ピルシカイニド塩酸塩カプセル 50mg TCK の生物学的同等性試験 バイオアベイラビリティの比較 辰巳化学株式会社 はじめにピルジカイニド塩酸塩水和物は Vaughan Williams らの分類のクラスⅠCに属し 心筋の Na チャンネル抑制作用により抗不整脈作用を示す また 消化管から速やかに

ピルシカイニド塩酸塩カプセル 50mg TCK の生物学的同等性試験 バイオアベイラビリティの比較 辰巳化学株式会社 はじめにピルジカイニド塩酸塩水和物は Vaughan Williams らの分類のクラスⅠCに属し 心筋の Na チャンネル抑制作用により抗不整脈作用を示す また 消化管から速やかに吸収され 体内でもほとんど代謝を受けない頻脈性不整脈 ( 心室性 ) に優れた有効性をもつ不整脈治療剤である サンリズム カプセル 50mg は 中ピルシカイニド塩酸塩水和物 50mg を含有し消化管より吸収されて作用を発現する このことから 吸収により作用を発現する製剤の生物学的同等性試験を目的としてサンリズム カプセル 50mg( 第一三共株式会社 ) に対するピルシカイニド塩酸塩カプセル 50mg TCK ( 辰巳化学株式会社 ) の 2 剤 2 期のクロスオーバー法により健康な成人男子に経口投与したときのピルジカイニド塩酸塩水和物の血中濃度を測定し および AUCtについて比較検討を行った 1) 6. 血漿中濃度測定対象物および測定方法ピルシカイニド塩酸塩水和物を測定対象として GC-MS 法により測定した なお 定量限界 (10ng/mL) 未満の測定値は 0 として解析した 7. データ解析生物学的同等性を検討する比較項目として および AUCtを用いた は血漿中ピルシカイニド塩酸塩水和物濃度の最高実測値とし AUCt は台形法により算出した 2-4) 統計解析は 江島らの報告に基づいて および AUCt の対数値についてラテン方格法の分散分析を行い 更に および AUCtの対数値について標準製剤の平均値に対する試験製剤の平均値の差の 90% 信頼区間を算出し 同等性の判定を行った Ⅰ. 試験方法 1. 治験薬試験製剤としてピルシカイニド塩酸塩カプセル 50mg TCK ( 辰巳化学株式会社 )( 以下 試験製剤 という ) を 標準製剤としてサンリズム カプセル 50mg( 第一三共株式会社 )( 以下 標準製剤 という ) を用いた なお 試験製剤は辰巳化学株式会社において製造された 2. 被験者健康な成人男子志望者の中から 事前の健康診断および臨床検査において臨床的に問題がないと判断された 20 名を被験者とした 被験者の年齢および BMI を Table 1 に示した 3. 実験計画投与スケジュールを Table 1 に示した 試験は 2 群 2 期のラテン方格法により行い 休薬期間は 6 日間とした また被験者 20 名は 10 名ずつの 2 群に無作為に割り付けた 4. 投与方法および投与量投与スケジュールに従い 各製剤とも ( ピルシカイニド塩酸塩水和物 50 mg) を水 150 ml と共に服用した なお投与前 12 時間以上は絶食とした 5. 血液試料採取方法血漿中薬物濃度測定用の採血は 投与前 投与後 0.5 1 1.5 2 4 6 8 12 および 24 時間の計 10 回行った 採血については 前腕静脈より 10 ml をヘパリンナトリウム加真空採血管を用いて採血し 冷却遠心分離により得られた血漿を分取し 分析時まで-20 以下で凍結保存した Table1 投与スケジュール 被験者 年齢投与スケジュール BMI ( 歳 ) Ⅰ 期休薬期間 Ⅱ 期 1 21 24.6 2 20 19.6 3 20 17.8 4 6 20 21 20.0 26.4 5 7 21 28 20.7 21.1 標準製剤 試験製剤 8 20 20.5 9 23 23.3 6 10 20 18.3 日 11 26 19.4 間 12 20 19.2 13 20 20.7 14 16 22 23 22.3 25.1 15 17 22 24 21.1 21.6 試験製剤 標準製剤 18 21 19.0 19 21 19.0 20 20 19.8 Ⅱ. 結果 1. 薬物濃度および薬物動態 試験製剤および標準製剤をヒトに投与したときの血 漿中濃度推移を Fig 1 に示した また血漿中ピルシカイ ニド塩酸塩水和物濃度 ( 平均値 ±S.D.) を Table 2 に および AUCt 更に Tmaxおよび T1/2を Table 3 に

示した 試験製剤および標準製剤における の平均値は 435.18±126.07 ng/ml 445.27±91.59 ng/ml であり AUCtの平均値は 2908.48±527.23 ng hr/ml 3069.54±592.26 ng hr/ml であった また 試験製剤および標準製剤における Tmaxの平均値は 1.43±0.37 hr 1.45±0.36 hr であり T1/2の平均値は 5.39±0.52 hr 5.45±0.63 hr であった 分散分析の結果を Table 4 に示した および AUCtにはいずれも有意水準 10% で群又は持込効果に有意差は認められなかった また時期および薬剤においても および AUCtにはいずれも有意水準 5% で有意差は認められなかった および AUCtについて 試験製剤および標準製剤それぞれの対数値の標準製剤の平均値に対する試験製剤の平均値の差の 90% 信頼区間を Table 5 に示した の 90% 信頼区間は log(0.90)~log(1.03) であった 一方 AUCtの 90% 信頼区間は log(0.89)~log(1.01) で あった Ⅲ. 考察ピルシカイニド塩酸塩カプセル 50mg TCK および標準製剤の経口投与後における血中濃度を測定し比較検討した 分散分析の結果 および AUCtのいずれにおいても群又は持込効果がなかったことより 本実験における 2 群 2 期のラテン方格法は適切であったと判断された の 90% 信頼区間は log(0.90)~log(1.03) であり AUCt では log(0.89)~ log(1.01) であった および AUCt のいずれも生物学的同等性の基準値 [log(0.80)~ log(1.25)] を満たしていた 以上のことより ピルシカイニド塩酸塩カプセル 50mg TCK と標準製剤は生物学的に同等であると考えられる Fig 1 平均血漿中濃度推移 Table 2 ピルシカイニド塩酸塩カプセル 50mg TCK および標準製剤の平均血漿中濃度 薬剤名ピルシカイニド塩酸塩カプセル 50mg TCK 標準製剤 ( カプセル剤 50mg) 血漿中濃度 (ng/ml) 0.5 1 1.5 2 4 6 8 12 24 平均値 156.80 382.29 395.83 378.87 265.63 194.35 124.94 72.36 15.63 ±S.D. 63.63 138.80 112.50 72.54 50.72 33.74 25.33 17.69 4.01 平均値 174.11 393.71 427.14 388.39 279.32 196.07 132.49 79.47 17.09 ±S.D. 71.30 100.78 99.67 73.80 62.16 40.44 29.82 20.94 5.01 (n=20)

Fig 2 各被験者における血漿中濃度推移 ( 標準製剤先行群 )

Fig 3 各被験者における血漿中濃度推移 ( 試験製剤先行群 )

Table 3 ピルシカイニド塩酸塩カプセル 50mg TCK と標準製剤の AUCt Tmax および T1/2 薬剤名ピルシカイニド塩酸塩カプセル 50mg TCK 標準製剤 ( カプセル剤 50mg) AUCt (ng hr/ml) (ng/ml) T max 2908.48±527.23 435.18±126.07 1.43±0.37 5.39±0.52 3069.54±592.26 445.27±91.59 1.45±0.36 5.45±0.63 (hr) T 1/2 (hr) ( 平均値 ±S.D.,n=20) Table 4 分散分析の結果 パラメータ 変動要因 自由度 平方和 平均平方 分散比 検定 被験者間変動 19 0.226390 0.011915 4.576 * 群又は持込効果 1 0.000298 0.000298 0.024 被験者 / 群 18 0.226091 0.012561 4.824 * AUCt 時期 1 0.000021 0.000021 0.008 薬剤 1 0.005197 0.005197 1.996 残差 18 0.046865 0.002604 総変動 39 0.278473 被験者間変動 19 0.401303 0.021121 7.628 * 群又は持込効果 1 0.000138 0.000138 0.006 被験者 / 群 18 0.401165 0.022287 8.049 * 時期 1 0.000842 0.000842 0.304 薬剤 1 0.002748 0.002748 0.992 残差 18 0.049851 0.002769 総変動 39 0.454743 F0.05(19, 18)=2.203 *:P<0.05 F0.05(18, 18)=2.217 :P<0.10 F0.05( 1, 18)=4.414 F0.10( 1, 18)=3.007 Table 5 ピルシカイニド塩酸塩カプセル 50mg TCK と標準製剤の対数値の平均値の差の 90% 信頼区間パラメータ 95% 信頼区間 log(0.80)~log(1.25) AUCt log(0.89)~log(1.01) log(0.90)~log(1.03) 1) 辰巳化学株式会社社内資料 2) 江島昭他 : 生物学的同等性の試験方法についての解説. 医薬品研究 13:1106-1119,1982 3) 江島昭他 : 生物学的同等性の試験方法についての解説 統計解析その 2. 医薬品研究 13:1267-1271,1982 4) 江島昭他 : 生物学的同等性の試験方法についての解説 統計解析その 3. 医薬品研究 15:123-133,1984