総説北里医学 2012; 42: 1-8 進行再発胃癌に対する化学療法の現況と展望 樋口勝彦, 小泉和三郎 北里大学医学部消化器内科学 日本では胃癌は肺癌に次ぎ, 癌による死因の第 2 位である 進行 再発胃癌に対する化学療法は過去に行われた第 III 相臨床試験の結果, 標準的治療が確立され, 治療成績が向上してきた それにより日本では S-1 + cisplatin 療法が標準的治療として確立された さらには DCS 療法といった 3 剤併用療法への期待も高まっている 近年, 分子標的薬剤の開発が進み,HER2 陽性の進行胃癌に対する trastuzumab の上乗せ効果が global 試験で証明された この結果, 胃癌の領域でも個別化治療の幕が開けた 今後, 新たなバイオマーカーの研究が進み, 個別化治療に関する新たな治療戦略が開発されることが期待される Key words: 胃癌, 化学療法, 分子標的薬剤, 個別化治療 緒 胃癌は 2008 年の統計において肺癌, 乳癌, 大腸癌につぎ, 世界で 4 番目の悪性腫瘍 (989,000 症例, 全体の 7.8%) である また, 胃癌は, 世界中の癌死の中で第 2 の主要な死因である ( 死亡者数 738,000 人, 全体の 9.7%) 最も死亡率が高いのは東アジア ( 男性 10 万人につき 28.1 人, 女性 10 万人につき 13.0 人 ) であり, 最も死亡率が低いのは北アメリカ ( それぞれ 2.8 人と 1.5 人 ) とされている 1 日本では, 発見数では最も多い癌種であり, 年間死亡数は肺癌につぎ 2 位である 進行 再発胃癌に対する化学療法は過去に行われてきた第 III 相臨床試験の経緯や各国間の医療保険制度, 薬剤の承認状況の相違などから欧米と日本では標準的 言 治療が異なっている 日本においては標準的化学療法が確立されていなかったが,2007 年から相次いで大規模な無作為化第 3 相比較試験の結果が報告され, cisplatin (CDDP) + S-1 (CS) 療法が標準的治療として確立された 2,3 さらには HER2 陽性の進行胃癌に対し trastuzumab の上乗せ効果が global 試験で証明された 4 この総説では世界と日本における近年の胃癌化学療法の進歩と将来展望に関し解説する 1990 年代までの臨床試験の結果 胃癌における化学療法の歴史は長いものの, evidence に乏しいといわれ言われ続けてきた しかし, 新薬の開発, 併用療法の進歩とともに徐々にでは 表 1. 化学療法と best supportive care (BSC) の比較試験 研究者レジメン患者数奏功率 (%) MST ( 月 ) P value FAMTX 30 50 9 0.001 Murad 5 BSC 10 3 ELF 10 30 10 <0.02 Scheithauer 6 BSC 8 4 FEMTX 21 29 12.3 0.0006 Pyrhonen 7 BSC 20 3.1 Received 28 December 2011, accepted 13 February 2012 連絡先 : 樋口勝彦 ( 北里大学医学部消化器内科学 ) 252-0380 神奈川県相模原市南区麻溝台 2-1-1 E-mail: k.higu@kitasato-u.ac.jp MST, median survival time ( 生存期間中央値 ); FAMTX, 5-FU + doxorubicin + methotrexate; ELF, etoposide + leucovorin + 5-FU; FEMTX, 5-FU + epirubicin + methotrexate 1
樋口勝彦, 他 あるが大規模な臨床試験が行われるようになり, 奏効率や予後の改善がみられる様になった 1990 年代に併用化学療法と best supportive care (BSC) との比較試験が発表され, 表 1 に示すように 3 つの試験で BSC 群に対し併用化学療法群で有意な延命効果が確認された 5-7 つまり, 進行胃癌に対する化学療法の意義が証明されたわけである しかし, この時代においては世界で数多くの臨床試験が行われ, 有望とされる様々なレジメンが検証され たが, 標準治療の確立までは至らなかった その中で CDDP と 5-fluorouracil (5-FU) との併用療法 (CF 療法 ) は複数の比較試験で試験治療として検証されてきた その結果を表 2 に示す Kim らが報告した 5-FU 単独療法と CF 療法,5-FU + doxorubicin + mitomycin C (FAM 療法 ) との 3 群比較では, 全生存期間 (overall survival: OS) は 3 群で差はないものの, 奏効率, 無増悪期間 (time to progression: TTP) において CF 療法群が他の 2 群と比較して有意に良好であった 8 その後,Vanhoefer が報告し 表 2. CF 療法に関する第 3 相試験の結果 研究者レジメン患者数奏効率 (%) P value PFS P value MST P value 5-FU 102 26 9.1 W* 30.6 W } <0.01 } <0.01 Kim 8 CF 112 51 21.8 W* 36.9 W NS } <0.01 } <0.01 FAM 110 25 12 W* 29.3 W ELF 132 9 3.3 M 7.2 M Vanhoefer 9 CF 134 20 NS 4.1 M NS 7.2 M NS FAMTX 133 12 3.3 M 6.7 M 5-FU 105 11 1.9 M 7.1 M } <0.001 } <0.001 JCOG9205 10 CF 105 34 3.9 M 7.3 M NS UFT-M 70 9 2.4 M 6.0 M CF, cisplatin + 5-FU; PFS, 無増悪生存期間 ; FAM, 5-FU + doxorubicin + mitomycin C; NS, 有意差なし ; UFT-M, tegafur/uracil + mitomycin C * 無増悪期間 表 3. 最近の世界における第 3 相試験の結果 試験名レジメン患者数奏効率 (%) PFS ( 月 ) P value MST ( 月 ) P value CF 224 25 3.7** 8.6 V-325 11 DCF 221 37 5.6** <0.001 9.2 0.02 ECF 263 41 6.2 9.9 EOF 245 42 6.5 9.3 REAL2 12 ECX 250 46 6.7 9.9 EOX 244 48 7.0 NS 11.2 非劣性 *** CF 137 29 5.0 9.3 ML17032 13 CX 139 41 5.6 非劣性 10.5 非劣性 CF 508 31.9 5.5 7.9 FLAGS 14 CS 521 29.1 4.8 NS 8.6 NS CX* 290 34.5 5.5 11.1 ToGA 4 CX* + trastuzumab 294 47.3 6.7 0.0002 13.8 0.0046 CX* 387 37 5.3 10.1 AVA-GAST 15 CX* + bevacizumab 387 46 6.7 0.0037 12.1 NS DCF, docetaxel + cisplatin (CDDP) + 5-FU; ECF, epirubicin + CDDP + 5-FU; EOF, epirubicin + oxaliplatin (L-OHP) + 5-FU; ECX, epirubicin + CDDP + capecitabine; EOX, epirubicin + L-OHP + capecitabine; CX, CDDP + capecitabine; CS, CDDP + S-1 *CDDP + capecitabine or 5-FU,** 無増悪期間,***5-FU に対する capecitabine の非劣性と CDDP に対する L- OHP の非劣性 EOX 群では ECF 群に比べ有意に生存期間が延長 (P = 0.02) 2
進行再発胃癌に対する化学療法の現況と展望 た etoposide + leucovorin + 5-FU (ELF) と CF と 5-FU + doxorubicin + methotrexate (FAMTX) の比較試験では, 3 群間で OS, 奏効率, 無増悪生存期間 (progression-free survival: PFS) において差は認められなかった 9 この時点では有意に生存期間を延長させる標準治療は確立されなかったが, 比較的高い安全性や奏効率,PFS の点から欧米や韓国の実臨床では CF 療法が汎用されるようになった 結果,CF 療法はその後の数多くの第 III 相臨床試験において reference arm として採用されることになった 日本においても 1990 年代, 日本臨床腫瘍グループ (Japan Clinical Oncology Group: JCOG) で 5-FU 単独療法と CF 療法,tegafur/uracil + mitomycin C (UFT-M) を比較する大規模な第 III 相臨床試験,JCOG9205 が行われた 10 CF 療法は奏効率と PFS において 5-FU 単独療法より良好であったが,OS には差が見られなかった 安全性は 5-FU 単独療法で高く,JCOG は次の第 III 相試験の reference arm として 5-FU 単独療法を採用した ここで海外と日本における reference arm の考え方に違いが生じたのである 21 世紀の海外における進行胃癌に対する化学療法の進歩 21 世紀になり, 立て続けに大規模比較試験における有意な結果が報告されるようになった ( 表 3) 2005 年の米国臨床腫瘍学会 (ASCO) の総会において V325 試験の最終結果が報告された 11 この試験では CF 療法 (cisplatin 100 mg/m 2 を day 1 に点滴静注,5-FU 1,000 mg/ m 2 を day 1 5 に持続静注,4 週毎に繰り返す ) が reference arm として用いられた 457 人の初回化学療法患者が DCF 療法 (docetaxel 75 mg/m 2 を day 1 に点滴静注, cisplatin 75 mg/m 2 を day 1 に点滴静注,5-FU 750 mg/m 2 を day 1 5 に持続静注,3 週毎に繰り返す ) または CF 療法に無作為に割り付けされた TTP,OS, 奏効率は, CF 群と比較して,DCF 群で有意に良好であった 治療に関連した Grade 3 以上の有害事象は CF 療法に比べ DCF 療法で頻度が高く (81% 対 75%), 特に好中球減少は DCF で頻度が高かった (82% 対 57%) この結果,DCF 療法は毒性の管理が必要であるが, 進行胃癌に対する新しい治療選択の一つであると結論付けられた 現在,DCF の毒性を軽減し, 安全性, 継続性を高めることを目的に DCF の modification が試みられている REAL2 試験は ECF (epirubicin/cddp/5-fu) を standard arm とし,EOF (epirubicin/oxaliplatin (L-OHP)/5-FU), ECX (epirubicin/cddp/capecitabine) または EOX (epirubicin/l-ohp/capecitabine) の 3 arm を test arm とした試験であり,5-FU 群対 capecitabine 群と,CDDP 群対 L-OHP 群の非劣性を比較した 2 2 デザインで行われた 12 capecitabine 群の 5-FU 群に対する OS のハザード比 (hazard ratio: HR) は 0.86 (95% CI,0.8 0.99) であり, L-OHP 群の CDDP 群に対する全生存期間の HR は 0.92 (95% CI 0.80 1.10) であった 結果,5-FU に対する capecitabine の非劣性が証明され,CDDP に対する L- OHP の非劣性が証明された さらに, 副次的解析において,EOX 群の ECF 群に対する OS の HR は 0.80 (95% CI,0.66 0.97; P = 0.02) であり,EOX 群で有意に生存期間の延長が見られた アジア, ラテンアメリカ, 東欧諸国で行われた ML17032 試験は,CF 療法に対する CDDP + capecitabine (CX) 療法の非劣性を比較した第 III 相臨床試験である 13 Primary endpoint である PFS において, それぞれ CX 群 5.6 か月,CF 群 5.0 か月であり,CF 療法に対する CX 療法の非劣性が証明された 有害事象に関しては,CX 群で hand-foot 症候群 (HFS) の頻度が高かったが (22% 対 4%), 嘔吐 (59% 対 49%), 口内炎 (26% 対 12%) に関しては CF 群の方が高頻度であった これにより前述の REAL2 試験の結果とあわせて,capecitabine の効果は 5- FU と同等以上であると考えられ, さらに CX 療法が進行胃癌に対する新しい治療選択の一つであると結論付けられた ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2009 で CF 療法と CS 療法を比較した FLAGS 試験が発表された 14 primary endpoint である OS に関しては CF 群の MST 7.9 か月に対し,CS 群 8.6 か月と S-1 + CDDP 療法群で良好な傾向を認めたが, 有意差は認めなかった (HR,0.92; 95% の CI,0.80 1.05; P = 0.20) 奏効率,PFS に関しても両群で有意差がみられなかった 有害事象に関しては CS 群で有意に安全性が高く,grade 3 以上の好中球減少 (32.3% 対 63.6%), 好中球減少症を伴う発熱または感染 (5.0% 対 14.4%), 口内炎 (1.3% 対 13.6%), 低カリウム血症 (3.6% 対 10.8%), 治療関連死 (2.5% 対 4.9%; P = 0.05) の頻度が低かった ASCO 2009 ではさらに CS の CF に対する OS に関しての非劣性の解析と組織型別の subset analysis の追加解析結果が報告された 非劣性マージンの設定においては過去の他の試験や meta-analysis の結果から HR = 1.10 が妥当と判断され, 本試験の HR の上限値が 1.10 を下回っていたことから非劣性が有意に証明された さらに組織型が diffuse type である subset では,HR = 0.83,P = 0.0413 と有意に CS 群が良好な結果が示された 演者らは,CS が CF の最適な代替治療であり,diffuse type での高い効果を明らかにするための追加試験を行う価値があると結論した この試験の結果,TS-1 は CDDP との併用で進行胃癌に対する初回治療として 2011 年 3 月に欧州で承認された ASCO 2009 で HER2 陽性進行胃がんを対象とし HER2 に対するモノクローナル抗体である trastuzumab の有効性を検証した ToGA 試験の結果が報告された 4 本試験は, 胃がん領域で初めて行われた分子標的薬の第 III 相 3
樋口勝彦, 他 臨床試験であった コントロール群は CF あるいは CX で,trastuzumab 群は CF あるいは CX に trastuzumab を併用とし,primary endpoint は trastuzumab 群の OS での優越性と設定された HER2 のスクリーニングは中央診断による immunohistochemistry (IHC) および FISH 法にて行われ,IHC3+ あるいは FISH 陽性例を適格とした 24 か国が参加し, 地域別では日本を含むアジア 55%, 欧州 33%, 中南米 9%, その他 3% であった 食道胃接合部がんが 18% 含まれ, 組織型別では intestinal type が 75% であった Primary endpoint である OS の比較では,MST がコントロール群 11.1 か月,trastuzumab 群 13.8 か月,HR = 0.74 (95% CI: 0.60 0.91),P = 0.0046 と有意に trastuzumab による有意な生存期間の延長が証明された PFS, 奏効率も有意に trastuzumab 群が上回った HER2 の発現程度による subset analysis では,IHC2+/ FISH 陽性あるいは IHC3+ の症例 (n = 446) で,MST が 11.8 か月対 16.0 か月,HR = 0.65 (95% CI: 0.51 0.83) とその差がより顕著であった 毒性においては両群間に差はなく, 無症候性の左室駆出率の低下が trastuzumab 群で 5.9% と高かったが, 心血管系のイベントには両群に差がみられていない 以上から,HER2 陽性胃がんに対して trastuzumab + 化学療法の併用は標準治療の 1 つとなった 本試験は, 胃がんに対して初めて分子標的薬の有効性を示した試験であり, 乳がんと同様に HER2 陽性例という独立したグループを確立させることになるなど大きな意義をもつ 乳がんに続いての trastuzumab の成功は,personalized therapy の方向性をより促進するであろう ASCO 2010 で VEGF に対するモノクローナル抗体である bevacizumab の有効性を検証した AVAGAST 試験の 結果が報告された 15 この試験は日本, 韓国が中心となった global 試験で,CX に対する bevacizumab の上乗せ効果を検証する目的で計画されたランダム化二重盲検プラセボ対照第 III 相臨床試験であった 実際の登録症例は日本と韓国で全体の 40% 以上を占めた Primary endopoint は OS で, プラセボ群とベバシズマブ併用群で MST 10.1 か月対 12.1 か月 (HR : 0.87,P = 0.1002) であり, 両群に有意差を認めなかった OS に関する subanalysis では, 地域別に生存期間中央値を検討した場合, アジア ( プラセボ群 vs. ベバシズマブ併用群 ) 12.1 か月対 13.9 か月 (HR : 0.9), 欧州 8.6 か月対 11.1 か月 (HR : 0.85) と有意差を認めなかったのに対し, アメリカでは 6.8 か月対 11.5 か月 (HR : 0.63) と有意差を認めた 地域別の 2 次治療移行率は, アジア 66%, 欧州 31%, アメリカ 21% であった AVAGAST 試験の結果は negative であり, 全世界の研究者に失望感を与え,global 試験の難しさを認識させる結果となった 21 世紀の日本における進行胃癌に対する化学療法の進歩 ( 表 4) JCOG9205 の次に行われた JCOG9912 は,5-FU 単独群に対する CPT-11 + CDDP 療法群の優越性と S-1 療法群の非劣性を検証した 3 arm の第 III 相臨床試験である 2 Primary endpoint は OS であり,MST は 5-FU 療法が 10.8 か月であったのに対して,CPT-11 + CDDP 療法が 12.3 か月 (P = 0.055),S-1 単独療法が 11.4 か月 ( 非劣性 P < 0.001) であった 結果,CPT-11 + CDDP 療法の優越性は示せなかったものの,S-1 療法の非劣性が証明された 当時,S-1 は AGC に対する第一選択の化学療法として, 日本で広く使われていた 第 II 相試験おける S-1 併 表 4. 最近の日本における第 3 相試験の結果 試験名レジメン患者数奏効率 (%) PFS ( 月 ) P value MST ( 月 ) P value 5-FU 234 9 2.9 10.8 JCOG9912 2 CPT-11 + CDDP 236 38 4.8 <0.0001 12.3 NS S-1 234 28 4.2 0.0027 11.4 非劣性 * S-1 150 31 4.0 11.0 SPIRITS 3 S-1 + CDDP 148 54 6.0 <0.0001 13.0 0.04 S-1 160 27 3.6** 10.5 TOP-002 16 S-1 + CPT-11 155 42 4.5** NS 12.8 NS S-1 88 29.5 3.5 8.3 ISO-5FU10 17 5-FU + l-lv 89 23.6 4.0 非劣性 10.3 非劣性 S-1 313 18.4 4.1*** 11.0 START 18 S-1 + docetaxel 310 30.3 5.3*** <0.001 12.8 NS MMC, mitomycin C; CPT-11, irinotecan; l-lv; l-leucovorin *5-FU に対する非劣性,** 治療成功期間,*** 無増悪期間 4
進行再発胃癌に対する化学療法の現況と展望 用療法の有望な結果に基づいて,3 つの第 III 相試験 (SPIRITS,TOP-002,START) が,S-1 単独療法と S-1 併用療法とを比較する目的で行われた SPIRITS 試験は,S-1 単独療法に対する CS 療法の優越性を検証する第 III 相試験である 3 CS 療法は S-1 80 mg/ m 2 を day 1 21 に内服し,CDDP を day 8 に 60 mg/m 2 点滴静注し,5 週毎に繰り返すものである Primary endpoint は OS であり,MST は S-1 単独群が 11.0 か月に対し,CS 群が 13.0 か月 (P = 0.0366) と有意な延長を示した また,PFS,ORR に関しても,S-1 単独群に比べ CS 群で有意に良好であった 白血球減少症, 好中球減少, 貧血, 悪心, 食欲不振などの Grade 3 以上の有害事象は,S-1 単独群よりも CS 群で高率であった 治療関連死は両群で発生しなかった JCOG9912 試験と SPIRITS 試験の結果,CS 療法は日本における切除不能進行 再発胃癌患者に対する標準的初回化学療法となった 胃癌治療ガイドラインの中でも, 切除不能進行 再発例に対する初回治療として CS 療法は推奨されている S-1 単独療法と S-1 + CPT-11 療法を比較した第 III 相試験 (TOP-002) が行われたが,primary endpoint である OS において,S-1 単独療法の MST 10.5 か月に対し S-1 + CPT-11 療法は 12.8 か月であり, 有意差は示せなかった (P = 0.23) 16 切除不能進行 再発胃癌患者における S-1 単独療法に対する l- ロイコボリン + 5-FU (RPMI) 療法の非劣性を検討した第 3 相試験 (ISO-5FU10) が 2009 年に報告された 17 Primary endpoint である OS において,S-1 単独療法の MST 8.3 か月に対し,RPMI 療法は 10.3 か月で, ハザード比は 0.84 (95% CI: 0.60 1.18) となり,S-1 単独 療法に対する RPMI 療法の非劣性が示された また, PFS に関しても,S-1 単独療法の PFS 中央値 3.5 か月に対し,RPMI 療法は 4.0 か月で, ハザード比は 0.76 (95% CI: 0.55 1.06) であった 安全性と患者の QOL に関しては両群で差はなかった 経静脈投与である RPMI 療法は S-1 療法の代替療法になりえると考えられ, 特に原疾患により経口摂取ができない患者が良い適応になるだろう ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2011 で S-1 単独療法と docetaxel + S-1 療法を比較した第 III 相試験 (START) 発表された 18 Primary endpoint である OS において,DS 群の MST が 12.8 か月に対し,S-1 単独群では 11.0 か月と,DS 療法の優越性は示されなかった (P = 0.142) サブセット解析では, 標的病変のない症例では,DS 療法の MST (17.2 か月 ) が S-1 療法の MST (11.5 か月 ) に比べ有意に優っていた (HR = 0.674; 95% CI: 0.465 0.977) 同様にリンパ節転移のない症例では, リンパ節転移のある症例に比べ,DS 療法は S-1 療法に有意に優っていた (HR = 0.662; 95% CI: 0.476 0.920) この結果から,DS 療法は CS 療法と同様に, 明らかなリンパ節転移や標的病変を伴わない腹膜播種型に有効である可能性がある 将来展望 1. 日本で現在進行中の第 III 相臨床試験日本では胃癌に対し,L-OHP が保険適応として承認されていない Phase II study において S-1 + L-OHP (SOX) 療法は優れた治療成績を示した 19 そのため, 胃癌に対する L-OHP の承認を目指し,CS 療法に対する 表 5. 現在進行中の分子標的薬剤に関する第 3 相試験 主要試験名 l 標的対象参加地域盲検性目標患者数レジメンエンドポイント REAL 3 EGFR 初回治療 英国 Open label 730 OS EXPAN EGFR 初回治療 Global Open label 870 PFS LOGiC HER-2 初回治療 Global Double blind 410 PFS TYTAN HER-2 2 次治療 アジア Open label 314 OS RAINBOW VEGFR-2 2 次治療 Global Double blind 663 OS GRANITE-1 mtor 2,3 次治療 Global Double blind 633 OS EOX EOX + panitumumab CX CX + cetuximab OX* OX + lapatinib Paclitaxel Paclitaxel + lapatinib Paclitaxel Paclitaxel + ramucirumab Placebo RAD001 (everolimus) OS, 全生存期間 ; OX, oxaliplatin + capecitabine 5
樋口勝彦, 他 SOX 療法の非劣性を検証する第 III 相臨床試験が現在進行中で, 症例登録は既に終了している Primary endpoint は PFS と OS であり, 今後の解析結果が待たれる 2. 日本における 3 剤併用化学療法欧米では ECF 療法や DCF 療法といった 3 剤併用療法が初回化学療法の標準治療として位置づけられている 日本においては CS 療法が標準的治療法であるが, docetaxel + CDDP + S-1 (DCS) 療法が標準療法の新たな候補として期待されている 日本から DCS 療法の Phase II study が 3 つ報告されている 20-22 北里大学消化器内科と神奈川県立がんセンター消化器内科で共同開発した KDOG regimen は docetaxel 40 mg/m 2 を day 1 に点滴静注,Cisplatin 60 mg/m 2 を day 1 に点滴静注,S-1 80 mg/m 2 を day 1 から 2 週間内服投与し 4 週毎に繰り返す治療法である 切除不能進行 再発胃癌患者における第 II 相臨床試験の結果, 奏効率 81.3%, median PFS 8.7 か月,MST 18.5 か月と優れた有効性が示された この KDOG regimen は 3 剤併用療法で最も危惧される骨髄毒性をはじめとした有害事象の軽減が計られ, 術前化学療法に関する多くの臨床試験において, 試験治療として採用されている さらには切除不能進行 再発胃癌患者を対象とした CS 療法との第 III 相比較試験 (JCOG1013) で試験治療としての採用が決定され, 今後の動向が注目されている 3. 分子標的治療現在, 進行胃癌を対象に panitumumab,cetuximab, lapatinib,ramucirumab,everolimus (RAD001) に関する第 III 相比較試験が進行中であり, 日本はその中で重要な役割を担っている 初回治療例を対象として EOX に EGFR に対するモノクローナル抗体である panitumumab を上乗せする REAL-3 が英国で行われている 同じく EGFR に対するモノクローナル抗体である cetuximab に関しては初回治療例を対象に CX への上乗せ効果を検証する EXPAND が global study として進行中である HER 1/2 dual inhibitor である lapatinib の比較試験が, 初回治療では capecitabine + oxaliplatin の併用 (LOGiC) で, 二次治療ではパクリタキセルとの併用 (TYTAN) で進行している 乳がん同様の HER2 陽性例への治療戦略が胃がんでも応用されていくものと予想される VEGFR-2 を標的とする ramucirumab の比較試験が, 二次治療例を対象にパクリタキセルとの併用で進行している (RAINBOW) また,2 次治療,3 次治療例を対象に mtor 阻害剤である everolimus と placebo との二重盲検無作為化比較試験が進行中である (GRANITE-1) これらの大規模試験の結果,trastuzumab のように, 胃癌で有効性を示す新たな分子標的薬剤が誕生するか大いに注目される 4. 個別化治療現在, 個別化治療は, 分子標的薬剤を開発する上で非常に重要な課題である 他の癌腫に比べて胃癌では予後予測因子や効果予測因子となる有意な biomarker の報告は少ない ToGA 試験で HER2 陽性の進行胃癌患者における生存期間に関する trastuzumab の上乗せ効果が示された 本邦においても, この結果に基づき trastuzumab が保険適応として承認され,HER-2 陽性例は trastuzumab の投与が標準治療となった さらに乳癌において,trastuzumab 耐性の HER2 陽性の乳癌に対する lapatinib の有効性が示されており, 現在胃癌においても, 初回治療例と 2 次治療例に対する lapatinib の第 III 相臨床試験が進行中である しかし, 胃癌においては HER-2 の陽性率は 13 22% と決して高くなく, 今後, HER-2 以外の有力な biomarker の探索が望まれる 有力な biomarker として胃癌の組織型が候補として注目されている 前述の FLAGS 試験において, 組織型が diffuse type ( 日本における低分化腺癌や印鑑細胞癌にあたる ) である subset では,CS 群が CF 群に比べ良好な結果が示された 現在,diffuse type の進行胃癌患者を対象に,CF 療法に対する CS 療法の生存期間における優越性を検証する DIGEST 試験が米国を中心に展開中である 我々は初回治療として S-1 単独療法か CS 療法が行われた患者 120 例の胃癌組織を用い,5-FU に関連した薬物代謝酵素の mrna を測定することにより,mRNA の発現状況と予後との関係を retrospective に検討した 23 S-1 単独療法で治療を行った患者において, 多変量解析の結果,TP 低発現,TS 低発現,OPRT 高発現は有意な予後予測因子であった さらに,TP,TS 共に低発現の患者においては CS 療法群よりも S-1 単独療法群で有意に予後が良好であり, 有害事象の発現頻度も S-1 単独療法群で低い傾向にあった これらのバイオマーカーは S-1 単独療法でも十分な効果が期待される患者を抽出することに有用かもしれない しかし,retrospective study において確認されたバイオマーカーの有用性は, 今後,prospective study での検証が必要であろう 5. 二次化学療法 ASCO 2009 で胃がん二次治療における CPT-11 alone と BSC との無作為化比較試験の結果がドイツの AIO グループより報告された 24 目標症例数 120 例であったが, 症例集積が進まず 40 例の段階で試験は中止された Primary endpoint は OS で,MST が BSC 群 73 日,CPT- 11 群 123 日,HR = 0.48 (95% CL 0.25 0.92),P = 0.023 と有意に CPT-11 による生存期間の延長が証明された 本試験は, 試験途中で中止され症例数が少ないなどの問題があるが, 胃がん化学療法で初めて二次治療およびイリノテカンの有効性を比較試験で示唆した点で意義深い また,ASCO2011 で二次治療における BSC と 6
進行再発胃癌に対する化学療法の現況と展望 化学療法 (CPT-11 または docetaxel) の比較試験の結果が韓国から報告され, 化学療法群で生存期間の延長が示された 現在, 二次治療における標準治療は確立されていないため, 日本では weekly paclitaxel や CPT-11 単独,CPT- 11 + CDDP が二次治療として汎用されている 現在, これら二次治療に関する比較試験が複数進行中であり, その結果が期待される まとめ 進行 再発胃癌に対する化学療法は過去に行われてきた臨床試験の結果, 標準的治療が確立され, 治療成績が向上してきた その結果, 欧米では CX 療法や ECF,DCF が標準的治療として位置づけられた 日本においては capecitabine が承認されていなかったため, S-1 を中心とした併用療法の開発が進み,CS 療法が標準的治療となった 近年,CX 療法に対する分子標的薬剤の上乗せを評価した global 試験に参加することにより, 日本でも capecitabine と trastuzumab が承認された また,3 剤併用療法である DCS 療法は第 II 相試験において優れた治療効果を示し, 術前化学療法の応用や切除不能進行 再発胃癌患者を対象とした CS 療法との第 III 相比較試験 (JCOG1013) が計画されている 近年, 分子標的薬剤や個別化治療が注目され,HER2 陽性の進行胃癌に対する化学療法において trastuzumab 併用による予後の改善が示された この結果, 胃癌の領域でも個別化治療の幕が開けた 今後, 新たなバイオマーカーの研究が進み, 個別化治療に関する新たな治療戦略が開発されることが期待される 文 1. Ferlay J, Shin HR, Bray F, et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer 2010; 127: 2893-917. 2. Boku N, Yamamoto S, Fukuda H, et al. 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樋口勝彦, 他 20. Koizumi W, Nakayama N, Tanabe S, et al. A multicenter phase II study of combined chemotherapy with docetaxel, cisplatin, and S- 1 in patients with unresectable or recurrent gastric cancer (KDOG 0601). Cancer Chemother Pharmacol 2011, Epub ahead of print. 21. Sato Y, Takayama T, Sagawa T, et al. Phase II study of S-1, docetaxel and cisplatin combination chemotherapy in patients with unresectable metastatic gastric cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2010; 66: 721-8. 22. Fushida S, Fujimura T, Oyama K, et al. Feasibility and efficacy of preoperative chemotherapy with docetaxel, cisplatin and S-1 in gastric cancer patients with para-aortic lymph node metastases. Anticancer Drugs 2009; 20: 752-6. 23. Koizumi W, Tanabe S, Azuma M, et al. Impacts of fluorouracilmetabolizing enzymes on the outcomes of patients treated with S- 1 alone or S-1 plus cisplatin for first-line treatment of advanced gastric cancer. Int J Cancer 2010; 126: 162-70. 24. Thuss-Patience PC, Kretzschmar A, Bichev D, et al. Survival advantage for irinotecan versus best supportive care as second-line chemotherapy in gastric cancer - a randomised phase III study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO). Eur J Cancer 2011; 47: 2306-14. Recent progress and future perspective of chemotherapy for advanced gastric cancer Katsuhiko Higuchi, Wasaburo Koizumi Department of Gastroenterology, Kitasato University School of Medicine Gastric cancer is the second leading cause of cancer death behind lung cancer in Japan. Many randomized controlled trials of chemotherapies have been conducted, and the clinical outcomes of patients with advanced gastric cancer (AGC) have been improved. In Japan, the standard regimen for AGC is the combination of S- 1 and cisplatin. Recently, new drug development has been focusing on molecular target agents, and personalized therapy for advanced gastric cancer has just started. In patients with HER-2 positive AGC, trastuzumab showed the survival benefit in combination with chemotherapy. Furthermore, a lot of information about the heterogeneity and the biological backgrounds of AGC has been accumulated. New strategies for the personalized therapy should be developed in the future. Key words: gastric cancer, chemotherapy, molecular target agent, personalized therapy 8