アフィニトール適正使用ガイド

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アフィニトール 錠 5mg( 以 下 本 剤 )は 癌 の 増 殖 成 長 及 び 血 管 新 生 の 調 節 因 子 である mtor * を 持 続 的 に 阻 害 することにより 抗 腫 瘍 効 果 を 発 揮 する 薬 剤 です *mtor(mammalian target of rapamycin) 哺 乳 類 ラパマイシン 標 的 蛋 白 質 本 邦 においては 2010 年 1 月 に 根 治 切 除 不 能 又 は 転 移 性 の 腎 細 胞 癌 を 効 能 効 果 として 製 造 販 売 が 承 認 されました 本 剤 の 国 内 における 使 用 経 験 は 承 認 取 得 時 点 では 限 られており また これまで 実 施 された 臨 床 試 験 にお いては 間 質 性 肺 疾 患 ( 肺 臓 炎 間 質 性 肺 炎 肺 浸 潤 等 ) 感 染 症 等 の 重 大 な 副 作 用 も 報 告 されていることか ら 使 用 に 際 しては 十 分 な 注 意 が 必 要 となります 本 冊 子 は 本 剤 の 適 正 使 用 推 進 のため 対 象 患 者 の 選 択 投 与 方 法 治 療 期 間 中 の 注 意 事 項 特 に 注 意 を 要 する 副 作 用 とその 対 策 等 について 解 説 したものです 本 剤 の 適 正 使 用 と 患 者 さんの 安 全 性 確 保 の 一 助 としてお 役 立 ていただきますようお 願 いいたします なお 本 剤 の 投 与 を 受 ける 患 者 さん 又 はそのご 家 族 に 対 しては 投 与 前 に 本 剤 の 効 果 とともに 発 現 する 可 能 性 のある 副 作 用 及 びその 対 策 等 について 十 分 にご 説 明 いただき 同 意 を 得 てから 投 与 を 開 始 してください また 本 剤 の 発 売 後 の 一 定 期 間 は 使 用 実 態 下 での 安 全 性 及 び 有 効 性 の 確 認 ならびに 問 題 点 等 の 把 握 のために 本 剤 投 与 症 例 を 全 例 登 録 いただく 特 定 使 用 成 績 調 査 を 実 施 いたします 本 調 査 から 得 られた 新 たな 情 報 より 迅 速 な 安 全 性 対 策 を 講 じ 適 正 使 用 の 推 進 を 図 ります 本 剤 をご 使 用 いただく 際 には 最 新 の 製 品 添 付 文 書 と 併 せて 本 冊 子 をご 熟 読 の 上 適 正 使 用 をお 願 いいた します 本 剤 の 適 正 使 用 情 報 は 下 記 製 品 情 報 web サイトでもご 確 認 いただけます 本 冊 子 の 内 容 のほか 安 全 性 情 報 も 随 時 掲 載 いたしますので 併 せてご 利 用 ください (http://www.afinitor.jp) 3

1. 治 療 の 流 れ 5 2. 投 与 にあたって 6... 6 1 適 正 な 患 者 選 択... 6 2 患 者 と 家 族 へのインフォームド コンセント... 10 3 併 用 薬 剤 の 確 認... 12... 14 1 用 法 用 量... 14 2 投 与 期 間 中 に 行 う 検 査... 15 3 投 与 量 の 調 節... 16 4 過 量 投 与... 17 3. 主 な 副 作 用 とその 対 策 19... 20... 28... 32... 38... 42... 46... 50... 56... 58 4.Q&A 60 別 添... 70... 72... 72... 76 1RECORD-1 試 験... 76 全 症 例 (n=274)における 副 作 用... 76 国 内 症 例 (n=15)における 副 作 用... 79 2 日 本 人 進 行 性 胃 癌 を 対 象 とした 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 ( 国 内 未 承 認 )... 80... 82... 83 4

5 1. p.6 p.10 p.12 p.8 p.14 p.19-59 p.15

2. 本 剤 の 臨 床 成 績 ( 別 添 2 p.72-75)を 確 認 理 解 いただいた 上 で 以 下 に 基 づき 本 剤 投 与 が 適 切 な 患 者 を 選 択 してください 1p.70-71 警 告 1. 本 剤 の 投 与 は 緊 急 時 に 十 分 対 応 できる 医 療 施 設 において がん 化 学 療 法 に 十 分 な 知 識 経 験 を 持 つ 医 師 のもとで 本 療 法 が 適 切 と 判 断 される 症 例 についてのみ 投 与 すること また 治 療 開 始 に 先 立 ち 患 者 又 はその 家 族 に 有 効 性 及 び 危 険 性 ( 特 に 間 質 性 肺 疾 患 の 初 期 症 状 服 用 中 の 注 意 事 項 死 亡 に 至 った 例 があること 等 に 関 する 情 報 )を 十 分 に 説 明 し 同 意 を 得 て から 投 与 を 開 始 すること 2. 臨 床 試 験 において 本 剤 の 投 与 により 間 質 性 肺 疾 患 が 認 められており 死 亡 に 至 った 例 が 報 告 されている 投 与 に 際 しては 咳 嗽 呼 吸 困 難 発 熱 等 の 臨 床 症 状 に 注 意 するとともに 投 与 前 及 び 投 与 中 は 定 期 的 に 胸 部 CT 検 査 を 実 施 すること また 異 常 が 認 められた 場 合 には 適 切 な 処 置 を 行 うとともに 投 与 継 続 の 可 否 について 慎 重 に 検 討 すること 3. 肝 炎 ウイルスキャリアの 患 者 で 本 剤 の 治 療 期 間 中 に 肝 炎 ウイルスの 再 活 性 化 により 肝 不 全 に 至 り 死 亡 した 例 が 報 告 されている 本 剤 投 与 期 間 中 又 は 治 療 終 了 後 は 劇 症 肝 炎 又 は 肝 炎 の 増 悪 肝 不 全 が 発 現 するおそれがあるので 定 期 的 に 肝 機 能 検 査 を 行 うなど 肝 炎 ウイルス の 再 活 性 化 の 徴 候 や 症 状 の 発 現 に 注 意 すること 禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないこと) 1. 本 剤 の 成 分 又 はシロリムス 誘 導 体 に 対 し 過 敏 症 の 既 往 歴 のある 患 者 2. 妊 婦 又 は 妊 娠 している 可 能 性 のある 婦 人 シロリムス 誘 導 体 には 次 の 薬 剤 が 含 まれます:シロリムス テムシロリムス(いずれも 国 内 未 承 認 ) 6

対 象 患 者 肺 に 間 質 性 陰 影 を 認 める 患 者 感 染 症 を 合 併 して いる 患 者 中 等 度 又 は 重 度 の 肝 機 能 障 害 のある 患 者 高 齢 者 肝 炎 ウイルス 結 核 等 の 既 感 染 者 想 定 されるリスク 等 肺 臓 炎 間 質 性 肺 炎 肺 浸 潤 等 の 間 質 性 肺 疾 患 が 発 症 重 症 化 するおそれがあるので 患 者 の 状 態 を 観 察 しながら 慎 重 に 投 与 してください 免 疫 抑 制 により 感 染 症 が 悪 化 するおそれがあるので 患 者 の 状 態 を 観 察 しながら 慎 重 に 投 与 してください 中 等 度 (Child-Pugh 分 類 クラスB) 又 は 重 度 (Child-Pugh 分 類 クラスC)の 肝 機 能 障 害 のある 患 者 は 血 中 濃 度 が 上 昇 するおそれがあります また Child-Pugh 分 類 クラスCにおける 使 用 経 験 はありません その ため 患 者 の 状 態 を 観 察 しながら 慎 重 に 投 与 してください Q&A12p.65 Child-Pughp.9 一 般 に 高 齢 者 では 生 理 機 能 が 低 下 していることが 多 いので 患 者 の 状 態 を 観 察 しながら 慎 重 に 投 与 してく ださい 再 活 性 化 するおそれがあるので 本 剤 投 与 に 先 立 って 感 染 の 有 無 を 確 認 してください 対 象 患 者 妊 婦 又 は 妊 娠 して いる 可 能 性 のある 婦 人 妊 娠 可 能 な 婦 人 授 乳 中 の 婦 人 小 児 想 定 されるリスク 等 動 物 実 験 (ラット 及 びウサギ)で 胚 胎 児 毒 性 を 含 む 生 殖 発 生 毒 性 が 認 められたとの 報 告 があります 投 与 しないでください 動 物 実 験 (ラット 及 びウサギ)で 胚 胎 児 毒 性 を 含 む 生 殖 発 生 毒 性 が 認 められたとの 報 告 があります 本 剤 投 与 期 間 中 及 び 治 療 終 了 から 最 低 8 週 間 は 適 切 な 避 妊 法 を 用 いるよう 指 導 してください 動 物 実 験 (ラット)において 乳 汁 中 に 移 行 することが 報 告 されています 投 与 中 は 授 乳 を 避 けるように 指 導 してください 低 出 生 体 重 児 新 生 児 乳 児 幼 児 又 は 小 児 に 対 する 使 用 経 験 はなく 安 全 性 は 確 立 していません 根 治 切 除 不 能 又 は 転 移 性 の 腎 細 胞 癌 スニチニブ 又 はソラフェニブによる 治 療 歴 のない 根 治 切 除 不 能 又 は 転 移 性 の 腎 細 胞 癌 に 対 する 本 剤 の 有 効 性 及 び 安 全 性 は 確 立 されていません 本 剤 の 術 後 補 助 化 学 療 法 としての 有 効 性 及 び 安 全 性 は 確 立 されていません 7

2. 本 剤 の 投 与 前 には 胸 部 CT 検 査 の 実 施 感 染 症 罹 患 の 有 無 の 確 認 及 び 下 表 の 検 査 項 目 について 確 認 してください 基 準 を 満 たしていない 場 合 には 本 剤 の 投 与 について 再 検 討 をお 願 いいたします これらの 検 査 等 は 副 作 用 を 早 期 に 把 握 するためのベースラインにおける 確 認 としても 必 要 です 1p.70-71 胸 部 CT 検 査 を 行 い 間 質 性 肺 疾 患 ( 肺 臓 炎 間 質 性 肺 炎 肺 浸 潤 等 )の 陰 影 の 有 無 について 確 認 してください 感 染 症 に 罹 患 していないか 確 認 してください B4p.82 投 与 前 に 確 認 する 項 目 ( 腎 細 胞 癌 対 象 第 Ⅲ 相 国 際 共 同 臨 床 試 験 の 基 準 を 参 考 に 設 定 ) 検 査 項 目 基 準 全 身 状 態 骨 髄 機 能 検 査 Karnofsky Performance Status(KPS) 好 中 球 数 血 小 板 数 ヘモグロビン 70% KPS 70%: 自 分 自 身 の 世 話 はできるが 正 常 な 活 動 労 働 を 行 うことは 不 可 能 1,500/mm3 100,000/mm3 >9g/dL を 確 認 の 上 投 与 を 検 討 して ください 基 準 値 を 下 回 る/ 上 回 る 場 合 には 治 療 上 の 有 益 性 が 危 険 性 を 上 回 るかを 含 め 投 与 を 検 討 してください 腎 機 能 検 査 血 清 クレアチニン 1.5 ULN 肝 機 能 検 査 ALT 及 びAST 血 清 ビリルビン 2.5 ULN ( 肝 転 移 なしの 場 合 ) 肝 機 能 障 害 が 認 められる 場 合 には Child- 5.0 ULN ( 肝 転 移 ありの 場 合 ) 1.5 ULN 糖 代 謝 検 査 空 腹 時 血 糖 1.5 ULN Pugh 分 類 のクラスについても 併 せて 評 価 し てください 投 与 を 開 始 する 前 に 適 切 にコントロールして ください ULN: 施 設 基 準 値 上 限 8

Karnofsky Performance Status ECOG Performance Status Karnofsky Performance Status 100 正 常 臨 床 症 状 なし 0 ECOG Performance Status 全 く 問 題 なく 活 動 できる 発 病 前 と 同 じ 日 常 生 活 が 制 限 なく 行 え る 90 軽 い 臨 床 症 状 があるが 正 常 の 活 動 可 能 80 かなり 臨 床 症 状 があるが 努 力 して 正 常 の 活 動 可 能 1 肉 体 的 に 激 しい 活 動 は 制 限 されるが 歩 行 可 能 で 軽 作 業 や 座 っての 作 業 は 行 うことができる ( 例 : 軽 い 家 事 事 務 など) 70 自 分 自 身 の 世 話 はできるが 正 常 の 活 動 労 働 することは 不 可 能 60 自 分 に 必 要 なことはできるがときどき 介 助 が 必 要 2 歩 行 可 能 で 自 分 の 身 の 回 りのことはすべて 可 能 だが 作 業 はでき ない 日 中 の50% 以 上 はベッド 外 で 過 ごす 50 病 状 を 考 慮 した 看 護 及 び 定 期 的 な 医 療 行 為 が 必 要 40 動 けず 適 切 な 医 療 及 び 看 護 が 必 要 30 全 く 動 けず 入 院 が 必 要 だが 死 は 差 し 迫 っていない 20 非 常 に 重 症 入 院 が 必 要 で 精 力 的 な 治 療 が 必 要 3 4 限 られた 自 分 の 身 の 回 りのことしかできない 日 中 の50% 以 上 を ベッドか 椅 子 で 過 ごす 全 く 動 けない 自 分 の 身 の 回 りのことは 全 くできない 完 全 にベッ ドか 椅 子 で 過 ごす 10 死 期 が 切 迫 している 0 死 亡 Child-Pugh 分 類 臨 床 所 見 生 化 学 検 査 吉 田 清 一 監 修 :がん 化 学 療 法 の 有 害 反 応 対 策 ハンドブック 第 3 版 先 端 医 学 社,113,2003より 引 用 一 部 改 変 スコア 総 スコア クラス 重 症 度 1 2 3 5~6 A 軽 度 脳 症 ない 軽 度 ときどき 昏 睡 7~9 B 中 等 度 腹 水 ない 少 量 中 等 量 10 ~ 15 C 重 度 血 清 ビリルビン 値 (mg/dl) <2.0 2.0 ~ 3.0 >3.0 血 清 アルブミン 値 (g/dl) >3.5 2.8 ~ 3.5 <2.8 プロトロンビン 活 性 値 (%) >70 40 ~ 70 <40 日 本 肝 癌 研 究 会 編 : 臨 床 病 理 原 発 性 肝 癌 取 扱 い 規 約 2009 年 6 月 ( 第 5 版 補 訂 版 ) 金 原 出 版,15,2009より 引 用 9

2. 投与にあたって ②患者と家族へのインフォームド コンセント 治療の流れ アフィニトール 錠を服用される患者さんやご家族の方に対しては 投与前に必ず治療法や本剤の有効性 安全性について十分に説明し 同意を得てから投与を開始してください 本剤投与により発現する可能性のある副作用については 具体的に説明を行ってください 本剤の投与を適切かつ安全に行っていただくために 各種資材を用意しています 患者さんとご家族の 方へのインフォームド コンセントにご利用ください 医療従事者向け 患者説明用 患者 家族向け 配布用 アフィニトール錠を服薬されるかたへ アフィニトール錠を服薬されるかたへ 投与にあたって を服薬されるかたへ アフィニトール錠をお飲みになる前に 服用のタイミングは 以前こんなことがありませんでしたか アフィニトール錠は１日１回服用するお薬です １日のうちで同じ お薬を飲んで発疹などが出たことがありませんか p.14 時間帯になるように決めて 空腹時に服用してください 食事の１ 咳 発熱 息切れなどがありませんか p.11 12 19 時間以上前 食後の２時間以降を空腹時の目安にしてください 他にお薬を服用していませんか p.17 妊娠または授乳中ではありませんか p.18 これらにあてはまることがあれば アフィニトール錠 の服用前に主治医に必ず相談してください 食事の前に服用する場合 食事の後に服用する場合 食事の１時間以上前に服 用してください 食後の２時間以降に服用 してください 1時間以上前 アフィニトール錠の服用の仕方は チームYURCC 監修 AFI028GK(N002)10AR Yamagata University Renal Cell Cancer Treatment team 冨田 善彦 先生 山形大学医学部附属病院 泌尿器科 教授 2010年3月作成 2時間以降 服用できない時間帯 飲む直前にアルミシートから取り出してください p.6 17 1日1回 空腹時に服用してください p.7 自分で勝手に服用量を加減してはいけません p.8 一緒に服用してはいけないものがあります p.8 飲み方について 例 空腹時 の時間帯 ふだん朝食8 00 昼食12 00 夕食19 00にとるかたの場合 このような 食事 時 間 のかたで は アフィニトール錠を服用で きる 空腹時 は青色で示した時 間帯です アフィニトール錠は湿気や光に不安定なので 服用する直前にア ルミシートから取り出してください www.afinitor.jp 主な副作用とその対策 また 服用の際にはコップ 1杯の水またはぬるま湯と一緒に飲ん でください 昼食時間はいつも12時ごろ じゃあ わたしは毎日14時に 飲むようにしよう 服用できる時間帯 空腹時 服用できない時間帯 6 7 私の服薬日記 記入例 日付 服薬 2錠 61.5 血圧 126 / 80 咳 息切れ 発熱 口内炎 かかりつけ医院 病院の連絡先 Kg 食事のときに レ しみる 吐き気 嘔吐 下痢 皮膚の異常 私の服 薬日記 / 1 18 月 レ 体重 回 回 手の乾燥 レ 先 週から軟 膏 その他 気がついたこと 身体がだるい を塗っているの で手の乾 燥は 消えてきた 夜眠れない など 監修 冨田 AFI027GG(N002)10AR 善彦 先生 山形大学医学部附属病院 泌尿器科 教授 Ｑ Ａ 2010年3月作成 治療確認シート をもらったら このポケットに入れて保管してください 知っておきたい医療保険制度 高額療養費 別 添 10

本 剤 を 処 方 する 際 には 治 療 確 認 シート に 緊 急 連 絡 先 を 記 入 の 上 患 者 さんにお 渡 しください また 薬 局 で 本 剤 を 受 ける 際 には 必 ずこのシートを 提 出 するよう 指 導 してください 受 診 ごとに 施 設 名 等 の 連 絡 先 をご 記 入 のうえ 患 者 さんにお 渡 しください アフィニトール 錠 の 服 薬 期 間 中 は 常 に 携 帯 し 咳 や 発 熱 など 副 作 用 を 疑 う 症 状 が 現 れた 場 合 はすぐに 連 絡 するようご 指 導 ください 薬 局 では 本 剤 を 受 け 取 る 際 にこのシートを 提 出 するようご 指 導 ください 11

2. 以 下 の 薬 剤 とは 併 用 しないでください 薬 剤 名 等 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 生 ワクチン( 乾 燥 弱 毒 生 麻 しんワク チン 乾 燥 弱 毒 生 風 しんワクチン 経 口 生 ポリオワクチン 乾 燥 BCG 等 ) 免 疫 抑 制 下 で 生 ワクチンを 接 種 す ると 発 症 するおそれがあるので 併 用 しないこと 免 疫 抑 制 下 で 生 ワクチンを 接 種 す ると 増 殖 し 病 原 性 をあらわす 可 能 性 がある サイトカイン 製 剤 を 含 む 他 の 抗 悪 性 腫 瘍 剤 との 併 用 について 有 効 性 及 び 安 全 性 は 確 立 していません 本 剤 経 口 投 与 後 の 吸 収 と 消 失 は CYP3A4 又 はP 糖 蛋 白 (PgP)に 影 響 を 及 ぼす 薬 剤 により 影 響 を 受 ける と 考 えられます CYP3A4 又 はPgP 阻 害 あるいは 誘 導 作 用 を 有 する 薬 剤 については 他 の 類 薬 に 変 更 する 又 は 当 該 薬 剤 を 休 薬 する 等 を 考 慮 してください CYP3A4 又 はPgPに 影 響 を 及 ぼす 薬 剤 との 併 用 は 可 能 な 限 り 避 け やむを 得 ず 併 用 する 場 合 は 以 下 の 点 に 注 意 してください CYP3A4 又 はPgP 阻 害 剤 との 併 用 本 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 することがあります やむを 得 ず 併 用 する 場 合 には 本 剤 を 減 量 することを 考 慮 し 患 者 の 状 態 を 慎 重 に 観 察 して 副 作 用 の 発 現 に 十 分 注 意 してください CYP3A4 又 はPgP 誘 導 剤 との 併 用 本 剤 の 血 中 濃 度 が 低 下 することがあります 併 用 する 場 合 には 本 剤 の 有 効 性 が 減 弱 する 可 能 性 が あることを 考 慮 してください 12

併 用 する 薬 剤 名 等 アゾール 系 抗 真 菌 剤 イトラコナゾール ボリコナゾール フルコナゾール 等 マクロライド 系 抗 生 物 質 エリスロマイシン クラリスロマイシン テリスロマイシン 等 カルシウム 拮 抗 剤 ベラパミル ニカルジピン ジルチアゼム 等 HIVプロテアーゼ 阻 害 剤 ネルフィナビル インジナビル ホスアンプレナビル リトナビル 等 シクロスポリン 影 響 等 代 謝 酵 素 (CYP3A4 等 )の 抑 制 又 は 競 合 により 本 剤 の 代 謝 が 阻 害 されると 考 えら れます 本 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 することがあるので 併 用 する 場 合 には 治 療 上 の 有 益 性 が 危 険 性 を 上 回 る 場 合 にのみ 使 用 してください 代 謝 酵 素 (CYP3A4 等 )の 抑 制 又 は 競 合 により 本 剤 の 代 謝 が 阻 害 されると 考 えら れます 本 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 するおそれがあります 代 謝 酵 素 (CYP3A4 等 )の 競 合 により 本 剤 の 代 謝 が 阻 害 されると 考 えられます 本 剤 のバイオアベイラビリティが 有 意 に 増 加 したとの 報 告 があります グレープフルーツジュース 併 用 する 薬 剤 名 等 リファンピシン リファブチン グレープフルーツジュースが 腸 管 の 代 謝 酵 素 を 阻 害 することにより 本 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 するおそれがあります 本 剤 投 与 時 は 飲 食 を 避 けてください 影 響 等 これらの 薬 剤 の 代 謝 酵 素 (CYP3A4 等 ) 誘 導 作 用 により 本 剤 の 代 謝 が 促 進 される と 考 えられます 本 剤 の 血 中 濃 度 が 低 下 することがあるので 併 用 する 場 合 には 治 療 上 の 有 益 性 が 危 険 性 を 上 回 る 場 合 にのみ 使 用 してください 抗 てんかん 剤 フェノバルビタール フェニトイン カルバマゼピン 等 抗 HIV 剤 エファビレンツ ネビラピン 等 副 腎 皮 質 ホルモン 剤 デキサメタゾン プレドニゾロン 等 セイヨウオトギリソウ(St. John s Wort セント ジョーンズ ワート) 含 有 食 品 これらの 薬 剤 の 代 謝 酵 素 (CYP3A4 等 ) 誘 導 作 用 により 本 剤 の 代 謝 が 促 進 される と 考 えられます 本 剤 の 血 中 濃 度 が 低 下 するおそれがあります セイヨウオトギリソウの 代 謝 酵 素 誘 導 作 用 により 本 剤 の 代 謝 が 促 進 され 本 剤 の 血 中 濃 度 が 低 下 するおそれがあります 本 剤 投 与 時 はセイヨウオトギリソウ 含 有 食 品 を 摂 取 しないでください 併 用 する 薬 剤 名 等 不 活 化 ワクチン 不 活 化 インフルエンザワクチン 等 影 響 等 本 剤 の 免 疫 抑 制 作 用 によってワクチンに 対 する 免 疫 が 得 られないおそれがあります 13

2. 通 常 成 人 にはエベロリムスとして1 日 1 回 10mgを 空 腹 時 に 経 口 投 与 する なお 患 者 の 状 態 によ り 適 宜 減 量 する 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 (1)サイトカイン 製 剤 を 含 む 他 の 抗 悪 性 腫 瘍 剤 との 併 用 について 有 効 性 及 び 安 全 性 は 確 立 していない (2) 高 脂 肪 食 及 び 低 脂 肪 食 の 食 後 に 本 剤 を 投 与 した 場 合 Cmax 及 びAUCが 低 下 するとの 報 告 がある 食 事 の 影 響 を 避 けるため 空 腹 時 に 投 与 すること (4) 中 等 度 の 肝 機 能 障 害 (Child-Pugh 分 類 クラスB)のある 患 者 では 減 量 を 考 慮 すること 1 日 1 回 10mgを 超 える 用 量 への 増 量 は 行 わないでください 健 康 成 人 を 対 象 に 本 剤 10mgを 高 脂 肪 食 摂 取 後 に 投 与 したときのTmaxは 空 腹 時 に 比 べて1.75 時 間 遅 延 しました これに 伴 い Cmaxは54% 低 下 し AUC0-infは22% 低 下 しました 一 方 低 脂 肪 食 摂 取 後 に 投 与 したときにも 同 様 の 結 果 が 得 られ Tmaxは 空 腹 時 に 比 べて1 時 間 遅 延 し Cmaxは42% 低 下 AUC0-infは32% 低 下 しました なお T1/2は 空 腹 時 高 脂 肪 食 摂 取 後 及 び 低 脂 肪 食 摂 取 後 でそれぞれ 35.6 40.5 及 び39.6 時 間 であり 食 事 による 差 は 認 められませんでした 中 等 度 の 肝 機 能 障 害 (Child-Pugh 分 類 クラスB)を 有 する 患 者 に 本 剤 2mgを 単 回 経 口 投 与 したときの AUC0-infは 健 康 被 験 者 の 約 2 倍 に 増 加 しました また 重 度 の 肝 機 能 障 害 (Child-Pugh 分 類 クラスC) を 有 する 患 者 に 対 する 使 用 経 験 はないため 本 剤 の 投 与 は 慎 重 に 行 ってください p.7 Q&Ap.60-67 Child-Pughp.9 14

本 剤 の 投 与 により 注 意 を 要 する 副 作 用 として 間 質 性 肺 疾 患 ( 肺 臓 炎 間 質 性 肺 炎 肺 浸 潤 等 ) 高 血 糖 糖 尿 病 等 が 報 告 されています 本 剤 の 投 与 期 間 中 は 下 記 の 表 を 参 考 に 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 してください 注 意 を 要 する 副 作 用 注 意 すべき 症 状 / 検 査 項 目 観 察 期 間 / 方 法 間 質 性 肺 疾 患 咳 嗽 呼 吸 困 難 発 熱 等 の 臨 床 症 状 ( 肺 臓 炎 間 質 性 肺 炎 胸 部 CT 検 査 による 肺 の 異 常 所 見 の 有 無 肺 浸 潤 等 ) 定 期 的 に 胸 部 CT 検 査 を 実 施 し 肺 の 異 常 所 見 の 有 無 を 慎 重 に 観 察 してください 必 要 に 応 じて 肺 機 能 検 査 ( 肺 拡 散 能 力 [DLCO] 酸 素 飽 和 度 等 ) 及 び 追 加 の 画 像 検 査 を 実 施 してくだ さい p.20-26q&a14p.66 高 血 糖 糖 尿 病 血 糖 値 定 期 的 に 空 腹 時 血 糖 値 の 測 定 を 実 施 するなど 観 察 を 十 分 に 行 ってください リンパ 球 減 少 血 小 板 減 少 ヘモグロビン 減 少 好 中 球 減 少 リンパ 球 数 血 小 板 数 ヘモグロビン 量 好 中 球 数 定 期 的 に 血 液 検 査 ( 血 球 数 算 定 等 )を 実 施 するなど 観 察 を 十 分 に 行 ってください 腎 障 害 ( 血 中 クレアチニン 増 加 ) 感 染 症 ( 肝 炎 ウイルスの 再 活 性 化 ) 血 清 クレアチニン 値 肝 機 能 検 査 定 期 的 に 血 清 クレアチニン 血 中 尿 素 窒 素 (BUN) 等 の 腎 機 能 検 査 を 行 ってください 定 期 的 に 肝 機 能 検 査 を 行 ってください RECORD-1 試 験 における 検 査 スケジュール( 上 記 の 表 に 関 連 する 項 目 を 抜 粋 して 掲 載 ) 評 価 項 目 第 1サイクル 第 2サイクル 第 3サイクル その 後 の サイクル (28 日 間 ) (28 日 間 ) (28 日 間 ) (28 日 間 ) 試 験 日 投 与 前 1 日 目 15 日 目 1 日 目 15 日 目 1 日 目 15 日 目 1 日 目 1 血 液 学 的 検 査 2 血 清 生 化 学 的 検 査 胸 部 / 腹 部 及 び 骨 盤 の CTスキャン 又 はMRI 8 週 間 毎 ( 投 与 2 年 目 以 降 は 12 週 間 毎 ) 肺 機 能 検 査 (PFT) 3 肺 機 能 検 査 (PFT)は 脚 注 3の 要 領 で 実 施 する 1: 血 液 学 的 検 査 :ヘモグロビン ヘマトクリット 血 小 板 白 血 球 数 (WBC) 及 び 白 血 球 分 画 2: 血 清 生 化 学 的 検 査 :LDH 空 腹 時 血 糖 値 リン マグネシウム ナトリウム カリウム クロール クレアチニン 血 中 尿 素 窒 素 アルブミン 総 蛋 白 SGOT (AST) SGPT(ALT) 総 ビリルビン GGT アルカリホスファターゼ 尿 素 尿 酸 血 清 カルシウム 及 び 補 正 後 の 血 清 カルシウム(スクリーニング 時 のみ 測 定 ) 3: 肺 機 能 検 査 : 肺 活 量 DLCO 及 び 室 内 空 気 による 安 静 時 の 酸 素 飽 和 度 スクリーニング 時 及 び 治 験 終 了 時 (2 週 間 以 内 ) 間 質 性 肺 疾 患 の 所 見 が 認 められ た 場 合 に 必 要 に 応 じて 実 施 [ 患 者 の 治 療 に 関 する 判 断 のために 必 要 な 場 合 には 生 検 及 び/ 又 は 気 管 支 肺 胞 洗 浄 と 併 せて 気 管 支 鏡 検 査 を 実 施 する] 5p.83 15

2. 投 与 再 開 後 の 用 法 用 量 の 調 節 等 の 詳 細 はp.23を 参 照 してください 間 質 性 肺 疾 患 ( 肺 臓 炎 間 質 性 肺 炎 肺 浸 潤 等 ) グレード 1 グレード 2 グレード 3 グレード 4 [ 画 像 所 見 あるものの 無 症 候 性 ] 投 与 継 続 特 別 な 治 療 や 用 量 調 節 は 原 則 不 要 [ 症 状 あるものの 日 常 生 活 に 支 障 なし] 症 状 が 改 善 するまで 休 薬 投 与 再 開 の 場 合 は 1 日 1 回 5mg 投 与 [ 日 常 生 活 に 支 障 あり 酸 素 療 法 を 要 する] 投 与 中 止 症 状 が 改 善 し かつ 治 療 上 の 有 益 性 が 危 険 性 を 上 回 ると 判 断 された 場 合 の み 1 日 1 回 5mg で 投 与 再 開 可 能 とする [ 生 命 を 脅 かし 人 工 呼 吸 を 要 する] 投 与 中 止 本 剤 の 再 投 与 は 行 わな い 投 与 再 開 後 の 用 法 用 量 の 調 節 等 の 詳 細 は p.30( 感 染 症 ) p.34( 口 内 炎 ) p.40( 高 血 糖 糖 尿 病 ) p.48( 皮 膚 障 害 ) p.57( 腎 機 能 障 害 ) p.44( 脂 質 異 常 )を 参 照 してください グレード 1 グレード 2 グレード 3 グレード 4 感 染 症 口 内 炎 高 血 糖 糖 尿 病 皮 膚 障 害 腎 機 能 障 害 投 与 継 続 [ 許 容 可 能 ] 投 与 継 続 [ 許 容 不 可 ] グレード1 以 下 に 回 復 す るまで 休 薬 投 与 再 開 の 場 合 は1 日 1 回 10mgで 開 始 2 回 目 以 降 の 場 合 1 日 1 回 5mgに 減 量 して 投 与 再 開 グレード1 以 下 に 回 復 す るまで 休 薬 投 与 再 開 の 場 合 は1 日 1 回 5mg 投 与 で 開 始 投 与 中 止 脂 質 異 常 投 与 継 続 投 与 継 続 専 門 医 に 相 談 し 一 般 的 な 薬 物 療 法 を 検 討 実 施 し コントロールでき ない 場 合 には 減 量 休 薬 を 検 討 投 与 中 止 感 染 症 について: 侵 襲 性 の 全 身 性 真 菌 感 染 の 診 断 がされた 場 合 直 ちに 本 剤 の 投 与 を 中 止 し 適 切 な 抗 真 菌 剤 を 投 与 してください この 場 合 は 本 剤 の 投 与 は 再 開 しないでください 16

投 与 再 開 後 の 用 法 用 量 の 調 節 等 の 詳 細 はp.51-53を 参 照 してください 血 小 板 減 少 症 好 中 球 減 少 症 発 熱 性 好 中 球 減 少 症 LLN: 施 設 基 準 値 下 限 グレード 1 グレード 2 グレード 3 グレード 4 [ 血 小 板 数 <LLN 75,000/mm3] 投 与 継 続 [ 好 中 球 数 <LLN 1,500/mm3] 投 与 継 続 [ 血 小 板 数 <75,000 50,000/mm3] グレード1 以 下 に 回 復 す るまで 休 薬 投 与 再 開 の 場 合 は1 日 1 回 10mgで 開 始 2 回 目 以 降 の 場 合 投 与 再 開 は1 日 1 回 5mg に 減 量 して 再 開 [ 好 中 球 数 <1,500 1,000/mm3] 投 与 継 続 [ 血 小 板 数 <50,000 25,000/mm3] グレード1 以 下 に 回 復 す るまで 休 薬 投 与 再 開 の 場 合 は1 日 1 回 5mg 投 与 で 開 始 再 開 後 グレード3が 再 発 した 場 合 は 投 与 中 止 [ 好 中 球 数 <1,000 500/mm3] グレード1 以 下 に 回 復 す るまで 休 薬 投 与 再 開 の 場 合 は1 日 1 回 10mgで 開 始 投 与 再 開 後 に 再 度 グレー ド3となった 場 合 はグレー ド1 以 下 に 回 復 するまで 本 剤 を 休 薬 したのち 1 日 1 回 5mgに 減 量 して 本 剤 を 再 開 3 度 グレード3が 発 現 した 場 合 は 投 与 を 中 止 [ 生 命 を 脅 かさない] 好 中 球 数 が1,500/ mm3 以 上 になり なおかつ 発 熱 が 消 失 するまで 本 剤 を 休 薬 1 日 1 回 5mgで 本 剤 の 投 与 を 再 開 発 熱 性 好 中 球 減 少 症 が 再 発 した 場 合 には 本 剤 の 投 与 中 止 [ 血 小 板 数 <25,000/mm3] 投 与 中 止 [ 好 中 球 数 <500/mm3] グレード1 以 下 に 回 復 す るまで 休 薬 1 日 1 回 5mg に 減 量 して 本 剤 の 投 与 を 再 開 する 減 量 にもかかわらずグ レード3/4が 発 現 した 場 合 本 剤 の 投 与 中 止 [ 生 命 を 脅 かす] 投 与 中 止 副 作 用 の 重 症 度 評 価 は NCI(National Cancer Institute)のCTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events)Ver. 3.0のグレード 分 類 に 準 じています 有 害 事 象 共 通 用 語 基 準 v3.0 日 本 語 訳 JCOG/JSCO 版 [ 日 本 癌 治 療 学 会 誌 9(Suppl.2),1,2004 / JCOG Webサイト http://www.jcog.jp/ ] 過 量 投 与 進 行 性 固 形 癌 患 者 に 最 大 70mgが 単 回 投 与 されているが 過 量 投 与 によると 考 えられる 症 状 は 特 に 認 め られなかった 過 量 投 与 が 発 生 した 場 合 には 一 般 的 な 処 置 と 対 症 療 法 を 行 う 17

18

3. p.20 p.28 p.32 p.38 p.42 p.46 p.50 p.56 p.58 アフィニトールの 安 全 性 の 評 価 について: 本 剤 は 根 治 切 除 不 能 又 は 転 移 性 の 腎 細 胞 癌 の 効 能 効 果 について 日 本 人 を 含 む 第 Ⅲ 相 国 際 共 同 臨 床 試 験 (RECORD-1 試 験 )をもとに 承 認 されました 安 全 性 については 日 本 人 の 情 報 を 補 完 する 目 的 で アフィニトールを 日 本 人 進 行 性 胃 癌 患 者 ( 国 内 未 承 認 )に10mg/ 日 投 与 した 第 Ⅱ 相 国 内 臨 床 試 験 の 成 績 も 加 えて 安 全 性 プロファイルを 検 討 しました 19

3. 特 徴 本 剤 の 投 与 により 間 質 性 肺 炎 をはじめとする 間 質 性 肺 疾 患 があらわれることがあります 重 症 度 は 症 例 により 異 なり 海 外 では 未 回 復 のまま 死 亡 に 至 った 例 が 報 告 されています 臨 床 症 状 としては 咳 嗽 呼 吸 困 難 発 熱 等 が 認 められていますが 画 像 上 の 異 常 所 見 のみで 臨 床 症 状 が 認 められない 場 合 もあります 腎 細 胞 癌 を 対 象 とした 第 Ⅲ 相 国 際 共 同 臨 床 試 験 (RECORD-1 試 験 )では 間 質 性 肺 疾 患 は 本 剤 投 与 群 274 例 中 32 例 (11.7%)に 認 められました また そのうちグレード3/4は9 例 (3.3%)に 認 められました 間 質 性 肺 疾 患 により 本 剤 を 休 薬 した15 例 のうち 13 例 では 本 剤 投 与 が 再 開 され 11 例 では 投 与 を 継 続 しま したが 2 例 は 間 質 性 肺 疾 患 の 再 発 又 は 増 悪 により 休 薬 中 止 しました 本 剤 投 与 前 に 間 質 性 肺 疾 患 様 の 異 常 所 見 を 認 めた 群 では 認 めなかった 群 と 比 較 してグレード3 以 上 の 間 質 性 肺 疾 患 の 発 現 が 高 かったことが 報 告 されています ( 異 常 所 見 あり 群 7.1% 異 常 所 見 なし 群 2.5%) 本 剤 10mg/ 日 による 単 剤 療 法 を 検 討 した 国 内 外 の 臨 床 試 験 (n=681)では 臨 床 症 状 を 伴 わない グレード1の 間 質 性 肺 疾 患 は19 例 に 認 められました そのうち4 例 がグレード2に 悪 化 しましたが グレー ド3へ 悪 化 した 症 例 は 認 められませんでした mtor 阻 害 剤 の 間 質 性 肺 疾 患 は 一 般 的 に 副 腎 皮 質 ホルモン 剤 による 治 療 に 対 して 反 応 性 が 高 いことが 報 告 されています (Champion,L.et al.:ann.intern.med.144(7),505,2006) 本 剤 の 投 与 にあたって 適 切 な 治 療 を 行 うために 感 染 症 や 原 疾 患 ( 腫 瘍 ) 等 本 剤 以 外 に 起 因 する 呼 吸 器 症 状 は 適 切 な 検 査 により 鑑 別 してください 肺 に 間 質 性 陰 影 を 認 める 患 者 は 肺 臓 炎 間 質 性 肺 炎 肺 浸 潤 等 の 間 質 性 肺 疾 患 が 発 症 重 症 化 するおそれがあるため 本 剤 を 慎 重 に 投 与 してください 本 剤 投 与 開 始 前 は 胸 部 CT 検 査 を 実 施 し 咳 嗽 呼 吸 困 難 発 熱 倦 怠 感 等 の 臨 床 症 状 の 有 無 と 併 せて 投 与 開 始 の 可 否 を 慎 重 に 判 断 してください 本 剤 投 与 中 は 新 規 又 は 悪 化 した 呼 吸 器 系 の 症 状 が 認 められた 場 合 速 やかに 担 当 医 に 連 絡 す るよう 患 者 にご 指 導 ください 本 剤 投 与 開 始 後 は 定 期 的 に 胸 部 CT 検 査 を 実 施 し * 肺 の 異 常 所 見 の 有 無 を 慎 重 に 観 察 してくだ さい また 臨 床 症 状 についても 観 察 を 十 分 に 行 ってください 異 常 が 認 められた 場 合 には 診 断 指 針 の 項 (p.22)を 参 考 に 必 要 に 応 じて 肺 機 能 検 査 及 び 追 加 の 画 像 検 査 を 行 ってください また 減 量 休 薬 基 準 / 治 療 指 針 の 項 (p.23)を 参 考 に 休 薬 又 は 減 量 するなど 適 切 な 処 置 を 行 ってください QA14 p.66 間 質 性 肺 疾 患 とは: 間 質 性 肺 疾 患 とは 肺 臓 炎 間 質 性 肺 炎 肺 浸 潤 などの 事 象 名 で 報 告 される 本 剤 投 与 によって 発 現 した 非 感 染 性 の 肺 障 害 の 総 称 です RECORD-1 試 験 では 本 剤 の 投 与 によって 起 こりうる 肺 障 害 が 画 像 上 臨 床 上 の 所 見 から 様 々な 事 象 名 で 報 告 される 可 能 性 が 考 えられました RECORD-1 試 験 において 実 際 に 発 現 した 事 象 で 間 質 性 肺 疾 患 として 包 括 的 に 評 価 したものは 以 下 のとおりです 胞 隔 炎 肺 臓 炎 間 質 性 肺 疾 患 肺 浸 潤 肺 胞 出 血 肺 毒 性 20

副 作 用 として 報 告 された 間 質 性 肺 疾 患 のCTCAEグレード 別 発 現 頻 度 は 下 表 のとおりでした 腎 細 胞 癌 を 対 象 とした 第 Ⅲ 相 国 際 共 同 臨 床 試 験 (RECORD-1 試 験 )では 本 剤 投 与 群 で11.7%(32 例 ) にみられていました また グレード3/4は3.3%(9 例 )に 認 められました RECORD-1 試 験 n=274n=15 例 数 (%) 副 作 用 全 グレード グレード 1 グレード 2 グレード 3 グレード 4 肺 臓 炎 23(8.4) 5(1.8) 12(4.4) 6(2.2) 0 間 質 性 肺 疾 患 6(2.2) 1(0.4) 3(1.1) 2(0.7) 0 肺 浸 潤 4(1.5) 0 2(0.7) 2(0.7) 0 胞 隔 炎 1(0.4) 1(0.4) 0 0 0 肺 胞 出 血 1(0.4) 0 0 1(0.4) 0 肺 毒 性 1(0.4) 1(0.4) 0 0 0 合 計 32(11.7) 7(2.6) 16(5.8) 9(3.3) 0 n=15 例 数 (%) 副 作 用 全 グレード グレード 1 グレード 2 グレード 3 グレード 4 間 質 性 肺 疾 患 2(13.3) 0 2(13.3) 0 0 肺 臓 炎 2(13.3) 2(13.3) 0 0 0 合 計 4(26.7) 2(13.3) 2(13.3) 0 0 進 行 性 胃 癌 対 象 国 内 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 (n=53) 例 数 (%) 副 作 用 全 グレード グレード 1 グレード 2 グレード 3 グレード 4 肺 臓 炎 8(15.1) 3(5.7) 5(9.4) 0 0 全 期 間 を 通 じて 間 質 性 肺 疾 患 の 発 現 が 認 められました RECORD-1 試 験 進 行 性 胃 癌 対 象 国 内 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 (%) 7 6 5 4 3 2 1 0 0% (0 例 ) 1.9% (1 例 ) 0-28 4.0% (11 例 ) 1.9% (1 例 ) 1.1% (3 例 ) 3.8% (2 例 ) RECORD-1 試 験 の 国 内 症 例 (n=15) 1.1% (3 例 ) 5.7% (3 例 ) 1.9% 1.8% (1 例 ) (5 例 ) 2.2% (6 例 ) 0% (0 例 ) RECORD-1 試 験 [ 腎 細 胞 癌 ] (n=274 日 本 人 n=15を 含 む) 第 Ⅱ 相 国 内 臨 床 試 験 [ 進 行 性 胃 癌 ] (n=53) 1.1% (3 例 ) 0% (0 例 ) 0.4% (1 例 ) 0% (0 例 ) 29-56 57-84 85-112 113-140 141-168 169-196 197- ( 日 ) 発 現 日 ( 日 ) 0-28 29-56 57-84 85-112 113-140 141-168 169-196 197- 発 現 率 ( 例 ) 0% (0 例 ) 13.3% (2 例 ) 0% (0 例 ) 6.7% (1 例 ) 6.7% (1 例 ) 0% (0 例 ) 0% (0 例 ) 0% (0 例 ) 21

3. 臨 床 症 状 が 認 められた 場 合 には 異 常 所 見 の 有 無 を 問 わず 臨 床 所 見 に 基 づくフローチャート を 参 考 に してください 画 像 上 の 異 常 所 見 が 認 められるものの 臨 床 症 状 が 認 められない 場 合 には 画 像 所 見 に 基 づくフロー チャート を 参 考 にし てください CT HRCT KL-6 - DLCO p.28-31 間 質 性 肺 疾 患 と 鑑 別 すべき 疾 患 鑑 別 すべき 疾 患 検 査 法 原 疾 患 の 増 悪 画 像 評 価 血 液 検 査 (KL-6 等 ) 経 気 管 支 肺 生 検 (TBLB) 感 染 症 血 液 検 査 ( 血 算 血 液 像 KL-6 等 ) β-dグルカン サイトメガロウイル ス 抗 原 細 菌 塗 沫 培 養 DNA 検 査 喀 痰 培 養 尿 中 レジオネラ 抗 原 気 管 支 肺 胞 洗 浄 (BAL) 抗 酸 菌 塗 沫 培 養 DNA 検 査 心 疾 患 心 電 図 心 エコー 肺 血 栓 症 血 栓 症 検 査 胸 部 造 影 CT 22

/ 間 質 性 肺 疾 患 の 確 定 診 断 後 下 記 フローチャートを 参 考 に 症 状 に 応 じて 休 薬 又 は 減 量 するなど 適 切 な 処 置 を 行 ってください 1 2 3 4 [ ] [ ] [ ] [ ] 特 に 治 療 せず 同 一 用 量 で 投 与 を 継 続 する 呼 吸 器 専 門 医 に 相 する 患 者 の 状 態 について 厳 重 な 観 察 を 定 期 的 に 行 うこと 投 与 開 始 時 のレベル に 回 復 するまで 必 要 に 応 じて 胸 部 画 像 検 査 (CT 検 査 X 線 検 査 )を 実 施 する 症 状 が 改 善 するまで 休 薬 す る こと ま た 副 腎 皮 質 ホルモン 剤 による 治 療 * を 考 慮 すること 投 与 を 再 開 する 場 合 は 1 日 1 回 5mgの 投 与 とする 本 剤 の 投 与 を 中 止 し 副 腎 皮 質 ホルモン 剤 による 治 療 * を 考 慮 す ること 投 与 開 始 時 のレベルに 回 復 するまで 下 記 の 検 査 を 必 要 に 応 じて 少 なくとも4 週 毎 に 実 施 する 胸 部 CT 検 査 肺 機 能 検 査 : 肺 活 量 肺 拡 散 能 力 () 安 静 時 の 酸 素 飽 和 度 症 状 が 改 善 し か つ 治 療 上 の 有 益 性 が 危 険 性 を 上 回 ると 判 断 された 場 合 の み 1 日 1 回 5 mg の 投 与 とする 本 剤 の 投 与 を 中 止 し 副 腎 皮 質 ホルモン 剤 による 治 療 * を 考 慮 す ること 再 投 与 は 行 わないこと 間 質 性 肺 疾 患 が 発 現 した 場 合 の 経 過 観 察 について 間 質 性 肺 疾 患 が 認 められた 場 合 には そのグレードによらず 患 者 の 状 態 について 厳 重 に 観 察 するため 通 常 の 受 診 に 加 えてさらに 頻 回 な 受 診 を 推 奨 する また 投 与 開 始 時 のレベルに 回 復 するまで 胸 部 画 像 検 査 (CT X 線 )を 実 施 すること グレード1の 間 質 性 肺 疾 患 が 発 現 した 場 合 薬 剤 性 肺 障 害 の 評 価, 治 療 についてのガイドライン( 日 本 呼 吸 器 学 会 作 成 ) とは 異 なり 本 剤 の 投 与 は 継 続 としている したがって 患 者 の 経 過 を 厳 重 に 観 察 するため 少 なくとも1ヵ 月 間 は 週 1 回 以 上 の 受 診 を 推 奨 する 肺 に 基 礎 疾 患 を 持 つ 患 者 で 本 剤 の 投 与 後 に 画 像 上 の 異 常 所 見 又 は 臨 床 症 状 が 認 められた 場 合 には 本 剤 の 投 与 中 止 を 検 討 してください * 副 腎 皮 質 ホルモン 剤 による 治 療 の 例 プレドニゾロンとして0.5~1.0mg/kg/ 日 重 症 例 ではパルス 療 法 (メチルプレドニゾロン1,000mg/ 日 3 日 間 ) 日 本 呼 吸 器 学 会 薬 剤 性 肺 障 害 ガイドライン 作 成 委 員 会 ( 編 ): 薬 剤 性 肺 障 害 の 評 価, 治 療 についてのガイドライン 第 1 版,メディカルレビュー 社,2006 23

3. 主な副作用とその対策 参考 肺臓炎/肺浸潤 のグレード分類 CTCAE Ver3.0 治療の流れ 有害事象 グレード1 グレード2 グレード3 肺臓炎/肺浸潤 症状がなく 画像所見のみ 症状あり 日常生活に支障 がない 症状があり 日常生活に支 障あり 酸素吸入を要する グレード4 生命を脅かす 人工呼吸を要する 関連有害事象 成人呼吸促迫症候群 ARDS 咳 呼吸困難 息切れ 低酸素血症 グレード3-4の好中球減少を伴う感染 臨床的又は微生物学 的に確認 好中球数が正常又はグレード1-2の好中球減少を伴う感染 好中球数が不明な感染 肺線維症 画像上の変化 間質性肺疾患の画像所見 投与にあたって エベロリムスの投与において認められた間質性肺疾患の画像所見を以下に示します 本剤においては 画像パターンA Dの4種類の所見がみられました 主な副作用とその対策 パターンB 肺胞領域の多発性の浸潤 パターンC 斑状の散在するすりガラス陰影 パターンD 両側に広範囲に広がったすりガラス陰影 Ｑ Ａ パターンA 非区域性のすりガラス陰影 別 添 24

患 者 性 年 齢 使 用 理 由 ( 合 併 症 ) 1 日 投 与 量 ( 投 与 期 間 ) 備 考 女 性 60 代 腎 細 胞 癌 ( 不 眠 症 うつ 病 高 コレステロール 血 症 ) 10mg(152 日 間 ) 5mg(126 日 間 ) 国 内 症 例 症 状 経 過 及 び 処 置 約 5 年 前 腎 細 胞 癌 指 摘 左 腎 臓 摘 出 術 施 行 投 与 開 始 日 本 剤 10mg/ 日 の 投 与 開 始 投 与 323 日 目 ( 中 止 翌 日 ) 体 動 時 に 息 切 れが 出 現 したため 外 来 受 診 する CTにて 間 質 性 肺 炎 が 疑 われ 入 院 となる 入 院 後 血 液 ガス 所 見 は 異 常 なくしばらく 経 過 観 察 することになった 採 血 で 肺 サーファクタント 蛋 白 質 -Aが117.0ng/mLと 高 値 であった 中 止 2 日 後 胸 部 単 純 CT 所 見 両 側 肺 下 部 に 左 右 対 称 性 に 斑 状 のすりガラス 陰 影 が 多 数 出 現 している HRCTで 小 葉 隔 壁 の 肥 厚 がみられ る すりガラス 陰 影 内 の 細 気 管 支 壁 の 肥 厚 がみられる 病 変 の 主 座 は 間 質 と 考 える 治 療 経 過 から 薬 剤 性 の 間 質 性 肺 炎 を 第 一 に 考 える 中 止 4 日 後 中 止 6 日 後 中 止 8 日 後 中 止 11 日 後 39 度 の 発 熱 あり 発 熱 は 持 続 した 酸 素 投 与 が 必 要 になるような 呼 吸 困 難 はなかったが SpO2は94%と 入 院 時 よりも 若 干 低 下 し てきた CTにて 肺 の 陰 影 の 増 悪 を 認 め 間 質 性 肺 炎 の 悪 化 と 診 断 ステロイドパルス 療 法 を 開 始 した 細 菌 性 肺 炎 も 完 全 には 否 定 できなかったため 抗 生 剤 (ドリペネム)も 併 用 した パルス 療 法 開 始 後 発 熱 は 全 くなく 全 身 状 態 も 徐 々に 回 復 していった SpO2も96% 以 上 をキープするようになっ た 胸 部 単 純 CT 所 見 両 側 肺 底 区 のすりガラス 陰 影 : 大 きな 変 化 はないが やや 範 囲 が 広 がっている 胸 部 単 純 撮 影 所 見 間 質 性 肺 炎 疑 いの 経 過 両 側 下 肺 野 主 体 の 間 質 影 増 強 は 前 回 と 著 変 なし ( 左 下 肺 は 若 干 改 善 ) 胸 水 ( ) CTで 肺 陰 影 改 善 傾 向 に ステロイドは 漸 減 胸 部 単 純 CT 所 見 両 側 肺 野 肺 底 区 を 主 体 とする 線 状 網 状 影 及 びすりガラス 陰 影 限 局 性 のconsolidationに 改 善 傾 向 を 認 める 中 止 15 日 後 抗 生 剤 投 与 終 了 CTで 肺 陰 影 はさらに 改 善 中 止 17 日 後 よりステロイドは 内 服 に 変 更 予 定 胸 腹 部 造 影 CT 所 見 肺 野 のすりガラス 影 や 網 状 影 (drug induced IP:Interstitial Pneumonia)は 改 善 傾 向 中 止 22 日 後 その 後 も 症 状 の 悪 化 はなく 軽 快 退 院 する 中 止 28 日 後 ステロイド 投 与 終 了 中 止 34 日 後 CTで 異 常 所 見 消 失 する CT 報 告 書 肺 野 のすりガラス 影 や 網 状 影 (drug induced IP)は 改 善 し ほとんど 消 失 併 用 薬 :センノシド パロキセチン リルマザホン アトルバスタチンカルシウム ポリカルボフィルカルシウム クロタミトン オメプラゾール ベタメタ ゾン ゲンタマイシン ブロチゾラム 25

26 投 与 前 発 現 時 軽 快 後 画 像 所 見 3.

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3. 本 剤 の 投 与 により 細 菌 真 菌 ウイルスあるいは 原 虫 による 重 篤 な 感 染 症 ( 肺 炎 アスペルギル ス 症 カンジダ 症 敗 血 症 等 )や 日 和 見 感 染 があらわれることがあります 海 外 では 未 回 復 のまま 死 亡 に 至 った 例 が 報 告 されています B 型 肝 炎 ウイルスの 再 活 性 化 により 肝 不 全 に 至 り 死 亡 した 症 例 が 報 告 されています ( 膵 内 分 泌 腫 瘍 を 対 象 とした 臨 床 試 験 の 報 告 ) 本 剤 は 免 疫 抑 制 作 用 を 有 するため 易 感 染 性 日 和 見 感 染 感 染 症 増 悪 のリスクが 示 唆 されます 感 染 症 は 腎 細 胞 癌 を 対 象 とした 第 Ⅲ 相 国 際 共 同 臨 床 試 験 (RECORD-1 試 験 )では 本 剤 投 与 群 で36 例 (13.1%)に 認 められました また グレード3/4は12 例 (4.4%)に 認 められました 感 染 症 を 合 併 している 患 者 に 対 しては 本 剤 の 免 疫 抑 制 作 用 により 感 染 症 が 悪 化 するおそれがあり ます また 本 剤 投 与 により 肝 炎 ウイルス 結 核 等 が 再 活 性 化 することがあります 本 剤 投 与 に 先 立 って 感 染 の 有 無 を 確 認 し 感 染 症 に 罹 患 している 場 合 には 本 剤 投 与 前 に 適 切 な 処 置 を 行 って ください 肝 炎 ウイルスキャリアの 患 者 では 定 期 的 に 肝 機 能 検 査 を 行 うなど 肝 炎 ウイルスの 再 活 性 化 の 徴 候 や 症 状 の 発 現 に 注 意 してください B 型 肝 炎 感 染 歴 の 確 認 及 び 本 剤 投 与 中 のモニタリングについては 免 疫 抑 制 化 学 療 法 により 発 症 するB 型 肝 炎 対 策 ガイドライン を 参 照 してください 4p.82 異 常 が 認 められた 場 合 には 減 量 休 薬 基 準 の 項 (p.30)を 参 考 に 休 薬 又 は 減 量 するなど 適 切 な 処 置 を 行 ってください 侵 襲 性 の 全 身 性 真 菌 感 染 と 診 断 された 場 合 直 ちに 本 剤 の 投 与 を 中 止 し 適 切 な 抗 真 菌 剤 を 投 与 してください 対 症 療 法 の 薬 剤 選 択 に 際 しては 本 剤 の 相 互 作 用 ( 併 用 注 意 )について 確 認 してください p.12-13 28

腎 細 胞 癌 対 象 第 Ⅲ 相 国 際 共 同 臨 床 試 験 (RECORD-1 試 験 ) 及 び 進 行 性 胃 癌 対 象 国 内 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 に おいて 副 作 用 として 報 告 された 感 染 症 のCTCAEグレード 別 発 現 頻 度 は 下 表 のとおりでした (1% 以 上 の 発 現 が 報 告 されているもの) 3p.76-81 RECORD-1 試 験 n=274n=15 例 数 (%) n=15 例 数 (%) 副 作 用 全 グレード グレード3/4 副 作 用 全 グレード グレード3/4 肺 炎 7(2.6) 4(1.5) 肺 炎 3(20.0) 1(6.7) 鼻 咽 頭 炎 4(1.5) 0 鼻 咽 頭 炎 3(20.0) 0 口 腔 ヘルペス 4(1.5) 0 爪 囲 炎 2(13.3) 0 毛 包 炎 3(1.1) 0 インフルエンザ 1(6.7) 0 肺 感 染 3(1.1) 1(0.4) 気 管 支 炎 1(6.7) 0 爪 囲 炎 3(1.1) 0 口 腔 カンジダ 症 1(6.7) 0 尿 路 感 染 3(1.1) 0 口 腔 ヘルペス 1(6.7) 0 鼻 炎 1(6.7) 0 進 行 性 胃 癌 対 象 国 内 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 (n=53) 例 数 (%) 副 作 用 全 グレード グレード3/4 肺 炎 2(3.8) 0 歯 膿 瘍 1(1.9) 0 感 染 症 の 発 現 時 期 は 以 下 のとおりです RECORD-1 試 験 進 行 性 胃 癌 対 象 国 内 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 (%) 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 3.6% (10 例 ) 0% (0 例 ) 0-28 4.0% (11 例 )3.8% (2 例 ) 1.5% (4 例 ) RECORD-1 試 験 の 国 内 症 例 (n=15) 1.9% (1 例 ) 1.5% (4 例 ) 0.7% (2 例 ) RECORD-1 試 験 [ 腎 細 胞 癌 ] (n=274 日 本 人 n=15を 含 む) 第 Ⅱ 相 国 内 臨 床 試 験 [ 進 行 性 胃 癌 ] (n=53) 1.1% (3 例 ) 0.7% (2 例 ) 0% 0% 0% 0% 0% 0% (0 例 ) (0 例 )(0 例 ) (0 例 ) (0 例 ) (0 例 ) 29-56 57-84 85-112 113-140 141-168 169-196 197- ( 日 ) 発 現 日 ( 日 ) 0-28 29-56 57-84 85-112 113-140 141-168 169-196 197- 発 現 率 ( 例 ) 13.3% (2 例 ) 20.0% (3 例 ) 0% (0 例 ) 6.7% (1 例 ) 0% (0 例 ) 6.7% (1 例 ) 6.7% (1 例 ) 0% (0 例 ) 29

3. 下 記 フローチャートを 参 考 に 症 状 に 応 じて 休 薬 又 は 減 量 するなど 適 切 な 処 置 を 行 ってください 侵 襲 性 の 全 身 性 真 菌 感 染 症 と 診 断 された 場 合 直 ちに 本 剤 の 投 与 を 中 止 し 適 切 な 抗 真 菌 剤 を 投 与 し てください この 場 合 は 本 剤 の 投 与 を 再 開 しないでください 2 3 4 容 可 能 投 与 継 続 容 不 可 症 状 が 消 失 するま で 本 剤 を 休 薬 した の ち 同 じ 用 量 で 本 剤 の 投 与 を 再 開 する 症 状 が 消 失 するま で 本 剤 を 休 薬 した の ち 1 日 1 回 5 mg に 減 量 して 本 剤 の 投 与 を 再 開 する 本 剤 の 投 与 を 中 止 する 再 度 グレード2 症 状 が 消 失 するま で 本 剤 を 休 薬 した の ち 1 日 1 回 5 mg に 減 量 して 本 剤 の 投 与 を 再 開 する 好 中 球 数 が 不 明 な 感 染 のグレード 分 類 (CTCAE Ver3.0) 有 害 事 象 グレード1 グレード2 グレード3 グレード4 好 中 球 数 が 不 明 な 感 染 限 局 性 局 所 的 処 置 を 要 する 抗 生 物 質 / 抗 真 菌 剤 / 抗 ウイルス 剤 の 静 脈 内 投 与 による 治 療 を 要 する; IVRによる 処 置 / 外 科 的 処 置 を 要 する 生 命 を 脅 かす ( 例 : 敗 血 症 性 ショック 血 圧 低 下 アシドーシス 壊 死 ) 30

患 者 性 年 齢 使 用 理 由 ( 合 併 症 ) 1 日 投 与 量 ( 投 与 期 間 ) 備 考 男 性 50 代 膵 臓 神 経 内 分 泌 腫 瘍 (B 型 肝 炎 ウイルス(HBV)キャリアー 2 型 糖 尿 病 高 血 糖 性 高 浸 透 圧 性 非 ケトン 性 症 候 群 粘 膜 炎 胃 炎 消 化 性 潰 瘍 腎 結 石 ) 不 明 (167 日 間 ) 外 国 症 例 症 状 経 過 及 び 処 置 投 与 開 始 34 日 前 投 与 開 始 日 本 剤 投 与 開 始 投 与 113 日 目 B 型 肝 炎 ウイルス 抗 原 (HBsAg)は 陽 性 であり 抗 B 型 肝 炎 ウイルスコア 抗 原 (HBc) 免 疫 グロブリンG(IgG) 及 びB 型 肝 炎 ウイルスDNAの 検 査 は 実 施 されなかったが HBc IgMの 再 活 性 化 は 認 められなかった 肝 機 能 検 査 値 が 上 昇 し 始 めた(ALT:42 IU/L AST:53 IU/L 総 ビリルビン:6mol/L) 投 与 140 日 目 ALT:74 IU/L AST:97 IU/L 総 ビリルビン:6mol/Lとさらに 上 昇 投 与 167 日 目 ( 中 止 日 ) 中 止 2 日 後 中 止 17 日 後 本 剤 投 与 は 中 止 となった ALT:267 IU/L AST:698 IU/L 総 ビリルビン:28mol/Lとなり 急 性 肝 壊 死 を 認 める B 型 肝 炎 ウイルス 負 荷 量 は>100,000,000 IU/mLであった 中 止 23 日 後 ALT:583 IU/L AST:2,170 IU/L 総 ビリルビン:3.97mol/Lとなり 試 験 から 離 脱 中 止 40 日 後 急 性 肝 不 全 を 伴 うB 型 肝 炎 ウイルスの 再 活 性 化 により 肝 性 脳 症 を 呈 し 入 院 肝 性 脳 症 を 合 併 した 急 性 非 代 償 性 肝 不 全 が 疑 われ エンテカビル ラクトース 及 びラミブジンによる 治 療 が 行 われた 中 止 45 日 後 中 止 56 日 後 中 止 61 日 後 ALT:552 IU/L AST:1,730 IU/L アンモニアは211μg/dL 状 態 が 悪 化 したため ICUへ 搬 送 された 中 止 63 日 後 併 用 薬 :インスリン ランソプラゾール 死 亡 剖 検 は 実 施 されなかった 31

3. 本 剤 の 投 与 により 口 内 炎 口 腔 粘 膜 炎 口 腔 内 潰 瘍 等 があらわれることがあります 口 内 炎 は 腎 細 胞 癌 を 対 象 とした 第 Ⅲ 相 国 際 共 同 臨 床 試 験 (RECORD-1 試 験 )では 本 剤 投 与 群 で99 例 (36.1%)に 認 められました また グレード3/4は9 例 (3.3%)に 認 められました 異 常 が 認 められた 場 合 は 減 量 休 薬 基 準 / 治 療 指 針 の 項 (p.34)を 参 考 に 休 薬 又 は 減 量 するなど 適 切 な 処 置 を 行 ってください アルコールあるいは 過 酸 化 水 素 を 含 む 含 嗽 剤 で 処 置 をすると 状 態 を 悪 化 させる 可 能 性 があるため 避 けてください 真 菌 感 染 症 が 診 断 されていない 場 合 は 抗 真 菌 剤 を 使 用 しないでください 腎 細 胞 癌 対 象 第 Ⅲ 相 国 際 共 同 臨 床 試 験 (RECORD-1 試 験 ) 及 び 進 行 性 胃 癌 対 象 国 内 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 において 副 作 用 として 報 告 された 口 内 炎 等 のCTCAEグレード 別 発 現 頻 度 は 下 表 のとおりでした RECORD-1 試 験 n=274n=15 例 数 (%) n=15 例 数 (%) 副 作 用 全 グレード グレード3/4 口 内 炎 99(36.1) 9(3.3) アフタ 性 口 内 炎 25(9.1) 0 口 腔 内 潰 瘍 形 成 4(1.5) 0 舌 潰 瘍 3(1.1) 0 副 作 用 全 グレード グレード3/4 口 内 炎 9(60.0) 0 アフタ 性 口 内 炎 1(6.7) 0 舌 潰 瘍 2(13.3) 0 進 行 性 胃 癌 対 象 国 内 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 (n=53) 例 数 (%) 副 作 用 全 グレード グレード3/4 口 内 炎 38(71.7) 3(5.7) 32

投 与 開 始 から28 日 目 までに 口 内 炎 等 のほとんどが 発 現 していました RECORD-1 試 験 進 行 性 胃 癌 対 象 国 内 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 29.9% 66.0% 0-28 RECORD-1 試 験 [ 腎 細 胞 癌 ](n=274 日 本 人 n=15を 含 む) 第 Ⅱ 相 国 内 臨 床 試 験 [ 進 行 性 胃 癌 ](n=53) 7.7% 5.7% 1.5% 0% 1.1% 0% 0.7% 0% (%) 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0.7% 0% 11.3% 8.8% 0.7% 0% 29-56 57-84 85-112 113-140 141-168 169-( 日 ) RECORD-1 試 験 の 国 内 症 例 (n=15) 発 現 日 ( 日 ) 0-28 29-56 57-84 85-112 113-140 141-168 169- 発 現 率 ( 例 ) 60.0% (9 例 ) 6.7% (1 例 ) 0% (0 例 ) 0% (0 例 ) 0% (0 例 ) 0% (0 例 ) 0-7 6.7% (1 例 ) 0-28 13.9% 35.8% 11.3% 5.8% 7.5% 1.5% 8-14 15-21 22-28 ( 日 ) 発 現 日 ( 日 ) 0-7 8-14 15-21 22-28 発 現 率 ( 例 ) 26.7% (4 例 ) 33.3% (5 例 ) 0% (0 例 ) 0% (0 例 ) 33

3. / 下 記 フローチャートを 参 考 に 症 状 に 応 じて 休 薬 又 は 減 量 するなど 適 切 な 処 置 を 行 ってください 1 2 3 4 投 与 継 続 容 可 能 投 与 継 続 容 不 可 グレード 1 以 下 に 回 復 するまで 本 剤 を 休 薬 した のち 同 じ 用 量 で 本 剤 の 投 与 を 再 開 する グレード1 以 下 に 回 復 するまで 本 剤 を 休 薬 した の ち 1 日 1 回 5mgに 減 量 して 本 剤 の 投 与 を 再 開 する 本 剤 の 投 与 を 中 止 する 再 度 グレード2 グレード1 以 下 に 回 復 するまで 本 剤 を 休 薬 した の ち 1 日 1 回 5mgに 減 量 して 本 剤 の 投 与 を 再 開 する 粘 膜 炎 / 口 内 炎 のグレード 分 類 (CTCAE Ver3.0) 粘 膜 炎 / 口 内 炎 ( 診 察 所 見 ) 有 害 事 象 グレード1 グレード2 グレード3 グレード4 粘 膜 の 紅 斑 斑 状 潰 瘍 又 は 偽 膜 融 合 した 潰 瘍 又 は 偽 膜 ; わずかな 外 傷 で 出 血 1 2 3 組 織 の 壊 死 ; 顕 著 な 自 然 出 血 ; 生 命 を 脅 かす 軽 快 するまで 非 アルコール 性 含 粘 膜 炎 / 口 内 炎 ( 機 能 / 症 状 ) 嗽 剤 又 は 食 水 (0.9%) 含 嗽 剤 を 1 日 数 回 使 用 する などの 保 存 的 な 処 置 を 行 う 上 気 道 / 上 部 消 化 管 : わずかな 症 状 で 摂 食 に 影 響 なし; わずかな 呼 吸 器 症 状 があ るが 機 能 障 害 はない 下 部 消 化 管 : わずかに 不 快 感 があるが 治 療 を 要 さない 上 気 道 / 上 部 消 化 管 : 症 状 があるが 食 べやすく 加 工 した 食 事 を 摂 取 し 嚥 下 することはできる; 呼 吸 器 症 状 があり 機 能 障 害 があるが 日 常 生 活 に 支 障 はない 下 部 消 化 管 : 症 状 があり 内 科 的 治 療 を 要 するが 日 常 生 活 に 支 障 なし 上 気 道 / 上 部 消 化 管 : 症 状 があり 十 分 な 栄 養 や 水 分 の 経 口 摂 取 ができ ない; 呼 吸 器 症 状 があり 日 常 生 活 に 支 障 がある 局 所 痛 薬 の 口 腔 内 投 与 又 はこれとトリアムシノロンな どの 局 所 副 腎 皮 質 ホルモン 剤 の 使 用 が 推 奨 される 下 部 消 化 管 : 便 失 禁 やその 他 の 症 状 により 日 常 生 活 に 支 障 が ある 生 命 を 脅 かす 症 状 がある 注 : 粘 膜 炎 / 口 内 炎 ( 機 能 / 症 状 )は 放 射 線 薬 剤 GVHDによる 上 気 道 / 上 部 消 化 管 の 粘 膜 炎 に 適 用 してもよい 34

1 2 3 アルコール 過 酸 化 水 素 ヨードを 含 有 する 薬 剤 は 口 腔 内 潰 瘍 を 悪 化 させる 傾 向 があるため これら の 薬 剤 の 使 用 は 避 けてください 真 菌 感 染 の 診 断 が 下 されない 限 り 抗 真 菌 薬 の 使 用 は 避 けてください 特 に アゾール 系 抗 真 菌 薬 の 全 身 投 与 は アフィニトールの 代 謝 を 強 力 に 阻 害 することによってアフィニトールの 曝 露 量 を 増 加 さ せるため 投 与 は 避 け 真 菌 感 染 と 診 断 された 場 合 は 抗 真 菌 薬 の 局 所 投 与 を 検 討 してください 同 様 に ウイルス 感 染 の 診 断 が 下 されない 限 り アシクロビルなどの 抗 ウイルス 薬 の 使 用 は 避 けてくだ さい 35

3. 患 者 性 年 齢 使 用 理 由 ( 合 併 症 ) 1 日 投 与 量 ( 投 与 期 間 ) 備 考 男 性 50 代 転 移 性 腎 細 胞 癌 ( 喫 煙 歴 動 脈 性 高 血 圧 ) 10mg(15 日 間 ) 外 国 症 例 症 状 経 過 及 び 処 置 投 与 開 始 日 本 剤 10mg/ 日 の 投 与 開 始 投 与 9 日 目 口 内 炎 の 発 現 投 与 15 日 目 ( 中 止 日 ) グレード3の 口 内 炎 のため 入 院 本 剤 投 与 を 中 止 し マルチビタミン アセトアミノフェン マイコスタチン エス シタロプラム 等 による 治 療 開 始 中 止 19 日 後 口 内 炎 はグレード1まで 改 善 中 止 20 日 後 本 剤 投 与 再 開 再 投 与 14 日 後 退 院 不 明 症 状 は 完 全 治 癒 し 回 復 とみなされた 併 用 薬 :アテノロール クロナゼパム エスシタロプラム ステルキュリアエキス フラングラエキス アムホテリシンB フェンタニル モルヒネ 36

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3. 本 剤 の 投 与 により 高 血 糖 の 発 現 糖 尿 病 の 発 症 や 増 悪 があらわれることがあります 本 剤 投 与 前 には 空 腹 時 血 糖 値 を 測 定 し 適 切 に 血 糖 をコントロールしておいてください p.8 本 剤 投 与 中 は 定 期 的 に 空 腹 時 血 糖 値 の 測 定 を 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 には 減 量 休 薬 基 準 の 項 (p.40)を 参 考 に 休 薬 又 は 減 量 するなど 適 切 な 処 置 を 行 ってください 腎 細 胞 癌 対 象 第 Ⅲ 相 国 際 共 同 臨 床 試 験 (RECORD-1 試 験 ) 及 び 進 行 性 胃 癌 対 象 国 内 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 において 副 作 用 として 報 告 された 高 血 糖 糖 尿 病 及 び 血 中 ブドウ 糖 増 加 のCTCAEグレード 別 発 現 頻 度 は 下 表 のとおりでした RECORD-1 試 験 n=274n=15 例 数 (%) n=15 例 数 (%) 副 作 用 全 グレード グレード3/4 高 血 糖 21(7.7) 12(4.4) 糖 尿 病 3(1.1) 3(1.1) 2 型 糖 尿 病 1(0.4) 0(0.0) 臨 床 検 査 全 グレード グレード3/4 血 中 ブドウ 糖 増 加 4(1.5) 2(0.7) 副 作 用 全 グレード グレード3/4 高 血 糖 4(26.7) 1(6.7) 進 行 性 胃 癌 対 象 国 内 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 (n=53) 例 数 (%) 副 作 用 全 グレード グレード3/4 高 血 糖 5(9.4) 2(3.8) 糖 尿 病 1(1.9) 1(1.9) 38

全 期 間 を 通 じて 高 血 糖 糖 尿 病 の 発 現 が 認 められました RECORD-1 試 験 進 行 性 胃 癌 対 象 国 内 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 (%) 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 3.6% 5.7% 3.8% 3.6% RECORD-1 試 験 [ 腎 細 胞 癌 ] (n=274 日 本 人 n=15を 含 む) 第 Ⅱ 相 国 内 臨 床 試 験 [ 進 行 性 胃 癌 ] (n=53) 2.5 2.0 1.9% 1.8% 1.5 1.0 0.5 0 0-28 RECORD-1 試 験 の 国 内 症 例 (n=15) 1.1% 0% 29-56 57-84 85- ( 日 ) 発 現 日 ( 日 ) 0-28 29-56 57-84 85- 発 現 率 ( 例 ) 20.0% (3 例 ) 6.7% (1 例 ) 0% (0 例 ) 0% (0 例 ) 39

3. 下 記 フローチャートを 参 考 に 症 状 に 応 じて 休 薬 又 は 減 量 するなど 適 切 な 処 置 を 行 ってください 1 2 3 4 投 与 継 続 容 可 能 投 与 継 続 容 不 可 グレード 1 以 下 に 回 復 するまで 本 剤 を 休 薬 したの ち 同 じ 用 量 で 本 剤 の 投 与 を 再 開 する グレード1 以 下 に 回 復 するまで 本 剤 を 休 薬 したの ち 1 日 1 回 5mgに 減 量 して 本 剤 の 投 与 を 再 開 する 本 剤 の 投 与 を 中 止 する 再 度 グレード2 グレード1 以 下 に 回 復 するまで 本 剤 を 休 薬 したの ち 1 日 1 回 5mgに 減 量 して 本 剤 の 投 与 を 再 開 する 血 糖 値 上 昇 ( 高 血 糖 ) 膵 内 分 泌 : 耐 糖 能 異 常 ( 糖 尿 病 ) のグレード 分 類 (CTCAE Ver3.0) 有 害 事 象 グレード1 グレード2 グレード3 グレード4 血 糖 値 上 昇 ( 高 血 糖 ) >ULN-160mg/dL >ULN-8.9mmol/L >160-250mg/dL >8.9-13.9mmol/L >250-500mg/dL >13.9-27.8mmol/L >500mg/dL >27.8mmol/L 又 はアシドーシス ULN: 施 設 基 準 値 上 限 注 :プロトコールに 特 に 指 定 がなければ 高 血 糖 は 一 般 に 空 腹 時 血 糖 値 を 用 いて 判 定 する 膵 内 分 泌 : 耐 糖 能 異 常 ( 糖 尿 病 ) 症 状 がなく 治 療 を 要 さ ない 症 状 がある; 食 事 療 法 又 は 経 口 剤 治 療 を 要 する 日 常 生 活 に 支 障 あり; インスリン 治 療 を 要 する 生 命 を 脅 かす ( 例 :ケトアシドーシス 高 浸 透 圧 性 非 ケトン 性 昏 睡 ) 40

患 者 性 年 齢 使 用 理 由 ( 合 併 症 ) 1 日 投 与 量 ( 投 与 期 間 ) 備 考 男 性 60 代 転 移 性 腎 細 胞 癌 (2 型 糖 尿 病 ) 10mg(169 日 間 ) 外 国 症 例 症 状 経 過 及 び 処 置 投 与 開 始 日 投 与 28 日 目 投 与 65 日 目 投 与 82 日 目 10mg/ 日 にて 本 剤 投 与 開 始 糖 尿 病 が 合 併 症 にあるため ピオグリタゾン 及 びインスリン 製 剤 による 治 療 を 受 け ていた 血 中 グルコース 値 229mg/dL( 投 与 開 始 前 :141mg/dL) 重 篤 な 糖 尿 病 増 悪 が 認 められた 血 中 グルコース 値 317mg/dL 血 中 グルコース 値 369mg/dL 糖 尿 病 増 悪 のため 入 院 インスリンによる 治 療 が 行 われた 投 与 86 日 目 糖 尿 病 の 増 悪 は 完 全 に 回 復 投 与 88 日 目 血 中 グルコース 値 133mg/dL 投 与 168 日 目 投 与 169 日 目 ( 中 止 日 ) 中 止 翌 日 悪 性 新 生 物 の 進 行 を 認 める 併 用 薬 :ピオグリタゾン インスリン 製 剤 悪 性 新 生 物 進 行 のため 本 剤 投 与 中 止 血 中 グルコース 値 166mg/dL 41

3. 本 剤 の 投 与 により 高 コレステロール 血 症 高 トリグリセリド 血 症 等 の 脂 質 異 常 があらわれることがあ ります 異 常 が 認 められた 場 合 には 減 量 休 薬 基 準 / 治 療 指 針 の 項 (p.44)を 参 考 に 休 薬 又 は 減 量 する など 適 切 な 処 置 を 行 ってください 対 症 療 法 が 必 要 な 場 合 には スタチン 系 薬 剤 又 は 適 切 な 脂 質 低 下 薬 を 投 与 してください 腎 細 胞 癌 対 象 第 Ⅲ 相 国 際 共 同 臨 床 試 験 (RECORD-1 試 験 ) 及 び 進 行 性 胃 癌 対 象 国 内 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 において 副 作 用 として 報 告 された 脂 質 異 常 のCTCAEグレード 別 発 現 頻 度 は 下 表 のとおりでした RECORD-1 試 験 n=274n=15 例 数 (%) n=15 例 数 (%) 副 作 用 全 グレード グレード3/4 高 コレステロール 血 症 49(17.9) 7(2.6) 高 トリグリセリド 血 症 40(14.6) 3(1.1) 高 脂 血 症 5(1.8) 1(0.4) 臨 床 検 査 全 グレード グレード3/4 血 中 コレステロール 増 加 2(0.7) 0 血 中 トリグリセリド 増 加 5(1.8) 2(0.7) 副 作 用 全 グレード グレード3/4 高 コレステロール 血 症 3(20.0) 0 高 脂 血 症 4(26.7) 1(6.7) 臨 床 検 査 全 グレード グレード3/4 血 中 トリグリセリド 増 加 1(6.7) 0 進 行 性 胃 癌 対 象 国 内 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 (n=53) 例 数 (%) 副 作 用 全 グレード グレード3/4 高 コレステロール 血 症 5(9.4) 1(1.9) 高 トリグリセリド 血 症 1(1.9) 0 高 脂 血 症 4(7.5) 0 42

高 コレステロール 血 症 高 トリグリセリド 血 症 の 発 現 時 期 は 下 図 のとおりでした RECORD-1 試 験 の 国 内 症 例 では 高 トリグリセリド 血 症 は 認 められませんでした RECORD-1 試 験 進 行 性 胃 癌 対 象 国 内 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 (%) 10 8 6 4 2 0 4.0% 7.5% 0-28 8.8% 1.9% 2.9% 0% RECORD-1 試 験 [ 腎 細 胞 癌 ] (n=274 日 本 人 n=15を 含 む) 第 Ⅱ 相 国 内 臨 床 試 験 [ 進 行 性 胃 癌 ] (n=53) 1.5% 0% 0.7% 0% 29-56 57-84 85-112 113- ( 日 ) RECORD-1 試 験 の 国 内 症 例 (n=15) 発 現 日 ( 日 ) 0-28 29-56 57-84 85-112 113- 発 現 率 ( 例 ) 6.7% (1 例 ) 6.7% (1 例 ) 0% (0 例 ) 6.7% (1 例 ) 0% (0 例 ) (%) 6 5 4 3 2 1 0 4.0% 1.9% 0-28 5.1% 0% 2.9% 0% 1.1% 0% RECORD-1 試 験 [ 腎 細 胞 癌 ] (n=274 日 本 人 n=15を 含 む) 第 Ⅱ 相 国 内 臨 床 試 験 [ 進 行 性 胃 癌 ] (n=53) 0.7% 0% 0.7% 0% 29-56 57-84 85-112 113-140 141- ( 日 ) RECORD-1 試 験 の 国 内 症 例 (n=15) 高 トリグリセリド 血 症 の 発 現 は 認 められませんでした 43

3. / 下 記 フローチャートを 参 考 に 症 状 に 応 じて 休 薬 又 は 減 量 するなど 適 切 な 処 置 を 行 ってください 1 2 3 4 投 与 継 続 専 門 医 に 相 し 一 般 的 な 薬 物 療 法 を 検 討 実 施 し コントロー ルできない 場 合 には 減 量 休 薬 を 検 討 する 本 剤 の 投 与 を 中 止 する 血 清 コレステロール 値 上 昇 血 清 トリグリセリド 値 上 昇 のグレード 分 類 (CTCAE Ver3.0) 有 害 事 象 グレード1 グレード2 グレード3 グレード4 血 清 コレステロール 値 上 昇 ( 高 コレステロール 血 症 ) 血 清 トリグリセリド 値 上 昇 ( 高 トリグリセリド 血 症 ) ULN: 施 設 基 準 値 上 限 >ULN-300mg/dL >ULN-7.75mmol/L >300-400mg/dL >7.75-10.34mmol/L >400-500mg/dL >10.34-12.92mmol/L >500mg/dL >12.92mmol/L >ULN-2.5 ULN >2.5 ULN-5.0 ULN >5.0 ULN-10 ULN >10 ULN 44

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3. 本 剤 投 与 により 発 疹 皮 膚 乾 燥 そう 痒 症 等 があらわれることがあります 異 常 が 認 められた 場 合 には 減 量 休 薬 基 準 の 項 (p.48)を 参 考 に 休 薬 又 は 減 量 するなど 適 切 な 処 置 を 行 ってください 一 般 的 な 対 処 法 : 軽 度 のものでは 抗 ヒスタミン 薬 の 投 与 により 一 過 性 に 消 退 します また 乾 燥 性 の 場 合 には 保 湿 作 用 の 強 い 軟 膏 類 の 外 用 や 掻 破 による 慢 性 湿 疹 化 を 防 ぐため ステロイド 軟 膏 外 用 止 痒 薬 投 与 が 行 われます 吉 田 清 一 監 修 :がん 化 学 療 法 の 有 害 反 応 対 策 ハンドブック 第 3 版 先 端 医 学 社,274,2003より 引 用 一 部 改 変 腎 細 胞 癌 対 象 第 Ⅲ 相 国 際 共 同 臨 床 試 験 (RECORD-1 試 験 ) 及 び 進 行 性 胃 癌 対 象 国 内 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 において 副 作 用 として 報 告 された 皮 膚 障 害 のCTCAEグレード 別 発 現 頻 度 は 下 表 のとおりでした (5% 以 上 の 発 現 が 報 告 されているもの) 3p.76-81 RECORD-1 試 験 n=274n=15 例 数 (%) n=15 例 数 (%) 副 作 用 全 グレード グレード3/4 副 作 用 全 グレード グレード3/4 発 疹 77(28.1) 3(1.1) 発 疹 10(66.7) 0 皮 膚 乾 燥 33(12.0) 1(0.4) 爪 の 障 害 4(26.7) 0 そう 痒 症 32(11.7) 1(0.4) そう 痒 症 2(13.3) 0 ざ 瘡 1(6.7) 0 皮 膚 乾 燥 1(6.7) 0 湿 疹 1(6.7) 0 毛 髪 成 長 異 常 1(6.7) 0 過 角 化 1(6.7) 0 爪 破 損 1(6.7) 0 皮 膚 病 変 1(6.7) 0 蕁 麻 疹 1(6.7) 0 進 行 性 胃 癌 対 象 国 内 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 (n=53) 例 数 (%) 副 作 用 全 グレード グレード3/4 発 疹 23(43.4) 0 そう 痒 症 10(18.9) 0 46

皮 膚 障 害 の 発 現 時 期 は 以 下 のとおりです RECORD-1 試 験 進 行 性 胃 癌 対 象 国 内 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 (%) 50 45 43.4% (%) 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 6.9% 0-7 9.4% 16.4% 11.3% 9.9% 5.7% 4.7% 0-56 17.0% 5.1% 7.5% 2.6% 11.3% 1.1% 9.4% 1.1% 5.7% 8-14 15-21 22-28 29-35 36-42 43-49 50-56 発 現 日 ( 日 ) 0-7 8-14 15-21 22-28 29-35 36-42 43-49 50-56 発 現 率 ( 例 ) 20.0% (3 例 ) 46.7% (7 例 ) 13.3% (2 例 ) 6.7% (1 例 ) 6.7% (1 例 ) 0% (0 例 ) 0% (0 例 ) 0% (0 例 ) 40 35 38.0% 34.0% 30 25 20 15 10 5 0 0-28 9.9% 4.0% 1.9% RECORD-1 試 験 [ 腎 細 胞 癌 ](n=274 日 本 人 n=15を 含 む) 第 Ⅱ 相 国 内 臨 床 試 験 [ 進 行 性 胃 癌 ](n=53) 1.5% 0% 3.3% 1.9% 29-56 57-84 85-112 113- ( 日 ) RECORD-1 試 験 の 国 内 症 例 (n=15) 発 現 日 ( 日 ) 0-28 29-56 57-84 85-112 113- 発 現 率 ( 例 ) 86.7% (13 例 ) 6.7% (1 例 ) 0% (0 例 ) 0% (0 例 ) 0% (0 例 ) 47

3. 下 記 フローチャートを 参 考 に 症 状 に 応 じて 休 薬 又 は 減 量 するなど 適 切 な 処 置 を 行 ってください 1 2 3 4 投 与 継 続 容 可 能 投 与 継 続 容 不 可 グレード 1 以 下 に 回 復 するまで 本 剤 を 休 薬 したの ち 同 じ 用 量 で 本 剤 の 投 与 を 再 開 する グレード1 以 下 に 回 復 するまで 本 剤 を 休 薬 したの ち 1 日 1 回 5mgに 減 量 して 本 剤 の 投 与 を 再 開 する 本 剤 の 投 与 を 中 止 する 再 度 グレード2 グレード1 以 下 に 回 復 するまで 本 剤 を 休 薬 したの ち 1 日 1 回 5mgに 減 量 して 本 剤 の 投 与 を 再 開 する 皮 疹 / 落 屑 皮 膚 乾 燥 掻 痒 症 / 掻 痒 のグレード 分 類 (CTCAE Ver3.0) 皮 疹 / 落 屑 有 害 事 象 グレード1 グレード2 グレード3 グレード4 自 覚 症 状 を 伴 わない 斑 状 / 丘 疹 状 の 皮 疹 又 は 紅 斑 掻 痒 や 随 伴 症 状 を 伴 う 斑 状 / 丘 疹 状 の 皮 疹 又 は 紅 斑 ; 体 表 面 積 (BSA)の <50%を 占 める 限 局 性 の 落 屑 その 他 の 病 変 高 度 又 は 全 身 性 の 紅 皮 症 や 斑 状 / 丘 疹 状 / 小 水 疱 状 の 皮 疹 ;B S Aの 50%を 占 める 落 屑 全 身 性 の 剥 脱 性 / 潰 瘍 性 / 水 疱 性 皮 膚 炎 注 : 皮 疹 / 落 屑 はGVHDに 適 用 してもよい 皮 膚 乾 燥 症 状 がない 症 状 があるが 日 常 生 活 に 支 障 なし 日 常 生 活 に 支 障 あり 掻 痒 症 / 掻 痒 軽 度 又 は 限 局 性 の 掻 痒 激 しい 又 は 広 範 囲 の 掻 痒 激 しい 又 は 広 範 囲 の 掻 痒 であり 日 常 生 活 に 支 障 あ り 関 連 有 害 事 象 : 皮 疹 / 落 屑 48

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3. 本 剤 の 投 与 により リンパ 球 減 少 血 小 板 減 少 ヘモグロビン 減 少 好 中 球 減 少 があらわれること があります 本 剤 投 与 開 始 前 及 び 本 剤 投 与 中 は 定 期 的 に 血 液 検 査 ( 血 球 数 算 定 等 )を 実 施 してください 異 常 が 認 められた 場 合 には 減 量 休 薬 基 準 の 項 (p.51-53)を 参 考 に 休 薬 又 は 減 量 するなど 適 切 な 処 置 を 行 ってください 一 般 的 な 対 処 法 : 症 状 に 応 じて 赤 血 球 輸 血 やG-CSF 投 与 血 小 板 輸 血 などの 実 施 及 び 感 染 症 対 策 の 実 施 が 考 えられます 吉 田 清 一 監 修 :がん 化 学 療 法 の 有 害 反 応 対 策 ハンドブック 第 3 版 先 端 医 学 社,177,2003より 引 用 一 部 改 変 腎 細 胞 癌 対 象 第 Ⅲ 相 国 際 共 同 臨 床 試 験 (RECORD-1 試 験 ) 及 び 進 行 性 胃 癌 対 象 国 内 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 において 副 作 用 として 報 告 されたリンパ 球 減 少 血 小 板 減 少 ヘモグロビン 減 少 好 中 球 減 少 の CTCAEグレード 別 発 現 頻 度 は 下 表 のとおりでした RECORD-1 試 験 n=274n=15 例 数 (%) n=15 例 数 (%) 副 作 用 全 グレード グレード3/4 リンパ 球 減 少 症 18(6.6) 9(3.3) 血 小 板 減 少 症 14(5.1) 3(1.1) 好 中 球 減 少 症 3(1.1) 1(0.4) 副 作 用 全 グレード グレード3/4 血 小 板 減 少 症 3(20.0) 1(6.7) ヘモグロビン 減 少 1(6.7) 0 血 小 板 数 減 少 3(1.1) 1(0.4) ヘモグロビン 減 少 3(1.1) 0 進 行 性 胃 癌 対 象 国 内 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 (n=53) 例 数 (%) 副 作 用 全 グレード グレード3/4 血 小 板 減 少 症 8(15.1) 0 好 中 球 減 少 症 4(7.5) 0 好 中 球 数 減 少 3(5.7) 1(1.9) 血 小 板 数 減 少 2(3.8) 0 リンパ 球 減 少 症 2(3.8) 2(3.8) ヘモグロビン 減 少 1(1.9) 1(1.9) 50

リンパ球減少 血小板減少 ヘモグロビン減少 好中球減少 発現時期 リンパ球減少 血小板減少 ヘモグロビン減少 好中球減少の発現までの期間 日数 は下表のとおりでした 発現までの日数 中央値 範囲 RECORD-1試験 副作用名 進行性胃癌対象国内第Ⅱ相臨床試験 n=53 国内症例 n=15 リンパ球減少症 50日 14-211 58.5日 55-62 血小板減少症 15日 13-85 15日 15.5日 14-17 好中球減少症 15日 13-15 18日 16-43 血小板数減少 20日 14-27 29日 15-51 好中球数減少 15日 ヘモグロビン減少 83日 64-99 63日 22日 減量 休薬基準 投与にあたって 全体 n=274 日本人含む 治療の流れ RECORD-1試験 進行性胃癌対象国内第Ⅱ相臨床試験 下記フローチャートを参考に症状に応じて休薬又は減量するなど適切な処置を行ってください 血液学的毒性 血小板減少 本剤の投与を 継続する グレード 2 グレード 3 グレード1 以下 血小板数 75,000/ に 回復するまで本剤を休薬する 1日1回5 に減量して 本剤の投与を再開する 投与再開後に血小板 減少症が再度グレード2 血小板数 75,000-50,000/ となった 場合は グレード1 以下 に回復するまで本剤を 休薬したのち 1日1回5 に減量して本剤の投 与を再開する グレード3 血小板数 50,000-25,000/ の血小板減少症が 再度発現した場合には 本剤の投与を中止する 本剤の投与を 中止する Ｑ Ａ 同じ用量で本剤の 投与を再開する グレード 4 主な副作用とその対策 グレード 1 参考 有害事象 グレード 1 血小板 LLN 施設基準値下限 グレード1 グレード2 <LLN-75,000/ <LLN-75.0 109/L <75,000-50,000/ <75.0-50.0 109/L グレード 2 本剤の投与を継続する グレード3 グレード 3 <50,000-25,000/ <50.0-25.0 109/L グレード4 グレード 4 <25,000/ <25.0 109/L グレード1 以下 好中球数 1,500/ に回復する まで本剤を休薬する 51 同じ用量で本剤の 1日1 回 5 に減 量し 別 添 血液学的毒性 好中球減少 血小板 のグレード分類 CTCAE Ver3.0

3. に 回 復 するまで 本 剤 を 休 薬 した のち 1 日 1 回 5 mgに 減 量 して 本 剤 の 投 与 を 再 開 する 1 2 3 4 本 剤 の 投 与 を 継 続 する グレード1 以 下 ( 好 中 球 数 1,500/mm3)に 回 復 する まで 本 剤 を 休 薬 する 同 じ 用 量 で 本 剤 の 投 与 を 再 開 する 投 与 再 開 後 に 好 中 球 減 少 症 が 再 度 グレード 3 ( 好 中 球 数 <1,000-500/mm3) となった 場 合 には 好 中 球 が 1,500/mm3 以 上 に 回 復 するまで 本 剤 を 休 薬 した のち 1 日 1 回 5 mg に 減 量 して 本 剤 の 投 与 を 再 開 する グレード3の 好 中 球 減 少 症 の3 回 目 の 発 現 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 する 1 日 1 回 5 mg に 減 量 し て 本 剤 の 投 与 を 再 開 する 減 量 にもかかわらずグ レード 3 又 はグレード 4( 好 中 球 数 <500/mm3)の 好 中 球 減 少 症 が 発 現 し た 場 合 に は 本 剤 の 投 与 を 中 止 する 好 中 球 / 顆 粒 球 のグレード 分 類 (CTCAE Ver3.0) 有 害 事 象 グレード1 グレード2 グレード3 グレード4 好 中 球 / 顆 粒 球 <LLN-1,500/mm3 <LLN-1.5 10 9 /L <1,500-1,000/mm3 <1.5-1.0 10 9 /L <1,000-500/mm3 <1.0-0.5 10 9 /L <500/mm3 <0.5 10 9 /L LLN: 施 設 基 準 値 下 限 好 中 球 / 顆 粒 球 は 成 熟 好 中 球 ( 桿 状 核 球 + 分 節 核 球 )を 意 味 し 幼 若 好 中 球 はカウントに 含 めない 52

3 4 発 熱 性 好 中 球 減 少 のグレード 分 類 (CTCAE Ver3.0) 有 害 事 象 グレード1 グレード2 グレード3 グレード4 発 熱 性 好 中 球 減 少 ( 臨 床 的 又 は 微 生 物 学 的 に 感 染 が 確 認 されない 感 染 巣 不 明 の 発 熱 )(ANC<1.0 10 9 /L 発 熱 38.5 ) ー ー あり 生 命 を 脅 かす( 例 : 敗 血 症 性 ショック 血 圧 低 下 ア シドーシス 壊 死 ) 関 連 有 害 事 象 : 好 中 球 / 顆 粒 球 ヘモグロビン リンパ 球 減 少 のグレード 分 類 (CTCAE Ver3.0) 有 害 事 象 グレード1 グレード2 グレード3 グレード4 ヘモグロビン <LLN-10.0g/dL <LLN-6.2mmol/L <LLN-100g/L <10.0-8.0g/dL <6.2-4.9mmol/L <100-80g/L <8.0-6.5g/dL <4.9-4.0mmol/L <80-65g/L <6.5g/dL <4.0mmol/L <65g/L リンパ 球 減 少 <LLN-800/mm3 <LLN-0.8 10 9 /L <800-500/mm3 <0.8-0.5 10 9 /L <500-200/mm3 <0.5-0.2 10 9 /L <200/mm3 <0.2 10 9 /L LLN: 施 設 基 準 値 下 限 53

3. 患 者 性 年 齢 使 用 理 由 ( 合 併 症 ) 1 日 投 与 量 ( 投 与 期 間 ) 備 考 男 性 50 代 転 移 性 腎 細 胞 癌 ( 右 腎 摘 出 高 血 圧 便 秘 背 部 痛 神 経 系 疾 患 ) 10mg(19 日 間 ) 10mg( 中 止 後 再 開 :47 日 間 ) 10mg( 中 止 後 再 開 :8 日 間 ) 外 国 症 例 症 状 経 過 及 び 処 置 投 与 開 始 日 本 剤 10mg/ 日 投 与 開 始 グレード1の 血 小 板 減 少 発 現 投 与 18 日 目 血 小 板 減 少 はグレード2に 悪 化 投 与 19 日 目 ( 中 止 日 ) 本 剤 投 与 中 止 中 止 9 日 後 血 小 板 数 が130,000/μL(グレード1)に 改 善 したため 本 剤 を10mg/ 日 にて 投 与 再 開 中 止 50 日 後 グレード1の 血 小 板 減 少 が 継 続 中 止 55 日 後 本 剤 投 与 再 度 中 止 中 止 59 日 後 血 小 板 数 900/μLと グレード4 に 悪 化 中 止 68 日 後 10mg/ 日 にて 本 剤 投 与 再 開 中 止 75 日 後 本 剤 投 与 中 止 中 止 82 日 後 血 小 板 減 少 はグレード3に 改 善 したが グレード2の 肺 炎 ( 本 剤 との 因 果 関 係 は 否 定 )を 認 め 試 験 から 脱 落 中 止 89 日 後 肺 炎 は 回 復 併 用 薬 :クロニジン ポリカーボフィルカルシウム アセチルサリチル 酸 オメプラゾール ゾレドロン 酸 54

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3. 本 剤 投 与 により 血 中 クレアチニン 増 加 があらわれることがあります また まれに 腎 不 全 が 認 められ ています 本 剤 投 与 開 始 前 及 び 投 与 後 は 定 期 的 に 血 清 クレアチニン 血 中 尿 素 窒 素 (BUN) 等 の 腎 機 能 検 査 を 実 施 してください 異 常 が 認 められた 場 合 には 減 量 休 薬 基 準 の 項 (p.57)を 参 考 に 休 薬 又 は 減 量 するなど 適 切 な 処 置 を 行 ってください 腎 細 胞 癌 対 象 第 Ⅲ 相 国 際 共 同 臨 床 試 験 (RECORD-1 試 験 ) 及 び 進 行 性 胃 癌 対 象 国 内 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 において 副 作 用 として 報 告 された 腎 機 能 障 害 のCTCAEグレード 別 発 現 頻 度 は 下 表 のとおりでした RECORD-1 試 験 n=274n=15 例 数 (%) 進 行 性 胃 癌 対 象 国 内 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 (n=53) 例 数 (%) 副 作 用 全 グレード グレード3/4 血 中 クレアチニン 増 加 14(5.1) 0 高 クレアチニン 血 症 1(0.4) 0 腎 不 全 3(1.1) 2(0.7) 副 作 用 全 グレード グレード3/4 腎 機 能 障 害 2(3.8) 0 血 中 クレアチニン 増 加 等 の 腎 機 能 障 害 の 発 現 までの 期 間 ( 日 数 )は 下 表 のとおりでした RECORD-1 試 験 進 行 性 胃 癌 対 象 国 内 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 副 作 用 名 RECORD-1 試 験 (n=274 日 本 人 含 む) 発 現 までの 日 数 : 中 央 値 ( 範 囲 ) 進 行 性 胃 癌 対 象 国 内 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 (n=53) 血 中 クレアチニン 増 加 52.5 日 (14-197) 腎 不 全 50 日 (44-83) 高 クレアチニン 血 症 42 日 腎 機 能 障 害 46 日 (14-78) 56

下 記 フローチャートを 参 考 に 症 状 に 応 じて 休 薬 又 は 減 量 するなど 適 切 な 処 置 を 行 ってください 1 2 3 4 投 与 継 続 容 可 能 投 与 継 続 容 不 可 グレード 1 以 下 に 回 復 するまで 本 剤 を 休 薬 したの ち 同 じ 用 量 で 本 剤 の 投 与 を 再 開 する グレード1 以 下 に 回 復 するまで 本 剤 を 休 薬 したの ち 1 日 1 回 5mgに 減 量 して 本 剤 の 投 与 を 再 開 する 本 剤 の 投 与 を 中 止 する 再 度 グレード2 グレード1 以 下 に 回 復 するまで 本 剤 を 休 薬 したの ち 1 日 1 回 5mgに 減 量 して 本 剤 の 投 与 を 再 開 する クレアチニン 腎 不 全 のグレード 分 類 (CTCAE Ver3.0) 有 害 事 象 グレード1 グレード2 グレード3 グレード4 クレアチニン >ULN-1.5 ULN >1.5 ULN-3.0 ULN >3.0 ULN-6.0 ULN >6.0 ULN ULN: 施 設 基 準 値 上 限 注 : 小 児 患 者 については 年 齢 による 適 正 レベルに 補 正 すること 関 連 有 害 事 象 : 糸 球 体 ろ 過 率 腎 不 全 関 連 有 害 事 象 : 糸 球 体 ろ 過 率 長 期 的 な 人 工 透 析 を 要 さ ない 長 期 的 な 人 工 透 析 又 は 腎 移 植 を 要 する 57

3. 副 作 用 として アフィニトールと 同 一 成 分 の 薬 剤 (サーティカン 注 ) )での 報 告 を 含 め 以 下 の 副 作 用 があらわれ ることがあります これらの 症 状 が 認 められた 場 合 には 減 量 又 は 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 ってください アナフィラキシー 様 症 状 ( 呼 吸 困 難 顔 面 紅 潮 胸 痛 血 管 浮 腫 等 )があらわれることがあります 本 剤 投 与 中 は 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 っ てください 副 作 用 名 悪 性 腫 瘍 ( 二 次 発 癌 ) 進 行 性 多 巣 性 白 質 脳 症 (PML) 処 置 等 悪 性 リンパ 腫 リンパ 増 殖 性 疾 患 悪 性 腫 瘍 ( 特 に 皮 膚 )があらわれることがあり ます 投 与 中 は 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 ってください 進 行 性 多 巣 性 白 質 脳 症 があらわれることがあります 治 療 期 間 中 及 び 治 療 終 了 後 は 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 し 意 識 障 害 認 知 障 害 麻 痺 症 状 ( 片 麻 痺 四 肢 麻 痺 ) 言 語 障 害 等 の 症 状 があらわれた 場 合 は MRIによる 画 像 診 断 及 び 脳 脊 髄 液 検 査 を 行 うとともに 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 ってください BKウイルス 腎 症 血 栓 性 微 小 血 管 障 害 BKウイルス 腎 症 があらわれることがあります 症 状 が 発 現 した 場 合 には 減 量 又 は 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 ってください 溶 血 性 尿 毒 症 症 候 群 (HUS: 血 小 板 減 少 溶 血 性 貧 血 腎 不 全 を 主 徴 とする) 血 栓 性 血 小 板 減 少 性 紫 斑 病 (TTP) 様 症 状 ( 血 小 板 減 少 微 小 血 管 性 溶 血 性 貧 血 腎 機 能 障 害 精 神 症 状 を 主 徴 とする) 等 の 血 栓 性 微 小 血 管 障 害 があらわ れることがあります このような 症 状 があらわれた 場 合 には 減 量 又 は 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 っ てください 肺 胞 蛋 白 症 心 嚢 液 貯 留 肺 胞 蛋 白 症 があらわれることがあります 投 与 中 は 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 するなど 適 切 な 処 置 を 行 ってください 心 嚢 液 貯 留 があらわれることがあります 投 与 中 は 心 電 図 心 エコー 胸 部 X 線 検 査 を 行 うなど 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 し 異 常 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 するなど 適 切 な 処 置 を 行 ってください 58

注 )サーティカン の 効 能 又 は 効 果 用 法 及 び 用 量 ( アフィニトール の 有 効 成 分 であるエベロリムスの 含 有 量 が 異 なる 製 剤 ;サーティカン 錠 0.25mg 0.5mg 0.75mg) 効 能 又 は 効 果 心 移 植 における 拒 絶 反 応 の 抑 制 用 法 及 び 用 量 通 常 成 人 にはエベロリムスとして1.5mgを 1 日 2 回 に 分 けて 経 口 投 与 する なお 開 始 用 量 は1 日 量 として3mgまでを 用 いることができる 患 者 の 状 態 やトラフ 濃 度 によって 適 宜 増 減 する 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 (2)シクロスポリンのマイクロエマルジョン 製 剤 (ネオーラル ) 及 び 副 腎 皮 質 ホルモン 剤 と 併 用 すること 59

4.Q & A Q 01 スニチニブ ソラフェニブが 投 与 されていない 患 者 にアフィニトールを 投 与 しても よいですか? A スニチニブ 又 はソラフェニブが 投 与 されていない 患 者 に 本 剤 を 投 与 することは 推 奨 できません 腎 細 胞 癌 対 象 第 Ⅲ 相 国 際 共 同 臨 床 試 験 は スニチニブ 又 はソラフェニブによる 前 治 療 で 病 態 進 行 した 転 移 性 腎 細 胞 癌 患 者 に 限 定 して 実 施 したことから スニチニブ 又 はソラフェニブによる 治 療 歴 がない 根 治 切 除 不 能 又 は 転 移 性 の 腎 細 胞 癌 に 対 する 使 用 経 験 は 限 られています Q 02 術 後 補 助 化 学 療 法 としてアフィニトールを 投 与 してもよいですか? A 腎 細 胞 癌 患 者 に 対 してこれまでに 実 施 した 本 剤 の 臨 床 試 験 は すべて 転 移 性 腎 細 胞 癌 患 者 を 対 象 としており 術 後 補 助 化 学 療 法 における 使 用 経 験 がなく 有 効 性 及 び 安 全 性 は 確 認 されていません 術 後 補 助 化 学 療 法 として 本 剤 を 投 与 することは 推 奨 できません 60

Q 03 腫 瘍 の 増 悪 又 は 効 果 不 十 分 が 認 められた 患 者 に 対 して 1 日 1 回 10mgを 超 える 用 量 に 増 量 してもよいですか? A 1 日 1 回 10mgを 超 えて 増 量 した 場 合 の 有 効 性 及 び 安 全 性 は 確 立 していません そのため 1 日 1 回 10mgを 超 える 用 量 では 投 与 しないでください Q 04 患 者 の 状 態 により 適 宜 減 量 するとありますが どのような 場 合 減 量 すべきですか? A 以 下 のような 場 合 には 減 量 することが 考 えられます また そのほかにも 患 者 の 状 態 に 応 じて 減 量 を 検 討 してください 中 等 度 の 肝 機 能 障 害 (Child-Pugh 分 類 クラスB)のある 患 者 では 本 剤 の 減 量 を 考 慮 してください Child-Pughp.9 p.14 CYP3A4 又 はP 糖 蛋 白 (PgP) 阻 害 作 用 を 有 する 薬 剤 とやむを 得 ず 併 用 する 場 合 には 本 剤 の 減 量 を 考 慮 してください p.12-13 副 作 用 が 発 現 した 場 合 には それぞれの 副 作 用 の 減 量 休 薬 基 準 を 参 考 に 患 者 の 状 態 に 応 じ て 本 剤 の 減 量 を 検 討 してください p.16-17 61

4.Q & A Q 05 アフィニトールはなぜ 空 腹 時 投 与 なのですか? A 健 康 成 人 を 対 象 に 本 剤 10mgを 高 脂 肪 食 摂 取 後 に 投 与 したときのTmaxは 空 腹 時 に 比 べて1.75 時 間 遅 延 しました これに 伴 い Cmaxは54% 低 下 し AUC0-infは22% 低 下 しました 一 方 低 脂 肪 食 摂 取 後 に 投 与 したときにも 同 様 の 結 果 が 得 られ Tmaxは 空 腹 時 に 比 べて1 時 間 遅 延 し Cmaxは 42% 低 下 AUC0-infは32% 低 下 しました なお T1/2は 空 腹 時 高 脂 肪 食 摂 取 後 及 び 低 脂 肪 食 摂 取 後 でそれぞれ35.6 40.5 及 び39.6 時 間 であり 食 事 による 差 は 認 められませんでした 高 脂 肪 食 及 び 低 脂 肪 食 の 摂 取 後 に 本 剤 を 服 用 すると Cmax 及 びAUCが 低 下 することから 本 剤 の 投 与 にあたっては 食 事 の 影 響 を 避 けるため 空 腹 時 に 投 与 してください 対 方 象 : 健 康 成 人 24 例 法 :アフィニトール10mgを 空 腹 時 高 脂 肪 食 低 脂 肪 食 摂 取 後 に 単 回 経 口 投 与 する 非 盲 検 ランダム 化 3 期 クロスオーバー 試 験 を 行 った なお 血 中 濃 度 は 液 体 クロマトグラフィータンデム 質 量 分 析 (LC-MS/MS) 法 で 測 定 した 図 アフィニトールの 血 中 濃 度 に 対 する 食 事 の 影 響 (ng/ml) 60 50 40 30 20 10 全 定 時 空 腹 時 低 脂 肪 食 摂 取 後 高 脂 肪 食 摂 取 後 値 (ng/ml) 60 50 40 30 20 10 24 時 間 までの 空 腹 時 低 脂 肪 食 摂 取 後 高 脂 肪 食 摂 取 後 値 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 (h) 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24(h) 社 内 資 料 : 食 事 の 影 響 (2120 試 験 ) 62

Q 06 アフィニトールは 空 腹 時 投 与 ですが いつ 投 与 したらよいでしょうか? A 一 般 的 に 食 後 1~2 時 間 程 度 が 経 過 すれば 摂 取 した 食 物 は 胃 内 から 排 出 されると 考 えられます ま た 本 剤 の 薬 物 動 態 に 対 する 食 事 の 影 響 を 評 価 した 試 験 において 本 剤 を 空 腹 時 に 投 与 した 際 の Tmaxは1 時 間 であったことから 投 与 後 1 時 間 で 本 剤 の 大 半 は 吸 収 されると 考 えられます このため 本 剤 の 薬 物 動 態 に 対 する 食 事 の 影 響 を 避 けるためには 食 後 2 時 間 以 内 食 前 1 時 間 以 内 を 避 け 毎 日 一 定 の 時 間 を 決 めて 投 与 してください Q 07 A アフィニトールを 砕 いて 投 与 してもよいですか? 本 剤 を 粉 砕 したり 割 って 投 与 した 場 合 の 安 全 性 及 び 有 効 性 は 確 立 されていないため 推 奨 できま せん Q 08 水 ぬるま 湯 以 外 で 投 与 してもよいですか? A 水 又 はぬるま 湯 以 外 での 投 与 は 推 奨 できません 特 にグレープフルーツジュースや 一 部 の 柑 橘 系 飲 料 で 投 与 することは 避 けてください 本 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 し 副 作 用 の 発 現 につながる 可 能 性 があります 水 又 はぬるま 湯 以 外 で 投 与 した 場 合 の 本 剤 の 吸 収 等 への 影 響 は 明 らかでないことより 水 又 はぬるま 湯 での 投 与 を 推 奨 しています 63

4.Q & A Q 09 アフィニトールを1 日 2 回 に 分 けて 投 与 してもよいですか? A 1 日 2 回 に 分 けて 投 与 した 場 合 の 有 効 性 及 び 安 全 性 は 確 立 されていません 1 日 2 回 に 分 けての 投 与 は 推 奨 できません Q 10 アフィニトールを 飲 み 忘 れた 場 合 はどのように 対 処 すればよいですか? A 飲 み 忘 れに 気 づいた 時 間 が いつもの 投 与 時 間 より6 時 間 以 内 であれば すぐに 投 与 してください ただし 6 時 間 以 上 経 過 している 場 合 は 次 の 日 の 投 与 時 間 に1 回 分 だけ 投 与 してください Q 11 インターフェロンやインターロイキン-2などのサイトカイン 製 剤 スニチニブ ソラフェニブなど 他 の 抗 悪 性 腫 瘍 剤 とアフィニトールを 併 用 してもよいですか? A インターフェロンやインターロイキン- 2などのサイトカイン 製 剤 スニチニブ ソラフェニブなど 他 の 抗 悪 性 腫 瘍 剤 との 併 用 による 有 効 性 及 び 安 全 性 は 確 立 されていません これらの 薬 剤 との 併 用 は 推 奨 できません 64