ベバシズマブ併用 FOLFOX/FOLFIRI療法

第 5 回福岡大学病院と院外薬局とのがん治療連携勉強会 ベバシズマブ併用 FOLFOX/FOLFIRI 療法 福岡大学病院腫瘍 血液 感染症内科 田中俊裕

本日の講演内容 大腸がんの治療方法について概説 アバスチン併用 FOLFOX/FOLFIRI 療法の治 療成績について

2005 年にがんで死亡した人は 325,941 例 ( 男性 196,603 例 女性 129,338 例 ) 2 位 4 位 3 位 1 位 結腸と直腸を合わせた大腸は 4 位 Stomach 32,639 Colon 13,436 Rectum 8,847 Liver 23,201 Lung 45,188 Prostate 9,264 Others 25,252 2 位 4 位 3 位 1 位 結腸と直腸を合わせた大腸は 3 位 Stomach 17,668 1 位 Colon 13,685 Rectum 5,129 4 位 Liver 11,064 3 位 Lung 16,873 2 位 Breast 10,721 Ovary 4,467 Uterus 5,380 Others 16,555 結腸と直腸を合わせた大腸は 1 位 国立がんセンターがん対策情報センターより

2001 年に新たに診断されたがん ( 罹患全国推計値 ) は 568,781 例 ( 男性 325,213 例 女性 243,568 例 ) 1 位 Stomach 72,267 結腸と直腸を合わせた大腸は2 位 3 位 4 位 2 位 Colon 36,582 Rectum 21,557 Liver 27,727 Lung 49,427 Prostate 23,548 Others 48,094 Stomach 35,459 2 位 Colon 29,213 3 位 Rectum 12,785 Liver 12,745 Lung 21,192 Breast 40,675 1 位 Ovary 7,732 Uterus 22,244 4 位 Others 30,376 結腸と直腸を合わせた大腸は 1 位 国立がんセンターがん対策情報センターより

大腸がんの基本的知識 - 病期別標準治療 - 病期標準治療 5 年生存率 Stage 0 内視鏡的切除 95%< StageⅠ 外科手術 90-95% StageⅡ 外科手術 80-90% StageⅢ 外科手術 + 補助化学療法 60-80% StageⅣ 転移巣切除可能外科手術 (+ 補助化学療法 ) 20-40% 転移巣切除不能全身化学療法 <5%

結腸がん術後 adjuvant : FU/LV vs. FU/LV+L-OHP 報告治療症例数 3 年 DFS HR MOSAIC FOLFOX 1123 77.9% 5.1% 0.79 (stage Ⅱ,Ⅲ) 5FU/LV 1123 72.8% NSABP C07 FLOX 1245 76.5% 4.9% 0.77 (stage Ⅱ,Ⅲ) 5FU/LV 1247 71.6%

結腸がん術後 adjuvant : FU/LV vs. FU/LV+CPT11 報告治療症例数 3 年 DFS TRD p CALGB IFL 635 NS 2.8% 0.80 (stage Ⅲ) 5FU/LV 629 NS 1.0% PETACⅢ FOLFIRI 1044 63.3% 0.3% 0.091 (stage Ⅲ) 5FU/LV 1050 60.3% 0.1% ACCORD02 FOLFIRI 200 51% 0.5% 0.22 (high risk 5FU/LV 200 60% 0% stage Ⅲ)

術後補助化学療法の意義 R0 切除が行われた症例に, 再発を抑制し予後を改善する目的 適応の原則 (1)Stage III 大腸癌 ( 結腸癌 直腸癌 ) (2) 主要臓器機能が保たれている 推奨される療法 ( 日本における保険適応収載順 ) 5 FU/LV 療法 UFT/LV 療法 capecitabine 療法 FOLFOX4 療法または mfolfox6 療法 投与期間 6 カ月を原則とする 大腸癌治療ガイドライン医師用 2010 年度版

CQ 14: 術後補助化学療法における oxaliplatin(l OHP) 推奨カテゴリー A 欧米における RCT から,Stage III 結腸癌術後補助化学療法としての FOLFOX4 療法,FLOX 療法の有用性が報告されている 日本の結腸癌の手術治療成績は概して海外よりも良好 大腸癌全国集計によれば Stage IIIa,Stage IIIb 結腸癌の 5 年全生存率はそれぞれ 76.1%, 62.1% L-OHP の使用にあたっては, それぞれの施設の手術治療成績, 有害事象 ( 特に末梢神経障害と下痢 ), および医療コストを含めて適応を吟味する必要がある 経口抗がん剤と L-OHP との併用療法は, 国内では未承認である 大腸癌治療ガイドライン医師用 2010 年度版

結腸がんの術後補助化学療法 - まとめ - stageⅢ に対する 5FU/LV+I-OHP が標準治療として確立 5 年生存率で手術単独に比し 15% 前後の治癒率が向上 CPT-11 は推奨できない 特に IFL は行うべきではない 経口 FU 剤でも FU/LV とほぼ同等の効果あり 5FU/LV とともに治療選択肢の一つ

進行再発結腸 直腸がん生存期間 - 化学療法は有用か? 支持療法との比較 生存率 1 0.8 患者数 生存中央値 ( 月 ) 化学療法 24 11.0 支持療法 12 5.0 0.6 0.4 化学療法 (5-FU/LV/CDDP) 0.2 支持療法のみ p=0.006 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 生存期間 ( 月 ) Scheithauer W et al BMJ 306 752~755, 1993

Median OS (months) 22 21 20 19 18 17 16 15 14 13 3 化学療法薬と生存率との関係 Infusional 5-FU/LV + Oxaliplatin Infusional 5-FU/LV + Irinotecan Bolus 5-FU/LV + Irinotecan Irinotecan + Oxaliplatin 3 薬剤を受けた患者の % P=.0008 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 生存期間は治療経過中に 3 薬剤を受けた % に比例して延長する (P=.0008) Grothey et al. J Clin Oncol. 2004;22;1209-1214.

< 切除不能進行再発大腸癌に対する化学療法 > 治療方針 一次治療 (1st line) 二次治療 (2nd line) 三次治療 (3rd line) 1 FOLFOX±bevacizumab * or XELOX ±bevacizumab * FOLFIRI±bevacizumab ** or FOLFIRI(CPT-11)±cetuximab CPT-11+cetuximab or cetuximab 2 FOLFIRI±bevacizumab * FOLFOX±bevacizumab ** or XELOX ±bevacizumab ** CPT-11+cetuximab or cetuximab 3 5FU/LV ± bevacizumab * 状況を見て判断可能なら 1 2 4 UFT/LV CPT-11 CPT-11+cetuximab or cetuximab * bevacizumabの投与が推奨されるが 投与不可能と判断した場合はその限りではない ** 一次治療においてbevacizumabを投与していない場合 および一次治療の効果が持続しているがCPT-11やL-OHPの毒性のために投与を中止した場合は 二次治療でbevacizumabの投与が推奨される 治癒切除不能な進行 再発の結腸 直腸癌 の適応拡大(2009 年 9 月 ) 大腸癌治療ガイドライン ( 金原出版 2009)

% 患者 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Oxaliplatin+FU/LV 療法の比較試験 - 無進行生存率 - p=0.0001 LV5FU2 フォローアップ期間 :27.7 ヶ月 LV5FU2 Oxaliplatin +LV5FU2 N=210 N=210 PFS(median) 6.2 ヶ月 9 ヶ月 Oxaliplatin + LV5FU2 0 5 10 15 20 25 月 Study 2962 Expert report at the cut-off date 01/12/98

V308 研究 (FOLFIRI vs FOLFOX6) FOLFIRI Bolus 5FU 400 mg/m 2 2 h 46 h L Folinic Acid 200 mg/m 2 持続 5FU 2.4 to 3 g/m 2 CPT-11 180 mg/m 2 1 h 30 FOLFOX6 2 h Bolus 5FU 400 mg/m 2 46 h L Folinic Acid 200 mg/m 2 持続 5FU 2.4 to 3 g/m 2 L-OHP 100 mg/m 2 2 h 生存期間 FOLFIRI FOLFOX 21.5 月 FOLFOX6 FOLFIRI 20.6 月 p-value 0.99 (Tournigand et al. JCO 22:229-237, 2004)

FOLFOX4 療法 week 1 2 3 4 5 休薬 休薬 every 2 weeks 5-FU bolus 400mg/m 2 5-FU bolus 400mg/m 2 l-lv inf. 100mg/m 2 5-FU 22h c.i. 600mg/m 2 l-lv inf. 100mg/m 2 5-FU 22h c.i. 600mg/m 2 L-OHP inf. 85mg/m 2 0h 2h 24h 26h 48h 国内では l-lv が使用されるため 文献の LV(dl-LV 国内未承認 ) 用量の半量を記載 de Gramont A, et al : J Clin Oncol. 18(16) : 2938-2947,2000

FOLFOX6 療法 mfolfox6 療法 (L-OHP:85mg/m 2 ) week 1 2 3 4 5 休薬 every 2 weeks 休薬 5-FU bolus 400mg/m 2 l-lv inf. 200mg/m 2 5-FU c.i. 46h 2,400~3,000mg/m 2 L-OHP inf. 85mg/m 2 引用文献において L-OHP の用量は 100mg/m 2 であるが 国内承認用量 (85mg/m 2 ) 0h 2h 48h Tournigand C, et al : J Clin Oncol. 22(2) : 229-237,2004

FOLFIRI 療法 week 1 2 3 4 5 休薬 every 2 weeks 休薬 5-FU bolus 400mg/m 2 l-lv inf. 200mg/m 2 5-FU c.i. 46h 2,400~3,000mg/m 2 CPT-11 inf. 150mg/m 2 引用文献において CPT-11 の用量は 180mg/m 2 であるが 国内承認用量 (150mg/m 2 ) を記載 0h 90min 2h 48h Tournigand C, et al : J Clin Oncol. 22(2) : 229-237,2004

Cancer Control. 2002 Mar-Apr;9(2 Suppl):36-44

Cancer Control. 2002 Mar-Apr;9(2 Suppl):36-44

Bevacizumab+ Bolus Irinotecan,5-Fluorouracil, Leucovorin 転移性大腸癌の第 1 次治療第 Ⅲ 相試験 1.0 0.8 HR=0.65, p=0.00003 生存期間 ( 中央値 ) 15.6 vs 20.3 月 生存率 0.6 0.4 411 例 402 例 0.2 0.0 治療グループ IFL / Placebo IFL / BV 0 10 20 30 40 生存期間 ( 中央値 月 ) Hurwitz et al. N Engl J Med 350:2335-42, 2004

FOLFOX4 療法 +bevacizumab week 1 2 3 4 5 休薬 every 2 weeks Bev : bevacizumab Bev inf. 5mg/kg 休薬 l-lv inf. 100mg/m 2 L-OHP inf. 85mg/m 2 5-FU bolus 400mg/m 2 5-FU 22h c.i. 600mg/m 2 l-lv inf. 100mg/m 2 5-FU bolus 400mg/m 2 5-FU 22h c.i. 600mg/m 2 Bev 点滴時間初回 :90min 2 回目 :60min 以降 :30min 0h 2h 24h 26h 48h Saltz LB, et al : J Clin Oncol. 26(12) : 2013-2019,2008

FOLFIRI 療法 + bevacizumab week 1 2 3 4 5 休薬休薬 every 2 weeks 5-FU bolus 400mg/m 2 l-lv inf. 200mg/m 2 5-FU c.i. 46h 2,400mg/m 2 Bev inf. 5mg/kg Bev 点滴時間初回 :90min 2 回目 :60min 以降 :30min CPT-11 inf. 150mg/m 2 引用文献において CPT-11 の用量は 180mg/m 2 であるが 国内承認用量 (150mg/m 2 ) を記載 0h 90min 2h 48h Fuchs CS, et al : J Clin Oncol. 25(30) : 4779-4786,2007

2nd line 以降のレジメン選択 2nd line 3rd line 1st line として FOLFOX(±bevacizumab) XELOX(±bevacizumab) を使用した場合 1st line として FOLFIRI(±bevacizumab) を使用した場合 1st line 2nd line * に抵抗性となった場合 FOLFIRI(±bevacizumab) CPT-11 単独 CPT-11+cetuximab FOLFOX(±bevacizumab) XELOX(±bevacizumab) CPT-11+cetuximab cetuximab 単独 *CPT-11+cetuximab 以外 大腸癌治療ガイドライン ( 金原出版 2009)

進行大腸癌の初期治療別生存期間の変遷 Cunningham (1998) Lokich (1989) Machover (1986) Poon (1991) de Gramont (1997) Saltz (2000) de Gramont (2000) Douillard (2000) Goldberg (2003) Tournigand (2004) PFS MST Hurwitz (2004) 0 3 6 9 12 15 18 21 months 24 27