ストレス性潰瘍予防の現在と未来

Crit Care Med. 2016 Jul;44(7):1395-405. ストレス性潰瘍予防の現在と未来 慈恵 ICU 勉強会 2016.8.23 奥井聖子

目次 1. 過去ストレス性潰瘍予防の歴史 2. 現在頻度 PPI vs. H2RA (RCT メタ解析 大規模観察研究 ) 有害作用 (C.D. 感染 肺炎 血小板減少症 ) 危険因子コストガイドライン 3. 未来 進行中の研究 4. まとめ 私見

ストレス性潰瘍予防の歴史

ストレス潰瘍予防の歴史 1842 年 Thomas Blizard Curling が小児の熱傷患者 12 例の消化管穿孔を報告 1841 年 Carl Rokitansky により小児頭蓋内腫瘍患者の消化管穿孔を報告 1932 年 Harvey Cushing が脳腫瘍手術後患者の消化管穿孔を報告 中枢神経系と消化性潰瘍との関係を病理学の観点からも考察 ストレス潰瘍の概念を提唱 Neurosurgery 68:1695 1698, 2011 2011 年 7 月 12 日勉強会 ストレス性潰瘍予防 改変

1969 年 ストレス潰瘍予防の歴史 Stress ulcer, acute erosive gastritis and the gastric mucosal barrier surgical ICU おける呼吸不全, 低血圧, sepsis, 黄疸に関連した胃潰瘍症例 8 例を報告 生存者は 8 例中 1 例のみ Am J Surg 1969; 117(4): 523-53 1978 年 Antacid titration in the prevention of acute gastrointestinal bleeding: a controlled, randomized trial in 100 critically ill patients NEJM 1978 May 11;298(19):1041-5 同グループによる RCT 制酸薬の有無と消化管出血との関係を検証 制酸薬 (+) vs. (-):: 2/51(4%) vs. 12/49 (25%) (p<0.005) 制酸薬により消化管出血が減少 1969~1989 年 SUP に関する RCT44 件 2011 年 7 月 12 日勉強会 ストレス性潰瘍予防 参照

Stress ulcer prophylaxis in the critically ill: A meta-analysis SUP に関する RCT42 件のメタ分析 D J Cook et al, Am J Med 1991 Dec;91(6): 670 重症患者における SUP の効果 ( 消化管出血, 死亡率 ) を検証 明らかな消化管出血発生率制酸薬 vs. no prophylaxis OR 0.40 (95%CI: 0.20-0.79), H2RA vs. no prophylaxis OR 0.29 (95% CI 0.17-0.45) 制酸薬 vs. 胃粘膜保護薬 OR 0.65 ( 95%CI 0.16-2.49) H2RA vs. 制酸薬 OR 0.56 (95% CI 0.33-0.97) 制酸薬, 胃粘膜保護薬,H2RA の使用により消化管出血の発生率低下 死亡率 明らかな減少は認められなかった 1980 年代には SUP が広く行われ, 消化管出血を予防 2011 年 7 月 12 日勉強会 ストレス性潰瘍予防 参照

Stress Ulcer Prophylaxis(SUP) 出血の頻度 危険因子 比較効果 SUP コスト 有害作用

消化管出血の頻度

消化管出血の頻度 重症患者での粘膜障害の頻度は 75 100% 顕性出血は約 5-25% で起こる Alhazzani W et al:pol Arch Med Wewn 2012; 122:107 114 1980 年代の RCT では critically important bleeding(cib) は全体の 1.5 8.5% 予防を行わない患者では 15% に生じていた 1999 年以前の研究では CIB の頻度は 2 6% Am J Health Syst Pharm 1999; 56: 347 379. 2000 年以降では CIB の頻度は 0.1 4% 程度とされる Intensive Care Med 2003; 29: 1306 1313 ここ 20 年ほどで ICU 管理などによりストレス性潰瘍の発生率は減少してきている.

危険因子

危険因子 大規模観察研究 2252 人の ICU 患者 48 時間以上の人工呼吸器管理 凝固異常が CIB の危険因子 Cook DJ : N Engl J Med 1994; 330:377 381 1077 人 人工呼吸器患者を対象にした RCT リスク因子は血清 Cr > 5.68 mg/dl (RR:1.16; 95%CI, 1.02-1.32 ) Cook D et al: Crit Care Med 1999; 27:2812 2817

重症患者の消化管出血の頻度 危険因子について検討 Design 多施設 前向きコホート研究 Patients 11 カ国 97ICU に入室した 18 歳以上の患者 1034 名 outcome primaryoutcome : 臨床的に重要な消化管出血 secondary outcome: 顕性消化管出血 90 日以内の死亡率

CIB の発生日時 結果 死亡率 CIB は 27 人 /1037 人 (2.6%) そのうち約半数 (13 人 ) が ICU 入室 48 時間以内に発症 臨床的に重要な消化管出血 :27/1034(2.6%) 顕性出血 :49/1034(4.7%) 73% が制酸剤の投与をうけていた PPI(55%)vsH2RA(17%) 調整オッズ比では臨床的消化管出血は 90 日死亡率と有意な関係なし Adjusted OR1.70(0.64-4.28)

結果危険因子 臓器不全スコア高値 :OR 1.4(1.2 1.6) 肝疾患の既往 :OR 7.6(3.3 17.5) 凝固障害の既往 :OR 5.2(2.29 11.8) 3 つ以上の共存疾患 :OR 8.9(2.7 28.8) RRT:OR 6.9(2.7 17.5) 急性凝固機能障害 :OR 4.2(1.7 10.2)

その他 小規模な研究では 脊髄損傷 外傷性脳損傷 (GCS<10) 熱傷 ( 面積 >35%) 敗血症 肝部分切除 肝臓 or 腎移植 アルコール乱用 1 週間以上の ICU 滞在 6 日以上の潜在性 or 明らかな出血 高容量のコルチコステロイドなどを危険因子とする論文も

比較効果

PPI の使用頻度 USAとカナダの報告ではICU 患者の84% にSUPが行なわれている J Crit Care 2014; 29:955 960 PPI 使用率 コホート研究 PPI H2RA 1990-91 年 0.3% 71.8% NEJM 1994 ; 330 : 377-381 2004-07 年 81% 29% Arch Intern Med 2011; 171: 991-997 サーベイランス PPI H2RA 1998 年 3% 77% Crit Care 1999; 3: 145-49 2002 年 26% 64% Crit Care Med 2004; 32(10): 2008-13 2007 年 20% 67% Anesthesia 2007; 62: 412-23 2014 年 59% 25% J Crit Care 2014; 29:955 960 2011 年 7 月 12 日勉強会 ストレス性潰瘍予防 改変

RCT 1990 年頃から多くの PPI vs. H2RA の RCT が行なわれてきたが CIB を primary endpoint にした論文は少ない 67 人の ICU 患者 CIB の頻度は H2RA と比較して PPI で有意に低い (6% vs. 31% p<0.05) Levy MJ, Seelig CB, Robinson NJ, et al: Dig Dis Sci 1997; 42:1255 1259 外傷 術後の成人 ICU 患者では SUP 群 (PPI と H2RA) 非 SUP 群 ( スクラルファート プラセボ ) に有意差なし (1%,3%,4%,1% p>0.05) Kantorova I, Svoboda P, Scheer P, et al: Hepatogastroenterology 2004; 51:757 761 129 人 ICU 患者 PPI と H2RA で CIB の発生率に有意差なし (1.6% vs 5.9%) Solouki M, Marashian S, Kouchak M: Tanaffos 2009; 8:37 42

PPI vs. H2RA Randomized, double-blind comparison of immediate-release omeprazole oral suspension versus intravenous cimetidine for the prevention of upper gastrointestinal bleeding in critically ill patients Crit Care Med 2005 ; 33 : 760-765 PPI と H2RA とで, 上部消化管出血予防効果と胃内 ph を比較検討 Design: prospective, randomized, double-blinded trial Setting: アメリカの ICU 47 施設 Patients: 48 時間以上の人工呼吸管理を必要とする ICU 患者 359 人 Intervention: omeprazole; 初回 40mgx2, 翌日 40mg x1 (oral or N-G) cimetidine; 300 mg bolus, 50 mg/hr 14 日間治療 2011 年 7 月 12 日勉強会 ストレス性潰瘍予防 参照

結果 消化管出血 臨床的に重要な消化管出血 PPI vs. H2RA: 7/178 (3.9%) vs. 10/81 ( 5.5%) 有意差なし 顕性出血 PPI vs. H2RA: 34/178 (19.1%) vs. 58/181 ( 32.0%) (p=0.005) PPI 群で顕性出血は有意に減少するが臨床的に重要な消化管出血では有意差なし PPI 群で有意に減少 2011 年 7 月 12 日勉強会 ストレス性潰瘍予防 改変

メタ解析

メタ解析 PPI vs. H2RA 14RCT 1720 名 PPI が CIB を有意に減少させる RR0.36(0.19 0.68 p=0.002) 13RCT 1587 名 PPI が CIB を有意に減少させる OR0.30( 0.17-0.54) 7RCT 936 名 PPI vs. H2RA で CIB に有意差なし Pooled risk difference -0.04(-0.09-0.1) 3RCT 569 名 PPI が CIB を有意に減少させる OR 0.42(0.20 0.91) いずれの研究も肺炎の発生率 死亡率 ICU 滞在日数に有意差なし

Proton Pump Inhibitors Versus Histamine2 Receptor Antagonists for Stress Ulcer Prophylaxis in Critically Ill Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis Crit Care Med 2013; 41:693 705 ICU 患者において上部消化管出血予防としての PPI と H2RA を比較したメタアナリシス Methods : MEDLINE EMBASE などで検索した 1200 以上の文献から 14 の RCT を選択 Patients : 成人の ICU 入室患者 1720 例 Outcome : Primary outcome clinically important upper gastrointestinal bleeding overt upper gastrointestinal bleeding Secondary outcome 院内肺炎 CD 感染 ICU 死亡率 ICU 滞在期間 2014 年 7 月 22 日勉強会 H2 ブロッカー vs PPI 参照

Proton Pump Inhibitors Versus Histamine2 Receptor Antagonists for Stress Ulcer Prophylaxis in Critically Ill Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis Crit Care Med 2013; 41:693 705 Figure 4. Forrest plot for clinically important gastrointestinal bleeding outcome. Data from 12 trials were included in the analysis using random effects model. The use of proton pump inhibitor (PPI) was associated with a significantly lower risk of clinically important bleeding compared with histamine 2 receptor antagonist (H2RA) (risk ratio [the same as relative risk] [RR] 0.36; 95% confidence interval [CI] 0.19 0.68). M-H = Mantel Haenszel. Figure 5. Forrest plot for overt upper gastrointestinal bleeding outcome. Data from 14 trials were included in the analysis using random effects model. The use of proton pump inhibitor (PPI) was associated with a significantly lower risk of overt bleeding compared with histamine 2 receptor antagonist (H2RA) (risk ratio [the same as relative risk] [RR] 0.35; 95% confidence interval [CI] 0.21 0.59). M-H = Mantel Haenszel. 臨床的に重要な消化管出血 PPI が better (RR:0.36(95%CI:0.19 0.68), p =0.002, I 2 = 0%) 顕性出血 PPI が better (RR:0.35(95%CI 0.21 0.59), p <0.0001, I 2 =15%) 2014 年 7 月 22 日勉強会 H2 ブロッカー vs PPI 改変

Proton Pump Inhibitors Versus Histamine2 Receptor Antagonists for Stress Ulcer Prophylaxis in Critically Ill Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis Crit Care Med 2013; 41:693 705 Alhazzani et al Alhazzani et al Figure 6. Forrest plot for nosocomial pneumonia outcome. Data from eight trials were included in the analysis using random effects model. The risk of nosocomial pneumonia was similar in both groups risk ratio [the same as relative risk] [RR] 1.06; 95% confidence interval [CI] 0.73 1.52). H2RA = histamine 2 receptor antagonist; M-H = Mantel Haenszel; PPI = proton pump inhibitor. 院内肺炎 ICU死亡率 ICU滞在 期間に差は見られなかった Figure 6. Forrest plot for nosocomial pneumonia outcome. Data from eight trials were included in the analysis using random effects model. The risk of nosocomial pneumonia was similar in both groups risk ratio [the same as relative risk] [RR] 1.06; 95% confidence interval [CI] 0.73 1.52). H2RA = histafigure 6. Forrest plot for nosocomial pneumonia outcome. Data from eight trials were included in the analysis using random effects model. The risk of mine 2 receptor antagonist; M-H = Mantel Haenszel; PPI = proton pump inhibitor. nosocomial pneumonia was similar in both groups risk ratio [the same as relative risk] [RR] 1.06; 95% confidence interval [CI] 0.73 1.52). H2RA = histamine 2 receptor antagonist; M-H = Mantel Haenszel; PPI = proton pump inhibitor. Figure 7. Forrest plot for ICU mortality outcome. Data from eight trials were included in the analysis using random effects model. The risk of death during the ICU stay was similar in both groups (risk ratio [the same as relative risk] [RR] 1.01; 95% confidence interval [CI] 0.83 1.24). H2RA = histamine 2 receptor antagonist; M-H = Mantel Haenszel; PPI = proton pump inhibitor. Figure 7. Forrest plot for ICU mortality outcome. Data from eight trials were included in the analysis using random effects model. The risk of death during the ICU stay was similar in both groups (risk ratio [the same as relative risk] [RR] 1.01; 95% confidence interval [CI] 0.83 1.24). H2RA = histamine 2 Figure 7. Forrest plot for=icu mortality outcome. Data from eightinhibitor. trials were included in the analysis using random effects model. The risk of death durreceptor antagonist; M-H Mantel Haenszel; PPI = proton pump ing the ICU stay was similar in both groups (risk ratio [the same as relative risk] [RR] 1.01; 95% confidence interval [CI] 0.83 1.24). H2RA = histamine 2 receptor antagonist; M-H = Mantel Haenszel; PPI = proton pump inhibitor. Figure 8. Forrest plot for ICU length of stay outcome. Data from five trials were included in the analysis using random effects model. There was no statistically significant difference between groups (weighted mean difference 0.54; 95% confidence interval [CI] 2.20 to 1.13). H2RA = histamine Figure 8. antagonist; Forrest plotppi for = ICU length of stay outcome. Data from five trials were included in the analysis using random effects model. There was no 2 receptor proton pump inhibitor. statistically significant difference between groups (weighted mean difference 0.54; 95% confidence interval [CI] 2.20 to 1.13). H2RA = histamine 2 receptor antagonist; PPI = proton pump inhibitor. Figure 8. Forrest plot for ICU length of stay outcome. Data from five trials were included in the analysis using random effects model. There was no statistically significant difference between groups (weighted mean difference 0.54; 95% confidence interval [CI] 2.20 to 1.13). H2RA = histamine www.ccmjournal.org -ARCH s 6OLUME s.umber 2 receptor antagonist; PPI = proton pump inhibitor. 702 702 www.ccmjournal.org 院内肺炎 相対リスク1.06; 95%信頼区間0.73 1.52; p = 0.76; I2= 0% ICU死亡率 相対リスク1.01; 95%信頼区間0.83 1.24; p = 0.91; I2= 0% ICU滞在期間 相対リスク-0.54; 95%信頼区間-2.20 1.13; p = 0.53; I2= 0% 出血の定義は様々 SUPの方法 期間等も様々 high qualityの研究では 治療効果が小さい 2014年7月22日勉強会 H2ブロッカー vs PPI 改変 -ARCH s 6OLUME s.umber

Stress ulcer prophylaxis versus placebo or no prophylaxis in critically ill patients. A systematic review of randomised clinical trials with meta-analysis and trial sequential analysis. Intensive Care Med 2014; 40:11 22 SUP(PPI or H2RA) と予防なしを比較した RCT 20 件 1971 症例のメタ解析 Deta MEDLINE EMBASE Cochorane Library Efficiency outcome ストレス関連上部消化管出血 肺炎 総死亡率

結果 死亡率 消化管出血 SUP とコントロール群で有意差なし (RR1.00,95% CI 0.84-1.20) サブグル - プ解析 :PPI vs. H2RA 有意差なし SUP が有意に消化管出血を減少させる (RR0.41,95% CI 0.31-0.53) サブグループ解析 :PPI vs. H2RA 有意差なし しかし どの論文も n が少ない 単施設の研究が多い high risk of bias の論文が多い 20 件の殆どが H2RA PPI はたったの 2 件

大規模観察研究 ここ最近で ICU 患者を対象にした大規模研究が 2 件 48 時間以上の人工呼吸器管理をした重症敗血症 敗血症性ショック患者 686 名 H2RA に比べて PPI 群の方が出血の頻度が有意に高い (PPI 10% vs H2RA2.3%) しかし多変量解析では有意差なし Barletta JF:Ann Pharmacother 2014; 48:1276 1281

Research Original Investigation Histamine-2 Receptor Antagonists vs Proton Pump Inhibitors on Gastrointestinal Tract Hemorrhage and Infectious Complications in the Intensive Care Unit Robert MacLaren, PharmD, MPH; Paul M. Reynolds, PharmD; Richard R. Allen, PhD JAMA Intern Med 2014; 174:564 574 ストレス潰瘍による消化管出血の予防薬としての H2RA と PPI を評価 肺炎 CD 感染の発生率についても検討する Design 他施設 後ろ向き疫学コホート研究期間 :2003 年 1 月 1 日 2008 年 12 月 31 日 Setting, Patients アメリカコロラド州の 71 病院 18 歳以上 24 時間以上の人工呼吸管理を要し ストレス潰瘍の予防として PPI or H2RA を投与された ICU 患者 35,312 名 2014.7.22 勉強会 H2B vs. PPI 参照

H2B or PPI の投与をうけた 35312 例 H2B 投与群 13439 人 (38.1%) vs. PPI 投与群 21873 人 (61.9%) Primary outcome Secondary outcome 単純比較 消化管出血 :2.1% vs. 5.9% 院内肺炎 :27% vs. 38.6% CD 感染症 :2.2% vs. 3.8% いずれの発症率も PPI 群で有意に高かった (p<0.001) プロペンシティスコアで修正 単純比較と同様の結果消化管出血 : 2.4% vs. 4.7% (P < 0.01) 院内肺炎 :30.7% vs. 34% (P < 0.01) CD 感染症 : 2.6% vs. 3.4% (P=0.02) PPI は H2B と比べ 消化管出血 肺炎や CDI の増加と関連 メタ解析とは異なる結果に しかし 2 件とも ICD 9 を用いてデータを算出している 消化管出血の重症度 (CIB or 顕性出血 ) は不明 PPI or H2RA の選択理由 診断治療基準の施設による違い 2014.7.22 勉強会 H2B vs. PPI より改変

有害作用

制酸剤の有害作用機序 胃酸分泌の抑制は胃内細菌の増殖 胃内容排出の遅延 胃粘膜の粘度の低下等の変化をもたらす Dial MS. Am J Gastroenterol 2009; 104(Suppl 2):S10 S16 健常なボランティアの研究で PPI の単回投与により好中球の機能を障害し 殺菌作用を抑えてしまう Zedtwitz-Liebenstein K et al: Crit Care Med 2002; 30:1118 1122 PPI 投与は好中球の接着分子を減少させ 炎症部位への遊走 細菌の貪食を減らす Kedika RR et al: Dig Dis Sci 2009; 54:2312 2317

CD infection 多くの研究で特に PPI が院内の CDI の危険であると提唱 しかし ICU 患者に焦点を当てた研究は数少ない ICU 人工呼吸器管理の患者 35312 名の大規模 cohort 研究 H2RA<PPI で CDI の頻度高い (adjusted OR 1.3 95%CI 1.04-1.64) MacLaren Ret al: JAMA Intern Med 2014; 174:564 574 後ろ向き case control study PPI 投与期間と CDI リスクの検討 投与期間が 2 日以上では CDI が増加する (OR 2.03 95%CI 1.11-8.74) Barletta JF, Sclar DA: Crit Care 2014; 18:714

J Crit Care 2014; 29:696.e11 696.e15 ICU 患者におけるストレス性潰瘍予防の比率 消化管出血の頻度 CDAD の発生率との関連を検討 Design 単施設 後ろ向き観察研究 Setting, Patients アメリカコロラド州の 71 病院 1999 年から 2010 年の間 ICU に 48 時間以上滞在した患者 3286 名

結果 ストレス潰瘍予防の内訳 PPI 55.6% H2RA 5.8% スクラルファート 10.1% 併用 19.8% 上部消化管出血を起こしたのは 29/3286 人 (0.9%) ストレス性潰瘍予防の種類による消化管出血の頻度に有意差なし

結果 CD 関連腸炎は 110/3286 人 (3.3%) 独立危険因子は PPI (OR3.1; 95%CI. 1.11-8.74) セファロスポリン (OR1.8; 95%CI. 1-3.23) フルコナゾール (OR1.9; 95%CI 1.1-3.14) CD 関連腸炎は入院日数を平均 8 日延長 死亡率をあげる (OR1.6; 95%CI. 1.06-2.41) 単施設 後ろ向き研究である ストレス潰瘍予防の選択がない より重症患者に PPI が投与されていた可能性も

肺炎 大規模な RCT H2RA とスクラルファートで VAP の発生に違いなし Cook D et al: N Engl J Med 1998; 338:791 797 PPI と H2RA を比較した RCT は多くあるが有意差なし PPI と H2RA を比較したメタ解析でも有意差なし 明らかに SUP が肺炎のリスクをあげるといった RCT はなし 後ろ向きコホート 人工呼吸器管理下で PPI 投与されている成人 ICU 患者で肺炎のリスクが上がる MacLarenR et al: JAMA Intern Med 2014; 174:564 574

Design 後ろ向きコホート研究 Patients 3 日間以上入院した 18 歳以上の患者 63878 人 Outcome Primary: 院内肺炎全て ( 誤嚥性肺炎 + 非誤嚥性肺炎,ICD-9-CM code に従って診断 ) Secondary: 誤嚥性肺炎, 非誤嚥性肺炎 JAMA. 2009;301(20):2120-2128 非 ICU 患者での制酸剤と院内肺炎の関連を検討 2015 年 10 月 20 日 ICU における PPI H2B の副作用 改変

制酸剤全体の結果 PPI, H2B の比較 PPI では 有意に院内肺炎が多く発症する H2B では 調整済みオッズ比では有意差がなくなった 2015 年 10 月 20 日 ICU における PPI H2B の副作用 参照

Bateman BT et al: BMJ 2013; 347:f5416 冠動脈バイパス術施行患者におけるストレス潰瘍予防薬の種類と術後肺炎リスクを検討 Design 後ろ向きコホート研究 Setting, Patients アメリカの大規模データベースから抽出 2004 年から 2010 年に冠動脈バイパス術をうけた患者 2 万 1214 人

結果 院内肺炎 :PPI vs. H2RA で 492/9830(5.0%)vs. 487/11384(4.3%) PPI で有意に高い (RR 1.19)(propensity score で調整しても有意差あり ) 操作変数について補正解析後 PPI は 1000 患者当たり 8.2 例の肺炎増加と関連

血小板減少 メカニズムは骨髄抑制とハプテンの形成による Wade EE et al:intensive Care Med 2002; 28:459 465 ハプテンの形成には数日かかるため H2RA 開始から短期間で進行する血小板減少は関連性がうすい可能性がある MacLaren R et al: Expert Opin Drug Saf 2015; 14:269 280 PPI と血小板減少の関連性を示したケースレポートも報告されている

29 件のケースレポート 血小板減少が報告されている 約 90% の症例で血小板減少のリスクファクター ( 敗血症 消化管出血 高齢 腎機能障害 肝機能障害等 ) が存在している

血小板減少 H2RA と血小板減少の関連性を示した文献はケースレポートと 小規模な後ろ向き研究に限られている 大規模研究では関連性を示せていない

経腸栄養

経腸栄養 経腸栄養は制酸剤の投与と比較して消化管出血の発生率が低い Crit Care Med 1983; 11: 13-16 重症熱傷患者 526 人 受傷後 12 時間以内の EN の投与開始は SUP 群よりも消化管出血の発生率を有意に減少させる (3.3% vs. 8.3%, P<0.05) EN の成分自体が酸を緩衝し 粘膜保護として働く プロスタグランジンの分泌促進 粘膜血流を改善する Burns 1997; 23: 313-318 Crit Care Med 1990; 18: 621-624 ストレスにより胃の迷走神経が刺激されるが その経路を EN が鈍化させる J Surg Res 2000; 88: 1-7 2011.1.18 勉強会 新世紀のストレス潰瘍予防 改変

Stress ulcer prophylaxis in the new millennium: A systematic review and meta-analysis Crit Care Med. 2010 Nov;38(11):2222-8. H2RA と Enteral nutrition(en) の有益性と危険性 について検討した RCT17 件のメタ解析 patients 1836 人の成人患者 Outcome Primary outcome 臨床的に重要な上部消化管出血の発生 Secondary outcome Hospital-acquired pneumonia(hap) の発生 2011.1.18 勉強会 新世紀のストレス潰瘍予防 改変

結果消化管出血発生率 サブグループ解析 EN 非投与 有意差あり EN 投与 有意差なし 経管栄養そのものが消化管出血を予防する可能性あり 2011.1.18 勉強会 新世紀のストレス潰瘍予防 改変

結果 死亡率 院内肺炎 EN(-): 有意差なし, EN(+): H2B 投与群で高い EN(-): 有意差なし EN(+): H2B 投与群で高い 経腸栄養と H2RA の併用は肺炎 死亡率を増加させる EN を実施している患者ではストレス潰瘍予防の必要性は乏しいかもしれない ただし 結果はサブ解析にとどまり EN の研究はたったの 3 件のみ 2011.1.18 勉強会 新世紀のストレス潰瘍予防 改変

コスト

PPI と H2RA の費用効果を検討する Value Health 2013; 16:14 22 Design,Setting decision tree を用いて分析モデルを構築 費用は 2010 年のアメリカドルを用いて算出 Patients SUB の高リスクの成人 ICU 患者

危険因子 外傷 循環血漿減少性ショック 敗血症 急性呼吸不全 広範囲熱傷 急性腎不全 ショック 重症膵炎 CABG 後など (ICD 9 を用いて抽出 )

結果 出血の確率 PPI (1.3%) H2RA(6.6%) 肺炎の確率 PPI(10.3%)H2RA(10.3%) 費用効果比は PPI vs. H2RA:$58700 vs. $63920 PPI の方が費用効果が優れる

現在のガイドライン

ガイドライン 1999 年 American Society of Health-System Pharmacists 2008 年 Association for the Surgery of Trauma 2012 年 Surviving Sepsis Campaign 2014 年 Danish Society of Intensive Care Medicine and Danish Society of Anesthesiology Care Medicine

ガイドライン 出血リスクのある重症敗血症 敗血症性ショックの患者に対して ストレス潰瘍予防として H2RA や PPI の投与を推奨する (1B) ストレス性潰瘍の予防には H2RA よりも PPI の方が望ましい (2C) 危険因子のない患者には予防を行うべきではない (2B)

ガイドライン ICU の成人重症患者に SUP を日常的に使うべきではない (1C) SUP と栄養に関しては十分なエビデンスはない ICU での外傷 熱傷 心臓胸部外科患者に関する十分なエビデンスはない ICU での成人患者にストレス潰瘍予防をする場合 PPI の投与を推奨する (2C)

Surviving Sepsis Campaign 2012 出血リスクのある重症敗血症 敗血症性ショックの患者に対して ストレス潰瘍予防として H2RA や PPI の投与を推奨する (1B) ストレス性潰瘍の予防には H2RA よりも PPI の方が望ましい (2C) 危険因子のない患者には予防を行うべきではない (2B) 2008 年からの変更点がいくつか 近年のメタ解析をうけて PPI を推奨 SUP の有害作用の報告が増えて 危険因子のない患者には行うべきではない 具体的な危険因子の項目に関しては明記されていない 経腸栄養に関してはエビデンスが乏しいとされており記されていない

進行中の研究

現在進行中の研究 Stress Ulcer Prophylaxis in the Intensive Care Unit (SUP-ICU) Verified July 2016 by Scandinavian Critical Care Trials Group 目的 ストレス性潰瘍予防は ICU において標準的な治療であるが そのエビデンスは質 量ともに低く 有害作用も報告されている PPI の投与は肺炎 CD 感染 急性心筋梗塞のリスクになるとされている SUP ICU trial の目的は ICU の成人重症患者における PPI による SUP の利点と欠点を評価する

Study design Randomized Double Blind Estimated Enrollment: 3350 人 対象 Denmark, Finland, Netherlands, Norway, Switzerland 期間 2016 年 1 月から Outcome 90 日後の死亡率 方法 パントプラゾール群 (40mg/ 日 iv ICU 入室から退室まで ) vs. 生理食塩水群 (10ml の生理食塩水 iv 入室から退室まで )

INCLUSION CRITERIA ICU への緊急入院 18 歳以上 以下に挙げる 1 つ以上のリスクファクターがある ショック ( 昇圧剤の持続投与 or 収縮期血圧 <90mmHg MAP<70mmHg or lactate > 4 mmol/l) IRRT or CRRT 24 時間以上の人工呼吸器管理 凝固異常 (platelets < 50 x 109/l or INR > 1.5 or PT > 20 秒 ) 抗凝固薬の投与 ( 予防投与量は除外 ) 6 ヶ月以内の凝固異常の既往 (platelets < 50 x 109/l or INR > 1.5 or PT > 20 秒 ) 慢性肝障害の既往 ( 門脈圧亢進症, 肝硬変, 静脈瘤出血 or 肝性脳症の既往 )

EXCLUSION CRITERIA PPI の禁忌がある 日常的に PPI and/or H2RA の投与を受けている 入院中 消化管出血があった 入院中 消化性潰瘍の診断を受けている 入院中 臓器移植を受けた withdraw or 脳死 妊娠中 同意が取得できていない

現在進行中の研究 PEPTIC STUDY ANZICS CTG research ICU で患者における ストレス潰瘍予防としての PPI と H2RA に効果と安全性を比較検討する Study design A multi-center cluster cross over randomised registry trial 対象 New Zealand Australia など Outcome ストレス関連消化管出血 ( 内視鏡を用いて評価 ) CDI 10 日間以上の人工呼吸器管理

まとめ ICU 治療の変化 早期の経腸栄養によりストレス性潰瘍の頻度は減少傾向にある メタ解析では PPI が優れているが 最近の RCT 大規模研究では有意差がない コホート研究では SUP により肺炎 CDI のリスクが上がるとされるがメタ解析では有意差なし 経腸栄養は CIB の発生率を下げる可能性がある

私見 PPI が H2RA より優れているかは疑問 日常的に行われている SUP だがエビデンスレベルはあまり高くない そもそも潰瘍予防自体必要なのか 現在進行中の論文の結果に注目するところ 早期の発症が多い 経腸栄養が CIB のリスクを下げるなら H2RA + 早期の経腸栄養開始がいいかもしれない 今後は投与期間 治療をやめる時期などに対する研究や 経腸栄養とストレス潰瘍予防の併用に関する研究も望まれる