平成 28 年 10 月 27 日モーニングセミナー 肝疾患の診断と治療の最先端 高松赤十字病院消化器内科 小川力
本日の内容 肝機能障害 ( 脂肪肝 NASH) ウイルス性肝疾患 (C 型肝炎 ) 肝細胞癌の最新の診断と治療 (US RFA 等 )
脂肪肝とは 検診で指摘の肝機能障害で最多 成人の2~3 割が脂肪肝を有する 診断にはUS( 肝腎コントラスト ) やCTが有用 採血ではAST/ALTの上昇に加え コリンエステラーゼ 中性脂肪が高値を呈する 最近ではNAFLD NASH 等の用語が用いられる
NASH NAFLD とは NAFLD( ナッフルド ナッフルディ ) は非アルコール性脂肪性肝疾患 (=nonalcoholic fatty liver disease) の 瓶ビール ( 中 ) 500ml/ 日 ことで 他の肝疾患が否定的で 飲酒歴のない症例 (20g/ 日以下 ) で 肝生検でアルコール性肝炎類似した肝脂肪沈着を特徴とする肝障害 NASH( ナッシュ ) は非アルコール性脂肪性肝炎 (=nonalcoholic steatohepatitis) のことで NAFLDの重症型 肝硬変への進展 HCCの発癌が指摘
NASH NAFLD の進展と HCC の risk HCC の発癌率 (5 年間 ) C 型肝硬変は 30.5% NASH 肝硬変は 11.3% アルコール性肝硬変は 7.1% NASH NAFLD の診療ガイド 2015 文光堂より
脂肪肝から NASH を見分けるには?
単純性脂肪肝と NASH 鑑別 まずは US で肝障害の程度を check+ 脾腫の有無 AST/ALT 高値症例 ( 進行すると低下するので注意 ) 特に血小板低下症例 (15 万以下 ) は NASH の可能性大
NAFLD/NASH 診断アルゴリズム 画像診断慢性肝疾患 : 脂肪肝画像診断 : 脂肪肝 なし HBs 抗原 HCV 抗体 各種自己抗体 あり 飲酒歴 ウイルス性肝疾患 あり アルコール性脂肪肝 肝障害 なし : 男女とも 20g/ 日未満 非アルコール性脂肪性肝疾患 (NAFLD) 肝生検 単純性脂肪肝 ( 非アルコール性脂肪肝 ) 脂肪肝炎 (NASH) NAFLD の 20-30%
NASH の最終診断には肝生検が必要です 実際の肝生検の様子を動画で提示します
肝生検の様子 ( 動画 )
肝生検でとれた組織
線維化の進行 (C 型ウイルス ) 年間発癌率約 0.5% 年間発癌率約 1.5% 軽い肝炎 中等度肝炎 F1 F2 年間発癌率約 5% 年間発癌率約 8% 肝硬変の手前 肝硬変 F3 F4( 肝硬変 ) 提供 : 今井康陽先生 ( 市立池田病院副院長 )
肝生検は入院が必要で血をサラサラする薬を飲んでいる人は原則できません 高齢化社会を迎え 脳梗塞 不整脈の既往歴を持つ人は増え 抗凝固剤 抗血小板剤の処方頻度は増えています 肝生検に代わる新しい方法が開発されつつあります
FibroScan( ファイブトスキャン ) について ( 長所 ) Evidence もあり 保険適応があり ( 短所 ) 通常のエコーと別に 高額の専用機が必要四国でもほとんど普及していない
非侵襲的な肝臓の硬さの測定方法 ( 当院での動画 )
各社の超音波エコーで肝臓の硬さを測定可能 慢性肝炎 (F1) 肝硬変 (F4) 3.3 ± 0.2 kpa 21.1 ± 4.4 kpa 超音波検査に引き続き 肝臓の硬さを簡便に測定する方法が多数報告されている Elastgraphy( エラストグラフィー ) と呼ばれる 新しい検査の方法 肝胆膵に加え Elastgraphy ができる超音波センターの体制づくりを!
代表的な肝硬変の身体所見 手掌紅斑 手掌紅斑 酒渣 ( しゅさ ) 鼻 クモ状血管腫 クモ状血管腫 手掌の内側と外側が目立って赤い クモの巣の様に細い毛細血管の拡張 注意 : 肝硬変で必ず見られる身体所見ではない
肝硬変の身体所見 ( 下腿浮腫 ) 脛骨 ( けいこつ ) 前面で強く骨に向かって指で押す 指の形に一致し陥凹 数秒でゆっくりと戻る 中等度以上であれば靴下をずらしても 浮腫は分かる ( 特にキツイ靴下の場合 )
進行した肝硬変の身体所見 黄疸 腹水 クモ状血管腫 黄疸や腹水を認める進行した肝硬変症例は C 型肝炎の新薬の治療は受けれません
HCC の原因 全国で HBV HCV 陰性の HCC が増加!HCC 全体の 30-40% 鹿児島大学大学院医歯学総合研究科消化器疾患 生活習慣病学のHPより http://www.kufm.kagoshima-u.ac.jp/~intmed2/research/group-a/group-a2.html
Stage ⅣA AFP 147.9 PIVKA-2 18337 NASH の HCC 症例 72 歳男性 NASH:HBs-Ag 陰性 HCV-Ab 陰性 DM にて近医フォロー中 3 カ月前から腹部違和感を認め 軽度の肝機能障害を指摘 左葉全体が HCC 門脈腫瘍塞栓 食道胃静脈瘤 腹水
小活 1 国民病になりつつある脂肪肝の中に NASH が存在する NASH は肝硬変 肝臓癌を発症することがある Plt 15 万以下 NASHの診断には肝生検が必要であるが Plt 低下 エラストグラフィーで繊維化 (+) 症例が高リスク群
本日の内容 肝機能障害 ( 脂肪肝 NASH) ウイルス性肝疾患 (C 型肝炎 ) 肝細胞癌の最新の診断と治療 (US RFA 等 )
C 型肝炎について
C 型肝炎ウイルスの感染経路 輸血 (1992 年以前 ) 輸入の非加熱血液製剤 入れ墨 ピアス 輸血後感染は約 40% と言われている 覚醒剤 ( 注射器の共用 ) 針刺し事故 ( 医療従事者 ) 現在のおもな感染経路は注射器の共用! 家族内感染はほとんどなし 母子感染は 10% 程度 ( 母乳は大丈夫 ) 茶山一彰 : 名医のわかりやすい肝臓の病気 ( 同文書院 ) を一部改訂 ただし透析を長期間している人の感染率は高いと報告されている
C 型慢性肝炎の線維化と発がん ALT(GPT) より血小板が重要 肝硬変 肝がん 肝発がんリスク 感染 F0 70% 血小板 18 万以上 F1 血小板 15~18 万 F2 血小板 13~15 万 慢性肝炎 F3 血小板 10~13 万 年間 0.5% F4 血小板 10 万以下 年間 1.5% 年間 5% 年間 8% Plt 15 万以下 急性肝炎 感染期間 ( 年 ) 治癒 : 肝線維化の程度による分類 日本肝臓学会 : 慢性肝炎の治療ガイド 2006 を改変 C 型慢性肝炎は 自覚症状はほとんどありませんが 放っておくと肝硬変や肝がんへ進展する場合があります
日本における C 型肝炎ウイルスのタイプ 2 型 2a 20% 2b 10% 昔は難治性 インターフェロンの効きにくいのタイプと言われていた 1 型 1b 70% C 型肝炎は 1 型と 2 型の 2 つのタイプに分けられ治療薬が違う
国内第 3 相臨床試験 : 主要評価項目 :SVR12 率 ハーボニー 1 型 ギリアド サイエンシズ株式会社 社内資料 ( 国内第 3 相臨床試験 :GS-US-337-0113)
ソバルディー 2 型 +
C 型肝炎 肝硬変はほぼ治る時代に!
簡単に C 型肝炎の治療の歴史を
32 約 10 年 約 10 年 インターフェロンフリーの時代
100 ウ80 イルス陰 60 性化率 40 %) 20 0 インターフェロンの治療効果 2% インターフェロン単独療法 24 週間 (1992 年 ) 1 型高ウイルス量の C 型肝炎に対する治療効果 インターフェロンのみ ペグインターフェロン単独投与 48 週間 (2003 年 12 月 ) 16% 20% インターフェロン + リバビリン併用療法 24 週間 (2001 年 12 月 ) ペグインターフェロン + リバビリン併用療法 48-72 週間 (2004 年 12 月 ) 2 剤併用 50~60% 70~80% ペグインターフェロン + リバビリン + テラプレビル 3 剤併用療法 24 週間 (2011 年 11 月 ) 3 剤併用 80~90% インターフェロンフリーの時代 ペグインターフェロン + リバビリン + シメプレビル 3 剤併用療法 24 週間 (2013 年 12 月 )
患者が IFN 治療に同意しない理由 n = 32 複数回答 (%) 医薬品産業政策研究所リサーチペーパーシリーズ No.32
C 型肝炎の治療の歴史 (1 型 : 昔の難治性 ) 1989 C 型肝炎ウイルス (HCV) 発見 1992. 3 IFN 療法 24 週承認 2001. 11 IFN α-2b+rbv 24 週承認 2004. 10 PEG-IFN α-2b+rbv 48 週承認 (1 型高ウイルス量 ) 2005. 12 PEG-IFN α-2b+rbv 24 週承認 (1 型高ウイルス量以外 ) 2011. 9 テラプレビル +PEG-IFN α-2b+rbv 承認 (1 型高ウイルス量 ) 12 PEG-IFN α-2b+rbv 承認 (C 型代償性肝硬変 ) 2013. 9 シメプレビル +PEG-IFN α-2b+rbv 承認 (1 型高ウイルス量 ) 2014. 7 DCV+ASV 承認 (1 型の C 型慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変の IFN 不適格又は不耐容例及び前治療無効例 ) 9 バニプレビル +PEG-IFN α-2b+rbv 承認 (1 型高ウイルス量 ) 2015. 3 DCV+ASV 効能 効果追加 (1 型の C 型慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変 ) 7 SOF/LDV 承認 (1 型の C 型慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変 ) 9 OBV/PTV/r 承認 (1 型の C 型慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変 ) 2016. 9 EBR+GZR 承認 (1 型の C 型慢性肝炎又は C 型代償性肝硬変 ) 今後も様々な新薬が登場予定です!
C 型肝炎の治療薬 (1 型 ) 薬剤名治療期間効果 1 + 24 週間 84.7% ダグルインザ 1 日 1 錠 スンべプラ 1 日 2 カプセル 2 12 週間 (98.6~)100% ハーボニー 1 日 1 錠 3 12 週間 94.2% ヴィキラックス 1 日 2 錠
C 型肝炎の治療薬 (2 型 ) 治療期間 ソバルディ 1 日 1 錠 12 週間 or 効果 96.4% レベトール 1 日 3~5 カプセル コペガス 1 日 3~5 錠
新しい C 型肝炎 肝硬変のでの治療 副作用がほとんどなく 80 歳以上の高齢でも可能肝生検も必須ではなく約 3ヶ月の (1~)2 週間に1 回の外来通院でほぼ100% 治る 非常に高額な薬剤となっています
販売時 :C 型肝炎の治療費 (1 型 ) 透析症例で使用 264 万 5496 円 /24 週 ダグルインザ 9186 円 / 錠 / 日 スンべプラ 6561.4 円 /2 錠 / 日 22 万 458 円 / 箱 /2 週 1 ヶ月分の単位でしか処方できない ハーボニー 8 万 171 円 / 錠 / 日 224 万 4796 円 / ボトル / 月 673 万 3489 円 /12 週 ヴィキラックス 5 万 3602 円 /2 錠 / 日 75 万 428 円 / 箱 /2 週 450 万 2568 円 /12 週
新薬価 :C 型肝炎の治療費 (1 型 ) 透析症例で使用 228 万 4413 円 /24 週 ダグルインザ 7902 円 / 錠 / 日 スンべプラ 5694 円 /2 錠 / 日 19 万 367 円 / 箱 /2 週 1 ヶ月分の単位でしか処方できない ハーボニー 5 万 4796 円 / 錠 / 日 153 万 4313 円 / ボトル / 月 460 万 2939 円 /12 週 ヴィキラックス 5 万 3602 円 /2 錠 / 日 75 万 428 円 / 箱 /2 週 450 万 2568 円 /12 週
今後の展望 (CKD HD 症例 ) 1 型の症例でも 12 週間の IFN フリー治療が近づいている 2 型を含め 新薬の開発はめまぐるしく進歩 進展 David Roth, et al. Lancet 2015; 386(10003): 1537-1545. CKD ステージ 4~5 の重度腎機能障害合併の 1 型の C 型肝炎患者 116 名に対し 12 週間のエルバスビルとグラゾプレビルの併用療法で 115 名 (99.1%) が SVR12 を達成
助成金制度 階層区分 世帯あたり市町村民税 ( 所得割 ) 課税年額 自己負担額の上限 ( 月額 ) 甲 235,000 円以上 20,000 円 乙 235,000 円未満 10,000 円 住民票上の世帯の収入が原則ですが 患者さんと同一生計にない方 ( 税制上および医療保険上の扶養関係にないと認められた方 ) については 課税年額を合算せずに区分けされます 現在の C 型肝炎の治療は非常に高額ですが 1 ヵ月 1(-2) 万 3 ヵ月分で治療可能 愛媛県 徳島県 高知県は肝臓専門医のみ処方可能香川県は例外的も 処方する施設 Dr は非常に限定
当院での C 型肝炎の新薬の治療成績 (SVR12) (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ハーボニー ソバルディー 1 型 100 2 型 95.8 平成 28 年 9 月末現在の SVR12 LDV/SOF SOF+RBV
C 型肝炎の治療の問題点はないのか? 副作用のほとんどない治療でほぼ全例治る C 型肝硬変の初期も対象で 80 歳代でも可能 入院も不要で 1-2 週間の外来通院を3ヶ月 高額な薬代も助成金制度を使えば1-2 万 / 月まで 世界一受けたい授業 2 時間 SP 2016 年 1 月 9 日放送 ( 日本テレビ )
ひとつだけ残念な事 世界一受けたい授業 2 時間 SP 2016 年 1 月 9 日放送 ( 日本テレビ )
当院の電子カルテでの感染症の簡易な確認方法 クリック! 必ず外来 入院 Pt の感染症を check しましょう Dr だけでなく コメディカルの方もご協力を!
小活 2 B 型肝炎 肝硬変は内服でコントロールが可能 C 型肝炎 初期の肝硬変はほぼ治る時代 コメディカルを含む 主治医からの肝臓専門医の紹介が重要
本日の内容 肝機能障害 ( 脂肪肝 NASH) ウイルス性肝疾患 (C 型肝炎 ) 肝細胞癌の最新の診断と治療 (US RFA 等 )
肝細胞癌の画像診断 造影 CT 血管造影 B モードエコー
早期の肝細胞癌の診断 造影エコー ( ソナゾイド エコー ) 保険認可 肝腫瘤性病変 乳房腫瘤性病変 ( 診断能 ) B モードより腫瘍検出感度が高い 微小血管を最も鋭敏に評価できる ( 安全性 ) 腎機能障害患者にも使える 禁忌は卵アレルギー患者のみ
慢性 B 型肝炎にて通院中 肝機能安定し 半年に一回の US でフォロー中 B-mode の US では SOL なしも AFP 上昇ありソナゾイド US を追加
使用装置 : Logiq E9(GE 社製 ) プローブ : C1-5 (3.5MHz)
GE 社 Logiq E9 使用プローブ 9L
Hepatocellular carcinoma moderately differentiated type eg,fc(-),s0,vp0,vv0,va0,sm(-) GE 社 Logiq E9 使用プローブ 9L
肝臓癌の治療 1 手術 ( 開腹手術 腹腔鏡手術 ) 2RFA( ラジオ波焼灼術 ) 3 血管造影 ( 肝動脈塞栓術 :TACE 等 ) 4 抗癌剤 ( ネクサバール ) 5 その他 ( 数年後には免疫療法 ) 悪性黒色腫治療の新たな選択肢ヒト化抗ヒト PD-1 モノクローナル抗体キイトルーダ http://masa-cbl.hatenadiary.jp/entry/20160507/1462625201 KML16SS013A-0917
RFA( ラジオ波焼灼術 ) のイメージ
動画で RFA の光景をご覧ください 現在 RFA はドルミカム ( ミダゾラム ) を用いた 沈静下 RFA を導入し 痛みを感じることなく 無痛 RFA を当院では導入
RFA 焼灼範囲の実際 Coagulation zone (= RF lesion) Hyperemic Rim
RFA 術前 術後 CT 画像
最後に B 型肝炎 C 型肝炎の再チェックを! 気軽にエコー室に来てください
当院の電子カルテでの感染症の簡易な確認方法 クリック! 必ず外来 入院 Pt の感染症を check しましょう Dr だけでなく NS MC さんも
ウイルス肝炎検査のフォローの実態
最近の症例 70 歳代男性 約 5 年前に手術施行し C 型肝炎陽性を指摘専門科受診を指示されず? その後近医でフォロー US 等なし今回無症状であったが 突然の右季肋部痛で紹介受診 右葉の 6cm の HCC 肝臓癌の破裂 腹水 門脈の本幹が癌の浸潤で閉塞 StageⅣA: 門脈腫瘍塞栓があり 平均余命は約 3 ヶ月
毎日新聞 東京 2006 年 9 月 2 日 要 点 肝硬変と診断された患者の癌検査をせずにし肝癌で死亡した患者の遺族が医師を訴えた裁判で 5.100 万円もの慰謝料を命じる判決が下された 検査を怠り病状の進行を見逃した 初歩的で重大な過失 との遺族の主張が通った判決
腹部超音波室の各社の最上位機種の US 東芝 :Aplio500 GE:Logiq E9XDclear 日立アロカ :Ascendus 是非気軽に US 室に遊びに? 来てください
2016 年 10 月 8 日日本超音波医学会 _ 四国地方会 _ ハンズオン講師 2016 年 10 月 29 日日本超音波医学会 _ 関西地方会 2016 年 11 月 2-5 日国際学会で US のハンズオンセミナー講師 Asia Pacific Digestive Week ( アジア太平洋消化器病週間 ) 肝臓 超音波に関して トップクラスの診断 治療
Oncology 2015; 89: 11-18 Digestive Diseas 2016; 34(6): 696-701 来年医学書院から出版予定 消化器内科レジデントマニュアル ( 仮 ) 分野 : 画像診断 : 腹部超音波 造影超音波 にも執筆
近畿大学消化器内科教授工藤正俊先生
最後に 脂肪肝の中での NASH の拾い上げが重要 C 型肝炎の治療は ほぼ全例が根治が期待できる 専門医への紹介が大きな問題点として残っている 肝臓癌の診断 治療も進歩している 最先端の医療を発信する施設として更なる進歩を
Lake Louise, AB Canada 長時間ご清聴ありがとうございました