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1 ウィルス性慢性肝炎の 診断と最新治療 静岡県肝疾患診療連携拠点病院浜松医科大学附属病院肝臓内科 肝疾患連携相談室小林良正

2 ( 人 ) 肝がん死亡者数の年次推移 男性 女性 肝細胞癌による死亡者数は年間 3 万 3 千人と多い ( 年 )

3 肝細胞がんになりやすい人とは? 肝線維化 7% HBV 16.7% その他 7.3% 慢性肝炎 11% 正常肝 6% HCV 76.0% 肝硬変 75% B 型肝炎ウィルス (HBV) や C 型肝炎ウィルス (HCV) の持続感染による慢性肝疾患とくに肝硬変に肝細胞がんは発生しやすい

4 B 型肝炎ウイルス (HBV) とは? ヘパドナウィルス科 HBs 抗原 HBV HBV DNA 42 nm 血液 体液を介して感染する HBc 抗原 母子感染 (1985 年以前 ) 輸血 血液製剤 (1972 年以前 ) 性交渉 汚染した注射針やピアスの穴開けの使用 入れ墨 実際の HBV 電子顕微鏡写真 Mixed (1.0%) D (1.0%) A (1.7%) B (12.2%) 世界で 3 億 5 千万人 ~4 億人 わが国で 130~150 万人のウィルスキャリアがいる 8 つの遺伝子型 (A~H) がある 日本 / アジア : 遺伝子型 C/B 欧米 : 遺伝子型 D/A C (84.7%) 日本の HBV キャリアの遺伝子型

5 HBV 感染を調べる方法は? HBs 抗原 HBs 抗原 HBV の表面抗原で Dane 粒子以外にも小型球形粒子や桿状粒子にも存在 HBV DNA 小型球形粒子 桿状粒子 HBV の潜在感染 :HBs 抗体 HBc 抗体 HBV DNA Dane 粒子中に 1 本存在し ウイルス量を反映する

6 B 型肝炎とは? 90% 無症候性ウィルスキャリア ( 水平感染 ) ( 性交渉など ) 無症候性ウィルスキャリア 年率 % 90% 肝炎急性発症 40% 10% 慢性肝炎 肝硬変 60% 年率 3% 肝細胞がん 20-30% 急性肝炎 遺伝子型が欧米型 (A) では 慢性化 5-10% 年率 0.5 ~ 0.8 % 治癒 70-80% 不顕性感染

7 HBV DNA 量に対する 肝硬変および肝がん発症率 ウィルス量を 4 log copies/ml 未満することにより肝細胞がんの発現は抑制されると考えられる

8 HBs 抗原量 HBVDNA 量と肝発癌 危険度 n(%) HBV DNA 量 [log copies/ml] <4 4 -<5 5 < (41.0%) (11.4%) (4.3%) HBs 抗原量 [IU/mL] (28.0%) (42.5%) (20.2%) (31.0%) (46.1%) (75.5%) HBVDNA 量が同じでも HBs 抗原量が多いほど肝発癌しやすい

9 B 型慢性肝炎治療の目標 HBV 増殖の持続抑制と肝病変の改善であり 最終治療目標は肝硬変 肝不全 肝癌への進展を防ぐ 長期目標 HBs 抗原の消失 短期目標 ALTの正常化 HBV DNAの陰性化 ( RT-PCRで検出感度以下 ) (HBe 抗原のセロコンバージョン ) 線維化した肝組織の改善 現在 上記の治療目標を長期間にわたり達成できる治療法は IFN 療法と経口核酸誘導体療法である

10 B 型慢性肝炎の抗ウィルス療法 インターフェロン インターフェロン α インターフェロン β ペグインターフェロン α2a 核酸アナログ製剤 ラミブジン (2000 年 9 月 ) アデフォビル (2004 年 10 月 ) エンテカビル (2006 年 7 月 ) テノフォビル (2014 年 5 月 ) メリット デメリット IFN 免疫賦活作用をもつ 投与中止が容易である 有効例では治療中止後も効果が持続する 耐性ウイルス出現はない 非経口投与である 発熱などの副作用が必発である ジェノタイプにより有効性が異なる 核酸 アナログ 経口投与である 副作用がほとんどない 強力なウイルス増殖抑制 ジェノタイプによる有効性の差はない 投与中止が困難なことがある 治療中止後の再燃が高頻度である 耐性ウイルスが出現する 投与中断や耐性の出現により 時に致死的な増悪をきたす

11 HBV ワクチンによる感染予防 <HBV ワクチン接種対象者 > HBs 抗原 抗体陰性者 母子感染予防のため HBs 抗原陽性妊婦からの出生児 HBV 感染ハイリスクグループ第 1 ハイリスクグループ HBV キャリアを配偶者とする人 HBV キャリアと同居する人第 2 ハイリスクグループ医師 看護師 検査技師など医療従事者第 3 ハイリスクグループ消防士 救急救命士 警察官 HBs 抗原抗体検査 3 回接種の HBs 抗体獲得率 :95% 3 回接種 1-2 か月後 HBs 抗体陰性例に対する追加接種の抗体獲得率 :25-50% HBs 抗体検査 厚生労働省 B 型肝炎について ( 一般的な Q&A) ( 改訂第 2 版 ) より

12 C 型肝炎ウィルス (HCV) とは? 1988 年米国カイロン社 Choo らにより発見 エンベロープ : 外殻 50nm 一本鎖プラス鎖 RNA(9.6 キロベース ) ヌクレオカプシド : コア粒子 フラビウィルス 血液や体液を介して感染する 年以前の輸血や血液製剤による感染 - 針刺し事故や入れ墨 覚醒剤乱用時の汚染針による感染 - 母子感染や性行為による感染率は低い 世界で 1 億 7 千万人 わが国で 150~200 万人のウィルスキャリアがいる 混合型 1.0% 3b 型 0.4% 2b 型 4.4% 2a 型 13.7% 検査不能 5.2% 1b 型 75.4% 6 つの遺伝子型 (1~6 型 ) があり インターフェロン療法の反応性に違いがある 日本の C 型肝炎ウィルスの遺伝子型

13 HCV 検査 HCV 抗体検査 陽性 陰性 HCVRNA 検査 (TaqMan PCR 法 ) 検出 (+) 検出 (-) 現在 HCV に感染している 現在 HCV に感染していない可能性が極めて高い

14 C 型肝炎とは? 血液や体液を介して感染 輸血 血液製剤 覚醒剤 入れ墨など 慢性化率 60~80% 血小板数 13 万 /mm 3 以下 慢性肝炎の自然治癒率 0.2% 以下緩徐に進行し肝硬変に進展 血小板数 x GPT 急性肝炎 AH 軽度 (F1) 年 慢性肝炎 中等度 (F2) 高度 (F3) 肝硬変 (F4) 年発癌率 0.5% 1.5% 3.0% 7.0%

15 C 型肝炎の進行度 血小板数 肝発がん率の関係 肝線維化の程度 年発がん率血小板数 慢性肝炎軽度中等度重度肝硬変 0.5% 1.5% 3.0% 7.0% 15~18 万 13~15 万 10~13 万 10 万以下 血小板数は 肝発がんの高危険群の指標 腹部超音波検査 3~6 ヶ月に 1 回腹部 CT MRI 検査 6~12 ヶ月に 1 回腫瘍マーカーの測定 1 2 ヶ月に 1 回

16 C 型慢性肝炎における ALT(GPT) 正常例の肝組織所見と肝発癌 ALT<30 IU/L 30<ALT<40 IU/L 肝線維化 (stage) F % F % F % F % 壊死 炎症反応 (activity) A % A % A % A % (Gut 56:738, 2007)

17 C 型慢性肝炎の年齢別肝発癌率 (%) 歳以上 (552 例 ) 65 歳未満 (1614 例 ) 累積肝発癌率 P <0.001 log-rank test ( 年 ) 治療終了後経過年数 対象 : インターフェロン療法を施行したC 型慢性肝炎患者 2166 例方法 : 年齢で層別化し インターフェロン療法終了後経過年数毎の肝発癌例数をもとに累積肝発癌率を求め 各群の累積肝発癌率をログランク検定により比較した Asahina Y et al. Hepatology 2010; 52:

18 C 型慢性肝炎の診療 HCVRNA 陽性 腹部画像検査にて肝癌スクリーニング GPT 値 血小板数などで肝障害の程度を把握する 肝腫瘍 (-) GPT 30IU/L 血小板数 15 万 /mm 3 65 歳未満 66 歳以上 2~4 ヶ月毎肝機能検査 6~12 ヶ月毎腹部画像 肝腫瘍 (-) GPT > 30IU/L または血小板数 < 15 万 /mm 3 抗ウィルス療法 肝腫瘍 (+) 肝癌の精査

19 C 型肝炎の抗ウィルス療法 インターフェロン ( 注射薬 ) 従来型インターフェロン製剤 ペグインターフェロン製剤 リバビリン ( 飲み薬 ) 抗ウィルス状態の誘導 免疫を誘導 体質が治療効果を決める IL28 遺伝子多型 直接作用型抗 HCV 剤 ( 飲み薬 ) プロテアーゼ阻害剤 NS5A 阻害剤 ポリメラーゼ阻害剤 プロテアーゼ NS5A ポリメラーゼ 薬剤耐性ウィルスの存在が治療効果を決める

20 C 型肝炎の抗ウィルス療法 インターフェロン 従来型インターフェロン ペグインターフェロン PegIFN リバビリン PegIFN + RBV 直接作用型抗ウィルス剤 (DAA) テラプレビル シメプレビル PegIFN バニプレビル アスナプレビル ダクラタスビル + RBV + DAA DAA + DAA

21 HCV RNA(log IU/mL) C 型肝炎に対する抗ウィルス療法の 治療効果判定 治療期間 無効 (NVR) 観察期間 ( 治療終了後 24 週間 ) 再燃 (relapse) 1 0 検出不能 著効 (SVR) 治療開始 治療終了

22 日本の C 型肝炎ウィルスの遺伝子型 C 型肝炎の IFN 療法 IFN 単独療法 (8~96 週間投与 自己注射可能 ) ペグ IFN 単独療法 (24~48 週間投与 ) ペグ IFN リバビリン併用療法 (24~72 週間投与 ) IFNβ リバビリン併用療法 (24~72 週間投与 ) ペグ IFN リバビリン テラプレビル併用療法 (24 週間投与 ) ペグ IFN リバビリン シメプレビル併用療法 (24 週間投与 ) ペグ IFN リバビリン バニプレビル併用療法 (24 週間投与 ) 主にウィルス型 ( セログループ ゲノタイプ ) ウィルス量 予測される副作用に応じてIFNの種類と治療期間を決定する 混合型 1.0% 3b 型 0.4% 2b 型 4.4% 2a 型 13.7% 検査不能 5.2% 1b 型 75.4% 1b 型は IFN 治療抵抗性である 2a 型 2b 型は IFN 治療が効きやすい 低ウィルス量は IFN 治療が効きやすい 1b 型 高ウィルス量 :IFN 難治例

23 C 型慢性肝炎に対する IFN 療法 ( 初回治療 ) Genotype 1 Genotype 2 高ウイルス量 5.0 log IU/mL 以上 低ウイルス量 5.0 log IU/mL 未満 ペグインターフェロン リバビリン シメプレビルまたはバニプレビル併用療法 (24 週間 ) 従来型インターフェロン ペグインターフェロン (24 週間 ) (24-48 週間 ) ペグインターフェロン リバビリン併用療法 (24 週間 ) インターフェロンβ リバビリン併用療法 (24 週間 ) 従来型インターフェロン (8-24 週間 ) ペグインターフェロン (24-48 週間 ) うつ病 うつ状態の副作用が予測される場合は インターフェロン β リバビリン併用療法を選択する

24 C 型慢性肝炎に対する IFN 療法 ( 再治療 ) 高ウイルス量 Genotype 1 Genotype log IU/mL 以上 低ウイルス量 5.0 log IU/mL 未満 シメプレビルまたはバニプレビル併用療法 (24 週間 ) ペグインターフェロン リバビリン ペグインターフェロン リバビリン テラプレビル併用療法 (24 週間 ) ペグインターフェロン リバビリン 併用療法 (36 週間 ) インターフェロン β リバビリン 併用療法 (36 週間 ) うつ病 うつ状態の副作用が予測される場合は インターフェロン β リバビリン併用療法を選択する

25 (%) 日本の C 型肝炎に対する遺伝子型別 ウィルス量別 IFN 療法の治療効果 5% 1b 高ウィルス量 従来型 IFN 療法 PegIFN RBV 併用療法 50% 年 2005 年 2012 年 (%) 1b 低ウィルス量 % 80% 70% TPV 併用療法 90% SMV or VPV 併用療法 2013 年 (%) (%) % 2a 2b 高ウィルス量 88% 2000 年 2005 年 2a 2b 低ウィルス量 80% 80% 年 2005 年 年 2005 年

26 IFN 療法の副作用 インフルエンザ様症状 初期症状 (1 週間以内に発現 ) 悪寒 発熱 頭痛 関節痛 筋肉痛 全身倦怠感 消化器症状皮膚症状精神神経症状検査値異常 中期症状 (1~8 週に発現 ) 食欲不振 嘔気 口内炎発疹 皮膚掻痒感 注射投与部位の局所反応不眠 イライラ感 うつ症状 味覚障害白血球減少 ( 好中球減少 ) 血小板減少 貧血 尿蛋白 呼吸器疾患代謝 内分泌疾患自己免疫疾患その他 後期症状 (2 ヶ月以降に発現 ) 間質性肺炎甲状腺機能異常 糖尿病 高脂血症 月経異常関節リウマチ 自己免疫性肝炎脱毛 眼底出血 脳出血

27 IFN 療法の適応 IFN 療法の適応 推奨例 非適応例 年齢併用療法 :70 歳以下単独療法 :75 歳以下肝炎進展度併存疾患 社会背景 正常 血小板数 F1 ( 軽度 ) F2 ( 中等度 ) F3 ( 重度 ) F4 ( 肝硬変 ) 肝癌 20 万 17 万 15 万 13 万 10 万以下 WBC >4000/mm 3 <1000/mm 3 Seg >2000/mm 3 <500/mm 3 Plt >12 万 /mm 3 <5 万 /mm 3 リバビリン併用時 Hb >13g/dL <8.5g/dL 併存疾患の検索 糖尿病 高血圧 腎障害 貧血 眼底異常脳血管障害 甲状腺疾患 ( バセドウ病 橋本病 ) 間質性肺炎 心疾患 ( 虚血性心疾患 不整脈 ) 自己免疫疾患 ( 関節リウマチ 自己免疫性肝炎 ) 精神疾患 ( うつ病 統合失調症 ) 妊娠

28 Genotype 1bのC 型慢性肝炎における IFN 不適格 / 不耐容 前治療無効例に対するアスナプレビル ダクラタスビル併用療法の治療ガイドライン IFN 不適格 / 不耐容例 高ウイルス量 5.0 Log IU/mL 以上 低ウイルス量 5.0 Log IU/mL 未満 アスナプレビル + ダクラタスビル (24 週間 ) 前治療無効例 平成 26 年 B 型 C 型慢性肝炎 肝硬変治療のガイドライン

29 SVR24 達成割合 IFN+RBV 併用療法無効例及び IFN 治療不適格未治療例 / 不耐容例である 1b 型 高ウィルス量のC 型慢性肝炎患者を対象としたアスナプレビル ダクラタスビル併用療法 (%) 118/135 70/87 188/222 IFN 不適格未治療 / 不耐容患者 IFN 治療無効患者 合計 Kumada H, et al. Hepatology. 2014; 59(6):

30 1b 型 高ウィルス量のC 型慢性肝炎に対するアスナプレビル ダクラタスビル併用療法 有害事象及び臨床検査値異常 (Grade3/4) IFN 不適格未治療 / 不耐容例 n = 135 (%) 前治療無効例 n = 87 (%) 合計 n=222 (%) 重篤な有害事象 9 (6.7) 4 (4.6) 13 (5.9) 有害事象, 全 Grade (>10%) 鼻咽頭炎 40 (29.6) 27 (31.0) 67 (30.2) 頭痛 18 (13.3) 17 (19.5) 35 (15.8) ALT 増加 24 (17.8) 11 (12.6) 35 (15.8) AST 増加 18 (13.3) 10 (11.5) 28 (12.6) 発熱 12 (8.9) 15 (17.2) 27 (12.2) 臨床検査値異常, Grade3/4 (>3%) ALT 上昇 12 (8.9) 4 (4.6) 16 (7.2) AST 上昇 10 (7.4) 2 (2.3) 12 (5.4) ヘモグロビン減少 6 (4.4) 1 (1.1) 7 (3.2) Kumada H, et al. Hepatology. 2014; 59(6):

31 アスナプレビル ダクラタスビル併用療法 投与開始前の薬剤耐性関連変異ウィルスの検出頻度 (%) NS5A 領域 NS3 領域 Kumada H, et al. Hepatology. 2014; 59(6):

32 アスナプレビル ダクラタスビル併用療法 Y93H 耐性変異の有無別ウイルス学的効果 Y93H 耐性変異あり 合計 * (214 例 ) 30(14.0%) Y93H 耐性変異なし Y93H 耐性変異なし (184 例 ) 16(8.7%) SVR24 達成 SVR24 達成せず 184 (86.0%) 投与前 Y93H 耐性変異あり (30 例 ) SVR24 達成 SVR24 達成せず * 未同定の 8 例を除く 168 (91.3%) 17 (56.7%) 13 (43.3%) 投与後 投与後 ダクルインザ錠総合製品情報概要

33 C 型慢性肝炎における IFN 療法後の 肝発癌 Non-SVR Non-SVR SVR SVR IFN 治療開始時の年齢が 65 歳以上の場合 肝発癌リスクが急激に上昇する SVR 例でも肝発癌率は高い (Asahina Y et al Hepatology 52: , 2010)

34 C 型慢性肝炎における IFN 療法後の 肝発癌リスク因子 IFN 治療後に ALT や AFP が高値を示す症例は 肝発癌率が高い (Asahina Y et al Hepatology 58: , 2010)

35 肝炎治療特別促進事業ウイルス性肝炎は国内最大の感染症で 感染が持続すると慢性肝炎から肝硬変や肝がんへ進行することがある 肝硬変や肝がんへの進行を予防するため 経済的負担の軽減等により 抗ウィルス療法を必要とする肝炎患者に治療の機会を確保するとともに 相談 検査から治療まで継ぎ目のない仕組みを構築するなど 総合的な肝炎対策を推進する B 型慢性肝炎患者に対するインターフェロン (IFN) 治療費助成制度 B 型慢性肝炎 肝硬変患者に対する核酸アナログ製剤治療費助成制度 C 型慢性肝炎 代償性肝硬変患者に対するIFN 治療費助成制度 C 型慢性肝炎 代償性肝硬変患者に対するIFNフリー治療費助成制度 階層区分自己負担限度額 ( 月額 ) B C 世帯の市町村税 ( 所得割 ) 課税年額が 235,000 円未満の場合 ( 参考目安 : 年収約 720 万円未満 ) 世帯の市町村税 ( 所得割 ) 課税年額が 235,000 円以上の場合 ( 参考目安 : 年収約 720 万円以上 ) 10,000 円 20,000 円

36 ご静聴ありがとうございました

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