フッ化ピリミジン

第 2 回福岡大学病院と院外薬局とのがん治療連携勉強会 フッ化ピリミジン系抗癌剤 福岡大学メディカルホール 2011 年 5 月 18 日福岡大学腫瘍血液感染症内科田中俊裕 1

S-1 胃癌 ( 補助療法 進行再発 ) 大腸癌 ( 進行再発 ) 非小細胞肺癌 ( 進行再発 ) 乳癌 ( 進行再発 ) 膵胆道癌 ( 進行再発 ) 頭頸部癌 Capecitabine 胃癌 ( 進行再発 ) 大腸癌 ( 補助療法 進行再発 ) 乳癌 ( 進行再発 ) 2

本日の内容 S1 と capecitabine が適応となる癌種について 胃癌 大腸癌 膵癌 乳癌の治療の考え方とエビデンス 治療レジメンの紹介 疾患ごとに投与期間 量が異なる事がある 同一癌種でも治療目的毎に投与期間 量が異なる事がある 3

進行度別にみた胃がん治療法の選択 T1(M) T1(SM) T2(MP/SS) T3(SE) T4(SI) H1 P1 CY1 M1 再発 ( 日本胃癌学会 ~ 胃癌治療ガイドライン~) N0 N1 N2 N3 ⅠA ⅠB Ⅱ EMR 縮小手術 定型手術 縮小手術 ⅠA 縮小手術 ⅠB Ⅱ ⅢA 定型手術 定型手術 定型手術 Ⅱ ⅢA ⅢB 定型手術 定型手術 定型手術 拡大手術 Ⅳ ⅢA ⅢB 拡大手術 拡大手術 拡大手術 姑息手術 化学療法 放射線治療 緩和医療 4

Adjuvant Chemotherapy Trial of TS-1for Gastric Cancer (ACTS-GC) 対象 :Stage II, IIIA, IIIB, 根治度 A or B 100 (All randomized) TS-1 80mg/m 2 4 週投与 2 週休薬 12 ヶ月 手術単独 生存率 ( % ) 50 HR = 0.68 [0.52-0.87] p = 0.0024 (stratified log-rank test) Median follow-up : 3 yrs 3-year OS - S-1 80.5% - Surgery alone 70.1% No. at risk S-1 Surgery alone 0 0 1 2 3 4 5 529 518 390 207 55 年 530 508 372 176 53 Sakuramoto et al. N Engl J Med 2007; 357:1810-20 5

S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for fi rst-line treatment of advanced gastric cancer (SPIRITS trial): a phase III trial regimen TS-1 TS-1+CDDP MST 11.0M 13.0M 1y. survival 46.7% 54.1% 2y. survival 15.3% 23.6% RR 31.1% 54% Lancet Oncol. 2008 9(3):215-21 6

進行胃癌 TS-1+CDDP 療法 (SPIRITS) 3 週投与 2 週休薬 福岡大学病院化学療法委員会登録レジメンより 7

進行胃癌 TS-1+CPT-11 療法 (2 投 1 休 3 週毎 ) 2 週投与 1 週休薬 福岡大学病院化学療法委員会登録レジメンより 8

ToGA 試験 HER2 陽性進行胃癌に対する 1st-line としての標準化学療法 + トラスツズマブ併用の第 III 相試験 E. Van Cutsem. Bang. University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium 3,807 例からスクリーニングされた HER2 陽性 810 例 (22.1%) HER2 陽性進行胃癌 (n=584) 無作為化 FC 療法 (n=290) 5-FU または Cape CDDP FC+T 療法 (n=294) 5-FU または Cape CDDP trastuzumab 9

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進行胃癌 CDDP+S-1+Trastuzumab(3 週毎 ) 療法 (ToGA) 2 週投与 1 週休薬 福岡大学病院化学療法委員会登録レジメンより 11

進行胃癌 CDDP+capecitabine+Trastuzumab(3 週毎 ) 療法 (ToGA) 2 週投与 1 週休薬 福岡大学病院化学療法委員会登録レジメンより 12

大腸がんの基本的知識 - 病期別標準治療 - 病期標準治療 5 年生存率 Stage 0 内視鏡的切除 95%< StageⅠ 外科手術 90-95% StageⅡ 外科手術 80-90% StageⅢ 外科手術 + 補助化学療法 60-80% StageⅣ 転移巣切除可能 外科手術 (+ 補助化学療法 ) 20-40% 転移巣切除不能 全身化学療法 <5% 13

大腸がん術後補助化学療法 適応 Stage IIハイリスク症例リンパ管浸襲 静脈浸襲 穿孔 腸閉塞症例 Stage III (T1~T4, N1からN3, M0) 治療 capeciatine 5-FU/LV あるいは FOLFOX or XELOX 療法を 6 カ月間行うのが標準 UFT と S-1 は補助療法の評価が定まってない FOLFOX 療法を 6 か月 12 サイクル施行する補助化学療法が 日本でも stage III に対して 2009 年 8 月保険適応 14

術後補助療法 : フッ化ピリミジン系抗癌剤 注射剤から経口剤へ X-ACT: stageiii 大腸癌術後補助療法として 経口 Capecitabine は急速静注 5FU/LV にとって代われるか? R Capecitabine (n=1004) 14 日間内服し 21 日毎に 8 サイクル. 2 週投与 1 週休薬 5FU/LV(n=983) LV 20mg/m2 投与後に 5-FU 425mg/m2 急速静注 1 日 1 回 day1~5 に投与 28 日毎 6 サイクル. N Engl Med 2005; 352: 2696-704 15

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進行大腸癌 : フッ化ピリミジン系抗癌剤 注射剤から経口剤へ NO16966: 一次治療での XEROX と FOLFOX を比較し 非劣勢を検証する試験 17 J Clin Oncol. 2008; 26:2006-2012.

J Clin Oncol. 2008; 26:2006-2012. 18

進行大腸癌 XELOX 療法 3 週を 1 コース 2 週投与 1 週休薬 福岡大学病院化学療法委員会登録レジメンより 19

進行大腸癌 : フッ化ピリミジン系抗癌剤 注射剤から経口剤へ 2 BICC-C 試験 : 一次治療での CapeIRI と FOLFIRI mifl を比較し 最良のイリノテカン併用レジメンを検討する試験 regimen PFS P value FOLFIRI 7.6M - mifl 5.9M 0.004 CapeIRI 5.8M 0.015 一次治療における IRI と capecitabine との併用は推奨されていない J Clin Oncol. 2007; 25:4779-4786. 20

進行大腸癌 : フッ化ピリミジン系抗癌剤 注射剤から経口剤へ 3 FIRIS 試験 : 二次治療において IRIS と FOLFIRI を比較し 非劣勢を検討する試験 IRIS FOLFIRI PFS 5.8M 5.1M Lancet Oncol. 2010 11(9):853-60. 21

進行大腸癌 IRIS 療法 4 週を 1 コース 2 週投与 2 週休薬 福岡大学病院化学療法委員会登録レジメンより 22

切除不能膵癌に対する S 1 の臨床試験 GEM 単剤での成績 RR:15% 程度 MST:6-7M 1 年生存率 :20% 前後 Treatment Phase n RR(%) MST(M) author Ref. S-1 II 19 21.1 5.6 Ueno Oncology 2005* S-1 II 40 37.5 9.2 Okusaka Cancer Chem. Phrar. 2008* GEM+S-1 II 33 48 12.5 Nakamura Br. J. Cancer 2006 GEM+S-1 II 54 44 10.1 Ueno ASCO 2007 GEM+S-1 II 32 44 7.89 Lee Cancer Chem. Phrar. 2009 GEM+S-1 II 22 27.3 8.5 Kim Jpn. J. Clin. Oncol. 2009 * 安全性と腫瘍縮小効果が見られたため 2006 年から保険適応 GEST:Gemcitabine and TS-1 Trial :S-1 単剤が 標準治療であるGEM 単剤による治療と同等であることが証明された 一方 S-1+GEMを療法は GEM 単剤よりも生存期間において優越性を証明するこができなかった 23

進行膵癌 TS-1 単剤療法 4 週投与 2 週休薬 進行膵癌 TS-1+GEM 併用療法 2 週投与 1 週休薬 福岡大学病院化学療法委員会登録レジメンより 24

乳癌の治療 手術療法 乳房温存療法 局所療法 乳房切除術 放射線療法 乳房温存療法に追加照射 再発病巣に対する放射線照射 全身療法 薬物療法 術前補助療法 術後補助療法 進行再発乳癌に対する治療 25

術前薬物療法 乳房温存率の向上 治療効果の判定 薬剤感受性試験 アントラサイクリン タキサンが Key drug 術後補助療法 微小転移の撲滅 再発リスクの軽減 リスク分類に沿って抗癌剤治療の適応を決める 進行 / 再発乳癌の薬物療法 延命 QOL の維持 向上 Hortobagyi の治療アルゴリズムに沿った治療 26

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HORTOBAGYI の転移性乳癌治療アルゴリズム N Engl J Med. 1998 Oct 1;339(14):974-84. 29

乳癌患者に対する経口フッ化ピリミジン系薬剤の適応について 術後補助療法リンパ節転移陰性乳癌に対する CAF 療法は CMF+TAM に対し予後を改善しない 中間リスク群の患者 高齢者 合併症を有する患者 仕事をしながら治療を希望する患者 医療費の問題で静注抗癌剤が出来ない 転移再発乳癌の治療 単剤での投与は QOL を維持した治療が期待できる 併用での投与は相乗 相加効果により生存に寄与できる 30

進行 再発乳癌における capecitabine の併用療法 XC 療法 Xeloda 1657mg/m2/d/ 分 2 CPA 65mg/m2/d/ 分 2 休薬 3 週を 1 サイクル d1 d8 d15 d22 アントラサイクリン系薬剤既治療の HER2 陰性例 ORR:35.5% PFS 中央値 :146d OS 中央値 :672d 高い有効性 31

進行 再発乳癌における capecitabine の併用療法分子標的薬との併用 タイケルブ適正使用ガイドより 32

S-1 投与サイクルのまとめ 4 週投与 2 週休薬の 6 週サイクル : 胃癌術後補助化学療法 1 年間 4 週投与 2 週休薬の 6 週サイクル : 手術不能 / 再発膵癌単剤療法 3 週投与 2 週休薬の 5 週サイクル : 手術不能 / 再発胃癌 CDDP との併用 2 週投与 1 週休薬の 3 週サイクル : 手術不能 / 再発胃癌 CDPT 11 との併用 2 週投与 1 週休薬の 3 週サイクル : 手術不能 / 再発胃癌 CDDP Trastuzumab との併用 2 週投与 1 週休薬の 3 週サイクル : 手術不能膵癌 GEM との併用 2 週投与 2 週休薬の 4 週サイクル : 手術不能 / 再発大腸癌 IRIS 療法 33

Capecitabine 投与量とサイクルのまとめ A 法 :1 日 2 回 21 日間連日経口投与 7 日休薬 体表面積 1 回用量 1 日用量 1.31m2 未満 900mg 1800mg 1.31~1.64 1200mg 2400mg 1.64 以上 1500mg 3000mg 手術不能又は再発乳癌 B 法 :1 日 2 回 14 日間連日経口投与 7 日休薬 体表面積 1 回用量 1 日用量 1.33m2 未満 1500mg 3000mg 1.33~1.57 1800mg 3600 mg 1.57~1.81 2100mg 4200mg 1.81 以上 2400mg 4800mg 手術不能又は再発乳癌 (XC 療法 ) 結腸癌における術後補助化学療 (X-ACT) C 法 :1 日 2 回 14 日間連日経口投与 7 日休薬 体表面積 1 回用量 1 日用量 1.36m2 未満 1200mg 2400mg 1.36~1.66 1500mg 3000 mg 1.66~1.96 1800mg 3600mg 1.96 以上 2100mg 4200mg 他の抗癌剤と併用治癒切除不能進行 再発大腸癌 (Xelox) 白金製剤と併用治癒切除不能進行 再発胃癌 ( ToGA) 34