Number of approbed NDA % of applications basedon Bridging Strategy or GCTs Drug Development Strategy for Approved drugs in Japan

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ゆみかちとく
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1 医薬品開発の変化と審査 1 宇山佳明医療情報活用推進室長 ( 独 ) 医薬品医療機器総合機構千葉大学大学院医学薬学府医療行政学講座客員教授名古屋大学大学院医学系研究科客員教授

2 Number of approbed NDA % of applications basedon Bridging Strategy or GCTs Drug Development Strategy for Approved drugs in Japan Total.NDA Based on Bridging Strategy Based on GCTs Year 2

Target Disease Area for Bridging Study AD: Alzheimer s disease MI:

CC: Colon Cancer LC: Lung Cancer Rh: Rhinitis Ur: Urticaria RT: Renal

Mellitus ED: Erectile Dysfunction Flu: Influenza Infection, RSV:

Hypertension AMD: Age-related Macular Degeneration Hp: H pylori

3 Target Disease Area for Bridging Study AD: Alzheimer s disease MI: Migraine PD: Parkinson s Disease PC: Prostate Cancer BC: Breast Cancer CC: Colon Cancer LC: Lung Cancer Rh: Rhinitis Ur: Urticaria RT: Renal transplantation RA: Rheumatoid Arthritis OP: Osteoporosis DM: Diabetes Mellitus ED: Erectile Dysfunction Flu: Influenza Infection, RSV: Respiratory Syncytial Virus Infection GC: Glaucoma and Ocular Hypertension AMD: Age-related Macular Degeneration Hp: H pylori eradication For Approved NDA in : Uyama Y et al, Clin Pharmacol Ther 78: ,2005 3

4 Combination Patterns of PK study and Bridging study 4 For Approved NDA in : Uyama Y et al, Clin Pharmacol Ther 78: ,2005

E5: ブリッジングの典型的な臨床データパッケージ Foreign Region

5 E5: ブリッジングの典型的な臨床データパッケージ Foreign Region Phase Ⅰ Phase II Dose-Finding Study Phase III Confirmatory Study Long- Term Study Special Population Similarity Bridging Extrapolation New Region PK Study Phase II Dose-Finding Study (Bridging Study) 5 5

6 A Bridging Strategy shorten a period of clinical development in Japan Development based on Bridging Strategy in Japan Median: 32 M NDA 24 M Full Development in Japan Median: 56 M NDA Time from starting Phase II to NDA submission Uyama Y et al, Clin Pharmacol Ther, 78: ,

7 ブリッジングの実例アラバ錠 ( レフルノミド ) (Dihydroorotate Dehydrogenase 阻害剤 : ピリミジン生合成阻害 ) 対象 : 関節リウマチ主要評価項目 ACR20 ACR: American College of Rheumatology が定めた関節リウマチ評価基準第 Ⅰ 相試験第 Ⅱ 相試験第 Ⅲ 相試験長期試験臨床薬理試験国内臨床試験単回投与試験 ( 添付資料ト -1, 2: CT101,1026) 反復投与試験 ( 添付資料ト -3, 4: 1025, 1027) 用量反応二重盲検比較試験 ( 添付資料ト -9: 2101) 本剤 5mg, 10mg, 20mg 28w, ACR20, N=256 長期一般臨床試験 ( 添付資料ト -18: 2103) 10mg 20mg 1Y, ACR20, N=110 Bridge 外挿海外臨床試験オープン試験 ( 添付資料ト -5, 6: US201, YU201, 202)( 米国 ) 5, 10, 25mg, 6w+3M, 6w 用量反応試験 ( 添付資料ト -7: YU204)( ユーコスラヒア ) 5, 10, 25mg, 24w, 総関節スコア, N=54 第 Ⅱ 相プラセボ対照二重盲検比較試験 ( 添付資料ト -8: YU203)( ユーコスラヒア ) 5, 10, 25mg, 24w, 総関節スコア, N=419 PPK 解析 ( 添付資料ト -14) 第 Ⅲ 相プラセボ対照二重盲検比較試験 ( 添付資料ト -11: US301)( 米国 ) p, 本剤 10, 20 mg, MTX 7.5, 10, 12.5, 15mg 52w, ACR 20, N=485 第 Ⅲ 相プラセボ対照二重盲検比較試験 ( 添付資料ト -12: MN301)( 欧州 ) p, 本剤 10, 20mg, SSZ 1.5-2g, 24w, ACR20, N=359 第 Ⅲ 相二重盲検比較試験 ( 添付資料ト -13: MN302)( 欧州 ) 本剤 10, 20 mg, MTX 7.5, 10, 15 mg/w, 52w, N=1000 長期一般臨床試験 ( 添付資料ト -15: MN303)MN301 の継続本剤 10,20mg,SSZ 1.5-2g, 24w 長期試験 ( 添付資料ト -16: YU205)( ユーコスラヒア ) 戦争で中止パルス投与試験 YU206 パルス投与試験の継続 YU207 除去法の検討 GB104 除去法の検討 GB102 精子への影響 D102-PS 7

8 本剤については重篤な副作用等が発現すること等を踏まえ適正使用情報に関する医療機関への情報提供の徹底インフォームドコンセントの徹底副作用情報把握の徹底等を目的として市販後の一定期間は全例調査を実施することが適切と判断... [ 承認条件 ] 1. 市販後の一定期間については適切な措置を講じ本剤が投与された全例を確実に登録して本剤の安全性及び有効性を調査するとともに集積された結果については一定期間ごとに報告すること 2. 大規模な市販後調査を実施し本剤の安全性について十分に検討するとともに長期投与時の安全性肝障害感染症骨髄抑制等の発現についてはより重点的に検討すること 8

9 [ 毎日新聞 ] 平成 14 年 1 月 27 日リウマチ薬 : アラバ錠で 5 人死亡間質性肺炎などで製薬会社アベンティスファーマ ( 東京都港区 ) は 27 日昨年 9 月に発売した関節リウマチ治療薬アラバ錠 ( 一般名レフルノミド ) を使用した患者 5 人が間質性肺炎などで死亡したと発表した同社は外部の専門医らと因果関係を調査中だがアラバ錠を処方している全国の医療機関に対し間質性肺炎や肺繊維症の既往歴のある患者への投与を中止するよう呼びかけたアラバ錠は体の免疫反応を調節することで関節リウマチの痛みや炎症を抑える効能効果があり昨年 4 月に厚生労働省の製造承認を受けた同社によると 26 日現在の使用患者は 3412 人で 16 人が間質性肺炎を起こし 50~70 代の男女 5 人が死亡したこのうち 2 人は主治医が因果関係を確実可能性大と判断し残り 3 人は不明とされているまた間質性肺炎を起こした 16 人のうち 9 人は間質性肺炎や肺繊維症の既往歴合併症があったという同社は服用中に発熱やせきなどの呼吸器症状が表れた患者には速やかに胸部 X 線検査などをするよう医療機関に呼びかけているアラバ錠は欧米でも処方されておりこれまでに 80 例の間質性肺炎の報告があるが死亡例はないという 9

10 Examples of Different Risks Japanese have higher risks of drug-induced Interstitial lung disease (ILD) than foreign population Azuma A, Japan Med Associate J, 50: ,

11 Phase I (PK) Actonel (risedronate sodium) : bisphosphonate Single Dose Repeated Dose Japan Foreign Bridging PK study Phase II Dose Finding Phase III BMD Dietary Effect Other studies Early Phase II Late Phase II Long term trial BMD trial Bridging Dietary Effect Other studies BMD trial 1 BMD trial 2 Bone Fracture Bone Fracture trial 1 & 2 11

12 Conc. PK comparison on Risedronate 2.5mg; Foreign Clinical 5.0mg; Foreign Trial Clinical 2.5mg; Japanese Trial Clinical 5.0mg; Japanese Trial Clinical Trial (h) 2.5mg for Japanese is comparable to 5.0mg for foreign clinical data. 12

13 BMD Change Rate (%) PD comparison on Risedronate For BMD change rate, 2.5mg for Japanese is similar to 5.0mg for Foreign data Placebo 2.5mg 5.0mg JPN FRN FRN Dose 系列 1 系列 2 系列

14 BMD change rate (%) BMD Change rate for Risedronate Japanese 2.5mg Data Foreign 5mg Data 0 (Month) 14 14

15 Examples of Different Approved Dose in Japan Year Drug Indication Reason Difference in Japanese dose 1999 Sildenafil Erectile dysfunction Safety 2002 Risedronate Osteoporosis PK/ Efficacy A half of Caucasian dose (25-50 mg) A half of Caucasian dose (2.5 mg OD) 2002 Eletriptan Migraine Safety A half of Caucasian dose (20 mg, Max: 40 mg) 2005 Etanercept Rheumatoid Arthritis Efficacy Japan: mg/day Caucasian: 25 mg/day 2005 Rosuvastatin Hypercholesterolemia PK A half of Caucasian dose (Initial: mg OD Maintenance: mg OD Max: 20mg/day) 15 15

16 Patient Numbers enrolled in a Bridging Study For Approved NDA in : Uyama Y et al, Clin Pharmacol Ther 78: ,

17 Factors affecting to safety measure on post-approval in Japan Patient Population Estimate in million patients Launch Lag Similar Mode of Action Bridging Study Safety-Related Regulatory Action 1.18 ± 0.07 (p<0.01) 0.28 ±0.18 (p<0.05) 0.23 ±0.10 (p<0.01) 2.50 ±1.24 (p<0.1) Modified from data published by Yamada T et al, Ann Pharmacother, 44, ,

18 科学的知見の集積と開発戦略の変化 18

19 Ethnic similarities among East Asian populations CYP2C19 LOG (Omeprazole/5-hydroxyomeprazole) The International HapMap Consortium. A haplotype map of the human genome. Nature 2005;437: Myrand SP et al, Clin Pharmacol Ther, 84: 3, ,

20 同一プロトコルでの 4 民族の PK 比較 Hasunuma T et al, Br J Clin Pharmacol, 81: , 2016 moxifloxacin simvastatin meloxicam 20

Relative AUC difference Relative AUCinf difference Comparison of AUCinf of Moxifloxacin Literature-based comparison (Tohkin Study group) Prospective PK Study (Kawai Study Group) 0.2 0.4 0-0.

21 Relative AUC difference Relative AUCinf difference Comparison of AUCinf of Moxifloxacin Literature-based comparison (Tohkin Study group) Prospective PK Study (Kawai Study Group) 適切な比較のためには条件等の事前検討が重要 Chinese Caucasian Compared with Japanese 90%CI -0.4 Chinese Korean Caucasian Compared with Japanese 21 厚生労働科学研究費補助金川合班報告書及び Hasunuma T et al, Br J Clin Pharmacol, 81: , 2016

22 国際共同治験へ 22

国際共同治験関係の日本のガイドライン 2007 Guideline 2012 Guideline 2014 Guideline Japanese:http://www.pmda.go.

pdf Japanese: http://www.pmda.go.jp/files/000157480.pdf English: http://www.pmda.go.jp/files/000157777.

23 国際共同治験関係の日本のガイドライン 2007 Guideline 2012 Guideline 2014 Guideline Japanese: English: Japanese: English: 23 Japanese: English:

24 国際共同治験 ( 治験届 ) の現状 24

25 MRCTs have contributed to decreasing Drug Lag Lag in drug development (days) ** 1000 ** * 1111 days Local trial (n = 69) Local and foreign trials (n = 59) Bridging study (n = 19) Global clinical trial (n = 18) Foreign trial (n = 13) No efficacy/safety trial (n = 5) Clinical development strategy Ueno T et al, Clin Pharmacol Ther, 95, (2014) 25

26 例 : ラムシルマブ ( 遺伝子組換え ) Ramucirumab(Genetical Recombination) Antibody of VEGFR2 効能効果 : 切除不能な進行再発の結腸直腸癌検証試験が国際共同治験として実施 (RAISE trial) Primary endpoint: overall survival HR: [0.730, 0.976] in overall population (n=1072) FOLFIRI: irinotecan, folinic acid, and 5-fluorouracil 26

27 例 : ラムシルマブ ( 遺伝子組換え ) Sub-analysis in Japanese population HR: 1.193[0.762, 1.868] n=136 Percentage of patients taking additional treatment was higher in Japanese (75.7 %) than overall population (53.9 %) 27

28 例 : ラムシルマブ ( 遺伝子組換え ) PFS での結果は日本人集団と全集団の結果で同様 28

29 例 : ラムシルマブ ( 遺伝子組換え ) Discussion 主要評価項目 (OS) では日本人と全集団で一貫した結果は得られなかった副次評価項目では (PFS) 一貫性が認められた本薬の他の疾患 ( 胃がん ) を対象とした治験では特に大きな差異は認められなかった大腸癌の進展等に寄与する遺伝子で民族的差異は報告されていない etc. OS で認められた非一貫性は必ずしも民族差を示唆するものではない 29

30 国際共同治験データの評価経験 ( まとめ ) 国際共同治験の評価経験が集積全集団での結果を評価した後日本人での一貫性を確認日本人集団での症例数が少ないと一貫性評価に限界一貫性が認められなかった場合にはその差異が何に起因しているのか偶然の結果であるのか真の民族差なのか慎重な評価が必要外因性民族的要因 ( 併用薬治療法など ) が大きな影響を及ぼす場合がある PPK data は民族差の検討に有用有害事象発現率における違いはデータ収集方法に起因する場合がある ( 必ずしも民族差ではない ) 民族差に関する事前検討はアジア治験においても重要 30

審査期間の現状 New active substance median approval time for six regulatory authorities in 2006-2015 EMA FDA PMDA In 2015, PMDA was the agency with the shortest median

31 審査期間の現状 New active substance median approval time for six regulatory authorities in EMA FDA PMDA In 2015, PMDA was the agency with the shortest median approval the time (284 days), followed by FDA (351),Health Canada (355), TGA (373), EMA (417), and Swissmedic (464). The Center for Innovation in Regulatory Science

32 ICH E17 Guideline: MRCTs General principle on planning/design of Multi-Regional Clinical Trials 民族的要因等に関する事前検討一貫性評価の重要性 Pooled Regions 等のコンセプトを提唱緒言ガイドラインの目的背景ガイドラインの適用範囲基本的原則国際共同治験の計画及びデザインにおける一般的な推奨事項開発計画に関連する課題医薬品開発における国際共同治験の意義基本的要件及び主な留意事項規制当局との相談臨床試験のデザイン及び治験実施計画に関連する問題有効性及び安全性の地域間差とその影響に関する事前検討事項被験者の選択検証的国際共同治験で使用する投与量の選択評価項目の選択全体集団の症例数の見積もりと各地域への症例数の配分有効性及び安全性情報の収集及び取り扱い国際共同治験に特有な統計解析計画対照薬の選択併用薬の取り扱い用語集これまでの日本の経験を活かして適切な国際共同治験の計画等について日本から積極的に提案発信を期待

Information PMDA web site http://www.pmda.go.jp/index.

33 Information PMDA web site ご清聴ありがとうございました 33

2

1 2 (10 ) 900 800 200 20% 7732 ) 700 600 500 400 300 55.9 26.2 81.5 20 29 30.1 64.7 66.1 31.4 88.4 19.4 31.1 32 67.7 73.5 36.3 95.6 20.5 32.1 33.2 63.7 101.9 89.1 49.1 42.8 129.7 112.9 22.3 23.4 41.3 36.8