PowerPoint プレゼンテーション

SAS による多重比較 美女と野獣 の統計学 浜田知久馬東京理科大学 Multiple comparison using SAS Statistics for Beauty and Beast Chikuma Hamada Tokyo University of Science

内容 多重性とその対処 Bonferroniの方法の修正 (Holm,Sidak,Hochberg,Hommel,FDR) 回の場合の棄却域 3 回の場合の棄却域ゲートキーピングと有意水準の配分

要旨 検定を繰り返すと多重性によって α エラーが増大する. この多重性について対処する方法についてチュートリアルを行う.Bonferroni の方法とその修正法である Holm, Sidak,Hochberg,Hommel,FDR について解説し, MULTTEST プロシジャでの実行例を示す. また検定が 回と 3 回の場合の棄却域を視覚的に示し, 性能の違いを 示す. 更にゲートキーピング法について解説する. キーワード MULTTEST Bonferroni resampling gatekeeping 3

美女と野獣 野獣が絶世の美女と結婚する方法 検定の結果とつの誤り検定ではαエラーを有意水準未満に制御 野獣 真実 王子 差がない 差がある 検定結果 結婚しない 有意差なし 結婚する 有意差あり 正しく判定できた α エラー ( あわて者の誤り ) β エラー ( ぼんやり者の誤り ) 正しく判定できた 4

0 回目のプロポーズ大作戦 星野達郎 ( 武田鉄矢 ) 戦法 回のお見合いで美女が誤って 野獣と結婚する (αエラー) 確率は低い ( 有意水準 5%). 0 回のお見合いを美女達とする. 美女達のαエラーの確率は多重性でほぼ00% ( ただし, それだけのコネがあれば ) 5

多重性 = まぐれ当たり 下手な鉄砲も 数撃ちゃ当たる 00 回の失敗 回の成功 Poor gun also hit if shoot number 6

多群比較の多重性 3 回の t 検定の繰り返し t ij s y j n y i n j i ラット ( 雄 ) のRBC( 赤血球数 ) 単位 ( 0 4 /mm 3 ) 対照群低用量群中用量群高用量群 y y y3 y 4 平均値 96.0 9.9 89.5 893.0 標準偏差 5.7 0. 39.8 35.4 N 0 0 0 0 t.0 t3. 47 t4.36 自由度 36のt 分布の5% 点 :.03 7

検定の多重性と多重比較 回の比較あたりの有意水準 :5% 3 回の比較全体で偶然で有意差が出る確率 :>>5%( 約.5%) t 検定の多重性 (multiplicity): 複数の検定を同時に行うことで, 偶然によって有意になる確率が大きくなる現象. 多重比較 (multiple comparison): 野獣から美女を守る方法. 全体での 第 Ⅰ 種の過誤の確率を有意水準以下に制御しようとする統計手法. Dunnett: 対照群との対比較 Tukey : 全ての群間の対比較, t のいずれかが有意 3 t4, Bonferroni: 有意水準 / 検定の回数 8

臨床試験における多重性の問題 ) 多群 ( 剤 ) 比較 ) 多種検定 ( ログランク, ウイルコクソン,Cox) 3) 多時点の経時的比較 4) 多項目比較 5) サブグループ解析 6) 中間解析 9

多重性の対処 ) 検定の回数の減少 絞込み主要評価項目の設定複数の経時時点の要約 : 血中濃度のAUC,Cmax ) 検定の優先順位付け : 閉手順仮説 Aを検定有意 仮説 Bを検定主要評価項目 (PFS) で有意 副次評価項目 (OS) 3)and 論理 ( 全ての検定で有意なときのみ有意 ) 4) 多重比較 ( 有意水準を複数の検定に配分 ) 0

多重性による α エラーの上昇 独立な仮説 A と B を有意水準 5% で検定 本当は差がないときに両方とも有意に ならない確率 : ( 0.05) 36/ 400 少なくとも つは有意になる α エラーの確率 ( 0.05) A のみ誤る確率 9/400 39/ 400 9 9 A 0.05 B 0.05 0.0975 0.905 0.05 B のみ誤る確率 9/400 A と B を両方誤る確率 /400

有意水準の配分 Bonferroni の方法 A + B > A B 0.05 0.05 0.05 / 0.05 / 39 39 79 /600 Bonferroni :R 回比較を行うときは, 回あたりの比較を有意水準 0.05/R で行う. 全体での誤りは 0.05 以下になる. 0.049375 0.05

Bonferroni の方法の α エラー A B A B A B 相関 = 0.05<0.05 相関 =0 0.049375<0.05 ( 0.05) 79 /600 相関 =- 0.05+0.05=0.05 有意水準を α/ で検定 = p 値を 倍してから α で検定 3

多重性への対処 (A,B の 項目 ) ) 検定の回数の減少 絞込み (A) Aのみ検定 (0.05),Bは参考 ) 検定の優先順位付け : 閉手順 (A B) Aを検定 (0.05) 有意 Bを検定 (0.05) Aを検定 (0.05) 非有意 Bは検定せず 3)and 論理 (A and B) Aを検定 (0.05) and Bを検定 (0.05) 両方有意なとき有意 4) 多重比較 ( 有意水準を複数の検定に配分 )(A or B) Aを検定 (0.05/), Bを検定 (0.05/) AB 4 A A B

0) 調整なし 各手法の α エラー A B 0.0975 ) 検定の回数の減少 絞込み (A) A 0.05 ) 検定の優先順位付け : 閉手順 (A B) A 0.05 B 単独で有意になることはなし 3)and 論理 (A and B) A and B 0.05 0.05=0.005 4)Bonferroni(A or B) AB A B 0.049375 5

A B の p 値 0.0 0.0 各手法の適用結果 *5% 有意 調整なし )A )A B 3)A and B 4)A or B 0.03 0.0 * * * 0.0 0.0 * * * * 0.03 0.04 * * * * * * * 0.0 0.04 * * * * * * * * 0.0 0.0 * * * * * * * * * 0.07 0.0 * * 閉手順 (A B) は適切な順序で行えば性能がよい 6

MULTTEST のプログラム 回の場合 :Hochberg,Hommel,FDR は同一 data test; do type= to 5; do item= to ; input Raw_P @@;output;end;end; cards; 0.0 0.0 0.0 0.03 0.0 0.07 0.03 0.04 0.03 0.07 proc multtest inpvalues=a bonferroni holm hoc;by type;run; 7

a:0.0 0.0 項目, 全て有意 項目 α α/ 0.0 0.0 〇 α/ α 項目 p-values Test Raw Bonferroni Stepdown Bonferroni (Holm) Stepup Hochberg Hommel FDR Stepup Bonferroni 0.000* 0.000* 0.000* 0.000* 0.000* 0.000* 0.000* 0.000* 8

b:0.0 0.03 項目 : 全て有意項目 :B 法 :ns 逐次法 :* 項目 α α/ 0.0 0.03 〇 α/ 項目 p-values Test Raw Bonferroni Stepdown Bonferroni Stepup Bonferroni 0.000* 0.000* 0.000* 0.000* 0.0300* 0.0600 0.0300* 0.0300* α 9

c:0.0 0.07 項目 のみ全て有意 項目 α α/ 0.0 0.07 〇 α/ α 項目 p-values Test Raw Bonferroni Stepdown Bonferroni Stepup Bonferroni 0.000* 0.000* 0.000* 0.000* 0.0700 0.400 0.0700 0.0700 0

d:0.03 0.04 項目, Holm:ns Hochberg:* 項目 α α/ 0.0 0.07 〇 Stepup で有意 α/ α 項目 p-values Test Raw Bonferroni Stepdown Bonferroni Stepup Bonferroni 0.0300* 0.0600 0.0600 0.0400* 0.0400* 0.0800 0.0600 0.0400*

e:0.03 0.07 項目, 全て ns 項目 α α/ 0.03 0.07 〇 α/ α 項目 p-values Test Raw Bonferroni Stepdown Bonferroni Stepup Bonferroni 0.0300* 0.0600 0.0600 0.0600 0.0700 0.400 0.0700 0.0700

赤字 5% 水準で有意 項目 α p α/ c:0.0 0.07 R B SD SU b:0.0 0.03 R R B SD SD SU SU a:0.0 0.0 R R B B SD SD SU SU 結果のまとめ d:0.03 0.04 R R SU SU e:0.03 0.07 R R:Raw-p B:Bonferroni SD:Stepdown SU:Stepup α/ p α 項目 3

Z y n Z 統計量の同時分布と片側棄却域 ( ( / )) y n Z Hochberg (Stepup) で Z とZ が有意 Z α/ Z α ( / ) Z Z α Z α/ Holm(Stepdown) で Z と Z が有意 Bonferroniで Z orz が有意 / 4 4 / 4

Bonferroni Holm Stepup Sidak - (-α) 0.5 0.053 (0,) p で検定 Stepupで p and p が有意 (α/) =α /4 p 値の同時分布と棄却域 ( 独立 ) α α/ (α/, α/) / 4 α/ / 4 (α, α) 面積は等しい α (0,0) (,0) p Holm で p と p が有意 ( ( / )) Stepup の座布団 / 4 Bonferroniで p or p が有意 ( / ) 5

p 値の同時分布と棄却域 ( 相関がある場合 ) (0,) p α α/ (α/, α/) (α, α) 面積は等しい 相関係数 r= Bonferron:α/ Stepup:α 相関係数 r=- Bonferron:α Stepup:α α/ α (0,0) (,0) p 6

相関と各手法の α エラー r 相関 αエラー Bonferroni αエラー Stepup αエラー Sidak -.0 0.050000 0.050000 0.05064-0.8 0.050000 0.050000 0.05064-0.6 0.050000 0.050006 0.05064-0.4 0.049978 0.050060 0.05068-0. 0.04983 0.0509 0.050468 0.0 0.049375 0.050000 0.050000 0. 0.04839 0.049479 0.048998 0.4 0.046640 0.04834 0.0477 0.6 0.043775 0.04636 0.0443 0.8 0.03909 0.043300 0.039505.0 0.05000 0.050000 0.053 Sidak - (-α) 0.5 /で検定 Bonferroni は 相関に関わらず αを保つ Sidak, Stepupは 負の相関では α を保てない 0.053 7

Bonferroni, Holm, Hochberg( 項目 ) )Bonferroni は相関にかかわらず, α エラーを保つ )Holm の全体の α エラー (FWER) は Bonferroni と同じ ( 項目を合わせた棄却域が同じため ) 3)Stepup(Hochberg,Hommel,FDR) は同一の棄却域 Hochberg は,α エラーを正の相関で, 名義水準以下に保つ. 負では保たれない場合がある. ただし, かなり名義水準に近い. 相関が,0,- のときは 0.05 4)Sidak は,α エラーを正の相関で, 名義水準以下に保つ. 負では保たれない場合がある. ただし, かなり名義水準に近い. 相関が 0 のときは 0.05 8

data antihyp; ; input test $ raw_p @@; datalines; 修正 Bonferroni 3 項目.05 M 0.067 L 0.047 proc multtest plots = (adjusted) pdata=antihyp bonferroni sidak holm hochberg hommel fdr;run; 9

Hommel で棄却される領域 p 3 p3 Hommel 城.00 0.67 0.33 0.00 0.00 0.33 pp 0.67 0.33 0.00.00.00 0.67 p p 30

修正 Bonferroni p-values Test Raw Bonferroni RAW 3 Stepdown Bonferroni Holm Sidak Stepup Bonferroni Hochberg Hommel FDR False Discovery Rate.050* 0.0450* 0.0450* 0.0443* 0.0334* 0.0300* 0.05* M 0.067* 0.050 0.0450* 0.0493* 0.0334* 0.0334* 0.05* 3 L 0.0470* 0.40 0.0470* 0.345 0.0470* 0.0470* 0.0470* 検出力 (p 値の大きさは逆順 ) Bonferroni<Holm<Hochberg<Hommel<FDR <Sidak 3

修正 Bonferroni Bonferroni Sidak Test FDR Hochberg Hommel Holm 調整なし 3 3

有意性の判定 p 値または有意水準の調整 名義有意水準 (5%)> 調整したp 値調整した有意水準 > 生のp 値 Bonferroni(R 回の検定 ) 調整した p 値 : 調整しない p 値 R 調整した有意水準 : 調整しない有意水準 /R 33

stepdown( 有意性 ) と stepup( 有意性 ) stepdown:(holm) 調整 p 値 p 値が小さいものから固定して, 有意性が単調に低下するようにする. stepup:(hochberg FDR) p 値が大きいものから固定して, 有意性が単調に増加するようにする. p i p 値 (R-i+) p p p 3 p 4 p 値 : stepdown> stepup 34

Holm による調整 p 値 (stepdown) s s R p <p <p 3 0.050< 0.067<0.0470 R=3 p 30.05 0.0450 max( s,( R ) max(0.045, p ) p が有意でないと以降は有意差なし 有意水準 (/3)α 有意水準 (/)α 0.067) 0.0450 s 3 max( p,( R ) p 3 ) 有意水準 α max(0.045,0.0470) 0.0470 35

s s 3 Hochberg による調整 p 値 (stepup) p 3 p <p <p 3 0.050< 0.067<0.0470 0.0470 min( s 3, p ( R) ) p3 が有意でなくても以降で有意の可能性 有意水準 α 有意水準 (/)α s min(0.0470, 0.067) 0.0334 min( s,3 p ) 有意水準 (/3)α min(0.0334,3 0.050) 0.0334 36

Bonferroni と Simes のグローバル検定 Bonferroniのグローバル検定 : i pi i,,, Rの特定のiを用いる R Simesのグローバル検定 ( 独立性を前提にαエラーを制御 ) i pi R Simesの調整 p 値 : p i,,, Rのいずれかのiについて R min p /R Bonferroniのαエラー : ( / R) Bonferroniのグローバル検定の拡張 sim R p, p,, p R R 37

Simes のグローバル検定 R=3 の場合 i pi i,,, R R p: 有意水準 (/3)α で検定 つは (/3)α 以下 p: 有意水準 (/3)αで検定 つは (/3)α 以下 p3: 有意水準 (3/3)αで検定 3つとも (3/3)α 以下 つのみ有望 : 有意水準 (/3)α で検定完全帰無仮説 つ有望 : 有意水準 (/3)α で検定の FWER を制御 3 つ有望 : 有意水準 (3/3)α で検定 {,,3} 下 Simesを順じ適用 :FDR( 棄却したもので真の帰無仮説の割合を制御 38)

s s s FDR(Simes の多重比較 :stepup) 3 p <p <p 3 0.050< 0.067<0.0470 p 3 0.0470 min( s min(0.0470,3/ min( s,3/,3 ) min(0.05,3 3 p p ( R) ) 0.050) 0.067) α エラーは部分帰無仮説の下では制御できない Benjamini and Hochberg 有意水準 α 有意水準 (/3)α 0.05 0.05 有意水準 (/3)α 39

α α/3 α/ α/3 Hommel(Simes の閉手順多重比較 ) {,} {,,3} {,3} {,3} 3 3 3 p <p <p 3 H(/α) と H3(α) で検定 {} {} {3} 3 40

Hommel の決定行列 番号番号積仮説 p 値 H H H3 77 H3 3 min(p,p/, p3/3) Hを yes yes yes 66 H min(p,p/) implyする仮説の yes yes no p 値の最大値が 55 H3 min(p,p3/) 調整 p 値 yes no yes 44 H p yes no no 33 H3 min(p,p3/) no yes yes H p no yes no H3 p3 no no yes 全ての仮説で有意になる必要があるため, 調整 p 値は最大値 4

Hommel の決定行列 p=0.050 <p=0.067 <p3=0.0470 番号番号積仮説 p 値 H H H3 77 H3 3 min(p,p/,p/3)=0.05 yes yes yes 66 H min(p,p/)=0.067 yes yes no 55 H3 min(p,p3/)=0.0300 yes no yes 44 H p=0.050 yes no no 33 H3 min(p,p3/)=0.0334 no yes yes H p=0.067 no yes no H3 p3=0.0470 no no yes yesで列の最大値 0.0300 0.0334 0.0470 参考 FDR(Simes) 0.05 0.05 0.0470 4

Bonferroni,Sidak,Simes 有意水準 α/3で検定したときの Bonferroni 法のαエラーの確率 3 p3 p ( ( / 3)) 3 / 3 3 / 7 α 差の / 3-3 / 7を配分 Sidak: 境界線 ( 壁 ) を厚くする Simes : 影の外に出城を築く 43

多重性を調整しない棄却域有意水準 0.5 体積は -0.5 3 =7/8=0.875 有意水準 α で有意 α=0.50 44

Bonferroni で棄却される領域 : 体積は 0.4 Bonferroni の壁 壁の厚さは α/3 p3 有意水準 α/3=0.67 で有意 α=0.50 p p3 p p p 45

Bonferroni で確率が重なる領域 Sidak の壁,Simes 城の建設資材 46 7 / 3 / 3)) / ( ( 3 3 3 3 3 3) / ( 3 / 3) / ( } 3) / ( 3) / 3{( p p p3 3

Sidak で棄却される領域 壁の体積は 0.500 壁の厚さ >α/3 idak の壁 有意水準 0.06 で有意 47

Simes(FDR) で棄却される領域 4 つの塔から構成体積は 0.500 (-α)α /9 Simes 城 有意水準 (/3)α で有意 (-α)α /9 8/7 α 3 (-α)α /9 有意水準 (3/3)α で有意 3{( )( / 3) } 8( / 3) 3 / 3 ( / 3) 3 48

Holm で棄却される領域 ( 壁の体積は 0.4) 青 項目が有意 赤 項目が有意 緑 3 項目が有意 49

Hochberg 棄却される領域 4 つの塔から構成 廊下が狭い体積は 0.448 Hochberg 城 p: 有意水準 (/)α で有意 p3: 有意水準 α で有意 50

Hommelの棄却域体積は0.476 /α ー /3α, /α ー /3α, α ー では有意にならない 0,0, α/,α/, Hommel 城 p3.00 α/3,α/3, 0.67 0.33 α,α,α 0.00 0.00 0.33 p 0.67 0.00 0.33 0.67 p 5.00.00

Bonferroni, Holm, Hochberg(3 項目 ) )Holm の全体の α エラー (FWER) は Bonferroni と同じ (3 項目を合わせた棄却域が同じため ),α を名義水準以下に常に保つ. ) 棄却域 Bonferroni< Hochberg<Hommel<FDR 3)Sidak,Hochberg,Hommel 0 以上の正の相関で, 名義水準以下に保つ. 負では保たれない場合がある. ただし, かなり名義水準に近い. 4) FDR は FWER が部分帰無仮説の下では保たれないが, FDR を制御 5

６つの方法の棄却域の比較１ bonferroni sidak 体積 0.4 体積 0.500 p3 0.99 p3 0.99 0.66 0.66 0.33 0.33 0.00 0.00 0.00 0.00 0.33 0.33 p 0.66 0.99 0.99 0.66 0.33 p total alpha=0.50 blue: red: green:3 N of sig. 0.00 p 0.66 0.99 0.99 0.66 0.00 0.33 p total alpha=0.50 blue: red: green:3 N of sig. 53

６つの方法の棄却域の比較 stepdownbonferroni Holm hochberg 体積 0.4 体積 0.448 p3 0.99 p3 0.99 0.66 0.66 0.33 0.33 0.00 0.00 0.00 0.00 0.33 0.33 p 0.66 0.99 0.99 0.66 0.33 p total alpha=0.50 blue: red: green:3 N of sig. 0.00 p 0.66 0.99 0.99 0.66 0.33 0.00 p total alpha=0.50 blue: red: green:3 N of sig. 54

６つの方法の棄却域の比較3 体積 0.476 hommel 体積 0.500 FDR p3 0.99 0.66 0.33 0.00 0.00 0.33 p 0.66 0.99 0.99 0.66 0.33 0.00 p total alpha=0.50 blue: red: green:3 N of sig. 55

多重比較法 Bonferroni Holm Sidak Hochberg 棄却域の形状 (3 項目 ) α/3 の厚さの壁 α/3 の厚さの壁 α/3 より厚い壁 4 層の城塔が狭い 体積 原理 まとめ 妥当性 (α の制御 ) <α Bonferroniの不等式 正, 独立, 負 の相関 <α =α Stepdown Bonferroni 独立性を仮定して α エラーを制御 正, 独立, 負の相関 正, 独立 検出力 調整 p 値 0.050 0.067 0.0470 5 0.0450 0.050 0.40 4 0.0450 0.0450 0.0470 B 法より大 0.0443 0.0493 0.345 <α Stepup Bonferroni 正, 独立 3 0.0334 0.0334 0.0470 Hommel 5 層の城 <α Simes の閉手順正, 独立 0.0300 0.0334 0.0470 FDR 4 層の城塔が広い =α Simes の 段階手順 FDR を制御 0.05 0.05 0.0470 56

Closed Testing Procedure( 閉手順 ) 閉じた帰無仮設の族について, 仮説 H P を imply するすべての上位の仮説 H Q F および H P 自身が, それぞれ比較当たり有意水準 α で棄却されるとき, H P を棄却する. H H q p H o H r H P を imply する上位の帰無仮説が保留される場合は H P も保留する 57

ゲートキーピング (gatekeeping): family 単位の閉手順重要度によりまとめた帰無仮説の集合 ( 族 :family) のうち, 重要度の高い族から順に検定を行う方法. 族内では検定の優先順位を事前に決めない. family family family3 58

直列 (serial) と並列 (parallel) ゲートキーピング 直列 (serial) ゲートキーピング (and) 族に含まれる全ての帰無仮説を棄却したときに, 次の族を検定する方法. 族 と族 の積仮説に対して, 族 のみの積仮説と同様の検定を行う. 族 の検定結果は族 に影響しない. 並列 (parallel) ゲートキーピング (or) 族に含まれるいずれかの帰無仮説を棄却したときに, 次の族を検定する方法. 族 の全ての仮説と族 の積仮説に対して, 族 の全ての仮説の積仮説と同様の検定を行う. 59

直列 (serial) ゲートキーピング 仮説 仮説 仮説 3 and and 族に含まれる全ての帰無仮説を棄却したときにゲートが開く 60

並列 (parallel) ゲートキーピング or or 仮説 仮説 仮説 3 族に含まれるいずれかの帰無仮説を棄却したときに, ゲートが開く 6

種類の並列 (parallel) ゲートキーピング条件 Aと条件 B 条件 A( 修正 Bonferroni) family i family i+ 族 i+ 以降の検定結果が, 族 i の結果に影響を与える. 条件 B(Bonferroni) family i family i+ 族 i+ 以降の検定結果が, 族 i の結果に影響を与えない. 検出力は A: 修正 Bonferroni>B: Bonferroni 6

想定する状況 後期 Ⅱ 相用量反応試験 P L H 3 群試験 P: プラセボ L: 低用量 H: 高用量 ( 用量相関性あり ) 閉手順 P-H P-L 主要評価 : 項目 (A,B) 優先順位なし H :A,P-H H :B,P-H H :A,P-L H :B,P-L BP BH AP AL BP BL AP AH 63

直列 (serial) ゲートキーピング手順 :Holm 主要評価 (Holm) Gatekeeper 副次評価 (Holm) H :P-H 項目 A H :P-H 項目 B H :P-L 項目 A H :P-L 項目 B 主要評価が 項目で有意 副次を有意水準 αでholm 主要評価が有意差なし 副次を評価せず 64

並列 (parallel) ゲートキーピング手順 主要評価 Gatekeeper 副次評価 H :P-H 項目 A H :P-H 項目 B H :P-L 項目 A H :P-L 項目 B 主要評価のいずれかが有意主要評価が有意差なし 副次を検定 副次を評価せず 65

閉じた帰無仮説の族 :H A,P-H :H B,P-H 3:H A,P-L 4:H B,P-L 閉じた帰無仮説族が全ての積仮説を {,,3,4} :H H H H 含んでいる. {,,3} :H H H {,,4} :H H H {,3,4} :H H H {,3,4} :H H H {,} :H H {,3} :H H 3 {,4} :H H {,3} :H H {,4} :H H {3,4} :H H {} :H {} :H {3} :H {4} :H 66

α α/ α/3 α/4 Holm 閉手順で検定, ある が棄却されなければ, それが imply するすべての を保留する. {,,3,4} 3 4 {,,3} {,,4} {,3,4} {,3,4} 3 4 3 4 3 4 { }: α/4 で検定 { }: α/3 で検定 H を imply {,} {,3} {,4} {,3} {,4} {3,4} 3 4 3 4 3 4 { }: α/ で検定 {} {} {3} {4} 3 4 { }: α で検定 67

Holm の判定行列 番号番号積仮説 p 値 H H 3H 4H 55 H34 4 min(p,p,p,p) yes yes yes yes 44 H3 3 min(p,p,p) yes yes yes no 33 H4 3 min(p,p,p) yes yes no yes H min(p,p) yes yes no no H34 3 min(p,p,p) yes no yes yes 00 H3 min(p,p) yes no yes no 9 H4 min(p,p) yes no no yes 8 H p yes no no no 7 H34 3 min(p,p,p) no yes yes yes 6 H3 min(p,p) no yes yes no 5 H4 min(p,p) no yes no yes 4 H p no yes no no 3 H34 min(p,p) no no yes yes H3 p no no yes no H4 p no no no yes 最小 p 値を 4 倍 最小 p 値を 3 倍 最小 p 値を 倍 H を imply する仮説の p 値の最大値が調整 p 値 68

α H を imply 閉手順 H H H 3 H 4 H {,,3,4} 0 {,,3} {,,4} {,3,4} {,3,4} {,} {,3} {,4} {,3} {,4} {3,4} 3 { } min { } の仮説で検定 {} {} {3} {4} 3 4 69

閉手順の判定行列 番号番号積仮説 p 値 H H 3H 4H 55 H34 p yes yes yes yes 44 H3 p yes yes yes no 33 H4 p yes yes no yes H p yes yes no no H34 p yes no yes yes 00 H3 p yes no yes no 9 H4 p yes no no yes 8 H p yes no no no 7 H34 p no yes yes yes 6 H3 p no yes yes no 5 H4 p no yes no yes 4 H p no yes no no 3 H34 p no no yes yes H3 p no no yes no P で検定 P で検定 P H4 p no no no yes P で検定 70

直列ゲートキーピング α α/ α/4 :H A,P-H :H B,P-H 3:H A,P-L 4:H B,P-L {,,3,4} {,,3} {,,4} {,3,4} {,3,4} {,} {,3} {,4} {,3} {,4} {3,4} 3 4 {} {} {3} {4} 3 4 7

直列ゲートキーピング 番号番号積仮説 p 値 H H 3H 4H 55 H34 min( p, p) 主 yes yes yes yes 44 H3 min( p, p) 要 yes yes yes no 評 33 H4 min( p, p) 価 yes yes no yes H min( p, p) は yes yes no no 副 H34 p 次 yes no yes yes 00 H3 p 評 yes no yes no 9 H4 p 価の yes no no yes 8 H p 影 yes no no no 7 H34 p 響を no yes yes yes 6 H3 p 受 no yes yes no 5 H4 p けな no yes no yes 4 H p い no yes no no 3 H34 min( p, p) no no yes yes H3 p no no yes no H4 p no no no yes 7

並列ゲートキーピング (A) α α/ α/4 :H A,P-H :H B,P-H 3:H A,P-L 4:H B,P-L {,,3,4} {,,3} {,,4} {,3,4} {,3,4} 3 4 3 4 {,} {,3} {,4} {,3} {,4} {3,4} 3 4 3 4 3 4 H {} 0 H {} 0 H {3} 0 H {4} 0 α α 3 4 73

並列ゲートキーピング (A) 番号番号積仮説 p 値 H H 3H 4H 55 H34 min( p, p) yes yes yes yes 44 H3 min( p, p) yes yes yes no 33 H4 min( p, p) yes yes no yes H min( p, p) yes yes no no H34 min( p,4 p,4 p) yes no yes yes 00 H3 min( p, p) yes no yes no 9 H4 min( p, p) yes no no yes 8 H p yes no no no 7 H34 min( p,4 p,4 p) no yes yes yes 6 H3 min( p, p) no yes yes no 5 H4 min( p, p) no yes no yes 4 H p no yes no no 3 H34 min( p, p) no no yes yes H3 p no no yes no H4 p no no no yes 74

並列ゲートキーピング H34 の検定 min( p,4 p,4 p) H :P-H 項目 H or H : が α/4 未満であれば棄却 H :P-H 項目 A H :P-H 項目 B α/ H :P-L 項目 A H :P-L 項目 B α/4 α/4 帰無仮設 H :P-H 項目 Bは成立してないので門番はいない H : α H : α/ H : α/ で検定するとαを越えてしまう. H の検定はH H : に依存 75

α α/ α/4 並列ゲートキーピング (B) :H A,P-H :H B,P-H 3:H A,P-L 4:H B,P-L {,,3,4} {,,3} {,,4} {,3,4} {,3,4} 3 4 3 4 {,} {,3} {,4} {,3} {,4} {3,4} 3 4 3 4 3 4 H {} 0 H {} 0 H {3} 0 H {4} 0 α/ α/ 3 4 76

常に α/ で検定 並列ゲートキーピング (B) 番号番号積仮説 p 値 H H 3H 4H 55 H34 min( p, p) yes yes yes yes 44 H3 min( p, p) yes yes yes no 33 H4 min( p, p) yes yes no yes H min( p, p) yes yes no no H34 min( p,4 p,4 p) yes no yes yes 00 H3 min( p, p) yes no yes no 9 H4 min( p, p) yes no no yes 8 H p yes no no no 7 H34 min( p,4 p,4 p) no yes yes yes 6 H3 min( p, p) no yes yes no 5 H4 min( p, p) no yes no yes 4 H p no yes no no 3 H34 min( p, p) no no yes yes H3 p no no yes no H4 p no no no yes 77

マクロ %GateKeeper(dataset,test,outdata) dataset: 順序付けされた仮説族に対する情報と未調整 p 値を含んだデータセット test: B Bonferroni(B) MB 修正 Bonferroni(A) S Simes outdata: 調整 p 値を出力するデータセット 78

マクロ %GateKeeper の対象データ 変数 FAMILY 仮説の族 変数 SERIAL 0: 並列 : 直列 変数 WEIGHT 族内の有意水準の配分族内の和は 変数 RELIMP 変数 RAW_P 後の族に対する相対的重要度 未調整 p 値 Alex Dmitrienko, Geert Molenberghs, Christy Chuang-Stein, Walter W. Offen(005) Analysis of Clinical Trials Using SAS: A Practical Guide SAS Institute http://ftp.sas.com/samples/a59390 よりプログラムは入手可能 79

直列と並列データセット data examplea; * 直列 ; input hyp $ family serial weight relimp raw_p @@; datalines; H 0.5 0 0.05 H 0.5 0 0.00 H 0 0.5 0 0.00 H 0 0.5 0 0.05 data examplea; * 並列 ; input hyp $ family serial weight relimp raw_p @@; datalines; H 0 0.5 0 0.05 H 0 0.5 0 0.00 H 0 0.5 0 0.00 H 0 0.5 0 0.05 80

並列 Bon, 並列 Bon 修正が一致する場合 仮説 hyp family raw_p 直列 Bon 並列 A 並列 B A P-H H 0.00 0.004* 0.004* 0.004* B P-H H 0.06 0.06* 0.05 0.05 A P-L H 0.300 0.600 0.600 0.600 B P-L H 0.400 0.600 0.600 0.600 HH(0.00) H(0.06) HH(0.300) H(0.400) 8

p が修正の有無で異なる場合 仮説 hyp family raw_p 直列 Bon Holm** 並列 A 並列 B A P-H H 0.00 0.004* 0.004* 0.004* B P-H H 0.06 0.06* 0.030* (0.05 ) 0.05 (0.06 ) A P-L H 0.00 0.06* 0.004* 0.004* B P-L H 0.05 0.06* 0.030* 0.030* HH(0.00) H(0.06) HH(0.00) H(0.05) 8

直列で gate が開かない場合仮説 hyp family raw_p 直列 Bon 並列 A 並列 B A P-H H 0.00 0.004* 0.004* 0.004* B P-H H 0.05 0.05 0.05 0.04 H {,3} H {,3} A P-L 0 0.00 0.05 0.004* 0.004* {,4} (0.05 ) (0.00 4) B P-L H 0.05 0.05 0.030* 0.030* (0.05 ) HH(0.00) H(0.05) HH(0.00) H(0.05) 83

直列ゲートキーピング : 重みを非等配分 番号番号積仮説 p 値 H H 3H 4H 55 H34 min(p/w,p/w) yes yes yes yes 44 H3 min(p/w,p/w) yes yes yes no 33 H4 min(p/w,p/w) yes yes no yes H min(p/w,p/w) yes yes no no H34 p yes no yes yes 00 H3 p yes no yes no 9 H4 p w w yes no no yes 8 H p w w yes no no no 7 H34 p no yes yes yes 6 H3 p w 0.5 : Bonferroni no yes yes no 5 H4 p no yes no yes 4 H p no yes no no 3 H34 min(p/w,p/w) no no yes yes H3 p no no yes no H4 p no no no yes 84

項目の ES (Effect Size) ES=ES=0.3 r= 重みによる検出力の違い w 85

重みによる検出力の違い w 項目の ES (Effect Size) ES=0.30 ES=0.45 r=.5 項目 の重み 86

AND 検出力を最大にする重み w r ES ES 項目 の効果大 項目 の効果大 87

森川馨田崎武信 (009) 参考文献 治験の統計解析理論と SAS による実践. 講談社 Alex Dmitrienko, Geert Molenberghs, Christy Chuang-Stein Walter Offen(005) Analysis of clinical trials using SAS : a practical guide. SAS Institute Peter H. Westfall, Randall D. Tobias, Russell D. Wolfinger (0) Multiple Comparisons and Multiple Tests Using SAS. SAS Institute 88