ロペラミド塩酸塩カプセル 1mg TCK の生物学的同等性試験 バイオアベイラビリティの比較 辰巳化学株式会社 はじめにロペラミド塩酸塩は 腸管に選択的に作用して 腸管蠕動運動を抑制し また腸管内の水分 電解質の分泌を抑制して吸収を促進することにより下痢症に効果を示す止瀉剤である ロペミン カプセル

ロペラミド塩酸塩カプセル 1mg TCK の生物学的同等性試験 バイオアベイラビリティの比較 辰巳化学株式会社 はじめにロペラミド塩酸塩は 腸管に選択的に作用して 腸管蠕動運動を抑制し また腸管内の水分 電解質の分泌を抑制して吸収を促進することにより下痢症に効果を示す止瀉剤である ロペミン カプセル 1mg は 1 カプセル中ロペラミド塩酸塩 1 mg を含有し消化管から吸収されて作用を発現する このことから 吸収により作用を発現する製剤の生物学的同等性試験を目的としてロペミン カプセル 1mg( ヤンセンファーマ株式会社 ) に対するロペラミド塩酸塩カプセル 1mg TCK ( 辰巳化学株式会社 ) の 2 剤 2 期のクロスオーバー法により健康な成人男子に経口投与したときのロペラミドの血中濃度を測定し AUCtおよび Cmaxについて比較検討した 1) Ⅰ. 試験方法 1. 治験薬試験製剤としてロペラミド塩酸塩カプセル 1mg TCK ( 辰巳化学株式会社 )( 以下 試験製剤 という ) を 標準製剤としてロペミン カプセル 1mg( ヤンセンファーマ株式会社 )( 以下 標準製剤 という ) を用いた 2. 被験者健康な成人男子志望者の中から 事前の健康診断および臨床検査において臨床的に問題がないと判断された 14 名を被験者とした 被験者の年齢および体重を Table 1 に示した 3. 実験計画投与スケジュールを Table 1 に示した 試験は 2 群 2 期のラテン方格法により行い 休薬期間は 9 日間とした また被験者 14 名は 7 名ずつの 2 群に無作為に割り付けた 4. 投与方法および投与量投与スケジュールに従い 各製剤とも 6 カプセル ( ロペラミド塩酸塩 6 mg) を水 18 ml と共に服用した なお投与前 1 時間および投与後 4 時間は絶食とした 5. 血液試料採取方法血清中薬物濃度測定用の採血は 投与前 投与後 2 4 6 8 1 12 24 3 36 および 48 時間の計 11 回行った 真空採血管を用いて採血後 冷蔵庫内で一晩放置して 遠心分離し血清を得た 血清は分析時まで凍結保存した 6. 測定対象物および測定方法ロペラミドを測定対象として RIA 法により測定した 7. データ解析生物学的同等性を検討する比較項目として AUCtおよび Cmaxを用いた AUCtは台形法により Cmaxは血清中ロペラミド濃度の最高実測値とし算出した 統計解析は ラテン方格法の分散分析を行い 実験精度および試験製剤と標準製剤との差の標準製剤に対する比率の 95% 信頼区間を算出し 同等性の判定は江島らの報告 2-4) に従った Table1 投与スケジュール投与スケジュール年齢体重被験者休薬 ( 歳 ) (kg) Ⅰ 期 Ⅱ 期期間 1 24 55 2 2 64 試験標準 3 22 65 製剤製剤 4 2 65 5 2 67 6 23 72 9 7 2 74 日 8 22 6 間 9 25 65 標準試験 1 23 68 製剤製剤 11 22 69 12 19 71 13 26 73 14 31 77 Ⅱ. 結果試験製剤と標準製剤投与後の平均の時間的推移を Fig 1 および Table 2 に 各被験者における推移を Fig 2 および Fig 3 に 薬物動態パラメータについては Table 3 に示した 試験製剤および標準製剤における AUCt の平均値は 274.4±166.5 pg hr/ml 2697.±172.9 pg hr/ml であり Cmaxの平均値は 167.3±64.3 169.6±72.1 であった AUCtにおける試験製剤と標準製剤の差の標準製剤に対する比率は.27 % であり Cmaxの比率は 1.35 % であった また 試験製剤および標準製剤における Tmaxの平均値は 5.57±1.79 hr 7.±7.9 hr であり T1/2 の平均値は 12.72±1.2 hr 19.72±23.74 hr であった 分散分析の結果を Table 4 に示した AUCtおよび Cmax にはいずれも有意水準 1 % で群又は持込効果に有意差は認められなかった また時期および薬剤においても AUCt Cmax にはいずれも有意水準 5 % で有意差は認められなか

った 実験精度を Table 5 に示した 有意水準を 5 % としたときの AUCtの実験精度は 最小検出差を 2 % としたときの件出力が 77.98 % であり 検出力を 8 % としたときの最小検出差は 2.53 % であり 最小検出差 2 % 検出力を 8 % 以上とするために必要な最小被験者例数は 16 名 (1 群 8 名 ) であった 一方 Cmax の実験精度は検出力が 97.91 % 最小検出差は 13.12 % であり 最小被験者例数は 8 名 (1 群 4 名 ) であった AUCtおよび Cmaxについて 試験製剤と標準製剤との差の標準製剤に対する比率の 95% 信頼区間を Table 6 に示した AUCtの 95 % 信頼区間は ±16.95 % であった 一方 Cmaxの 95 % 信頼区間は ±11.13 % であった Ⅲ. 考察試験製剤および標準製剤の経口投与後における血中濃度を測定し比較検討した 分散分析の結果 AUCtおよび Cmaxのいずれにおいても群又は持込効果がなかったことより 本実験における 2 群 2 期のラテン方格法は適切であったと判断された AUCtにおける試験製剤と標準製剤との差の標準製剤に対する比率は.27 % であり Cmaxでは 1.35 % であった 従って いずれも 2 % 以内であり十分に基準を満たしていた 統計学的に生物学的同等性を保証するためには 製剤間に有意差がなく 更に一定の実験精度を持つことが必要である そこで生物学的同等性に関する基準では 分散分析の検定を有意水準 5~1 % として行い そのときの実験精度は検出力 8 % 以上 最小検出差が 2 % となることが望ましいとされている AUCt においては検出力が 77.98 % 最小検出差は 2.53 % であり Cmaxでは検出力が 97.91 % 最小検出差は 13.12 % となり AUCtにおいて基準にやや満たなかった また AUCtの 95 % 信頼区間は ±16.95 % であり Cmax では ±11.13 % となり ±2 % の範囲内にあり実験精度の点で十分に基準を満たしていた AUCtでやや基準に満たなかったが これは吸収された薬物の大部分が代謝されて胆汁中に排泄され血中への移行が少なく極めて微量となり また腸管腔および肝臓における薬物代謝能の個体差が血中濃度に大きく影響することによるものと考えられる しかし 本剤は腸管に直接作用してその蠕動を抑制する薬剤で重篤な副作用も少なく比較的安全であり また Cmax では基準を満たしていたことから AUCtでみられたわずかなバラツキは 臨床上特に問題にならないものと考えられる 以上のことより ロペラミド塩酸塩カプセル 1mg TCK と標準製剤は生物学的に同等であると判断された Fig 1 平均推移

Table 2 ロペラミド塩酸塩カプセル 1mg TCK および標準製剤の平均 () 薬剤名 2 4 6 8 1 12 24 3 36 48 ロペラミド塩酸塩 平均値 119. 133.4 141.1 122.3 14.1 75.8 27.7 4. 32.6 25.3 カプセル 1mg TCK ±S.D. 67.2 76.9 73.8 64.5 6.8 47.7 32.6 47. 35.6 3.7 標準製剤 平均値 123.4 125.9 143.1 16.7 88.5 69.3 34.7 38.9 36. 27.9 ( カプセル剤 1mg) ±S.D. 74.6 83.9 85. 62. 63.7 42.4 42.4 51.4 45.6 41.5 (n=14) Fig 2 各被験者における推移 ( 試験製剤先行群 ) 血清 中 濃 度 被験者 No.1 被験者 No.2 被験者 No.3 被験者 No.4 被験者 No.5 被験者 No.6 被験者 No.7

Fig 3 各被験者における推移 ( 標準製剤先行群 ) 被験者 No.8 被験者 No.9 被験者 No.1 被験者 No.11 被験者 No.12 被験者 No.13 被験者 No.14 Table 3 ロペラミド塩酸塩カプセル 1mg TCK と標準製剤の AUCt Cmax Tmax および T1/2 薬剤名ロペラミド塩酸塩カプセル 1mg TCK 標準製剤 ( カプセル剤 1mg) AUCt (pg hr/ml) 274.4± 166.5 2697.± 172.9 Xt-Xs /Xs (%) Cmax () Xt-Xs /Xs (%) T max.27 167.3±64.3 1.35 5.57±1.79 12.72±1.2 (hr) T 1/2 (hr) 169.6±72.1 7.±7.9 19.72±23.74 ( 平均値 ±S.D.,n=14)

Table 4 分散分析の結果 パラメータ 変動要因 自由度 平方和 平均平方 分散比 検定 被験者間変動 13 69726892 536367 17.417 * 群又は持込効果 1 119194 119194.29 被験者 / 群 12 68535798 5711316 18.546 * AUCt 時期 1 11869 11869.385 薬剤 1 379 379.1 残差 12 3695513 37959 総変動 27 73541474 被験者間変動 13 11361.86 8697.7 17.498 * 群又は持込効果 1 531.57 531.57.57 被験者 / 群 12 11253.29 9377.52 18.867 * Cmax 時期 1 234.14 234.14 4.636 薬剤 1 36.57 36.57.74 残差 12 5964.29 497.2 総変動 27 121366.86 F.5( 1,12)=4.747 F.5(12,12)=2.687 F.5(13,12)=2.66 F.1( 1,12)=3.177 *:P<.5 :P<.1 Table 5 実験精度 パラメータ 検出力 1-β 最小検出差 必要被験者例数 =2 % 1-β=8 % 1-β 8 % =2 % AUCt 77.98 % 2.53 % 8 Cmax 97.91 % 13.12 % 4 Table 6 ロペラミド塩酸塩カプセル 1mg TCK と標準製剤の対数値の平均値の差の 95% 信頼区間 パラメータ 95 % 信頼区間 AUCt ±16.95 % Cmax ±11.13 % 1) 辰巳化学株式会社社内資料 2) 江島昭他 : 生物学的同等性の試験方法についての解説. 医薬品研究 13:116-1119,1982 3) 江島昭他 : 生物学的同等性の試験方法についての解説 統計解析その 2. 医薬品研究 13:1267-1271, 1982 4) 江島昭他 : 生物学的同等性の試験方法についての解説 統計解析その 3. 医薬品研究 15:123-133,1984