がん DDS 製剤の臨床応用 T DM1 の臨床開発 * JCHO 九州病院血液腫瘍内科 * 牧山明資 Clinical development of T-DM1 T - DM1 is an antibody-drug conjugate in which an anti - HER2 monoc

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こうしろうほがり
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1 がん DDS 製剤の臨床応用 T DM1 の臨床開発 * JCHO 九州病院血液腫瘍内科 * 牧山明資 Clinical development of T-DM1 T - DM1 is an antibody-drug conjugate in which an anti - HER2 monoclonal antibody, trastuzumab, is linked to a tubulin polymerization inhibitor, DM1. T - DM1 is taken up by HER2 - positive cells DD S (internalization)and then cytotoxic DM-1 is released, inducing cell death. National health insurance was extended to cover the use of T-DM1 to treat HER2-positive breast cancer that had previously been treated with trastuzumab, but its subsequent clinical development was not an easy process but instead a series of failures. This is because T - DM1 is only effective against cells to which trastuzumab is bound, representing a glaring flaw in this groundbreaking drug delivery system. In other words, the development of T-DM1 failed while HER2 loss was not taken into account. HER2 loss is a phenomenon whereby modification, i.e. anti -HER2 therapy, causes a change in HER2 status in a heterogeneous tumor consisting of some cells that are HER2- positive and some that are HER2- negative. New antibody- drug conjugates should be developed in the future with this point in mind. T DM1はトラスツズマブにリンカーでチューブリン重合阻害剤の DM1を結合させた抗体薬物複合体である HER2 陽性細胞に internalization を介して取り込まれたのちに細胞傷害作用をもった DM 1を放出し細胞死を引き起こすこれまでにトラスツズマブ既治療の HER2 陽性乳がんを対象として保険適応を取得したがその後の臨床開発は容易な道のりではなく失敗の連続であるその主な原因の1つは T DM1がトラスツズマブ結合可能ながん細胞以外には効果を発揮できないことにありこの画期的な薬剤送達システムがある意味で災いしたといえようすなわちがん細胞の HER2 status が一様ではない heterogeneity な腫瘍や抗 HER2 治療といった修飾により HER2 status に変化を生じる HER2 loss 現象を考慮せぬままでの開発が行われ T DM1 は十分な効果を示せなかった今後はこの点に留意したうえでの新たな抗体薬物複合体の開発が望まれる Akitaka Makiyama * Keywords: T-DM1, Antibody-Drug Conjugate, HER2, Trastuzumab * 1.T DM1 T DM1( トラスツズマブエムタンシン ) は HER2(Human Epidermal Growth Factor Receptor Type 2) を標的とするヒト化モノクローナル抗体であるトラスツズマブと細胞傷害性を有するチューブリン重合阻害剤の DM1( メイタンシン誘導体 ) を安定性の高いチオエーテルリンカーで結合させた抗体薬物複合体 (Antibody-Drug Conjugate:ADC) で Department of Hematology/Oncology Japan Community Healthcare Organization Kyushu Hospital ある 1) このため腫瘍選択的に HER2シグナル伝達を阻害しさらに DM1を直接 HER2 陽性の腫瘍細胞内部に送達することが可能である ( 図 1A) トラスツズマブの腫瘍増殖抑制作用および抗体依存性細胞傷害作用に加え DM1に起因する有害反応を最小限に抑えながら抗腫瘍効果を発揮する具体的には T DM1が HER2 細胞外ドメインと結合後に internalization で細胞内に取り込まれ活性型 DM1 はライソゾームから細胞質に放出されて微小管重合阻害作用によりがん細胞を細胞死に至らせる仕組みである ( 図 1B) 本稿では T DM1の臨床開発と Drug Delivery System 32 2,

A B T-DM1 トラスツズマブ T-DM1 細胞外細胞外細胞質内 HER2 細胞質内 DM-1 の放出 HER2 細胞内への取り込み PI3K RAS PTEN RAF AKT MEK mtor ERK 微小管重合阻害ライソゾーム cell survival/proliferation 図 1 T DM1 の作用機序 A)HER2とその下流シグナルトラスツズマブにチューブリン重合阻害剤

乳がんにおける T DM1 T DM1の開発は乳がん領域において先行して行われた前治療としてトラスツズマブに不応となった HER2 陽性進行再発乳がんを対象に第 Ⅱ 相試験が実施され奏効割合が25.9 % 無増悪生存期間中央値が4.

2 A B T-DM1 トラスツズマブ T-DM1 細胞外細胞外細胞質内 HER2 細胞質内 DM-1 の放出 HER2 細胞内への取り込み PI3K RAS PTEN RAF AKT MEK mtor ERK 微小管重合阻害ライソゾーム cell survival/proliferation 図 1 T DM1 の作用機序 A)HER2とその下流シグナルトラスツズマブにチューブリン重合阻害剤 DM1(derivative of maytansine 1: メイタンシン誘導体 1) をチオエーテルリンカーを介して安定に結合 B )T DM1が効果を発揮するまでの概略その問題点今後の展望について述べたい 2. 乳がんにおける T DM1 T DM1の開発は乳がん領域において先行して行われた前治療としてトラスツズマブに不応となった HER2 陽性進行再発乳がんを対象に第 Ⅱ 相試験が実施され奏効割合が25.9 % 無増悪生存期間中央値が4.6カ月忍容性についても問題なしと報告されている 2) この結果を受けて行われたトラスツズマブおよびタキサン系薬剤既治療の HER2 陽性進行再発乳がんを対象とした第 Ⅲ 相試験 (EMILIA 試験 ) において T DM1は対照群であるラパチニブ + カペシタビンに対し主要評価項目である PFS と OS を有意に延長しており T DM1 と対照群の mpfs はそれぞれ9.6カ月対 6.4カ月 (HR= % CI:0. 55~0. 77 p< ) mos はそれぞれ30.9カ月対 25.1カ月であった (HR= % CI:0. 55~0. 85 p< ) 3) さらに副次評価項目である独立判定委員会評価による奏効率は T DM1 群 43.6% カペシタビン+ ラパチニブ群 30.8% であった国内では国内治験と EMILIA 試験を含む海外臨床試験データに基づき 2013 年 9 月 20 日に HER2 陽性の手術不能または再発乳がんに対し承認されている T DM1の乳がんにおける初期の開発で注目すべき点は単純ではあるがトラスツズマブ不応例に対して効果を示したことであるすなわち DM 1を効率よくがん細胞内に送達する手段として HER2タンパク質とトラスツズマブの結合が用いられていることである 120 Drug Delivery System 32 2, 2017

3 T DM1が効果を十二分に発揮するためには HER2 発現の homogeneity やトラスツズマブ不応時に HER2 発現の loss が起こっていないことが条件となる一方でトラスツズマブおよびタキサン系薬剤未治療の HER2 陽性進行再発乳がんを対象とした MARIANNE 試験においては主要評価項目である PFS の延長を示すことができなかった 4) 本試験ではトラスツズマブとタキサン系抗がん剤の併用療法を対照群として T DM1の単剤療法 T DM1 とペルツズマブ併用療法を試験治療群とした3 群での国際共同ランダム化第 Ⅲ 相試験であった mpfs はそれぞれ13.7カ月 14.1カ月(HR= % C I:0. 73~1. 13 p = 0. 31) 15. 2カ月 (H R = % C I:0. 69~1. 08 p = 0. 14) であり事前に規定された HR の非劣性マージン 1.18を下回り対照群に対する T DM1および T DM1+ペルツズマブ療法の非劣性は証明されたしかしながら優越性は証明されず T DM1はこの line における標準治療として名乗りを上げることはできず現在ではペルツズマブ+トラスツズマブ+タキサン療法に不応となった後の2 次治療として使用されているまた本報告では全生存期間中央値は未達であり奏効割合はトラスツズマブ+タキサン群で67.9 % T DM1 群で59.7 % T DM1+ ペルツズマブ併用療法群で64.2 % であった本報告から読み取れることは T DM1 療法は初回治療においても臨床的に薬剤活性を示しているがタキサン系抗がん剤の薬効に対して DM1の有意性を示せなかったということに尽きるこのことは T DM1がトラスツズマブと同程度の HER2 結合活性を示し PIK3 /AKT 経路のシグナル伝達を阻害することやトラスツズマブと同程度の ADCC 活性を有することからも裏打ちされる 5) すなわち併用した抗がん剤の薬効差 ( この場合タキサン系抗がん剤と DM 1の効果差 ) が見出せなかったことにより試験としてはネガティブな結果に終わったと解釈可能であるここで改めて治癒切除不能 HER2 陽性進行再発乳がんにおける抗 HER2 療法に関する臨床試験結果をご覧いただきたい MARIANNE 試験をはじめ 4 とした一次化学療法,6~11) を表 1に EMILIA 試験をはじめとしたトラスツズマブ不応後の二次化学療 3 法,12~17) を表 2にまとめた異なる試験の成績を直接比較することは困難ではあるものの傾向として一次化学療法においてはトラスツズマブ単剤と比較して T DM1は明らかに奏効割合が高い一方でタキサンとトラスツズマブ併用療法と比較すると明確な差があるとは言い難い T DM1はいわばトラスツズマブ+DM1 療法であるため DM1とタキサン表 1 HER2 陽性乳がんに対する抗 HER2 療法の臨床試験 ( 一次治療 )( 文献 4,6 ~11より ) n RR(%) mpfs(month) mos(month) トラスツズマブトラスツズマブ+ドセタキセルトラスツズマブ NR トラスツズマブ+ドセタキセル NR トラスツズマブ+パクリタキセルパクリタキセルトラスツズマブ+ビノレルビン * トラスツズマブ+ドセタキセル * トラスツズマブ+ドセタキセル+プラセボトラスツズマブ+ドセタキセル+ペルツズマブ NR トラスツズマブ+タキサン NR T DM NR T DM1 +ペルツズマブ NR * TTP;Time to progression NR;Not reached Drug Delivery System 32 2,

4 表 2 HER2 陽性乳がんに対する抗 HER2 療法の臨床試験 ( 二次治療 )( 文献 3,1 2 ~17 より ) n RR(%) mpfs(month) mos(month) カペシタビン * カペシタビン+ラパチニブ * カペシタビン * カペシタビン+トラスツズマブ * ラパチニブラパチニブ+トラスツズマブカペシタビン+ラパチニブ T DM * TTP;Time to progression NR;Not reached の薬効差は小さいと推測されるまたトラスツズマブ既治療例においてカペシタビン+ラパチニブ療法は標準治療の1つではあるが奏効割合はさほど高いものではなく T DM1と比較しておおむね低い数字を示しているこの点が試験としてポジティブな結果であった EMILIA 試験とネガティブな結果であった MARIANNE 試験の明暗を分けた可能性があるタキサンは HER2 発現の有無に関わらず毒性を発揮することができるのに対し DM 1は HER2 陽性細胞にのみ毒性を発揮するため一部の heterogeneity な HER2 status を示す population には不利に働くと考察されるそのため T DM1は HER2 homogeneity を示す対象に絞った使用が理想的といえる 3. 胃がんにおける T DM1 さてここからは HER2 陽性胃がん食道胃接合部がん領域に話題を移したい乳がん領域と同様に HER2をターゲットとした薬剤開発がさかんに行われてきた近年 HER2 陽性進行再発胃がん食道胃接合部がんを対象に抗 HER2 抗体であるトラスツズマブを含んだ化学療法の有効性が ToGA 試験によって示された 18) この試験では HER2 陽性症例のうち584 例がランダム化され 290 例が 5 FU またはカペシタビンにシスプラチンを併用する化学療法のみを行う群に 294 例が同じ化学療法にトラスツズマブを上乗せする群に割り付けられ生存期間中央値は化学療法単独群で11.1カ月トラスツズマブ併用群で13.8カ月でありトラスツズマブ併用群で有意に優れていた (HR=0.74 p=0.0046) この試験によって HER2 陽性進行再発胃がん食道胃接合部がんに対しては乳がん領域と同様にトラスツズマブを化学療法に上乗せすることによって生存期間の延長が得られることが明らかとなったトラスツズマブの成功後 HER2 TKI であるラパチニブも胃がん領域において開発が行われた一次治療を対象とした LOGiC 試験はカペシタビン+ オキサリプラチン療法に対するラパチニブの併用効果を検証した国際共同第 Ⅲ 相試験として実施された 19) 主要評価項目の全生存期間は中央値がプラセボ群 10.5カ月ラパチニブ群 12.2カ月(HR=0.91 p=0.3492) という試験としてはネガティブな結果であったまた二次治療を対象とした TYTAN 試験ではフッ化ピリミジン系薬剤またはフッ化ピリミジン系薬剤とプラチナ系薬剤併用療法に不応となった HER2 陽性 (FISH 陽性 ) 胃がんを対象にパクリタキセルに対するパクリタキセル+ラパチニブ併用療法の優越性を検証するデザインで実施された 20) 主要評価項目である全生存期間は中央値でラパチニブ+パクリタキセル群で11.0カ月パクリタキセル群で8.9カ月(HR= % CI:0.64~ 1.11 p=0.2088) という結果であり両群間に有意な差を認めなかったラパチニブが胃がんにおいて結果を示せなかった理由としては特に TYTAN 試験においては HER2の評価方法で HER2 IHC 0 1 かつ FISH 陽性例が35 % も登録されていたことがあげられるが胃がんにおける HER2 発現が乳がんと比較してより heterogeneity であり異なってい 122 Drug Delivery System 32 2, 2017

5 るといった点が指摘されていたこのような状況の中で T DM1の開発が切除不能進行再発胃がんおよび食道胃接合部がんを対象に国際共同臨床試験 (GATSBY 試験 ) として実施された本試験では対照群であるタキサン系薬剤による化学療法に対し試験治療群である T DM1 治療が OS を改善するかが検証された本試験における HER2 陽性の定義は IHC2+ かつ FISH 陽性または IHC3+であり ToGA 試験において最も効果を示した population が対象とされた主要評価項目である全生存期間の中央値は T DM1 群が7.9カ月タキサン群が8.6カ月(HR= % CI:0.87~1.51 p=0.8589) という結果であり有意な差を認めなかった副次評価項目である無増悪生存期間中央値は T DM1 群が2.7カ月タキサン群が2.9カ月 (HR= % CI:0. 89~1. 43 p= ) 奏効率は T DM1 群が20.6% タキサン群 19.6% (p=0.8406) といずれも有意差を認めなかった両群間に2 % 以上の差が見られた Grade3 以上の有害事象は T DM1 群ではタキサン群に比較して貧血 (26.3 %) 血小板減少(11.2 %) 出血(9.8 %) が多く見られた一方でタキサン群では T DM1 群と比較して好中球減少 (38.7 %) 発熱性好中球減少 (9.9 %) 食欲不振(4.5 %) などが多く見られた治療中止に至った有害事象は T DM1 群が13.8% タキサン群が13.5% だったここで胃がんの二次治療の臨床成績の一覧をご覧いただきたい ( 表 3) これを見ると T DM1は乳がんにおける二次治療の際の成績よりは劣るものの臨床的に薬効を示していることが見て取れるしかしながらパクリタキセル治療と比較してほぼ同程度の奏効割合であり対照群をパクリタキセル治療とした場合に有意に臨床試験で勝ち切ることは困難であると考えられる GATSBY 試験の結果が negative であった要因の1つとしては乳がんと比較して HER2 status に heterogeneity が見られることからトラスツズマブと HER2 陽性胃がん細胞に効率よく internalization されず DM 1ががん細胞内に到達しにくいことが推測されるまた2 点目に heterogeneity が強い分一次治療でトラスツズマブを使用した際に HER2 陽性がん細胞のクローンが減少していわゆる HER2 loss 現象が起きてしまうために T DM1が無効となるといった点やそもそも DM 1 自体がタキサン系と比較して胃がんに対する効果が乏しいことなどが仮説として考えうる実際に Pietrantonio らは HER2 陽性胃がん食道胃接合部がん22 例の評価でトラスツズマブ治療後に32 % で HER2の発現が失われたと報告しており発現の変化により T DM1 治療が影響を受ける可能性がある 25) 当院で経験した症例においても同様の現象が観察されている ( 図 2) このことは T DM1 治療に限らず二次治療以降におけるトラスツズマブ beyond PD(TBP) といった治療戦略を考える際にも重要な点である現時点で TBP は標準治療ではなく西日本がん研究機構において WJOG7112 G 試験として検討されている現在表 3 胃がんに対する抗 HER2 療法の臨床試験 ( 二次治療 )( 文献 2 0 ~2 4 より ) n RR(%) mpfs(month) mos(month) ドセタキセルまたはイリノテカン NE 5.3 BSC 69 NE NE 3.8 パクリタキセルイリノテカンパクリタキセル+プラセボパクリタキセル+ラムシルマブパクリタキセルパクリタキセル+ラパチニブパクリタキセル T DM NE;Not evaluated Drug Delivery System 32 2,

< 治療前生検組織 > < 一次治療 PD 後生検組織 > Group 5; Moderately differentiated tubular adenocarcinoma HER2 IHC 3+ Group 5; Well differentiated tubular adenocarcinoma HER2 IHC 1+ 73 歳男性胃がん肝肺リンパ節転移腹膜播種初回治療:SOX

6 < 治療前生検組織 > < 一次治療 PD 後生検組織 > Group 5; Moderately differentiated tubular adenocarcinoma HER2 IHC 3+ Group 5; Well differentiated tubular adenocarcinoma HER2 IHC 歳男性胃がん肝肺リンパ節転移腹膜播種初回治療:SOX + trastuzumab 治療治療効果 PR 計 23 回 trastuzumab 投与 CTでリンパ節の明らかな増大を認めPDの判断同時期に内視鏡にて生検を施行した結果 HER2 発現の変化を認めた図 2 治療前後での HER2 発現の変化 (JCHO 九州病院症例 ) 追跡中であり 2018 年に発表される予定である 7112 G 試験では二次治療前の血液検体を用いて治療直前の HER2 amplification の有無を測定する予定であり付随したバイオマーカー研究の結果が HER2 陽性胃がんの2 次治療以降の治療開発の基礎的 data となることが期待されている 4. 今後の展望このように HER2 陽性胃がんに対しても有望と考えられた T DM1であるが前述のような要因により胃がんでの開発は中止されているしかしながら有望な ADC 製剤は現在も開発中でありその1つである DS 8201 a の第 I 相試験が昨年の ESMO で報告された 26) DS 8201 a は抗 HER2 抗体にトポイソメラーゼ阻害剤である DXd を結合させた製剤であり T DM1 抵抗性の腫瘍にも効果を示すことが明らかとなっている今回用量漸増コホートの結果が発表された投薬を受けた22 名のうち乳がんが16 名胃がんが5 名食道胃接合部がんが1 名であった前治療で抗 HER2 療法を受けていたのは18 名 (82%) であった DS 8201 a は0.8 mg/kg から投与を開始され 1.6 mg/kg 3.2 mg/kg 5.4 mg/kg 6.4 mg/kg 8.0 mg/kg と増量されたが用量制限毒性は認められなかった抗腫瘍効果が評価可能だった20 名中において7 名で PR が得られ奏効率は35% であった登録時 IHC1+の症例においても奏効を認め HER2 発現の弱い腫瘍においても効果が期待される PR 症例のほとんどは DS 8201 a の投与量が5.4 mg/kg 以上で認められたため現在は6.4 mg/kg 投与で拡大コホートが進行中である 5. 最後に T DM1を起点として HER2 陽性乳がんおよび胃食道胃接合部がんについて概説したまた試験結果が一様に positive ではなく negative な試験も混在する部分に焦点を当てその要因について考察を行った今後も ADC 製剤の開発が期待されるが HER2 status のがん種による違いや経時的な変化などを考慮した視点からの治療開発が望まれる 124 Drug Delivery System 32 2, 2017

7 文献 1)Cassady JM, et al., Chem Pharm Bull., 52,1(2004) 2)Burris HA 3rd, et al., J Clin Oncol., 29, (2011) 3)Verma S, et al., N Engl J Med., 367, (2012) 4)Perez EA, et al., J Clin Oncol., 35, (2017) 5) カドサイラ添付文書および医薬品インタビューフォーム 6)Hamberg P, et al., Clin Breast Cancer, 11, (2011) 7)Inoue K, et al. Breast Cancer Res Treat., 119, (2010) 8)Slamon DJ, et al., N Engl J med., 344, (2001) 9)Andersson M, et al., J Clin Oncol., 29, (2011) 10)Baselga J, et al., N Engl J Med., 366, (2012) 11)Swain SM, et al., Lancet Oncol., 14, (2013) 12)Geyer CE, et al., N Engl J Med., 355, (2006) 13)Cameron D, et al., Breast Cancer Res Treat.,112, (2008) 14)von Minckwitz G1, et al., J Clin Oncol., 27, (2009) 15)von Minckwitz G, et al., Eur J Cancer, 47, (2011) 1 6)O'Shaughnessy J, et al., J Clin Oncol., 26, (suppl 1 5S; abstr 1015)(2008) 1 7)Blackwell KL, et al., J Clin Oncol., 30, (2012) 1 8)Bang YJ, et al., Lancet, 376, (2010) 1 9)Hecht JR, et al.,j Clin Oncol., 34, (2016) 2 0)Satoh T, et al. J Clin Oncol., 32, (2014) 21)Kang YK, et al., J Clin Oncol., 34, (suppl 4S; abstr 5) (2016) 2 2)Kang JH, et al., J Clin Oncol., 30, (2012) 2 3)Hironaka S, et al., J Clin Oncol., 31, (2013) 2 4)Wilke H, et al., Lancet Oncol., 15, (2014) 2 5)Pietrantonio F, et al., Int J Cancer, 139, (2016) 26)K. Tamura, et al., Annals of Oncology, 27 (6), 1-36 (2016) Drug Delivery System 32 2,

1. Caov-3 細胞株 A2780 細胞株においてシスプラチン単剤シスプラチンとトポテカン併用添加での殺細胞効果を MTS assay を用い検討した 2. Caov-3 細胞株においてシスプラチンによって誘導される Akt の活性化に対しトポテカンが影響するか否かを調べるためにシスプラチ

1. Caov-3 細胞株 A2780 細胞株においてシスプラチン単剤シスプラチンとトポテカン併用添加での殺細胞効果を MTS assay を用い検討した 2. Caov-3 細胞株においてシスプラチンによって誘導される Akt の活性化に対しトポテカンが影響するか否かを調べるためにシスプラチ ( 様式甲 5) 学位論文内容の要旨論文提出者氏名論文審査担当者主査朝日通雄恒遠啓示副査副査瀧内比呂也谷川允彦副査勝岡洋治主論文題名 Topotecan as a molecular targeting agent which blocks the Akt and VEGF cascade in platinum-resistant ovarian cancers ( 白金製剤耐性卵巣癌における

がん DDS 製剤の臨床応用 T DM1 の臨床開発 * JCHO 九州病院血液 腫瘍内科 * 牧山明資 Clinical development of T-DM1 T - DM1 is an antibody-drug conjugate in which an anti - HER2 monoc

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