する陽性保留陰性非感染またはウインドウピリオド 2) HIV-1 確認検査 ( 両法を同時に行う ) ウエスタンブロット法及び核酸増幅検査法 (RT-PCR 法 ) 核酸増幅検査法 (RT-PCR 法 ) とはリアルタイム PCR 法または従来法の通常感度法を指す HIV-1 検査結果ウエスタン RT-PCR ブロット法陽性陽性検出せず陽性保留検出せず陽性陰性検出せず判定指示事項 HIV-1 感染者 HIV-1 感染者 3) 急性 HIV-1 感染者 4) HIV-2 の確認検査を実施陰性時は保留とし 2 週間後に再検査 5) 急性 HIV-1 感染者 4) HIV-2 の確認検査を実施陰性時は保留とし 2 週間後に再検査 5) 従来法の通常法で実施した場合はリアルタイム PCR 法または従来法の高感度法による再検査を行なう検出せずの場合は HIV-2 の確認検査を行なう HIV-2 確認試験が陽性の場合は HIV-2 感染者とする両者が陰性の場合は非感染者とする 6)

17 HIV-1/2 感染症の診断 2008 の問題点確認検査においてウエスタンブロット法 (280 点 ) と RT-PCR(520 点 ) を同時に行わないで連続的に行った方が合理的かつ経済的同時に行わないと保険が通らないスクリーニング検査陽性確認検査陰性の場合 HIV-2 の急性感染を疑って二週間後の高価な再検査 ( 計 1310 点 ) が必要か? 我が国の有病率ではスクリーニング検査の偽陽性の可能性の方が高い急性感染が強く疑われるか流行地域との関連がある症例だけでもよいのではないか特に妊婦健診でこのフローチャートを適用すると妊婦に対する精神的負担が強すぎる

20 新たな迅速検査試薬の検討 - 抗原抗体同時検出ーキット本体 < 特徴 > HIV 抗原抗体を同時に15 分で検出可能原理 : イムノクロマト- 酵素標識抗体法検体 : 血漿血清リファレンス抗原検出抗体検出検体滴下部 < 操作法 > 1. 検体 25μl を検体滴下部へ滴下 2. 基質展開用ボタンを押し反応開始分後に反応停止液を 2 滴滴下 4. 目視判定 < 判定 > 陰性抗原抗原陽性抗体陽性抗体陽性基質展開用ボタン反応停止液

21 抗原抗体同時検査キット偽陽性率の検討 > 陰性検体 910 例パネル番号 < セロコンバージョンパネル AK (BBI PRB936> 初回採血からの日数 PA 法ダイナスクリーン HIV-1/2 迅速抗体検査ダイナスクリーン迅速抗原抗体同時検査エスプライン HIV Ag/Ab 抗原抗体判定エスプライン HIV Ag/Ab 偽陽性 8 (0.9%) 2 (0.2%) 抗原抗体同時検査 ELISA 法抗原検査 pg/ml HIV-1 RNA コピー /ml <3.0 <400 HIV 抗原抗体を同時に 15 分で検出可能陰性リファレンス抗原検出抗体検出検体滴下部基質展開用ボタン抗原陽性抗体陽性 < 検体 > 血漿血清反応停止液抗原抗体陽性 < < / - - +/ > >400 > / >400 > /- + + >400 >8 10 5

23 歯科受診者に対する HIV 検査相談機会の提供これまでの成果 HIV/AIDS 関連の口腔日和見疾患 ( 口腔カンジダ症毛様白板症口腔カポジ肉腫等 ) を紹介し歯科医が患者さんにHIV 検査を勧めやすくするための小冊子を作成大学講義で歯科学生や千葉県歯科医師会会員などに配布本年度の計画小冊子の内容の充実普及活用を図る歯科から紹介された症例に関する拠点病院へのアンケート調査迅速唾液検査キット (OraQuick OraSure 社 ) のわが国への導入を図る販売代理店の勧誘

24 唾液による HIV 検査の今後の可能性は? 米国では FDA が認可し HIV 検査相談に利用 ( 更に自己検査キットとしての利用を検討中 ) OraQuick Advance HIV-1/2 (OraSure Technologies 社 )

25 リアルタイム HIV-1 RNA 定量法測定の迅速性自動化密封化測定範囲の拡大コバス TaqMan HIV-1( ロシュ ) オート 3200 万円 (AmpliPrep+ コバス TaqMan) マニュアル 1000 万円 ( コバス TaqMan 48)

26 TaqMan PCR 法の原理 DNA polymerase は exonuclease 活性を持っているよって DNA polymerase が DNA を伸長していく過程でクエンチャーリポーターが結合したプローブを 5 末端より分解する TaqMan Probe DNA Polymerase リホーター色素 5 3 exonuclease 活性 R Q クエンチャー Primer R Primer R Q Q DNA Polymerase

27 TaqMan PCR 法と従来の PCR 法の違いこれまでの PCR( アンプリコア ) 至適サイクルで PCR サイクルを止め増幅産物の収量を定量している TaqMan PCR PCR サイクル毎に TaqMan プローブが分解されて発せられる蛍光シグナルを検知している高濃度 : 早いサイクル数で検知低濃度 : 遅いサイクル数で検知

28 コバス TaqMan HIV-1 オートの概要測定範囲 : 測定検体 : サブタイプ反応性 : 保険区分 : 保険点数 : 40 ~ コヒー /ml 血清および血漿 (1.0 ml) HIV-1 グループ M サブタイプ A~H で良好な反応性を示す D023 微生物核酸同定定量検査 10. HIV-1 核酸定量検査 520 点

29 測定結果の報告例測定下限未満 ( <40 コヒー /ml ) となった場合でも HIV-1 RNA の検出を意味する HIV-1 増幅反応シグナルを検出した場合と検出しなかった場合に区別して報告されます HIV-1 RNA 量 (Log コヒー /ml) 測定結果の状態測定上限を超えた測定範囲内測定下限未満 1 検出 2 検出せず報告例 1 報告例 2 HIV-1 HCV 増幅結果結果反応シクナル > >7.8 Log 7 コヒー IU/mL /ml [ > IU/mL] > コヒー /ml 検出 X.X 10 n コヒー /ml X.X 10 n コヒー /ml 検出 < コヒー /ml < コヒー /ml 検出検出せず < コヒー /ml 検出せず測定結果 HIV-1 増幅反応シグナル 1 : HIV-1 RNA の検出を意味します 2 : 必ずしも HIV-1 の存在を否定するものではありません測定結果に基づく臨床診断は臨床症状や他の検査結果等と併せて担当医師が総合的に判断して下さい

30 臨床における検査結果の取り扱いについて監修 : 東京医科大学臨床検査医学講座主任教授福武勝幸先生現時点ではこのような低濃度の HIV-1 RNA の検出と病気の進行や薬剤耐性の発現などとの関係は明らかではありません HIV-1 RNA が 400 コピー /ml を越えて増加を続けるような事態が発生しない限り病気の悪化や治療の変更を考える必要はないと考えられていますアンプリコア ( 高感度法 )50コヒー/mL 未満におけるTaqManの測定結果 (n=58, 単位 : コヒー /ml) 200~ 300 9% 100~200 17% 50~100 21% 50 未満 53% 東京医科大学病院データより

31 既存法との相関 ( 血清検体 ) 8.0 vs. 標準法 8.0 vs. 高感度法コバス TaqMan HIV-1 オート (Log コピー /ml)] 検出 n = 73 y = 0.94x r=0.901 コバス TaqMan HIV-1 オート (Log コピー /ml)] 検出 n = 60 y = 0.98x r=0.944 TND TND < > 4.9 < > 5.0 アンプリコア HIV-1 モニター v1.5 標準法 (Log コピー /ml) アンプリコア HIV-1 モニター v1.5 高感度法 (Log コピー /ml) ( 照屋勝治 : 感染症学会雑誌,82(1):20-25,2008 より一部改変 )

32 既存法との相関 ( 血清検体 ) 8.0 vs. 標準法 8.0 vs. 高感度法コバス TaqMan HIV-1 オート (Log コピー /ml)] 検出 n = 73 y = 0.94x r=0.901 コバス TaqMan HIV-1 オート (Log コピー /ml)] 検出 n = 60 y = 0.98x r=0.944 TND TND < > 4.9 < > 5.0 アンプリコア HIV-1 モニター v1.5 標準法 (Log コピー /ml) アンプリコア HIV-1 モニター v1.5 高感度法 (Log コピー /ml) ( 照屋勝治 : 感染症学会雑誌,82(1):20-25,2008 より一部改変 )

33 Discrepancy between Amplicor Monitor and Cobas TaqMan in Europe Bland-Altman plot Damond et al. (2007) Gueudin et al. (2007) Taqman < Amplicor

34 Single point mutations cause >100-fold underestimation of HIV-1 viral load with the COBAS TaqMan HIV-1 real-time PCR assay, J.Clin. Microbiol.,47(4), ,2009 reverse primer Amplicor:SKCC1B KK-TaqMan:deSKCC1B 5 - TACTAGTAGTTCCTGCTATGTCACTTCC TACTAGTAGTTCCTGCTATRTCACTTCC -3 Consensus Patient 1 B Patient 2 B Patient 3 AG Patient 4 A1 Patient 5 F1 GGAAGTGACATAGCAGGAACTACTAGTA --T C C C G--G C-----T-----T-----A Amplicor コハス TaqMan KK-TaqMan Y Y <40( 検出せず )

35 新しい HIV-1RNA 定量法の開発 ( 背景 ) 血中 HIV-1 RNA 定量法の変更アンプリコアHIV-1モニター ( で販売停止 ) PCR 装置 : (ABI) 血漿 200 μl( 標準法 ) 500 μl ( 高感度法 ) コバスTaqMan HIV-1 (2008.4から大手検査センターで開始 ) 新たに高価な専用機器が必要血液 8ml 血漿 1.5ml/1 回測定問題点 : RNA 定量が必要な検査研究が困難スクリーニング検査陽性感染初期例の確認検査母児感染の確認検査目的 : 汎用リアルタイム PCR 装置を用いた HIV-1 RNA 定量法の開発

36 HIV-1 RNA 定量法 (KK-TaqMan 法 ) の開発グループ M に属する多くのウイルス株に対応可能 Quantitation of HIV-1 group M proviral DNA using TaqMan MGB real-time PCR, Journal of Virological Methods 157(2009) 一般的なリアルタイム PCR 装置が使用可能 ABI 7900HT Step One Plus (Applied Biosystems) 使用血漿量 :500 μl 定量下限 :50copies/ml 精度 :40%(CV) 以内

37 KK-TaqMan 法の技術移管 NATスクリーニング検査導入機関での検討 ( 月 -) ー横浜市衛生研究所 ( 横浜市火曜夜間検査 ) ー川崎市衛生研究所 ( 川崎市日曜検査 ) ー大阪府立公衆衛生研究所 ( 性感染症クリニック ) ー神奈川県衛生研究所 ( 大和保健福祉事務所 ) 地方衛生研究所での検討ー北海道立衛生研究所 ( 月 -) ー東京都健康安全研究センター ( 月 -) ー福岡県保健環境研究所 ( 月 -) ー福島県衛生研究所 ( 月 -) その他地方衛生研究所での導入検討 ( プロトコール送付 ) ー鹿児島県環境保健センターー栃木県保健環境センター他 6カ所

38 RNA 抽出試薬とリアルタイム PCR 装置 RNA の精製 : QIAamp UltraSens Virus Kit (Qiagen,50 回用 54000) 検討中キット High Pure Viral RNA Kit (Roche 100 回用 54600) リアルタイム RT-PCR PCR 装置 : ABI 7900HT Step One Plus (Applied Biosystems) LightCycler480(Roch) ABI 7500 fast 試薬 :SuperScript III Platinum One-Step Quantittive RT-PCR System with ROX (invitrogen) EXPRESS One-Step SuperScript qrt-pcr Kits Universal ROX (invitrogen)

39 微少薬剤耐性 HIV-1 検出の意義初回治療あるいはサルベージ治療における薬剤の選択治療失敗例の原因の追究アドヒアランス血中薬剤濃度薬剤耐性ウイルス新しい治療法の開発感染個体内におけるウイルス動態の把握レトロウイルス感染症の病因解明

1% まで測定可能各変異に対応したプライマーが必要検出できる変異は 1 塩基 unselective primer L90 selective WT L90 sequence X

40 A T C G 現行法の特徴ダイレクトシークエンス法広範な範囲を測定可能定量は 20% 程度 K103K/N NNRTI に対する耐性変異 50 : 50 の場合 (AAA : AAC) allele-specific real-time PCR 法微小集団を 0.1% まで測定可能各変異に対応したプライマーが必要検出できる変異は 1 塩基 unselective primer L90 selective WT L90 sequence X selective primer A T A A mutant L90M sequence L90M selective WT L90 sequence X T T T A mutant L90M sequence (i) AAA AAN AAA AAC AAG AAT それぞれプライマーが必要 (ii) ACC TAC

41 A T C G 目的 HIV-1 の微小集団を定量する新しい方法を PCR とクロマトグラフィーマススペクトロメトリー (LC-MS) を組み合わせることによって開発する測定する変異箇所 K103N (RT) M184V (RT) T215Y (RT) L90M (PR)

42 A T C G 対象 HIV-1 株以下のウイルス培養上清を対象とした野生株 IIIB 株変異株 K2901 株 M41L, K103N, M184V, T215Y (RT) I54V, G73S, V82A, L90M (PR) これら IIIB 株および K2901 株はシーケンシングと今回の方法によって微小集団が検出されないことを確認した

43 A T C G 方法 1. 野生株と変異株を任意の比で混合 2. RNA を抽出 3. RT-PCR 4. PCR ( 制限酵素認識部位付加 ) 5. I 型制限酵素切断 6. LC-MS 脱塩処理 ( ピペットチップカラム :ZipTip)

44 A T C G RT-PCR と PCR ウイルス RNA 変異部位ランダムヘキサマー cdna PCR 産物制限酵素認識部位付加 PCR 産物 RNA 抽出 RT-PCR PCR 培養上清からウイルス RNA を抽出変異の上流と下流にプライマーを設定し増幅 Ⅰ 型制限酵素認識部位付加プライマーで再増幅

45 A T C G 制限酵素切断 M184V の場合野生株 I 型制限酵素で切断 RE 認識部位 ATGGA ~CAATAC TGAT~ ~GTTA CTACTA~ TGTAC RE 認識部位変異株 GTGGA TGCAC

A T C G DNA 断片のマススペクトログラム野生株 ATGGA M184V 変異株 GTGGA 30 25 [M-2H] 2+ 804.

46 A T C G DNA 断片のマススペクトログラム野生株 ATGGA M184V 変異株 GTGGA [M-2H] amu [M-2H] amu Intensity amu

47 A T C G 耐性変異をもつ微小集団の定量性 1 L90M 1 K103N Intensity ratio M184V T215Y mixed culture ratio (0.2, 0.5, 2, 5, 20, 50%)

PCR-MS を用いた薬剤耐性微少集団の検出慶應病院に来院した HIV 新規感染患者について血漿中の薬剤耐性微少集団を測定した対象とする薬剤耐性変異プロテアーゼ : L90 逆転写酵素 : K103 M184 T215 No.21 のシークエンス DNA 断片 GTAA :T215T ATAA :T215I (TAAA :T215Y) 2008 年新規感染患者 : 5 例新規患者 No.

48 PCR-MS を用いた薬剤耐性微少集団の検出慶應病院に来院した HIV 新規感染患者について血漿中の薬剤耐性微少集団を測定した対象とする薬剤耐性変異プロテアーゼ : L90 逆転写酵素 : K103 M184 T215 No.21 のシークエンス DNA 断片 GTAA :T215T ATAA :T215I (TAAA :T215Y) 2008 年新規感染患者 : 5 例新規患者 No. HIV-1 RNA (copies/ml) PR 耐性変異部位 RT L90 K103 M184 T <0.2 <0.2 <0.2 < <0.2 <0.2 <0.2 < <0.2 <0.2 <0.2 < <0.2 <0.2 <0.2 < <0.2 <0.2 <0.2 < <0.2 <0.2 ND ND <0.2 <0.2 <0.2 < <0.2 <0.2 <0.2 < <0.2 <0.2 <0.2 < <0.2 <0.2 <0.2 < <0.2 <0.2 <0.2 < NT <0.2 <0.2 <0.2 < <0.2 <0.2 <0.2 < <0.2 <0.2 <0.2 < <0.2 <0.2 V: 32% < M: 0.26% <0.2 <0.2 < <0.2 <0.2 <0.2 < NT <0.2 <0.2 <0.2 < <0.2 <0.2 <0.2 < ND <0.2 <0.2 ND 21 NT <0.2 <0.2 <0.2 I: 28% <0.2 <0.2 <0.2 < <0.2 <0.2 <0.2 < <0.2 N: 7.0% <0.2 < <0.2 <0.2 <0.2 < <0.2 <0.2 <0.2 < <0.2 <0.2 <0.2 < <0.5 <0.5 <0.5 < <0.5 <0.5 <0.5 < NT <0.5 <0.5 <0.5 < <0.5 <0.5 <0.5 < <0.5 <0.5 <0.5 <0.5

49 次世代シークエンサーによる薬剤耐性 HIV の遺伝的多様性解析に関する研究

50 目的次世代シークエンサーを用いて多検体 (4~ 10 検体 ) の逆転写酵素とプレアーゼ領域における薬剤耐性を微少集団 (1% まで ) も含めて一回のランで定量的に検査できるシステムを構築するこれにより薬剤耐性検査の低コスト化と高感度化を図る

51 本年度の目標 1. 次世代シーケンサーの出力データから薬剤耐性変異を定量的に解析するためのソフト開発 2. 次世代シーケンサーの固有変異率の測定 3. 人工的混合株を用いたシステムの評価

52 RT-PCR のプライマータグ配列プライマーの位置と上流下流及び検体の別を認識標的の特異的塩基配列 RT の上流半分 RT の下流半分 PR 及びそれらの上流と下流

53 使用シーケンサー機種 Roshe GS FLX 北海道システムサイエンス株式会社プラン 15 ~15 Mb 36 万円

54 有効リードの選択アルゴリズムシーケンサー出力リードプライマータグを読み取りリードを分別リード長 > アンプリコンの半分挿入欠失変異の排除有効リード

63 エラー率の測定限界希釈でクローン化した HIV-1 LAI RNA を用いてエラー率を求めた解析リード : 30,000 ( 全リード 47,000) タグ配列欠失 : 2,674 リード長不足 : 12,651 ( 平均リード長 264 nt) 挿入欠失 : 10,401 有効リード : 4,274 エラー率 : 0.21% 2% までの希少変異株を定量可能?

64 第 18 回国際エイズ会議の報告 From AIDS 2010 in Vienna, Austria

65 Rights Here, Right Now For all people Positives; MSM, Gays, and Transgenders; Sex workers; Drug users The Vienna Declaration Beginning of the end Treatment for Prevention Test and Treat, confined with human rights When to start ART, <350 cells/µl, adverse effects Microbicide gel with 1% Tenofovir (CAPRISA 004 Trial) Cure Efficacy of Microbicide and PrEP; Women s decision Eradication of Reservoir Combination prevention Behavioral, Biomedical, and Structural Global funding for Universal Access

68 Rights Here, Right Now For all people Positives; MSM, Gays, and Transgenders; Sex workers; Drug users The Vienna Declaration Beginning of the end Treatment for Prevention Test and Treat, confined with human rights When to start ART, <350 cells/µl, adverse effects Microbicide gel with 1% Tenofovir (CAPRISA 004 Trial) Cure Efficacy of Microbicide and PrEP; Women s decision Eradication of Reservoir Combination prevention Behavioral, Biomedical, and Structural Global funding for Universal Access

2 参考検体投入部遠心機開栓機感染症検査装置感染症検査装置 (CL4800)

2 参考検体投入部遠心機開栓機感染症検査装置感染症検査装置 (CL4800) 1 平成 19 年 11 月 14 日血液事業部会運営委員会配布資料資料 1 検査法の変更について (CLEIA 法の導入について ) 1. 対象検査項目現在の検査項目 HBs 抗原 HBc 抗体 HBs 抗体 HTLV-1 抗体 HIV1/2 抗体 HCV 抗体梅毒 TP 抗体パルボウイルス B19 抗原のすべての検査項目について検査方法を凝集法から化学発光酵素免疫法 (CLEIA 法 )

シンポジウム HIV検査相談で重要なポイントとは 今後の動きとその課題

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