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ありさかつま
5 years ago
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1 SAS による二項比率の差の非劣性検定の正確な方法について武藤彬正宮島育哉榊原伊織株式会社タクミインフォメーションテクノロジー Eact method of non-inferiority test for two binomial proportions using SAS Akimasa Muto Ikuya Miyajima Iori Sakakibara Takumi Information Technology Inc.

2 要旨 : 本発表では SAS プロシジャを用いた二項比率の差の非劣性検定について紹介した後プロシジャに導入されていない正確な検定手法について紹介するとともにそのプログラムを提供するまた保守的になりすぎず検出力を高めた手法について紹介するとともにそのプログラムを提供するキーワード :Non-inferiority Test, Binomial, Eact, FREQ Procedure

3 発表の構成. 非劣性検定とは. 非劣性検定手法の紹介.. 近似法 < Wald & Hauck-Anderson & Farrington-Manning >.. 正確法 < Eact Method >.3. 正確近似法 < Eact Like Method > 3. 各手法の特徴 3.. 第一種の過誤 < Type I Error > 3.. 検出力 < Power > 4. Program 紹介 4.. 正確法 & 正確近似法

4 . 非劣性検定とは

5 非劣性検定とは非劣性検定は新規の薬剤の有効率が既存の薬剤の有効率に比べてある程度 ( 非劣性マージン :Δ 0 > 0) 以上には劣っていないことを示す検定である有効率の差とその信頼区間を図示すると次の 3 パターンが考えられる Case : 0を超え優越性 Case: -Δ 0 を超え非劣性 Case3: -Δ 0 以下で劣性

6 検定統計量について検定統計量 = ( ˆ ˆ ) V 標準偏差には未知のパラメーターが含まれており複数の推定方法がある標本比率を最尤推定値とみなしそのまま使う方法補正を加えた推定量を使用する方法制限付き最尤推定量の使用する方法 (Farrington and Manning, 990) 0

7 p-value の算出方法について検定統計量の値から p-value を算出する方法が 3 つある近似的な方法 EXACT な方法 3 Eact Like な方法 (Kang and Chen, 000) 検定統計量 p-value の算出法どの組み合わせがより良い?

8 何が良い手法か? Type I Error を起こす確率安全性の指標 α 超えず近いほど良い検出力感度の指標高いほど良いつまり Type I Error を起こす確率が α を超えず名目の水準に近く検出力が高い統計手法が優れた統計手法である

9 . 非劣性検定手法の紹介

10 Notation X および X はそれぞれ独立した二項分布に従う確率変数とする非劣性検定での帰無仮説と対立仮説は非劣性マージン Δ 0 を用いて次のように表わせる

11 Notation 母比率の差標本比率の差帰無仮説での期待値の分散

12 . 近似法 <Wald> 検定統計量 Z W とは独立しているとみなした場合とがそれぞれ最尤推定量となるこれを利用した Wald 検定統計量は次の式で表せる Z W ( ˆ ˆ ) 0 ˆ ( ˆ ) ˆ ( ˆ ) n n

13 <Farrington and Manning> 検定統計量 Z F 帰無仮説のもとでの制限付き最尤推定量 : を利用 Farrington and Manning 検定統計量は求めたを用いることで次のように表せる ) ~ ( ~ ) ~ )( ( ~ ) ˆ ˆ ( n n Z F ), ( n n H n n X X P Farrington, C.P. and G. Manning (990).

14 <Hauck-Anderson> 検定統計量 Z H とは独立しているとみなした場合とがそれぞれ最尤推定量となる連続調整 : ccを加える Z H ( ˆ ˆ ) 0 cc ˆ ( ˆ ) ˆ ( ˆ ) n n ただし cc /(min(, n )) n とする Hauck, W. W. and Anderson, S. (986).

15 FREQ Procedure による非劣性検定 tables ステートメントの riskdiff オプションから非劣性検定を指定 PROC FREQ data = < 入力データ > ; tables < 群変数 > * < 応答変数 > / riskdiff ( noninf margin = < 非劣性マージン > method = < 手法 > var = < sample mull > ) alpha = < 有意水準 > ; weight < 度数変数 > RUN ; 手法の指定 : method = WALD FM HA 有意水準 : 0 ~ 未満非劣性マージン : 0 ~

16 FREQ Procedure による非劣性検定の例入力データ InData 群応答度数非劣性マージン : 0. 有意水準 : 0.05 (5%) drug resp freq A 50 A 70 B 40 B 40 検定手法 : WALD 検定統計量 : Z W 分散の推定方法 : Sample drug resp A : 新薬 B : 既存薬 : 有効 : 無効

17 非劣性検定 Program の例 PROC FREQ data = InData ; tables drug*resp / riskdiff( noninf margin = 0.5 method = WALD var = SAMPLE ) alpha = 0.05 ; weight freq ; RUN ; var = の指定が可能な手法は WALD のみ他の検定手法では SAMPLE の指定で分散の算出が行われる

18 非劣性検定 Program の実行結果 FREQ プロシジャ drug * resp の統計量 Noninferiority Analysis for the Proportion (Risk) Difference H0: P - P <= -Margin Ha: P - P > -Margin Margin = 0.5 Wald Method Proportion Difference ASE (Sample) Z Pr > Z 非劣性の限界 90% 信頼区間

19 . 正確法 <Eact> 検定統計量 Z F 帰無仮説のもとで取り得るすべての母比率について観測値より稀な観測値の組み合わせをとる確率を算出得られた確率の内上極限を p-value とするただし : 定義関数とする

20 <Eact> Program の流れ検定実行各群のデータ帰無仮説から各群の最尤推定を計算する最尤推定のときの検定統計量 Z F を計算する帰無仮説の元ですべてのPの値について下の計算するすべての X,X の組み合わせに対して尤度と検定統計量 Z F (X,X ) を計算する Z F Z F (X,X ) を満たすような尤度の合計を計算するすべての P の中で尤度の合計が最大のものを p-value とし判定を行う

21 <Eact> Program その最尤推定の計算 a = N + M ; b = (-) * ( N + M + + y + Delta * ( N + * M ) ) ; c = M * ( delta ** ) + Delta * ( * y + N + M ) + + y ; d = - * y * Delta * ( + Delta ) ; v = ( b / ( 3 * a ) ) ** 3 - b * c / ( 6 * ( a ** ) ) + d / ( * a ) ; u = sign(v) * sqrt( b ** / ( 3 * a ) ** - c / ( 3 * a ) ) ; wcos = v / ( u ** 3 ) ; w = ( pi + arcos( wcos ) ) / 3 ; PL = * u * cos( w ) - b / ( 3 * a ) ;

22 <Eact> Program その p-value の計算 do pcnt = 0.00 to ( - Delta ) by 0.00 ; Pv_cnt = 0 ; do i = 0 to N ; do yi = 0 to M ; nc = comb(n,i) ; mcy = comb(m,yi) ; Ph0 = nc * mcy * ( p ** i ) * ( ( - p ) ** ( N - i ) ) * ( ( p + delta ) ** yi ) * ( ( - p - delta ) ** ( M - yi) ) ; Omega = sqrt( ( p * ( - p ) ) / N + ( ( p + Delta ) * ( - p - Delta ) ) / M) ; Pi = i / N ; Pi = yi / M ; Zi = ( Pi - Pi + Delta ) / Omega ; if Z <= Zi then Pv_cnt = sum( Pv_cnt, Ph0 ) ; end ; end ; if Pvalue < Pv_cnt then Pvalue = Pv_cnt ; end ;

23 .3 正確近似法 <Eact Like> 検定統計量 Z F この方法は Eact な方法と異なり帰無仮説のもとでの最尤推定値を用いて p-value を算出し検定を行う帰無仮説のもとで観測値より推定されたの最尤推定量をとし p-value を算出する式を示す ,, ~ ~ ~ ~ ~, n n Z Z n n F F H L F F I n n Z Z P value p Kang, S. and J. J. Chen(000).

24 <Eact Like> Program の流れ検定実行各群のデータ帰無仮説から各群の最尤推定を計算する最尤推定のときの検定統計量 Z F を計算する帰無仮説の元で最尤推定について下の計算するすべての X,X の組み合わせに対して尤度と検定統計量 Z F (X,X ) を計算する Z F Z F (X,X ) を満たすような尤度の合計を計算する尤度の合計を p-value とし判定を行う

25 <Eact Like> Program p-value の計算 do i = 0 to N ; do yi = 0 to M ; nc = comb(n,i) ; mcy = comb(m,yi) ; Ph0 = nc * mcy * p ** i * ( - p ) ** ( N - i ) * ( p + Delta ) ** yi * ( - p - Delta ) ** ( M - yi) ; Omega = sqrt( ( p * ( - p ) ) / N + ( ( p + Delta ) * ( - p - Delta ) ) / M) ; Pi = i / N ; Pi = yi / M ; Zi = ( Pi - Pi + delta ) / Omega ; if Z <= Zi then Pv_cnt = sum( Pv_cnt, Ph0 ) ; end ; end ; Pvalue = Pv_cnt ;

26 3. 各手法の特徴

27 3.. 第一種の過誤 < Type I Error > Balance Data p = 0.7 vs p = 0.8 (Δ 0 =0.) F : Farrington Manning L : Eact Like E : Eact

28 3.. 検出力 < Power > Balance Data N = N = 50 (Δ 0 =0.5) F : Farrington Manning L : Eact Like E : Eact

29 検定手法の特徴近似的な方法は例数が少ない場合に Type I Error を起こす確率が有意水準を上回ってしまう Eact Like な方法は近似的な方法に比べ保守的であり Type I Error を起こす確率が有意水準を上回ることが少ない Eact な方法は Type I Error を起こす確率が有意水準を上回ることはないが近似を用いた方法に比べかなり保守的である検出力は近似的な手法が高く比率 0.4~0.6 で下がっている

30 4. Program 紹介

31 4. 正確法 & 正確近似法 Macro Program の紹介 %* *; %MACRO Noninf_EXL(N=,=,M=,y=,Alpha=,Delta=,Method=) ; %* *; DATA Noninf_EXL ; keep N M y Alpha Delta Ph Ph RiskDiff PL PL Pvalue Decison ; %* 初期設定 *; N = &N ; = & ; M = &M ; y = &y ; Alpha = &Alpha ; Delta = &Delta ; pi = constant("pi") ; p_intval = 0.00 ; %* 各群の比率比率の差を算出 *; Ph = / N ; Ph = y / M ; RiskDiff = Ph - Ph ;

32 %* 二項比率の差の最尤推定を算出 P を推定 *; a = N + M ; b = (-) * ( N + M + + y + Delta * ( N + * M ) ) ; c = M * ( Delta ** ) + Delta * ( * y + N + M ) + + y ; d = - * y * Delta * ( + Delta ) ; v = ( b / ( 3 * a ) ) ** 3 - b * c / ( 6 * ( a ** ) ) + d / ( * a ) ; u = sign(v) * sqrt( b ** / ( 3 * a ) ** - c / ( 3 * a ) ) ; %* v が極小の場合の処理 *; if v = 0 then w = ( Pi + arcos( 0 ) ) / 3 ; else do ; wcos = v / ( u ** 3 ) ; w = ( pi + arcos( wcos ) ) / 3 ; end ; PL = * u * cos( w ) - b / ( 3 * a ) ; %* 推定値から検定統計量を算出 *; PL = PL - Delta; PL = PL ; Omega = sqrt(( PL * ( - PL ) ) / N + ( PL * ( - PL )) / M) ; Z = ( Ph - Ph + Delta ) / Omega ;

33 Eact Method %if %upcase( &Method ) = EXACT %then %do ; %* Eact Method *; %* P-value の算出 *; %* 各 p = p で各 i,yi の組合せの尤度統計量算出 P-value を計算 *; Pvalue = 0 ; sta_cnt = Delta / p_intval ; end_cnt = / p_intval ; do pcnt = sta_cnt to end_cnt by ; P = pcnt * p_intval ; Pv_cnt = 0 ; do i = 0 to N ; do yi = 0 to M ; nc = comb( N, i ) ; mcy = comb( M, yi ) ;

34 * 尤度の計算 0 の 0 乗のための処理を追加 *; if ( P - Delta = 0 ) and ( i = 0 ) then e = ; else e = ( P - Delta ) ** i ; if ( - P + Delta = 0 ) and ( N - i = 0 ) then f = ; else f = ( - P + Delta ) ** ( N - i ) ; if ( P - Delta = 0 ) and ( yi = 0 ) then g = ; else g = P ** yi ; if ( - P = 0 ) and ( M - yi = 0 ) then h = ; else h = ( - P ) ** ( M - yi) ; Ph0 = nc * mcy * e * f * g * h ; Omega = sqrt( ( P * ( - P ) ) / N + ( ( P - Delta ) * ( - P + Delta ) ) / M) ; Pi = i / N ; Pi = yi / M ; Zi = ( Pi - Pi + Delta ) / Omega ; if Z <= Zi then Pv_cnt = sum( Pv_cnt, Ph0 ) ; end ; end ; if Pvalue < Pv_cnt then Pvalue = Pv_cnt ; end ;

35 Eact Like Method %end ; %else %if %upcase( &Method ) = ELIKE %then %do ; * Eact Like Method *; * P = PL である i,yi のときの尤度統計量算出 P-value を計算 *; P = PL ; Pv_cnt = 0 ; do i = 0 to N ; do yi = 0 to M ; nc = comb( N, i ) ; mcy = comb( M, yi ) ;

36 %* 尤度の計算 0^0 のための処理を追加 *; if ( P - Delta = 0 ) and ( i = 0 ) then e = ; else e = ( P - Delta ) ** i ; if ( - P + Delta = 0 ) and ( N - i = 0 ) then f = ; else f = ( - P + Delta ) ** ( N - i ) ; if ( P - Delta = 0 ) and ( yi = 0 ) then g = ; else g = P ** yi ; h = ( - P ) ** ( M - yi) ; Ph0 = nc * mcy * e * f * g * h ; Omega = sqrt( ( ( P - Delta ) * ( - P + Delta ) ) / N + ( P * ( - P ) ) / M) ; Pi = i / N ; Pi = yi / M ; Zi = ( Pi - Pi + Delta ) / Omega ; if Z <= Zi then Pv_cnt = sum( Pv_cnt, Ph0 ) ; end ; end ; Pvalue = Pv_cnt ; %end ;

37 %* P-value の切り上げ *; Pvalue = ceilz( Pvalue * 0000 ) / 0000 ; %* 有意水準との判定 *; if Pvalue <= Alpha then Decison = "*" ; else Decison = "" ; output Noninf_EXL ; RUN ; Report Output %* *; %MEND Noninf_EXL ; %* *;

38 %* Report Output *; PROC REPORT data = Noninf_EXL nowd ls = 50 ps = 30 center split="/" ; column ( "InData Information /" ( "Group" N Ph ) ( "Group" M y Ph ) ( "RiskDiff" RiskDiff ) ) ( "Estimate / under the Null Hypothesis /" PL PL Delta ) ( "Non-Inferiority / &Method Test /" Alpha Pvalue Decison ) ; define N / display width = 8 center "N" ; define / display width = 8 center "Sample" ; define Ph / display width = center "Proportion" ; define M / display width = 8 center "N" ; define y / display width = 8 center "Sample" ; define Ph / display width = center "Proportion" ; define RiskDiff / display width = 4 center "Group-Group" ; define PL / display width = 8 center "Group" format = 8.4 ; define PL / display width = 8 center "Group" format = 8.4 ; define Delta / display width = 8 center "Delta" ; define Alpha / display width = 8 center "Alpha" ; define Pvalue / display width = 8 center "P-Value" format = 8.4 ; define Decison / display width = 8 center "Decison" ; RUN ;

39 マクロの実行 %Noninf_EXL(N=0,M=84,=64,y=5,Alpha=0.05,Delta=0.,Method=Elike) ; マクロ実行結果 InData Information Group Group RiskDiff N Sample Proportion N Sample Proportion Group-Group Estimate Non-Inferiority under the Null Hypothesis Elike Test Group Group Delta Alpha P-Value Decison *

40 Reference Farrington, C.P. and G. Manning (990). Test statistics and sample size formulae for comparative binomial trials with null hypothesis of non-zero risk difference or non-unity relative risk. Statistics in Medicine, 9, pp Hauck, W. W. and Anderson, S. (986). A comparison of largesample confidence interval methods for the difference of two binomial probabilities, The American Statistician, 40, Kang, S. and J. J. Chen(000). An approimate unconditional test of non-inferiority between two proportions. Statistics In Medicine, 9, pp

41 ご清聴ありがとうございました

スライド 1

スライド 1 SASによる二項比率における正確な信頼区間の比較原茂恵美子 1) 武藤彬正 1) 宮島育哉 2) 榊原伊織 2) 1) 株式会社タクミインフォメーションテクノロジーシステム開発推進部 2) 株式会社タクミインフォメーションテクノロジービジネスソリューション部 Comparison of Five Exact Confidence Intervals for the Binomial Proportion