Microsoft Word - 150416糖尿病性腎症臨床評価ガイドライン（案）

糖 尿 病 性 腎 症 治 療 薬 の 臨 床 評 価 方 法 に 関 するガイドライン( 案 ) Ⅰ. 緒 言 近 年 の 2 型 糖 尿 病 の 増 加 に 伴 い 糖 尿 病 性 腎 症 の 患 者 数 も 増 加 の 一 途 をたどり 1998 年 以 降 は 糖 尿 病 性 腎 症 が 慢 性 透 析 療 法 導 入 の 最 大 の 原 因 疾 患 となっている 1 また 腎 症 患 者 では 心 血 管 疾 患 の 発 症 リスクが 増 大 することから 腎 症 は 糖 尿 病 患 者 の 生 命 予 後 に 対 す る 重 要 な 規 定 因 子 となっている 2 糖 尿 病 性 腎 症 の 治 療 目 的 は 透 析 導 入 を 回 避 遅 延 する のみならず 心 血 管 疾 患 発 症 の 抑 制 によって 健 康 者 と 変 わらない 日 常 生 活 の 質 (Quality of Life, 以 下 QOL という)を 維 持 し 健 康 寿 命 を 確 保 することにあり 糖 尿 病 性 腎 症 治 療 薬 の 開 発 が 喫 緊 の 課 題 となっている 糖 尿 病 性 腎 症 の 治 療 薬 の 臨 床 的 評 価 方 法 に 関 しては 真 のエンドポイントとなる 生 命 予 後 の 改 善 効 果 を 示 すために 血 清 クレアチニン 値 倍 増 末 期 腎 不 全 への 進 行 及 び 死 亡 等 の 複 合 エンドポイントを 主 要 評 価 項 目 として 腎 予 後 の 改 善 効 果 を 示 すことが 国 際 的 に 求 めら れている 3 しかしながら このような 複 合 エンドポイントを 設 定 した 臨 床 試 験 では 対 照 (プラセボ 等 )との 比 較 によるイベントの 発 現 までの 期 間 の 延 長 から 予 後 改 善 効 果 を 検 証 する 必 要 があるため 長 期 間 かつ 大 規 模 な 試 験 が 必 要 となる このため 糖 尿 病 性 腎 症 治 療 薬 として 承 認 されている 薬 剤 は 極 めて 少 ないのが 現 状 である 一 方 糖 尿 病 治 療 ガイド 等 では 尿 中 アルブミン 値 尿 蛋 白 定 量 及 び 腎 機 能 によって 糖 尿 病 性 腎 症 の 病 期 を 判 断 し 病 期 に 応 じて 治 療 方 針 を 決 定 することが 推 奨 されており 医 療 現 場 ではこれらのガイドに 基 づく 診 療 が 行 われている 4 腎 機 能 の 評 価 には 主 に 血 清 クレアチニン 値 (Cr) 推 算 糸 球 体 濾 過 量 (egfr) 又 はクレアチニンクリアランス(Ccr)が 用 いられていることから 実 臨 床 で 透 析 導 入 時 期 の 推 定 に 使 用 されているこれらの 指 標 を 薬 剤 の 治 療 効 果 を 評 価 するための 代 替 評 価 項 目 として 使 用 する 考 え 方 を 検 討 すべきとの 臨 床 現 場 からの 指 摘 もある また 近 年 早 期 腎 症 における 治 療 の 介 入 により 微 量 アルブミン 尿 期 から 正 常 アルブミン 尿 期 に 寛 解 することが 報 告 されている 5-7 正 常 アルブミン 尿 期 への 寛 解 は 腎 症 進 行 の 抑 制 心 血 管 イベントの 抑 制 につながることが 報 告 されている 8-10 本 ガイドラインは 糖 尿 病 性 腎 症 に 対 する 治 療 薬 の 円 滑 な 開 発 に 資 するために 治 療 薬 の 臨 床 的 有 用 性 の 評 価 方 法 を 現 時 点 でのエビデンスを 基 に 国 際 的 な 評 価 方 法 を 加 味 し て 作 成 したものである 今 後 のさらなるエビデンスの 集 積 国 際 的 な 評 価 方 法 の 変 化 には 柔 軟 に 対 応 する 必 要 がある また 本 ガイドラインの 適 用 に 当 たっては 患 者 の 利 益 を 慎 重 に 配 慮 すべきである 引 用 文 献 : 1. 日 本 透 析 医 学 会. 我 が 国 の 慢 性 透 析 療 法 の 現 状. (2011). 2. Adler, A.I., et al. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: the United Kingdom 1

Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney international 63, 225-232 (2003). 3. Levey, A.S., et al. Proteinuria as a surrogate outcome in CKD: report of a scientific workshop sponsored by the National Kidney Foundation and the US Food and Drug Administration. American journal of kidney diseases : the official journal of the National Kidney Foundation 54, 205-226 (2009). 4. 日 本 糖 尿 病 学 会. 糖 尿 病 治 療 ガイド. (2012-13). 5. de Boer, I.H., et al. Long-term renal outcomes of patients with type 1 diabetes mellitus and microalbuminuria: an analysis of the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications cohort. Archives of internal medicine 171, 412-420 (2011). 6. Araki, S., et al. Factors associated with frequent remission of microalbuminuria in patients with type 2 diabetes. Diabetes 54, 2983-2987 (2005). 7. Yamada, T., et al. Development, progression, and regression of microalbuminuria in Japanese patients with type 2 diabetes under tight glycemic and blood pressure control: the Kashiwa study. Diabetes care 28, 2733-2738 (2005). 8. Araki, S., et al. Reduction in microalbuminuria as an integrated indicator for renal and cardiovascular risk reduction in patients with type 2 diabetes. Diabetes 56, 1727-1730 (2007). 9. Gaede, P., Tarnow, L., Vedel, P., Parving, H.H. & Pedersen, O. Remission to normoalbuminuria during multifactorial treatment preserves kidney function in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria. Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association 19, 2784-2788 (2004). 10. Ruggenenti, P., et al. Effects of verapamil added-on trandolapril therapy in hypertensive type 2 diabetes patients with microalbuminuria: the BENEDICT-B randomized trial. Journal of hypertension 29, 207-216 (2011). 2

Ⅱ. 糖 尿 病 性 腎 症 の 特 徴 1. 疾 患 の 概 念 糖 尿 病 性 腎 症 は 長 期 間 持 続 する 高 血 糖 に 伴 う 代 謝 障 害 によって 発 症 し 持 続 的 に 進 行 する 蛋 白 尿 を 主 体 とした 糖 尿 病 合 併 症 である 発 症 後 次 第 にアルブミン 尿 及 び 蛋 白 尿 が 増 加 し 典 型 的 な 症 例 ではネフローゼ 症 候 群 を 呈 するが 蛋 白 尿 の 増 加 に 伴 って 腎 機 能 が 次 第 に 低 下 し 最 終 的 に 末 期 腎 不 全 に 至 り 慢 性 透 析 療 法 が 必 要 となる 糖 尿 病 性 腎 症 患 者 は 腎 症 を 合 併 していない 糖 尿 病 患 者 に 比 べて 心 血 管 疾 患 を 併 発 するリスクが 高 く 生 命 予 後 は 不 良 である 11 2. 糖 尿 病 性 腎 症 の 病 期 分 類 我 が 国 の 糖 尿 病 性 腎 症 の 病 期 分 類 では 2 型 糖 尿 病 が 発 症 してから 末 期 腎 不 全 に 至 るまで の 全 ての 経 過 を 1) 蛋 白 尿 と 2) 腎 機 能 (GFR)の2つの 指 標 によって5つの 病 期 に 分 類 している 蛋 白 尿 の 指 標 として 尿 中 アルブミン 値 あるいは 尿 蛋 白 値 を 用 いるが 尿 中 アルブミン 値 は 試 験 紙 法 で 蛋 白 尿 を 検 出 するよりも 早 期 に 腎 障 害 を 診 断 する 指 標 である 2005 年 に 糖 尿 病 性 腎 症 合 同 委 員 会 から 報 告 された 早 期 糖 尿 病 性 腎 症 の 診 断 基 準 では 尿 蛋 白 陰 性 又 は 1+ 程 度 の 患 者 を 対 象 に 午 前 中 の 随 時 尿 を 用 いて 尿 中 アルブミン 濃 度 とクレアチニン 濃 度 から 尿 中 アルブミン 値 ( 尿 中 アルブミン/Cr 比 )を 測 定 して 30 以 上 300mg/gCr 未 満 を 微 量 アルブミン 尿 と 定 義 している アルブミン 尿 が 陽 性 である 場 合 異 なる 日 に 3 回 測 定 して 2 回 以 上 陽 性 であれば アルブミン 尿 陽 性 と 診 断 する 24 時 間 蓄 尿 を 用 いる 場 合 に は 尿 中 アルブミン 排 泄 率 が 30 以 上 300 mg/24hr 未 満 時 間 尿 を 用 いた 場 合 は20 以 上 200 μg/min 未 満 を 微 量 アルブミン 尿 と 定 義 する 腎 機 能 の 指 標 として 現 在 日 本 腎 臓 学 会 よりCr 年 齢 性 別 を 用 いた 推 算 GFR(eGFR) の 計 算 式 が 示 されている (1) 腎 症 第 1 期 ( 腎 症 前 期 ):GFRが30 ml/min/1.73 m 2 以 上 を 示 し 正 常 アルブミン 尿 ( 尿 アルブミン 値 30 mg/gcr 未 満 )の 時 期 である (2) 腎 症 第 2 期 ( 早 期 腎 症 期 ):GFRが30 ml/min/1.73 m 2 以 上 を 示 し 微 量 アルブミン 尿 ( 尿 アルブミン 値 30mg/gCr 以 上 300mg/gCr 未 満 )を 呈 する 時 期 である (3) 腎 症 第 3 期 ( 顕 性 腎 症 期 ):GFRが30 ml/min/1.73 m 2 以 上 を 示 し 顕 性 アルブミン 尿 ( 尿 中 アルブミン 値 300 mg/gcr 以 上 )あるいは 持 続 性 蛋 白 尿 ( 尿 蛋 白 値 0.5 g/gcr 以 上 )を 呈 する 時 期 である (4) 腎 症 第 4 期 ( 腎 不 全 期 ):GFRが30 ml/min/1.73 m 2 未 満 を 示 す 時 期 であるが 蛋 白 尿 の 有 無 は 問 わない (5) 腎 症 第 5 期 ( 透 析 療 法 期 ): 血 液 透 析 又 は 持 続 式 携 帯 型 腹 膜 透 析 (CAPD) 等 腎 代 替 え 3

療 法 を 行 う 必 要 がある 時 期 である 日 本 腎 臓 学 会 編 CKD 診 療 ガイドに 記 載 されているCKDの 重 症 度 分 類 12 は 下 記 の 通 りであ る 原 疾 患 糖 尿 病 高 血 圧 腎 炎 多 発 性 嚢 胞 腎 不 明 その 他 GFR (ml/ 分 /1.73m 2 ) 尿 蛋 白 区 分 尿 アルブミン 定 量 (mg/ 日 ) 尿 アルブミン/Cr 比 (mg/gcr) 尿 アルブミン 定 量 (mg/ 日 ) 尿 アルブミン/Cr 比 (mg/gcr) G1 正 常 または 高 値 >90 G2 軽 度 低 下 60~89 G3a 軽 度 ~ 中 等 度 低 下 45~59 G3b 中 等 度 ~ 高 度 低 下 30~44 G4 高 度 低 下 15~29 G5 腎 不 全 <15 A1 A2 A3 正 常 微 量 アルブミン 尿 顕 性 アルブミン 尿 30 未 満 30~299 300 以 上 重 症 度 は 原 疾 患 GFR 区 分 蛋 白 尿 区 分 を 合 わせたステージにより 評 価 する CKDの 重 症 度 分 類 は 死 亡 末 期 腎 不 全 心 血 管 死 亡 発 症 のリスクを 白 のステージを 基 準 に ステージが 色 の 濃 いものに 上 昇 するほどリスクは 上 昇 する 正 常 軽 度 蛋 白 尿 高 度 蛋 白 尿 0.15 未 満 0.15~0.49 0.50 以 上 (KDIGO CKD ガイドライン 2012を 日 本 人 用 に 改 変 ) 3. 疫 学 日 本 透 析 医 学 会 1 によると 新 規 慢 性 透 析 療 法 導 入 の 原 因 疾 患 は 2011 年 には 糖 尿 病 性 腎 症 が 44.2%( 約 1 万 7 千 人 )を 占 め 第 一 位 となっている また 現 在 慢 性 透 析 療 法 を 行 っ ている 患 者 約 30.4 万 人 のうち 糖 尿 病 性 腎 症 によるものが 36.6%を 占 め 累 積 患 者 数 とし ても 第 一 位 となった 4. 臨 床 的 特 徴 糖 尿 病 性 腎 症 の 臨 床 的 特 徴 は アルブミン 尿 及 び 蛋 白 尿 を 主 体 とした 尿 所 見 と 進 行 性 の 腎 機 能 低 下 である 一 般 的 には 腎 症 初 期 では 自 覚 症 状 や 特 徴 的 な 身 体 的 所 見 は 乏 しい 腎 症 進 展 に 伴 い 下 腿 顔 面 の 浮 腫 腎 性 貧 血 による 動 悸 や 立 ちくらみ 血 清 カリウムの 増 加 や 血 清 カルシウムの 低 下 等 の 電 解 質 異 常 尿 素 窒 素 の 蓄 積 代 謝 性 アシドーシスによ る 悪 心 嘔 吐 がみられるようになり 全 身 への 体 液 貯 留 を 反 映 して 全 身 浮 腫 うっ 血 性 心 不 全 肺 水 腫 動 悸 呼 吸 困 難 等 が 出 現 する 厚 生 労 働 省 科 学 研 究 腎 不 全 医 療 研 究 班 による 慢 性 腎 不 全 透 析 導 入 基 準 を 参 考 にして 患 者 の 臨 床 症 状 腎 機 能 日 常 生 活 障 害 度 の 程 度 を 基 に 透 析 療 法 導 入 を 決 定 する 慢 性 腎 不 全 及 び 慢 性 透 析 療 法 への 進 行 は 患 者 の QOL を 著 しく 低 下 させ 心 筋 梗 塞 や 脳 梗 塞 等 の 大 血 管 障 害 を 高 頻 度 に 合 併 して 生 命 予 後 に 大 きく 影 響 する 4

引 用 文 献 : 11. 糖 尿 病 性 腎 症 病 期 分 類 2014の 策 定 ( 糖 尿 病 性 腎 症 病 期 分 類 改 訂 )について, 糖 尿 病 性 腎 症 合 同 委 員 会, 糖 尿 病, 57(7): 529-534, 2014 糖 尿 病 性 腎 症 病 期 分 類 2014の 策 定 ( 糖 尿 病 性 腎 症 病 期 分 類 改 訂 )について, 糖 尿 病 性 腎 症 合 同 委 員 会, 日 本 腎 臓 学 会 誌, 56(5): 547-552, 2014 糖 尿 病 性 腎 症 病 期 分 類 2014の 策 定 ( 糖 尿 病 性 腎 症 病 期 分 類 改 訂 )について, 糖 尿 病 性 腎 症 合 同 委 員 会, 日 本 透 析 医 学 会 雑 誌, 47(7): 415-419, 2014 糖 尿 病 性 腎 症 病 期 分 類 2014の 策 定 ( 糖 尿 病 性 腎 症 病 期 分 類 改 訂 )について, 糖 尿 病 性 腎 症 合 同 委 員 会, 日 本 病 態 栄 養 学 会 誌, 17(3), 325-330, 2014. 12. 日 本 腎 臓 学 会 編 CKD 診 療 ガイド p3 2012 5

Ⅲ. 糖 尿 病 性 腎 症 を 対 象 とした 治 療 薬 の 臨 床 試 験 における 留 意 点 1. 糖 尿 病 性 腎 症 を 対 象 とする 臨 床 試 験 において 考 慮 すべき 観 察 項 目 詳 細 な 測 定 方 法 については 各 種 ガイドラインに 準 ずる ( 以 下 の 項 目 はあくまで 例 であり 対 象 薬 剤 の 特 徴 を 考 慮 して 適 切 な 評 価 項 目 を 選 択 する) (1) 自 覚 症 状 (2) 他 覚 所 見 血 圧 脈 拍 数 呼 吸 数 体 温 身 長 体 重 (BMI) 一 般 的 身 体 所 見 等 (3) 検 査 項 目 血 液 一 般 : 白 血 球 数 赤 血 球 数 赤 血 球 恒 数 (MCV MCH MCHC) ヘモグロビン 濃 度 ヘマトクリット 値 血 小 板 数 白 血 球 分 類 ( 好 中 球 好 酸 球 好 塩 基 球 単 球 リンパ 球 ) 等 血 液 生 化 学 : 総 蛋 白 アルブミン 総 ビリルビン AST(GOT) ALT(GPT) ALP LDH γ GTP 脂 質 ( 総 コレステロール トリグリセリド LDL-コレステロール HDL- コレステロール 等 ) CK(CPK) 尿 酸 電 解 質 等 腎 機 能 ( 血 液 生 化 学 検 査 ):GFR(eGFR Ccr イヌリンクリアランス 等 ) 血 清 Cr 尿 素 窒 素 血 清 シスタチンC 等 尿 検 査 : 早 朝 尿 の 尿 中 アルブミン 値 ( 尿 中 アルブミン/Cr 比 ) 蓄 尿 によるアルブミン 排 泄 率 尿 蛋 白 定 量 ( 早 朝 尿 による 尿 蛋 白 /Cr 比 蓄 尿 による 尿 蛋 白 排 泄 量 等 ) 尿 中 IV 型 コラーゲン 値 尿 中 L-FABP 値 尿 中 電 解 質 尿 中 尿 素 窒 素 外 観 ( 色 調, 混 濁 ) 比 重 定 性 (ph 糖 蛋 白 潜 血 ケトン 体 ビリルビン ウロビリ ノーゲン) 沈 渣 ( 赤 血 球 白 血 球 扁 平 上 皮 等 ) 等 糖 代 謝 関 連 : 血 糖 HbA1c グリコアルブミン 1,5-AG 等 胸 部 X 線 検 査 心 電 図 等 (4) その 他 2. 糖 尿 病 性 腎 症 を 対 象 とした 臨 床 試 験 を 遂 行 する 上 での 留 意 点 (1) 第 2 期 までは 腎 症 が 薬 剤 の 体 内 動 態 に 及 ぼす 影 響 はほとんどないため 第 1 期 と 同 様 に 薬 剤 を 通 常 量 で 使 用 できる 第 3 期 以 降 では 腎 排 泄 を 主 とする 薬 物 では 腎 機 能 低 下 とともに 血 中 濃 度 の 上 昇 が 懸 念 されるため 血 中 濃 度 の 変 化 が 薬 物 の 評 価 に 及 ぼす 影 響 を 考 慮 する 必 要 がある (2) 食 事 療 法 及 び 運 動 療 法 は 各 病 期 によって 異 なるが これらの 不 遵 守 は 治 験 薬 の 適 正 な 評 価 が 困 難 となる 原 因 になりうるため 適 切 な 指 導 と 遵 守 に 留 意 する (3) 腎 症 の 進 行 に 伴 い 血 糖 の 変 動 が 大 きくなりやすい そのため 患 者 の 病 態 に 適 した 治 療 を 選 択 し 血 糖 管 理 を 行 う 必 要 がある 6

(4) 高 血 圧 合 併 例 では 原 則 として 高 血 圧 治 療 ガイドライン 等 に 基 づき アンジオテン シン 変 換 酵 素 (ACE) 阻 害 薬 あるいはアンジオテンシン 受 容 体 拮 抗 薬 (ARB)を 使 用 した 治 療 を 行 い 必 要 に 応 じて 治 療 薬 を 追 加 して 血 圧 の 正 常 化 を 図 る (5) 脂 質 異 常 症 合 併 例 では 原 則 として スタチン 等 を 使 用 した 治 療 を 行 い 脂 質 代 謝 の 補 正 を 行 う (6) 治 験 薬 の 評 価 期 間 中 はできる 限 り 併 用 薬 の 種 類 及 び 用 量 は 変 更 せず 必 要 に 応 じて 試 験 開 始 前 より 事 前 に 治 療 内 容 を 最 適 化 し 患 者 の 状 態 や 併 用 薬 の 用 法 用 量 が 一 定 期 間 以 上 安 定 していることが 望 ましい 7

Ⅳ. 非 臨 床 試 験 非 臨 床 試 験 は 1 対 象 疾 患 に 対 して 有 効 性 のある 医 薬 品 のスクリーニング 2 医 薬 品 の 特 性 の 明 確 化 3ヒトに 投 与 するに 際 しての 安 全 性 の 検 討 4 薬 物 相 互 作 用 の 検 討 5 適 切 な 臨 床 試 験 デザイン 構 築 のための 情 報 収 集 等 のために 求 められるものである 治 験 に 用 いる 開 発 対 象 の 薬 物 ( 以 下 治 験 薬 という )を 初 めてヒトに 投 与 するには それに 先 立 って 治 験 薬 に 関 する 非 臨 床 試 験 成 績 を 十 分 に 検 討 し ヒトにおける 有 効 性 及 び 安 全 性 を 予 測 しておくことが 必 要 である 検 討 すべき 非 臨 床 試 験 には 以 下 のような 項 目 が 含 まれるが 試 験 は 医 薬 品 の 臨 床 試 験 及 び 製 造 販 売 承 認 申 請 のための 非 臨 床 安 全 性 試 験 の 実 施 についてのガイダンス ( 平 成 22 年 2 月 19 日 薬 食 審 査 発 0219 第 4 号 厚 生 労 働 省 医 薬 食 品 局 審 査 管 理 課 長 通 知 ) 等 適 切 なガイドラインに 従 い 適 切 な 実 験 系 を 選 択 して 行 う 1. 効 力 を 裏 付 ける 試 験 (in vitro in vivo) 動 物 あるいはヒト 由 来 細 胞 組 織 を 用 いて 薬 効 のある 薬 物 をスクリーニングし その 効 果 について 適 切 な 動 物 種 モデルを 使 用 し 評 価 する 動 物 モデルは 自 然 発 症 モデル 動 物 として db/dbマウス( 肥 満 2 型 ) ob/obマウス( 肥 満 2 型 ) KK-Ayマウス( 肥 満 2 型 ) NSY マウス(2 型 ) GKラット( 非 肥 満 2 型 ) WBN/Kob ラット( 非 肥 満 2 型 ) (Zucker fatty ラット( 肥 満 ) ZDF ラット( 肥 満 2 型 ) Wistar fatty ラット( 肥 満 2 型 ) OLETF ラット ( 肥 満 2 型 ) 等 が 薬 物 投 与 により 作 成 されるモデル 動 物 として ストレプトゾトシン 誘 発 非 肥 満 1 型 糖 尿 病 モデルマウス ラットがある( 肥 満 動 物 学 会 ホームページ 参 照 http://jsedo.jp/) これらのモデル 動 物 や 正 常 動 物 を 用 い 治 験 薬 を 単 回 及 び 反 復 投 与 し た 時 の 影 響 について 尿 中 アルブミン 値 尿 蛋 白 定 量 GFR 腎 組 織 における 形 態 学 的 な 評 価 その 他 必 要 に 応 じて 治 験 薬 の 作 用 機 序 を 考 慮 した 適 切 な 薬 理 的 評 価 指 標 等 の 評 価 項 目 により 検 討 する 2. 薬 物 動 態 試 験 ( 吸 収 分 布 代 謝 排 泄 に 関 する 資 料 ) 動 物 を 用 いて 吸 収 分 布 代 謝 排 泄 を 検 討 し 治 験 薬 の 薬 物 動 態 を 明 らかにする 特 に 臨 床 試 験 では 腎 機 能 が 低 下 した 患 者 を 対 象 とすることが 多 くなることが 想 定 されるため 治 験 薬 の 動 態 特 性 に 関 する 情 報 は 動 物 における 毒 性 及 び 薬 理 試 験 の 条 件 設 定 に 役 立 つだけ でなく ヒトでの 有 効 性 及 び 副 作 用 発 現 の 可 能 性 を 予 測 するために 有 用 である また in vitroにおける 検 討 で 治 験 薬 の 代 謝 に 関 わる 代 謝 酵 素 ヒトで 生 成 する 可 能 性 のある 代 謝 物 や 代 謝 物 の 薬 理 活 性 の 有 無 を 明 らかにすることが 必 要 である それらの 情 報 は 代 謝 物 の 薬 物 動 態 が 治 験 薬 の 有 効 性 及 び 安 全 性 に 及 ぼす 影 響 や 糖 尿 病 性 腎 症 患 者 が 治 験 薬 と 併 用 することが 想 定 される 薬 剤 との 薬 物 相 互 作 用 を 推 測 する 上 で 有 用 である 8

3. 副 次 的 薬 理 試 験 安 全 性 薬 理 試 験 4. その 他 の 薬 理 試 験 5. 急 性 毒 性 亜 急 性 毒 性 慢 性 毒 性 催 奇 形 性 その 他 の 毒 性 に 関 する 資 料 9

Ⅴ. 臨 床 試 験 臨 床 試 験 は ヘルシンキ 宣 言 等 の 人 権 尊 重 の 精 神 に 則 り 医 薬 品 の 臨 床 試 験 の 実 施 の 基 準 (GCP:Good Clinical Practice)を 遵 守 し 被 験 者 の 安 全 性 と 人 権 に 対 する 倫 理 的 配 慮 のもとに 科 学 的 かつ 適 正 に 実 施 されなければならない 臨 床 試 験 で 検 討 される 治 験 薬 は 非 臨 床 試 験 において 対 象 疾 患 に 対 する 薬 効 安 全 性 及 び 薬 物 動 態 等 が 確 認 されており ヒトを 対 象 とする 臨 床 試 験 が 許 容 される 安 全 性 の 範 囲 内 で 効 果 を 発 揮 することが 想 定 されるものに 限 られる 臨 床 試 験 は 第 Ⅰ 相 Ⅱ 相 Ⅲ 相 Ⅳ 相 ( 製 造 販 売 後 )と 段 階 的 に 実 施 され 得 られた 情 報 は 次 の 段 階 への 設 定 根 拠 となる 各 相 で 有 効 性 及 び 安 全 性 を 検 討 し 有 効 性 及 び 安 全 性 が 疑 われる 場 合 は 前 段 階 に 戻 って 再 検 討 を 行 う 必 要 がある 1. 第 Ⅰ 相 試 験 (1) 目 的 第 Ⅰ 相 試 験 は ヒトにおける 治 験 薬 の 安 全 な 投 与 量 や 投 与 法 を 検 討 する 治 験 薬 をヒト に 適 用 する 臨 床 試 験 の 最 初 の 段 階 であり 原 則 として 健 康 成 人 が 対 象 となり 安 全 性 の 確 認 に 重 点 が 置 かれる 被 験 者 の 安 全 の 確 保 に 十 分 な 配 慮 を 行 う この 段 階 で 治 験 薬 の 薬 物 動 態 学 的 性 質 の 検 討 及 び 薬 力 学 的 検 討 も 行 われる (2) 試 験 担 当 者 糖 尿 病 や 腎 症 に 対 する 充 分 な 知 識 と 経 験 を 有 する 臨 床 医 が 非 臨 床 責 任 者 や 臨 床 薬 理 学 に 精 通 した 専 門 家 との 協 力 のもとに 実 施 する (3) 対 象 原 則 として 健 康 成 人 を 対 象 とする ただし 健 康 成 人 では 忍 容 性 に 問 題 がある 場 合 や 治 験 薬 の 特 性 に 応 じて 糖 尿 病 性 腎 症 患 者 を 対 象 とすることも 考 慮 する また 試 験 期 間 中 被 験 者 を 入 院 又 はそれに 準 じた 状 態 に 置 くものとする (4) 試 験 方 法 プラセボを 用 いた 二 重 盲 検 法 による 比 較 試 験 を 行 う 原 則 として 試 験 期 間 を 通 じて 被 験 者 には 全 て 同 一 の 基 準 食 を 摂 らせるものとする 1 用 法 用 量 非 臨 床 試 験 の 成 績 から 安 全 と 推 定 された 最 低 用 量 から 慎 重 に 用 量 を 漸 増 して 単 回 投 与 試 験 を 行 う 次 に 単 回 投 与 試 験 で 安 全 性 及 び 忍 容 性 が 確 認 された 用 量 範 囲 を 考 慮 した 上 で 反 復 投 与 試 験 へ 進 む なお 必 要 に 応 じ 用 法 用 量 を 変 えて 単 回 投 与 試 験 反 復 投 与 試 験 を 実 施 する 場 合 がありうる 10

2 観 察 項 目 自 覚 症 状 他 覚 所 見 検 査 成 績 について 適 切 な 間 隔 で 詳 細 に 検 討 する 治 験 薬 の 吸 収 分 布 代 謝 排 泄 に 関 する 諸 性 質 を 明 らかにすることで 治 験 薬 の 用 量 や 治 験 計 画 等 に 有 用 な 情 報 を 得 ることができる 観 察 項 目 について 例 を 以 下 にあげる 詳 細 な 測 定 方 法 については 各 種 ガイドラインに 準 ずる a. 自 覚 症 状 b. 他 覚 所 見 血 圧 脈 拍 数 呼 吸 数 体 温 身 長 体 重 (BMI) 一 般 的 身 体 所 見 等 c. 検 査 項 目 薬 物 動 態 : 血 中 薬 物 濃 度 尿 中 薬 物 濃 度 代 謝 物 等 血 液 一 般 : 白 血 球 数 赤 血 球 数 赤 血 球 恒 数 (MCV MCH MCHC) ヘモグロビン 濃 度 ヘ マトクリット 値 血 小 板 数 白 血 球 分 類 ( 好 中 球 好 酸 球 好 塩 基 球 単 球 リンパ 球 ) 等 血 液 生 化 学 : 総 蛋 白 アルブミン 総 ビリルビン AST(GOT) ALT(GPT) ALP LDH γ GTP 脂 質 ( 総 コレステロール トリグリセリド LDL-コレステロール HDL- コレステロール 等 ) CK(CPK) 尿 酸 電 解 質 等 腎 機 能 ( 血 液 生 化 学 検 査 ):GFR(eGFR Ccr イヌリンクリアランス 等 ) 血 清 Cr 尿 素 窒 素 血 清 シスタチン C 等 尿 検 査 : 早 朝 尿 の 尿 中 アルブミン 値 ( 尿 中 アルブミン/Cr 比 ) 蓄 尿 によるアルブミン 排 泄 率 尿 蛋 白 定 量 ( 早 朝 尿 による 尿 蛋 白 /Cr 比 蓄 尿 による 尿 蛋 白 排 泄 量 等 ) 尿 中 IV 型 コラーゲン 値 尿 中 L-FABP 値 尿 中 電 解 質 尿 中 尿 素 窒 素 外 観 ( 色 調 混 濁 ) 比 重 定 性 (ph 糖 蛋 白 潜 血 ケトン 体 ビリルビン ウロビリノーゲ ン) 沈 渣 ( 赤 血 球 白 血 球 扁 平 上 皮 等 ) 等 糖 代 謝 関 連 : 血 糖 HbA1c グリコアルブミン 1,5-AG 等 胸 部 X 線 検 査 心 電 図 等 d. その 他 : 非 臨 床 試 験 から 検 討 を 要 すると 判 断 された 項 目 (5) 評 価 評 価 としては 有 害 事 象 の 種 類 程 度 発 現 時 期 処 置 の 有 無 や 臨 床 検 査 値 の 異 常 値 の 種 類 程 度 等 を 確 認 する また 治 験 薬 の 薬 物 動 態 学 的 及 び 薬 力 学 的 な 特 性 を 解 析 評 価 する 以 上 の 評 価 により 有 用 な 用 法 用 量 についての 知 見 が 得 られれば 第 Ⅱ 相 試 験 へ 進 むことができる 11

2. 第 Ⅱ 相 試 験 健 康 成 人 及 び 腎 機 能 低 下 被 験 者 ( 実 施 されていれば)を 対 象 とした 第 Ⅰ 相 試 験 の 結 果 を 評 価 して 第 Ⅱ 相 試 験 を 開 始 する 第 Ⅱ 相 試 験 は 糖 尿 病 性 腎 症 患 者 を 対 象 として 治 験 薬 の 有 効 性 及 び 安 全 性 を 探 索 的 に 検 討 する 前 期 第 Ⅱ 相 試 験 と 第 Ⅲ 相 試 験 の 実 施 に 際 して 治 験 薬 の 用 法 用 量 を 決 定 するための 後 期 第 Ⅱ 相 試 験 に 分 けることもできる また 早 期 腎 症 ( 第 2 期 ) 顕 性 腎 症 以 降 ( 第 3 4 期 )ともに 早 朝 尿 の 尿 中 アルブミン 値 ( 尿 中 アル ブミン/Cr 比 ) 蓄 尿 による 尿 中 アルブミン 排 泄 率 又 はGFRを 評 価 項 目 とすることが 推 奨 される GFR はeGFR Ccr イヌリンクリアランス 等 のいずれかを 用 いる 2-1-1. 前 期 第 Ⅱ 相 試 験 ( 早 期 腎 症 期 = 腎 症 第 2 期 ) (1) 目 的 糖 尿 病 性 腎 症 患 者 ( 早 期 腎 症 期 = 腎 症 第 2 期 )を 対 象 に 効 果 の 有 無 安 全 性 の 確 認 を 行 う (2) 試 験 担 当 者 糖 尿 病 性 腎 症 治 療 薬 の 臨 床 薬 理 に 精 通 し かつ 臨 床 応 用 と 評 価 に 十 分 な 知 識 と 経 験 を 有 する 医 師 が 適 当 である (3) 対 象 糖 尿 病 性 腎 症 第 2 期 の 患 者 であり 原 則 として 状 態 が 安 定 した 成 人 を 対 象 とする (4) 主 要 評 価 項 目 早 朝 尿 の 尿 中 アルブミン 値 ( 尿 中 アルブミン/Cr 比 ) 蓄 尿 による 尿 中 アルブミン 排 泄 率 又 は GFR 尿 中 アルブミン 値 蓄 尿 による 尿 中 アルブミン 排 泄 量 は 日 差 日 内 変 動 がある ため 複 数 回 の 測 定 ( 最 低 2 回 )により 評 価 することが 望 ましい (5) 試 験 期 間 投 与 開 始 前 のデータを 収 集 するために また 可 能 な 限 り 血 糖 血 圧 脂 質 尿 中 アル ブミン 量 腎 機 能 が 安 定 した 状 態 で 治 療 期 に 移 行 するために 適 切 な 観 察 期 間 をおく 必 要 がある 投 与 期 間 は 治 験 薬 の 特 性 等 により 有 効 性 について 探 索 的 な 検 討 ができる 期 間 を 設 定 する (6) 試 験 計 画 1 用 法 用 量 治 験 薬 について 安 全 かつ 薬 効 が 期 待 される 範 囲 内 の 用 量 を 設 定 することが 重 要 である 必 要 に 応 じて 既 存 薬 を 参 考 対 照 とすることも 有 用 である 12

2 対 照 薬 プラセボ 対 照 比 較 試 験 が 望 ましい 3 試 験 症 例 数 有 効 性 安 全 性 用 量 反 応 関 係 等 を 探 索 的 に 検 討 できる 症 例 数 を 設 定 する 4 観 察 項 目 第 Ⅰ 相 試 験 に 準 ずる 5 観 察 間 隔 投 与 期 間 及 び 薬 剤 の 特 性 によるが 原 則 2 週 間 間 隔 で 被 験 者 の 状 態 を 把 握 する 6 評 価 早 朝 尿 の 尿 中 アルブミン 値 ( 尿 中 アルブミン/Cr 比 ) 蓄 尿 による 尿 中 アルブミン 排 泄 率 又 は GFR については その 変 化 量 変 化 率 等 で 評 価 する 尿 中 アルブミン 値 蓄 尿 による 尿 中 アルブミン 排 泄 率 は 日 差 日 内 変 動 があるため 複 数 回 の 測 定 ( 最 低 2 回 )により 評 価 することが 望 ましい 評 価 項 目 について 有 効 性 が 認 められ 安 全 性 に 問 題 がない 場 合 には 次 の 段 階 に 進 むことができる (7) 薬 物 動 態 学 的 検 索 あらかじめ 腎 機 能 低 下 被 験 者 を 対 象 とした 臨 床 薬 理 試 験 を 実 施 していない 場 合 は 患 者 における 治 験 薬 及 び 必 要 に 応 じてその 代 謝 物 の 血 中 濃 度 等 を 測 定 し 健 康 成 人 ( 第 Ⅰ 相 試 験 成 績 )と 早 期 腎 症 患 者 での 薬 物 動 態 の 差 異 を 検 討 する また 服 用 された 治 験 薬 及 びそ の 代 謝 物 の 血 中 濃 度 等 を 測 定 し 治 験 薬 による 薬 理 反 応 の 強 度 を 生 体 内 における 薬 物 の 濃 度 と 関 連 づけて 検 討 することは 用 量 反 応 関 係 を 明 確 にとらえ 用 法 用 量 と 薬 物 濃 度 薬 効 強 度 又 は 有 害 反 応 の 間 に 存 在 する 関 係 を 見 いだす 上 で 有 用 である 2-1-2. 前 期 第 Ⅱ 相 試 験 ( 顕 性 腎 症 期 以 降 = 腎 症 第 3 4 期 ) (1) 目 的 糖 尿 病 性 腎 症 患 者 ( 顕 性 腎 症 期 以 降 = 腎 症 第 3 4 期 )を 対 象 に 効 果 の 有 無 安 全 性 の 確 認 を 行 う (2) 試 験 担 当 者 糖 尿 病 性 腎 症 治 療 薬 の 臨 床 薬 理 に 精 通 し かつ 臨 床 応 用 と 評 価 に 十 分 な 知 識 と 経 験 を 有 する 医 師 が 適 当 である 13

(3) 対 象 糖 尿 病 性 腎 症 第 3 4 期 の 患 者 であり 原 則 として 状 態 が 安 定 した 成 人 を 対 象 とする (4) 主 要 評 価 項 目 早 朝 尿 の 尿 中 アルブミン 値 ( 尿 中 アルブミン/Cr 比 ) 蓄 尿 による 尿 中 アルブミン 排 泄 率 又 は GFR とする ただし 蛋 白 尿 を 伴 わない 患 者 を 対 象 に 含 める 場 合 には GFR を 用 いる (5) 試 験 期 間 投 与 開 始 前 のデータを 収 集 するために また 可 能 な 限 り 血 糖 血 圧 脂 質 アルブ ミン 尿 腎 機 能 が 安 定 した 状 態 で 治 療 期 に 移 行 するために 適 切 な 観 察 期 間 をおく 必 要 が ある 投 与 期 間 は 治 験 薬 の 特 性 等 により 有 効 性 について 探 索 的 な 検 討 ができる 期 間 を 設 定 する (6) 試 験 計 画 1 用 法 用 量 治 験 薬 について 安 全 かつ 薬 効 が 期 待 される 範 囲 内 の 用 量 を 設 定 することが 重 要 である 必 要 に 応 じて 既 存 薬 を 参 考 対 照 とすることも 有 用 である 2 対 照 薬 プラセボ 対 照 比 較 試 験 が 望 ましい 3 試 験 症 例 数 有 効 性 安 全 性 用 量 反 応 関 係 等 を 探 索 的 に 検 討 できる 症 例 数 を 設 定 する 4 観 察 項 目 第 Ⅰ 相 試 験 に 準 ずる 5 観 察 間 隔 投 与 期 間 及 び 薬 剤 の 特 性 によるが 原 則 2 週 間 間 隔 で 被 験 者 の 状 態 を 把 握 する 6 評 価 早 朝 尿 の 尿 中 アルブミン 値 ( 尿 中 アルブミン/Cr 比 ) 蓄 尿 による 尿 中 アルブミン 排 泄 率 又 は GFR については その 変 化 量 変 化 率 等 で 評 価 する 尿 中 アルブミン 値 蓄 尿 による 尿 中 アルブミン 排 泄 率 は 日 差 日 内 変 動 があるため 複 数 回 の 測 定 ( 最 低 2 回 )により 14

評 価 することが 望 ましい 評 価 項 目 について 有 効 性 が 認 められ 安 全 性 に 問 題 がない 場 合 には 次 の 段 階 に 進 むことができる (7) 薬 物 動 態 学 的 検 索 あらかじめ 腎 機 能 障 害 を 対 象 とした 臨 床 薬 理 試 験 を 実 施 していない 場 合 は 患 者 におけ る 治 験 薬 及 び 必 要 に 応 じてその 代 謝 物 の 血 中 濃 度 等 を 測 定 し 健 康 成 人 ( 第 Ⅰ 相 試 験 成 績 ) と 顕 性 腎 症 患 者 での 薬 物 動 態 の 差 異 を 検 討 する また 服 用 された 治 験 薬 及 びその 代 謝 物 の 血 中 濃 度 等 を 測 定 し 治 験 薬 による 薬 理 反 応 の 強 度 を 生 体 内 における 薬 物 の 濃 度 と 関 連 づけて 検 討 することは 用 量 反 応 関 係 を 明 確 にとらえ 用 法 用 量 と 薬 物 濃 度 薬 効 強 度 又 は 有 害 反 応 の 間 に 存 在 する 関 係 を 見 いだす 上 で 有 用 である 2-2-1. 後 期 第 Ⅱ 相 試 験 ( 早 期 腎 症 期 = 腎 症 第 2 期 ) (1) 目 的 糖 尿 病 性 腎 症 患 者 ( 早 期 腎 症 期 = 腎 症 第 2 期 )を 対 象 に 治 験 薬 の 臨 床 用 量 適 応 の 検 討 検 証 試 験 のデザインの 根 拠 となる 情 報 を 得 ることを 主 たる 目 的 とする (2) 試 験 担 当 者 前 期 第 Ⅱ 相 試 験 ( 早 期 腎 症 期 = 腎 症 第 2 期 )に 準 ずる (3) 対 象 前 期 第 Ⅱ 相 試 験 ( 早 期 腎 症 期 = 腎 症 第 2 期 )に 準 ずる (4) 主 要 評 価 項 目 早 朝 尿 の 尿 中 アルブミン 値 ( 尿 中 アルブミン/Cr 比 ) 蓄 尿 によるアルブミン 排 泄 率 又 は GFRとする (5) 試 験 期 間 前 期 第 Ⅱ 相 試 験 ( 早 期 腎 症 期 = 腎 症 第 2 期 )のデータを 参 考 に 治 験 薬 の 適 応 用 量 の 設 定 から 臨 床 用 量 適 応 の 結 果 が 十 分 に 期 待 される 期 間 とする (6) 試 験 計 画 1 用 法 用 量 前 期 Ⅱ 相 試 験 ( 早 期 腎 症 期 = 腎 症 第 2 期 )のデータを 参 考 に 有 効 性 が 期 待 され かつ 安 全 性 が 許 容 可 能 な 用 量 の 範 囲 において プラセボを 含 めて3 群 以 上 を 設 定 することが 望 ま しい 必 要 に 応 じて 既 存 薬 を 参 考 対 照 とすることも 有 用 である 15

2 対 照 薬 原 則 として 無 作 為 化 二 重 盲 検 プラセボ 対 照 比 較 試 験 とする 3 試 験 症 例 数 原 則 として 主 要 評 価 項 目 についてプラセボと 比 較 して 統 計 学 的 に 有 意 差 を 検 出 するに 足 る 症 例 数 を 設 定 する 4 観 察 項 目 主 なものは 前 期 第 Ⅱ 相 試 験 ( 早 期 腎 症 期 = 腎 症 第 2 期 )に 準 ずる 5 観 察 間 隔 投 与 期 間 及 び 薬 剤 の 特 性 によるが 原 則 4 週 間 必 要 に 応 じて2 週 間 間 隔 で 被 験 者 の 状 態 を 把 握 する 6 評 価 前 期 第 Ⅱ 相 試 験 ( 早 期 腎 症 期 = 腎 症 第 2 期 )に 準 ずる ただし アルブミン 尿 の 抑 制 に 影 響 を 及 ぼす 因 子 として 血 糖 血 圧 脂 質 等 があり 試 験 期 間 を 通 じて 可 能 な 限 り 血 糖 管 理 血 圧 管 理 脂 質 管 理 の 内 容 及 び 遵 守 状 況 が 一 定 になるよう 留 意 する (7) 薬 物 動 態 学 的 検 索 前 期 第 Ⅱ 相 試 験 ( 早 期 腎 症 期 = 腎 症 第 2 期 )に 準 ずる 2-2-2. 後 期 第 Ⅱ 相 試 験 ( 顕 性 腎 症 期 以 降 = 腎 症 第 3 4 期 ) (1) 目 的 糖 尿 病 性 腎 症 患 者 ( 顕 性 腎 症 期 以 降 = 腎 症 第 3 4 期 )を 対 象 に 治 験 薬 の 臨 床 用 量 適 応 の 検 討 検 証 試 験 のデザインの 根 拠 となる 情 報 を 得 ることを 主 たる 目 的 とする (2) 試 験 担 当 者 前 期 第 Ⅱ 相 試 験 ( 顕 性 腎 症 期 以 降 = 腎 症 第 3 4 期 )に 準 ずる (3) 対 象 前 期 第 Ⅱ 相 試 験 ( 顕 性 腎 症 期 以 降 = 腎 症 第 3 4 期 )に 準 ずる (4) 主 要 評 価 項 目 16

早 朝 尿 の 尿 中 アルブミン 値 ( 尿 中 アルブミン/Cr 比 ) 蓄 尿 による 尿 中 アルブミン 排 泄 率 又 は GFR とする ただし 蛋 白 尿 を 伴 わない 患 者 を 対 象 に 含 める 場 合 には GFR を 用 いる (5) 試 験 期 間 前 期 第 Ⅱ 相 試 験 ( 顕 性 腎 症 期 以 降 = 腎 症 第 3 4 期 )のデータを 参 考 に 治 験 薬 の 適 応 用 量 の 設 定 から 臨 床 用 量 適 応 の 結 果 が 十 分 に 期 待 される 期 間 とする (6) 試 験 計 画 1 用 法 用 量 前 期 Ⅱ 相 試 験 ( 顕 性 腎 症 期 以 降 = 腎 症 第 3 4 期 )のデータを 参 考 に 有 効 性 が 期 待 され かつ 安 全 性 が 許 容 可 能 な 用 量 の 範 囲 において プラセボを 含 めて3 群 以 上 を 設 定 すること が 望 ましい 必 要 に 応 じて 既 存 薬 を 参 考 対 照 とすることも 有 用 である 2 対 照 薬 原 則 として 無 作 為 化 二 重 盲 検 プラセボ 対 照 比 較 試 験 とする 3 試 験 症 例 数 原 則 として 主 要 評 価 項 目 についてプラセボと 比 較 して 統 計 学 的 に 有 意 差 を 検 出 するに 足 る 症 例 数 を 設 定 する 4 観 察 項 目 主 なものは 前 期 第 Ⅱ 相 試 験 ( 顕 性 腎 症 期 以 降 = 腎 症 第 3 4 期 )に 準 ずる 5 観 察 間 隔 投 与 期 間 及 び 薬 剤 の 特 性 によるが 原 則 4 週 間 必 要 に 応 じて2 週 間 間 隔 で 被 験 者 の 状 態 を 把 握 する 6 評 価 前 期 第 Ⅱ 相 試 験 ( 顕 性 腎 症 期 以 降 = 腎 症 第 3 4 期 )に 準 ずる ただし アルブミン 尿 の 抑 制 に 影 響 を 及 ぼす 因 子 として 血 糖 血 圧 脂 質 等 があり 試 験 期 間 を 通 じて 可 能 な 限 り 血 糖 管 理 血 圧 管 理 脂 質 管 理 の 内 容 及 び 遵 守 状 況 が 一 定 になるよう 留 意 する (7) 薬 物 動 態 学 的 検 索 前 期 第 Ⅱ 相 試 験 ( 顕 性 腎 症 期 以 降 = 腎 症 第 3 4 期 )に 準 ずる 17

3. 第 Ⅲ 相 試 験 第 Ⅱ 相 試 験 までの 段 階 で その 治 験 薬 が 医 薬 品 として 有 用 である 可 能 性 が 高 いと 考 えら れる 場 合 において 検 証 的 試 験 ( 第 Ⅲ 相 試 験 )が 行 われる 第 Ⅲ 相 試 験 では 治 験 薬 の 有 用 性 が 適 切 な 計 画 に 基 づく 二 重 盲 検 比 較 試 験 で 証 明 されることが 重 要 である また この 段 階 で 長 期 投 与 時 の 安 全 性 を 確 認 し 有 害 事 象 及 び 副 作 用 の 種 類 程 度 頻 度 等 を 明 らかにするため 長 期 投 与 試 験 の 実 施 を 考 慮 する ただし 第 Ⅲ 相 試 験 の 試 験 期 間 が 1 年 以 上 で 治 験 薬 が 予 定 される 臨 床 用 量 で 投 与 された 症 例 が100 例 以 上 の 場 合 は 長 期 投 与 時 の 安 全 性 を 確 認 する 臨 床 試 験 を 別 途 実 施 する 必 要 はない 3-1-1 無 作 為 化 二 重 盲 検 群 間 比 較 試 験 ( 早 期 腎 症 期 = 腎 症 第 2 期 ) (1) 目 的 第 Ⅲ 相 試 験 は 第 Ⅱ 相 試 験 ( 早 期 腎 症 期 = 腎 症 第 2 期 )により 明 確 にされた 適 応 用 法 用 量 等 に 基 づいて 治 験 薬 の 有 用 性 を 検 証 することを 目 的 とする このため 二 重 盲 検 法 による 群 間 比 較 試 験 を 行 う (2) 試 験 担 当 者 前 期 第 Ⅱ 相 試 験 ( 早 期 腎 症 期 = 腎 症 第 2 期 )に 準 ずる (3) 対 象 糖 尿 病 性 腎 症 2 期 の 患 者 であり 原 則 として 第 Ⅱ 相 試 験 ( 早 期 腎 症 期 = 腎 症 第 2 期 )と 同 様 に 状 態 が 安 定 した 成 人 を 対 象 とする (4) 主 要 評 価 項 目 主 要 評 価 項 目 は ⅰ) 腎 症 第 2 期 から 第 1 期 への 移 行 ( 寛 解 ) 又 はⅱ) 腎 症 第 2 期 から 第 3 期 への 移 行 抑 制 率 とする 寛 解 とは 早 朝 尿 を 連 続 2 回 測 定 し いずれも 尿 中 アル ブミン 値 ( 尿 中 アルブミン/Cr 比 )<30mg/gCrかつ 前 値 の30% 以 上 の 減 少 に 該 当 するもので あり 最 終 観 察 時 点 における 寛 解 率 を 評 価 する (5) 試 験 期 間 第 Ⅱ 相 試 験 ( 早 期 腎 症 期 = 腎 症 第 2 期 ) 等 の 先 行 試 験 のデータを 参 考 に 主 要 評 価 項 目 に 対 して 十 分 な 結 果 が 期 待 される 適 切 な 観 察 期 間 を 設 定 する (6) 試 験 計 画 1 用 法 用 量 後 期 第 Ⅱ 相 試 験 ( 早 期 腎 症 期 = 腎 症 第 2 期 )により 決 定 された 用 法 用 量 を 設 定 する 18

2 対 照 薬 原 則 無 作 為 化 二 重 盲 検 プラセボ 対 照 比 較 試 験 とする 3 試 験 症 例 数 統 計 学 的 な 観 点 から 仮 説 を 検 証 するために 適 切 と 考 えられる 症 例 数 を 設 定 することが 必 要 である また 治 験 薬 の 安 全 性 についても 評 価 しうる 症 例 数 が 必 要 である 4 観 察 項 目 観 察 間 隔 後 期 第 Ⅱ 相 試 験 ( 早 期 腎 症 期 = 腎 症 第 2 期 )に 準 ずる 5 評 価 プラセボを 対 照 として ⅰ) 腎 症 第 2 期 から 第 1 期 への 移 行 率 ( 寛 解 ) 又 はⅱ) 腎 症 第 2 期 から 第 3 期 への 移 行 抑 制 率 における 治 験 薬 の 優 越 性 を 検 討 する 寛 解 率 は 最 終 観 察 時 点 における 寛 解 率 を 評 価 する ただし 腎 症 第 2 期 から 第 3 期 への 移 行 抑 制 を 評 価 する 場 合 は 顕 性 腎 症 を 対 象 とした 臨 床 試 験 を 併 せて 行 い 顕 性 腎 症 における 有 効 性 も 示 すことが 必 須 である 寛 解 を 主 要 評 価 項 目 とする 場 合 は 顕 性 腎 症 での 評 価 は 必 ずしも 必 要 としない 3-1-2 無 作 為 化 二 重 盲 検 群 間 比 較 試 験 ( 顕 性 腎 症 期 以 降 = 腎 症 第 3 4 期 ) 対 象 となる 治 験 薬 を 下 記 の 4 段 階 に 分 類 して プロトコールを 設 定 する 治 験 薬 の 分 類 グループ1 国 内 外 において 未 承 認 の 新 規 作 用 機 序 を 有 する 薬 剤 グループ2 海 外 において 糖 尿 病 性 腎 症 に 対 する 治 療 薬 として 承 認 を 受 けている 薬 剤 グループ3 国 内 で 糖 尿 病 性 腎 症 に 対 する 治 療 薬 として 承 認 を 受 けている 薬 剤 の 類 薬 ( 例 :ACE 阻 害 薬 ARB) グループ4 他 の 疾 患 の 治 療 薬 として 承 認 を 受 けており 糖 尿 病 性 腎 症 への 適 応 拡 大 が 期 待 できる 薬 剤 ここでいう 海 外 とは 本 邦 と 同 等 の 水 準 にあると 認 められる 承 認 制 度 又 はこれに 相 当 す る 制 度 を 有 している 国 と 定 める (1) 目 的 第 Ⅲ 相 試 験 は 第 Ⅱ 相 試 験 ( 顕 性 腎 症 期 以 降 = 腎 症 第 3 4 期 )により 明 確 にされた 適 応 用 法 用 量 等 に 基 づいて 治 験 薬 の 有 用 性 を 検 証 することを 目 的 とする このため 適 切 な 対 照 薬 を 選 び 二 重 盲 検 法 による 群 間 比 較 試 験 を 行 う (2) 試 験 担 当 者 19

前 期 第 Ⅱ 相 試 験 ( 顕 性 腎 症 期 以 降 = 腎 症 第 3 4 期 )に 準 ずる (3) 対 象 糖 尿 病 性 腎 症 第 3 4 期 の 患 者 であり 前 期 第 Ⅱ 相 試 験 ( 顕 性 腎 症 期 以 降 = 腎 症 第 3 4 期 )と 同 様 に 状 態 が 安 定 した 成 人 を 対 象 とする (4) 主 要 評 価 項 目 グループ 1: 次 のⅰ)~ⅲ)の3 項 目 からなる 複 合 エンドポイント ⅰ) 末 期 腎 不 全 ( 透 析 導 入 腎 移 植 ) ⅱ) 死 亡 及 び 非 致 死 的 心 血 管 イベント ⅲ) GFR<15ml/min/1.73m 2 GFR の 半 減 又 は 血 清 Cr 値 の2 倍 化 のいずれか1つ を 選 択 する グループ 2,3: 海 外 のエビデンス 又 は 類 薬 のエビデンスが 外 挿 可 能 であることを 前 提 とし て 早 朝 尿 の 尿 中 アルブミン 値 ( 尿 中 アルブミン/Cr 比 ) 蓄 尿 による 尿 中 アルブミン 排 泄 率 又 は GFR とする ただし 蛋 白 尿 を 伴 わない 患 者 を 対 象 に 含 める 場 合 には GFRを 用 い る なお 海 外 のエビデンスが 外 挿 可 能 か 否 かは 内 因 性 及 び 外 因 性 民 族 的 要 因 の 違 いの 有 無 並 びにその 違 いが 治 験 薬 評 価 に 及 ぼす 影 響 の 程 度 について ICH E5ガイドライン 等 も 参 考 に 検 討 する 必 要 がある 特 に 国 内 外 の 患 者 背 景 治 験 薬 の 用 法 用 量 医 療 環 境 の 差 とその 影 響 については 留 意 する 必 要 がある グループ 4:グループ1に 準 ずる (5) 試 験 期 間 第 Ⅱ 相 試 験 ( 顕 性 腎 症 期 以 降 = 腎 症 第 3 4 期 ) 等 の 先 行 試 験 のデータを 参 考 に 主 要 評 価 項 目 に 対 して 十 分 な 結 果 が 期 待 される 適 切 な 観 察 期 間 を 設 定 する (6) 試 験 計 画 1 用 法 用 量 後 期 第 Ⅱ 相 試 験 ( 顕 性 腎 症 期 以 降 = 腎 症 第 3 4 期 )により 決 定 された 用 法 用 量 を 設 定 する 2 対 照 薬 原 則 として 無 作 為 化 二 重 盲 検 プラセボ 対 照 比 較 試 験 とする ただし グループ3の 場 合 は 既 承 認 の 類 薬 を 対 照 とする 3 試 験 症 例 数 統 計 学 的 な 観 点 から 仮 説 を 検 証 するために 適 切 と 考 えられる 症 例 数 を 設 定 することが 必 要 である また 治 験 薬 の 安 全 性 についても 評 価 しうる 症 例 数 が 必 要 である 20

4 観 察 項 目 観 察 間 隔 後 期 第 Ⅱ 相 試 験 ( 顕 性 腎 症 期 以 降 = 腎 症 第 3 4 期 )に 準 ずる 5 評 価 グループ 1:プラセボを 対 照 として 次 のⅰ)~ⅲ)の 3 項 目 からなる 複 合 エンドポイン トの 発 症 率 について 治 験 薬 の 優 越 性 を 検 討 する ⅰ) 末 期 腎 不 全 ( 透 析 導 入 腎 移 植 ) ⅱ) 死 亡 及 び 非 致 死 的 心 血 管 イベント ⅲ) GFR<15ml/min/1.73m 2 GFR の 半 減 又 は 血 清 Cr 値 の 2 倍 化 のいずれか1つ を 選 択 する グループ2:プラセボを 対 照 として 早 朝 尿 の 尿 中 アルブミン 値 ( 尿 中 アルブミン/Cr 比 ) 蓄 尿 によるアルブミン 排 泄 率 又 は GFRの 変 化 量 変 化 率 について 治 験 薬 の 優 越 性 を 検 討 する ただし 蛋 白 尿 を 伴 わない 患 者 を 対 象 に 含 める 場 合 には GFRを 用 いる グループ 3: 既 存 の 承 認 薬 と 比 較 して 早 朝 尿 の 尿 中 アルブミン 値 ( 尿 中 アルブミン/Cr 比 ) 蓄 尿 による 尿 中 アルブミン 排 泄 率 又 はGFRの 変 化 量 変 化 率 について 治 験 薬 の 非 劣 性 を 検 討 する ただし 蛋 白 尿 を 伴 わない 患 者 を 対 象 に 含 める 場 合 には GFR を 用 いる グループ 4:グループ1に 準 ずる 3-2. 長 期 投 与 試 験 ( 早 期 及 び 顕 性 腎 症 期 以 降 = 腎 症 第 2 3 4 期 ) 糖 尿 病 性 腎 症 の 治 療 薬 は 長 期 にわたって 投 与 されることが 一 般 的 であるので 長 期 投 与 の 安 全 性 有 効 性 の 確 認 が 重 要 である ICH E1 ガイドラインに 基 づき 基 本 的 には 治 験 薬 が 予 定 される 臨 床 用 量 で1 年 以 上 投 与 された 症 例 が100 例 以 上 の 長 期 投 与 が 求 められる (1) 目 的 治 験 薬 の 安 全 性 及 び 有 効 性 をより 広 汎 に かつ 長 期 にわたって 検 討 する (2) 試 験 担 当 者 各 々 該 当 する 前 期 第 Ⅱ 相 試 験 ( 早 期 及 び 顕 性 腎 症 期 以 降 = 腎 症 第 2 3 4 期 )に 準 ずる (3) 対 象 各 々 該 当 する 第 Ⅲ 相 試 験 ( 早 期 及 び 顕 性 腎 症 期 以 降 = 腎 症 第 2 3 4 期 )に 準 ずる (4) 主 要 評 価 項 目 主 要 評 価 項 目 は 治 験 薬 の 安 全 性 とし 副 次 評 価 項 目 として 有 効 性 ( 尿 中 アルブミン 値 尿 蛋 白 定 量 egfr 末 期 腎 不 全 心 血 管 イベント 死 亡 等 )を 評 価 する (5) 試 験 期 間 21

原 則 として 1 年 間 以 上 とする (6) 試 験 計 画 1 用 法 用 量 原 則 として 第 Ⅲ 相 試 験 ( 早 期 及 び 顕 性 腎 症 期 以 降 = 腎 症 第 2 3 4 期 )に 準 ずるが 長 期 投 与 において 用 量 を 増 量 又 は 減 量 して 使 用 されることが 想 定 される 治 験 薬 の 場 合 は 事 前 に 増 量 や 減 量 の 規 定 を 設 けた 上 で 増 量 又 は 減 量 することも 可 能 である 2 対 照 薬 非 盲 検 非 対 照 試 験 とすることも 可 能 であるが 対 象 となる 治 験 薬 の 特 性 に 応 じて( 長 期 投 与 試 験 で 評 価 すべき 特 別 な 点 がある 等 ) 適 切 な 対 照 を 設 けることが 望 ましい 場 合 もある 3 試 験 症 例 数 ICH E1 ガイドラインに 基 づき 試 験 期 間 に 合 わせて 十 分 な 評 価 ができる 症 例 数 とする 4 観 察 項 目 観 察 間 隔 評 価 法 原 則 として 該 当 する 第 Ⅱ 相 試 験 ( 早 期 及 び 顕 性 腎 症 期 以 降 = 腎 症 第 2 3 4 期 ) 第 Ⅲ 相 試 験 ( 早 期 及 び 顕 性 腎 症 期 以 降 = 腎 症 第 2 3 4 期 )に 準 ずる 4. 製 造 販 売 後 調 査 等 医 薬 品 のリスクの 低 減 を 図 るためのリスク 最 小 化 計 画 を 含 めた 医 薬 品 リスク 管 理 計 画 (RMP:Risk Management Plan)の 策 定 が 平 成 24 年 4 月 に 提 言 されている 医 薬 品 の 製 造 販 売 業 者 又 は 製 造 販 売 承 認 申 請 者 は 常 に 医 薬 品 の 適 正 使 用 を 図 り ベネフィット リス クバランスを 適 正 に 維 持 するため 医 薬 品 について 安 全 性 検 討 事 項 を 特 定 し これを 踏 ま えて 医 薬 品 安 全 性 監 視 計 画 及 びリスク 最 小 化 計 画 を 策 定 し 又 は 必 要 に 応 じて 有 効 性 に 関 する 製 造 販 売 後 の 調 査 試 験 の 計 画 を 作 成 し これらの 計 画 の 全 体 を 取 りまとめた 医 薬 品 リスク 管 理 計 画 書 を 作 成 する 製 造 販 売 後 調 査 は 様 々な 背 景 を 持 った 患 者 も 含 めた 広 い 範 囲 での 臨 床 使 用 の 結 果 によ り 医 薬 品 の 安 全 性 と 有 効 性 を 確 認 するとともに 適 正 使 用 のための 情 報 を 得 ることを 目 的 の 一 つとしている 第 Ⅲ 相 試 験 の 結 果 等 を 基 に 注 視 すべきリスク 患 者 集 団 腎 機 能 の 関 連 指 標 ( 尿 中 アルブミン 値 蓄 尿 によるアルブミン 排 泄 率 egfr 血 清 Cr Ccr) 等 情 報 収 集 すべき 適 切 な 項 目 について 検 討 を 行 い 長 期 投 与 時 の 影 響 を 評 価 する なお 製 造 販 売 後 臨 床 試 験 を 実 施 することが 適 切 と 考 えられる 場 合 は その 実 施 を 検 討 すべきであ る 詳 しくは 医 薬 品 リスク 管 理 計 画 指 針 について ( 平 成 24 年 4 月 11 日 付 薬 食 安 発 0411 第 1 号 薬 食 審 査 発 0411 第 2 号 厚 生 労 働 省 医 薬 食 品 局 安 全 対 策 課 長 審 査 管 理 課 長 通 知 ) 等 を 参 照 のこと 22

( 参 考 文 献 ) ICH ガイドライン(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use 日 米 EU 医 薬 品 規 制 調 和 会 議 ) E1:The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drugs Intended for Long-Term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions 致 命 的 でない 疾 患 に 対 し 長 期 間 の 投 与 が 想 定 される 新 医 薬 品 の 治 験 段 階 において 安 全 性 を 評 価 するために 必 要 な 症 例 数 と 投 与 期 間 について( 平 成 7 年 5 月 24 日 付 薬 審 第 592 号 厚 生 省 薬 務 局 審 査 課 長 通 知 ) E5(R1):Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data 外 国 で 実 施 された 医 薬 品 の 臨 床 試 験 データの 取 扱 いについて( 平 成 10 年 8 月 11 日 付 医 薬 発 第 739 号 厚 生 省 医 薬 安 全 局 長 通 知 ) 外 国 臨 床 データを 受 け 入 れる 際 に 考 慮 すべき 民 族 的 要 因 について( 平 成 10 年 8 月 11 日 付 医 薬 審 第 672 号 厚 生 省 医 薬 安 全 局 審 査 管 理 課 長 通 知 ) E5 Ethnic Factors : Questions and Answers 外 国 臨 床 データを 受 け 入 れる 際 に 考 慮 すべき 民 族 的 要 因 についての 指 針 に 関 する Q&Aについて( 平 成 16 年 2 月 25 日 付 厚 生 労 働 省 医 薬 食 品 局 審 査 管 理 課 事 務 連 絡 ) 外 国 臨 床 データを 受 け 入 れる 際 に 考 慮 すべき 民 族 的 要 因 についての 指 針 に 関 する Q&Aについて(その2)( 平 成 18 年 10 月 5 日 付 厚 生 労 働 省 医 薬 食 品 局 審 査 管 理 課 事 務 連 絡 ) M3(R2):Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals 医 薬 品 の 臨 床 試 験 及 び 製 造 販 売 承 認 申 請 のための 非 臨 床 安 全 性 試 験 の 実 施 につ いてのガイダンス について( 平 成 22 年 2 月 19 日 付 薬 食 審 査 発 0219 第 4 号 厚 生 労 働 省 医 薬 食 品 局 審 査 管 理 課 長 通 知 ) Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals Questions & Answers (R2) 23

医 薬 品 の 臨 床 試 験 及 び 製 造 販 売 承 認 申 請 のための 非 臨 床 安 全 性 試 験 の 実 施 につ いてのガイダンス に 関 する 質 疑 応 答 集 (Q&A)について( 平 成 24 年 8 月 16 日 付 厚 生 労 働 省 医 薬 食 品 局 審 査 管 理 課 事 務 連 絡 ) その 他 医 薬 品 リスク 管 理 計 画 指 針 について( 平 成 24 年 4 月 11 日 薬 食 安 発 0411 第 1 号 薬 食 審 査 発 0411 第 2 号 厚 生 労 働 省 医 薬 食 品 局 安 全 対 策 課 長 審 査 管 理 課 長 通 知 ) 24

糖 尿 病 性 腎 症 治 療 薬 の 臨 床 評 価 方 法 に 関 するガイドライン( 案 )に 関 する 質 疑 応 答 集 第 Ⅱ 相 試 験 ( 全 般 ) Q1: 第 Ⅱ 相 の 主 要 評 価 項 目 は 尿 中 アルブミン 値 ( 尿 中 アルブミン/Cr 比 ) 蓄 尿 による 尿 中 アルブミン 排 泄 率 又 は GFR のうちいずれか1つを 選 択 することでよいか A1: 第 Ⅱ 相 の 主 要 評 価 項 目 は 治 験 薬 の 特 性 に 基 づき 尿 中 アルブミン 値 ( 尿 中 アルブミン /Cr 比 ) 蓄 尿 による 尿 中 アルブミン 排 泄 率 GFR のうち 1 つを 選 択 することでよい ただ し 第 4 期 の 患 者 を 対 象 とした 臨 床 試 験 で 蛋 白 尿 を 伴 わない 患 者 を 含 める 場 合 には GFRを 選 択 する また 尿 中 アルブミン( 尿 中 アルブミン 値 ( 尿 中 アルブミン/Cr 比 ) 蓄 尿 によ る 尿 中 アルブミン 排 泄 率 )と GFR のうち 主 要 評 価 項 目 として 選 択 しなかった 項 目 につい ては 副 次 評 価 項 目 として 評 価 することが 望 ましい 第 Ⅲ 相 試 験 ( 早 期 腎 症 期 ) Q2: 早 期 腎 症 期 を 対 象 に 腎 症 の 寛 解 を 主 要 評 価 項 目 として 臨 床 試 験 を 行 う 場 合 選 択 基 準 としてアルブミン 尿 の 程 度 による 基 準 値 (30~300 mg/gcr の 中 での 上 限 や 下 限 )を 規 定 す る 必 要 があるか A2: 必 ずしも 規 定 する 必 要 はない なお 開 始 時 の 尿 中 アルブミン 量 を 設 定 する 場 合 は 薬 剤 の 特 性 等 を 十 分 に 検 討 して 適 切 な 設 定 を 個 々に 行 うこととする 第 Ⅲ 相 試 験 ( 顕 性 腎 症 期 ) Q3:グループ 1 及 びグループ 4 に 該 当 する 薬 剤 の 第 Ⅲ 相 試 験 において 腎 症 に 対 する 有 効 性 も 期 待 されるが 腎 症 の 治 療 とは 異 なる 機 序 によっても 心 血 管 イベントの 発 現 を 低 下 さ せる 可 能 性 がある 薬 剤 を 評 価 する 場 合 に 主 要 評 価 項 目 ( 非 致 死 的 心 血 管 イベントを 含 む 複 合 エンドポイント)を 本 ガイドラインに 準 じて 設 定 してよいか A3:あくまで 腎 症 治 療 薬 としての 評 価 を 主 体 とする 可 能 であれば 第 Ⅲ 相 試 験 の 対 象 となる 集 団 ( 患 者 層 )で 複 合 イベントの 各 イベントの 発 現 頻 度 が 各 々どの 程 度 であるか 等 を 既 存 の 文 献 情 報 や 疫 学 調 査 の 結 果 からあらかじめ 予 測 想 定 し 複 合 エンドポイン トの 割 合 が 極 端 に 非 致 死 的 心 血 管 イベントに 偏 らない 薬 剤 の 評 価 として 利 用 されることが 望 ましい これらについては 薬 剤 特 性 を 考 慮 し 個 別 に 設 定 する 必 要 がある Q4:グループ3に 関 して 該 当 する 薬 剤 があれば 示 していただきたい A4:イミダプリル(1 型 糖 尿 病 に 伴 う 糖 尿 病 性 腎 症 ) ロサルタン( 高 血 圧 症 と 2 型 糖 尿 病 を 有 する 糖 尿 病 性 腎 症 )の 類 薬 である Q5:グループ3では 非 劣 性 の 検 討 が 求 められる 根 拠 を 明 確 にしていただきたい 25

A5: 既 に 承 認 された 類 薬 の 有 効 性 が 治 験 薬 でも 同 様 に 期 待 できることが 承 認 の 根 拠 とな ること また 倫 理 的 にも 顕 性 腎 症 期 を 対 象 として ACE 阻 害 薬 もARB も 投 与 せずにプラ セボを 対 照 とした 試 験 を 実 施 することは 困 難 であることから 類 薬 を 対 象 とした 非 劣 性 試 験 を 原 則 とする Q6: 今 後 グループ 3に 該 当 する 薬 剤 の 条 件 はあるか ( 一 剤 でも 同 じ 作 用 機 序 の 薬 剤 が 承 認 されれば 次 から 開 発 される 類 薬 はグループ3に 該 当 するのか ) A6:ある 程 度 確 立 された 臨 床 試 験 成 績 が 蓄 積 され 類 薬 でも 同 等 の 効 果 が 期 待 できること が 十 分 想 定 される 場 合 にあっては グループ 3 に 該 当 する 同 様 の 作 用 機 序 を 持 つ 類 薬 が 承 認 されていても 自 動 的 にグループ 3 になるわけではなく 類 薬 のエビデンスの 利 用 外 挿 が 困 難 と 判 断 されれば グループ 1に 準 ずることに 留 意 されたい Q7:グループ 1 とグループ 4 ではいずれも 複 合 エンドポイントによる 評 価 が 求 められてい るが グループ1とグループ 4を 分 別 した 理 由 を 明 確 にしていただきたい A7: 臨 床 研 究 等 ですでに 腎 症 に 対 する 有 効 性 を 示 唆 するデータがあるような 薬 剤 をグルー プ 1 の 定 義 に 該 当 することに 違 和 感 が 生 じるため 分 別 化 している また グループ4では グループ1と 比 べて 開 発 初 期 の 安 全 性 用 量 設 定 を 行 う 段 階 を 簡 略 化 できる 可 能 性 はある しかし 糖 尿 病 性 腎 症 の 有 効 性 検 証 のためには グループ 1 と 同 様 の 考 え 方 を 適 用 すべき である Q8:グループ 2 及 びグループ 3 では 顕 性 腎 症 期 を 対 象 とした 第 Ⅲ 相 試 験 においても 代 替 評 価 項 目 を 用 いてよい 理 由 は 何 か A8:グループ 2 では 海 外 で 開 発 された 治 験 薬 で グループ 3 では 治 験 薬 の 類 薬 で 腎 予 後 に 関 する 真 のエンドポイントを 用 いて 検 証 済 みであることが 主 な 理 由 である また その 薬 剤 の 腎 予 後 に 関 する 有 効 性 と 関 連 の 強 い 代 替 評 価 項 目 が 示 されている 必 要 がある なお 副 次 評 価 項 目 として 複 合 エンドポイントを 設 定 し 腎 予 後 への 影 響 についてもある 程 度 推 定 可 能 な 投 与 期 間 及 び 症 例 数 を 設 定 することが 望 ましい Q9: 複 合 エンドポイントに 非 致 死 的 心 血 管 イベント を 含 めた 理 由 を 明 確 にしていただ きたい A9: 心 血 管 イベントは 糖 尿 病 患 者 の 生 命 予 後 に 関 わる 重 要 な 因 子 である UKPDSで 証 明 され ているように 糖 尿 病 性 腎 症 の 進 行 に 伴 い 心 血 管 イベントの 発 症 リスクが 増 加 する アル ブミン 尿 / 蛋 白 尿 の 陰 性 化 による 心 血 管 イベントが 減 少 することも 明 らかになっており 腎 症 進 展 を 抑 制 することは 心 血 管 イベントを 抑 制 することにつながる 以 上 の 理 由 から 複 合 エンドポイントの1つに 非 致 死 的 心 血 管 イベントを 含 めた 26

Q10:( 国 際 共 同 治 験 等 で) 本 ガイドラインとは 異 なる 複 合 エンドポイント( 例 えば ⅰ) ~ⅲ)のうち ⅰ) 及 びⅱ)のみとする ⅱ)のうち 死 亡 のみとする 等 )を 設 定 する ことは 可 能 か A10:グループ1の 評 価 項 目 と 異 なったとしても 糖 尿 病 性 腎 症 治 療 薬 として 承 認 される 妥 当 性 が 担 保 されるのであれば 適 応 承 認 の 根 拠 となりうる なお 国 際 共 同 治 験 で 複 合 エン ドポイントを 用 いる 場 合 は 各 地 域 における 複 合 エンドポイントの 各 イベントの 発 現 率 透 析 導 入 の 判 断 基 準 等 に 国 内 外 で 大 きな 違 いがないかについても 確 認 し 設 定 された 複 合 エンドポイントを 用 いた 評 価 が 可 能 であるか 予 め 検 討 する 必 要 がある 27