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すずりすえたけ
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1 第 4 章システマティックレビュー 1 システマティックレビューの概要 30 2 エビデンスの収集 32 3 エビデンス総体の評価 34 4 エビデンス総体の統合 37 5 エビデンス総体のエビデンスの強さの決定 39 6 システマティックレビューレポートの作成 39

2 第 4 章システマティックレビュー 1 システマティックレビューの概要 1) システマティックレビューとはシステマティックレビュー (systematic review) とは, クリニカルクエスチョン (clinical question;cq) に対して, 研究を網羅的に調査し, 同質の研究をまとめ, バイアスを評価しながら分析統合を行うことである Cochrane レビューをはじめとし, 数多くのシステマティックレビューあるいはメタアナリシスが発表されている現在, システマティックレビューを計画時点で登録するウェブサイトが運用されている診療ガイドラインのための CQ に基づくシステマティックレビューも論文としての発表を計画する場合には, 個々に PROSPERO(International pro spective register of systematic reviews) への登録を検討する必要がある定性的システマティックレビュー研究や除外された研究の数, 対象者の特性と人数, 比較と介入の方法, バイアスリスクの評価などを記述し, 深い理解を与えるために定性的にまとめたものをいう定性的システマティックレビューの結果はエビデンスの強さの判定に反映させる定量的システマティックレビュー( メタアナリシス ) 定量的システマティックレビューでも, いわゆるメタアナリシスの前にバイアスの評価など定性的な評価を行い, 定量的に統合できるか異質性 (heterogeneity) を検討する必要があるメタアナリシスとは, 効果指標の値を統計学的に統合し, 統合値と信頼区間を計算し, 定量的統合を行うことである 2) 既存のシステマティックレビューの利用診療ガイドライン作成を目的としたシステマティックレビューは, 通常のシステマティックレビューとは異なり, エビデンス総体の強さを評価し推奨の作成に役立てることを目的としている特に注意すべき点は, 明確な CQ に対する網羅的文献検索と文献採用基準が求められること, 益と害のアウトカムの両方が重要視されること, 同じ研究でもアウトカムが異なると質の評価が異なること, 同じ研究が異なるアウトカムに対して適用される可能性があるため文献管理を一元的に行う工夫が必要となることである既に同じ CQ に対応するシステマティックレビューが出版されている場合には, それを利用することが可能な場合もある図 4 1 にその際の方針を示すように, 既に同じ CQ に対応する診療ガイドラインが出版されていて, そこに含まれるシステマティックレビューを利用しようとする場合には,AGREE Ⅱ(Appraisal of Guide 30

3 第4 章 31 lines for Research & Evaluation Ⅱ),AMSTAR(Assessment of Multiple Systematic Reviews) などのツールを用いて評価し, 質の高いものを選択し, 同じ方針を採用する 1 統合結果をそのまま利用する 2 論文で採択されているもとの研究のデータを再評価し, もとの研究から CQ に適合するものを選択してシステマティックレビューを行う 3 同じ文献検索戦略を用い得られた文献で, 新たにシステマティックレビューを行う 4 新しい研究を追加してメタアナリシスを行うか定性的な統合を行う 5 文献検索戦略の一部を用いて得られた文献で, 新たにシステマティックレビューを行う ** 1 そのまま利用どの方針を用いるかは, そのシステマティックレビュー出版後の新たな研究がどれくらいあるか, それらの結果を含めると結果が変わる可能性があるかなどを評価して決めるはい既存の SR * あり AMSTAR 全項目はいはいいいえ CQ の PICO に合致はい最新の研究まで参照いいえ最新の研究が既知はい 4 新しい研究を追加してメタアナリシスを行うか定性的統合を行ういいえいいえ文献検索戦略が適切はい一部の研究が CQ に対応はい 2 感度分析実施 3 同じ文献検索戦略で得られた文献で新たに SR 実施なし新たに SR 実施するいいえいいえいいえ文献検索戦略の一部が CQ に対応はい 5 文献検索戦略の一部を用いて得られた文献で新たに SR 実施 * : 既存の診療ガイドラインに含まれるシステマティックレビュー (SR) も対象とする ** : エビデンス総体の評価シートに追加する (Step2) 図 4 1 既存のシステマティックレビューを利用する場合の方針 (1 5 は, 本文の同番号を示す ) 3) システマティックレビューの手順の概略ガイドライン作成グループから受け取ったスコープは, システマティックレビューチーム (SR チーム ) に対するシステマティックレビューの指示書とも言える

4 第 4 章システマティックレビューものであるスコープに記載されたシステマティックレビュー方法論を確認検討し, 独立した SR チームは中立的な立場でスコープに記載してある方法に従い, 以下の手順でシステマティックレビューを行う PROSPERO に準じたシステマティックレビューのプロトコールを作成することが望ましい ( 参考 1 ) 参考 1 システマティックレビュープロトコール (p.112) 1PICO に基づく包括的な文献検索 2 介入 / 要因ばく露とアウトカムの組み合わせごとに明示的な基準に基づく一次スクリーニング ( タイトルとアブストラクトによる選定 ) および二次スクリーニング ( 全文の評価による選定 ) による文献集合の作成二次スクリーニングで除外した研究のリストを作成し除外理由を記録しておく 3 各アウトカムについて介入 / 要因ばく露とアウトカムおよび研究デザインの組み合わせごとに, 個別研究の質的評価を行うこの際に,PICO の非直接性の評価を必ず行い, コメントを記述する ( 定性的システマティックレビュー ) 4PICO の類似性が高く, 効果指標算出のためのデータが得られる研究については定量的システマティックレビューを行う 5エビデンス総体を評価し, エビデンスの強さを決定する 6 システマティックレビューの結果をシステマティックレビューレポート (SR レポート ) にまとめ, ガイドライン作成グループに提出する 2 エビデンスの収集 1) 先行するガイドラインの検索国内海外の先行する診療ガイドラインの検索は, 現状把握のためのスコーピングサーチの一環としてスコープ作成時に行うことが望ましい参考 2 に示すように,NGC(National Guideline Clearinghouse),NICE(National Institute for Health and Care Excellence) などを検索する国内の質の高いガイドラインは Minds に収載されているので, 特にほかの作成団体による先行するガイドラインが公表されている場合は十分に吟味し, 整合性についてあらかじめ検討する参考 2 主な診療ガイドライン検索のためのデータベース (p.113) 2) 文献検索データベース網羅的な検索を行うため,PubMed/MEDLINE,The Cochrane Library, 医中誌 Webの3つのデータベースは必ず検索する医学領域のEMBASEや 32

5 第4 章 33 JMEDPlus, 社会心理学的研究の PsycINFO R や看護研究の CINAHL R など重要なデータベースも併せて検索する必要と考えられる場合は,PROSPERO, 臨床試験登録, 会議録, 医薬品副作用情報なども検索することを検討する特に, 事前登録された大規模な未発表のランダム化比較試験 (RCT) が既知であるときには, Grey Literature Report(New York Academy of Sciences) などの情報も積極的に拾い上げる参考 3 文献検索データベース (p.113) 3) 文献検索戦略 SR チームは,CQ ごとにキーワード, シソーラス (MeSH など ) を組み合わせた検索式を 2 名 (1 名は図書館員など医学文献検索専門家であることが望ましい ) が独立して立て, 最適な検索式を作成するデータベースごとに検索式, 検索期間, 検索日を記載する検索文献の引用文献, 教科書の参照などの情報収集を行った場合は記録しておくテンプレート ID:4 1 データベース検索結果 R *1 すべての検索, 文献選択の経過は, テンプレート ID:4 2 文献検索フローチャート R に示すように,CQ ごとに,PRISMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta Analyses) 声明のフローダイアグラムを改変したフローチャートに記載するテンプレート ID:4 2 文献検索フローチャート R 参考 4 益の検索の進め方 (p.114) に検索例を示す 4) スクリーニングあらかじめスコープで決められた文献選択基準, 除外基準に基づいてスクリーニングを実施する ❶ 原則として SR チーム 2 名が独立して一次スクリーニングを行う一次スクリーニングでは, タイトル, アブストラクトから CQ に合っていないものを除外する抄録で判断できないものは原則として残す 2 名の結果を照合し, 二次スクリーニング用データセットを作成し, 文献本文を収集する ❷ 原則として SR チーム 2 名が独立してフルテキストを読み, 二次スクリーニングを行う選択基準に合った論文を選び,2 名の結果を照合するが,2 名の意見が異 * 1: テンプレートは名称の最後に以下のように使用するドキュメントに対応した記号が付されている R: システマティックレビューレポート

6 第 4 章システマティックレビューなる場合は第 3 者の意見を取り入れ, 採用論文を決定する研究の二次スクリーニング後の一覧表をテンプレート ID:4 3 二次スクリーニング後の一覧表 R としてまとめる 5) 文献管理電子的に収集した文献をインターネット上のクラウドなどで共有する, あるいは大量に印刷して配布するなどの行為は, 著作権侵害に当たる可能性があるので十分注意する文献は, 文献コードによって一元的に管理することが望ましい文献管理の方法はいくつかあるが, 異なる CQ で何度も同じ文献が出てくる可能性があることから, 著者名, 発行年で本文中に挿入し,CQ ごとにまとめて引用文献を記載するハーバード方式 ( 例 :Smith 2013) を推奨する引用文献は,CQ ごとに採用論文, 不採用論文, その他の引用論文に分けて筆頭著者のアルファベット順に列挙する不採用論文についてはその理由を記録に残すことが重要であるテンプレート ID:4 4 引用文献リスト R エビデンスの統合は研究デザイン, 介入 / 要因ばく露の組み合わせごとにまとめられたアウトカムについて行われ, アウトカムがまとめられてエビデンス総体を形成するテンプレート ID:4 3 二次スクリーニング後の一覧表 R にまとめられた文献集合をアウトカムごと, 研究デザインごとに並べ替え, エビデンス総体の評価の準備をする 3 エビデンス総体の評価 1) エビデンス総体とエビデンス総体の総括 ❶ body of evidence ある CQ に対して収集しえたすべての研究報告を, 介入 / 要因ばく露の組み合わせごとにアウトカムごと, 研究デザインごとに評価し, その結果をまとめたものをエビデンス総体 (body of evidence) と呼び, 強さを決定する ( 表 4 1,p.39 参照 ) ❷ エビデンス総体をアウトカム横断的に統合した全体を, エビデンス総体の総括と呼ぶガイドライン作成過程において,CQ に対する推奨診療を提示する場合 ( 表 5 1,p.53 参照 ) に, エビデンス総体の総括としての強さをひとつだけ決定する 2) エビデンス総体の評価の概要アウトカムごとにまとめられた文献集合の個々の論文について RCT, 観察研究 34

7 第4 章 35 など研究デザインごとにバイアスリスク, 非直接性 (indirectness) を評価し, 対象人数を抽出する次に, 研究デザインごとにそれぞれの論文をまとめ直し, 改めて非直接性, 非一貫性 (inconsistency), 不精確 (imprecision), 出版 ( 報告 ) バイアス (publication bias) などを評価する本書では, 具体的な作業手順として Step 1, Step 2 の 2 段階の評価方法を紹介する Step 1 では, 個別研究に対し評価シートを用いて評価する個々の論文についてバイアスリスク, 非直接性, リスク人数, 効果指標, 信頼区間を記載する Step 2 では, エビデンス総体の評価シートを用いて最終的にエビデンスの強さを決定する研究デザインごとにまとめられた論文に対し, バイアスリスク (Step 1 の結果をまとめる ), 非直接性 (Step 1 の各個評価 + 複数論文としてのまとめ ), 非一貫性, 不精確, 出版 ( 報告 ) バイアス, 評価を上げる 3 項目等について評価するさらに可能であればリスク人数 ( アウトカム率 ) の合計値, 効果指標, 信頼区間を計算し, 記載するこの結果を用いて, エビデンス総体のエビデンスの強さを決定し, アウトカムの重要性を再評価する Step 1 で用いるテンプレート RCT 評価用テンプレート ID:4 5 評価シート介入研究 R 観察研究評価用テンプレート ID:4 6 評価シート観察研究 R Step 2 で用いるテンプレートエビデンス総体評価用テンプレート ID:4 7 評価シートエビデンス総体 R 3) 各研究のバイアスリスク, 非直接性の評価と効果指標に関連するデータの抽出テンプレート ID:4 5 評価シート介入研究 R, テンプレート ID:4 6 評価シート観察研究 R を用いて, 各研究のバイアスリスク, 批判的吟味としての PICO の成分の同質性の評価を行う効果指標に関連するデータの抽出を行い, 効果指標の提示方法が異なる場合は, リスク比, リスク差などに統一して記載する RevMan(Review Manager) などを用いてメタアナリシスと併せて計算すると簡便である 4 章 4 2),p.38 参照 ❶ risk of bias 個々の論文の質を評価する方法としてバイアスリスクがある各ドメインの概念はランダム化比較試験向けだが, 観察研究にも適用される 1 選択バイアス : ランダム割り付け, 割り付けの隠蔽 ( コンシールメント ) 研究対象の割り付けの偏りにより生じるバイアス特に, 比較される群の研究

8 第 4 章システマティックレビュー対象が介入や危険因子への曝露以外の点で異なることによってアウトカムが影響を受けるバイアス 2 実行バイアス : 参加者と医療提供者の盲検化比較される群で介入ケアの実行に系統的な差がある場合に生じるバイアス 3 検出バイアス : アウトカム測定者の盲検化比較される群でアウトカム測定に系統的な差がある場合に生じるバイアス 4 症例減少バイアス :ITT(intention-to-treat) 解析, 不完全アウトカムデータ比較される群で解析対象となる症例の減少に系統的な差がある場合に生じるバイアス減少した分の症例はアウトカムが不明であると考えられるので, 不完全アウトカムデータとしてとらえられる ITT 解析は治療企図分析のことで, RCT の統計解析において, 脱落例やプロトコール非合致例を無効例として割り付け通りに解析することで, 症例減少バイアスを減らす方法である ( 用語集, p.118 参照 ) 5 その他のバイアスリスク選択的アウトカム報告バイアス測定された複数のアウトカムのうち一部しか報告されていない場合, 効果の大きい都合のいい結果だけが報告されるという報告バイアスを生じる可能性がある早期試験中止バイアス中間解析が計画されたデザインでないにもかかわらず, あるいは適切に計画されたデザインでないにもかかわらず, 当初計画されたサンプルサイズを満たす前に効果が証明されたとして中止された臨床試験の場合, 効果が過大評価されるバイアスが生じる可能性がある ❷ indirectness 一般に, 外的妥当性 (external validity), 一般化可能性 (generalizability), 適用可能性 (applicability) と同義で使われている CQ と評価される研究の間の臨床状況集団条件との相違である Minds では Step 1 で個々の研究について評価したのち,Step 2 の総合評価として以下の項目について改めて検討する方法を手引き 2014 で採用した 1 研究対象集団の違い 2 介入の違い 3 比較の違い 4アウトカム測定の違い ❸ inconsistency アウトカムに関連して抽出されたすべての研究をみると, 報告によって治療効果の推定値が大きく異なるすなわち, 結果に異質性 (heterogeneity) または, ばらつきが存在することを指し, 根本的な治療効果に真の差異が存在することを意味する 36

9 第4 章 37 ❹ imprecision サンプルサイズやイベント数が少なく, そのために効果推定値の信頼区間が幅広いプロトコールに示された予定症例数が達成されていることが必要である ❺ 出版( 報告 ) バイアス (publication bias) 研究が選択的に出版されることによって, 根底にある益と害の効果が系統的に過小評価または過大評価されることをいう forest plot で判定されることもある 4) エビデンス総体のバイアスリスク, 非直接性, 非一貫性, 不精確, 出版 ( 報告 ) バイアスなどの評価 5 研究の限界について前述の 5 項目 ❶ バイアスリスク,❷ 非直接性,❸ 非一貫性,❹ 不精確,❺ 出版 ( 報告 ) バイアスに対し, 以下の 3 段階で評価する全く問題なし 0 軽度の問題あり 0 コメントを記載深刻な問題あり - 1 コメントを記載重大な問題あり - 2 コメントを記載注 : 0 2 は, 各項目の深刻さを示しているものであり, 加算するものではない 3 観察研究の場合は, 下記 3 項目についても評価する 1 介入による大きな効果 2 用量反応勾配 3 可能性のある交絡因子による効果の減弱 4 エビデンス総体の統合 1) 定性的システマティックレビューエビデンスを質的に統合することを定性的システマティックレビューという定性的システマティックレビューは各研究のバイアスリスクの評価と非直接性の評価, それらを反映したエビデンス総体のバイアスリスクと非直接性の評価, エビデンス総体を構成する研究間の非一貫性, 不精確, 出版バイアスなどの評価と臨床的

10 第 4 章システマティックレビュー文脈の評価も含まれる定量的システマティックレビューを行った場合でも, 効果指標の統合値と信頼区間だけでエビデンスの強さを決定せず, 定性的システマティックレビューの結果もエビデンスの強さの評価に反映させる研究論文がひとつしかないとき, あるいは研究間の異質性が高いときは量的統合に進まず, エビデンスの定性的システマティックレビューからエビデンスの強さを決定し, 推奨を決定するテンプレート ID:4 8 定性的システマティックレビュー R 2) 定量的システマティックレビュー ( メタアナリシス ) 診療ガイドライン作成のためのシステマティックレビューで, 研究デザインが同じで,PICO の各項目の類似性が高い場合には, 効果指標を量的に統合するメタアナリシスが可能となるメタアナリシスの結果, 効果指標の統合値と信頼区間が得られるとともに,forest plot が得られるこのプロットは非一貫性, 不精確の判定にも有用となる固定効果モデルとランダム効果モデルの 2 つのモデルが用いられるが, 複数の研究の効果指標の平均値と信頼区間だけを問題にすればよい場合には前者を, 研究間のばらつきを考慮すべき場合には後者を用いる通常は, 後者を用いることが推奨されるテンプレート ID:4 9 メタアナリシス R メタアナリシスのためのソフトウェアメタアナリシスのためのソフトウェアは多数存在するので, それぞれが使いやすいと思われるものを必要な機能に応じて使用すればよい無料で公開されているソフトウェアを示す Review Manager (RevMan)( 現バージョンは 5.2.9) metafor(r をプラットフォームとする ) 38

11 第4 章 39 5 エビデンス総体のエビデンスの強さの決定診療ガイドラインにおけるエビデンスの強さは, その治療効果などの推定値が推奨を支持するうえでどの程度十分かを示す表 4 1 にエビデンスの強さの例を示すが, 作成グループにおいてどのような基準を採用するか, スコープであらかじめ決めておく研究報告単位の研究デザインのみに基づいたエビデンスレベル付けは行わない診療ガイドライン作成のためのシステマティックレビューの中で, エビデンス総体のエビデンスの強さを決定する具体的な作業例は, 以下のごとくである RCT では初期評価 A( 強 ) から評価を開始し, 本章での評価結果を参考にして, 評価を下げる必要の有無や程度に応じて A,B,C,D を決定する観察研究では, 初期評価 C( 弱 ) から開始し, 同様に評価を下げる 5 項目について評価するこの場合, 同時に評価を上げる 3 項目についても評価検討し, 強さを決定する表 4 1 システマティックレビューのエビデンス総体の強さの評価と定義 A ( 強 ) : 効果の推定値に強く確信がある B ( 中 ) : 効果の推定値に中程度の確信がある C ( 弱 ) : 効果の推定値に対する確信は限定的である D ( とても弱い ): 効果の推定値がほとんど確信できないエビデンスの強さの評価についての詳細は, 以下も参照されたい GRADE The Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 6 システマティックレビューレポートの作成 SR チームは, 質的, または量的システマティックレビューの結果をエビデンス総体の強さとして SR レポートにまとめ, 推奨作成を行うガイドライン作成グループに提出するテンプレート ID:4 10 SR レポートのまとめ R CQ のうち, 適切な論文が検索されなかった場合, または検索されたすべての論文の質が高くなかった場合は,CQ 取り下げをガイドライン作成グループに提案す

12 第 4 章システマティックレビューる将来的な研究が必要と判断される場合は,future research question として記載するテンプレート ID:4 11 future research question R ガイドライン作成グループは, 提出された SR レポートをもとに推奨作成のステップに進む 40

13 第4 章データベース検索結果 R: 記入方法タイトル : 混同のないようすべてのテンプレートにタイトルを記載する CQ: 混同のないようすべてのテンプレートに CQ 番号と CQ 文を記載するデータベース : データベース名とその検索期間を記載日付 : 検索日を記載検索者 :2 名の検索者を記載公開時には削除または, イニシャルに変更すること検索式文献数検索式を AND/OR,ti/ab/kw などを含めて記載文献数を記載最終検索結果は, 最上段, 最下段いずれでもよいが, 全体で統一する検索を行ったデータベースの数だけ作成されるが, 代表的なもののみ診療ガイドラインに記載してもよい

14 第 4 章システマティックレビュー 4 2 文献検索フローチャート R: 記入方法 NGC NICE PubMed Cochrane 医中誌 EMBASE WHO PsycINFO CINAHL Others( ) 各 CQ ごとに使用した文献 DB から得られた文献数を記載使用しなかったものは NA とする CQ の数だけできるが, 代表的なものを診療ガイドライン巻末に資料として掲載するのでもよい文献検索で見つからなかったが有用な文献があれば追加してもよい Total records identified through database searching (n = ) 複数の DB から同じ論文が見つかることも多いので重複を削除 Additional records identified through other sources (n = ) Records screened ( 1 st Screening ) (n = ) Records excluded (n = ) Full-text articles assessed for eligibility ( 2 nd Screening )(n = ) Full-text articles excluded, with reasons (n = ) テンプレート 4 4 の不採用論文の数と一致する Studies included in qualitative synthesis (n = ) テンプレート 4 4 の採用論文の数と一致する Studies included in quantitative synthesis (meta-analysis)(n = ) メタアナリシスを行わない場合は 0 と記入 PRISMA 声明を改変 42

15 外第4 章二次スクリーニング後の一覧表 R: 記入方法文献研究デザイン P I C O 除コメント著者名, 出版名で一元的に管理サンプル数, 記載されてセッティンいる I とそグ,P の特の形式徴を記載記載されている C とその形式記載されている O とその形式次スクリーニングには残ったが, バイアスリスクの検討などで後に除外された論文がある場合はここに明記し, コメントに理由を記載する P:Patients,Population,I:Interventions,C:Controls,Comparisons,Comparators,O:Outcomes. 4 4 引用文献リスト R: 記入方法採用論文不採用論文ハーバード方式による文献整理 ID ( 本文と対応 ) ハーバード方式による文献整理 ID ( 本文と対応 ) 4 3 二次スクリーニング後の一覧表 R に残った, システマティックレビューに使用した論文の書誌情報 4 3 二次スクリーニング後の一覧表 R からその後のステップで削除された論文の書誌情報その他の引用論文ハーバード方式による文献整理 ID ( 本文と対応 ) 総論や, 疫学などシステマティックレビューを行わない章において引用した論文の書誌情報

16 第 4 章システマティックレビュー 4 5 評価シート介入研究 R: 記入例診療ガイドライン虚血性脳卒中に対するアルテプラーゼ対象虚血性脳卒中 (79 歳までの成人 ) * 各項目の評価は高 ( 2), 中 / 疑い ( 1), 低 (0) の 3 段階介入 6 時間以内のアルテプラーゼ 0.6mg/kg 静注まとめは高 ( 2), 中 ( 1), 低 (0) の 3 段階でエビデンス総体に反映させる対照プラセボ各アウトカムごとに別紙にまとめるアウトカム発症 6 カ月後の総死亡個別研究バイアスリスク * 実行バ選択バイアスイアス検出バイアス症例減少 * その他非直接性リスク人数 ( アウトカム率 ) バイアス研究コード研究デザインランダム化コンシールメント盲検化盲検化 ITT 不完全アウトカムデータ選択的アウトカム報告早期試験中止その他のバイアスまとめ対象介入対照アウトカムまとめ対照群分母対照群分子 (%) 介入群分母介入群分子 (%) 効果指標 ( 種類 ) 効果指標 ( 値 ) 信頼区間 IST 3 RCT RR EPITHET RCT RR ECASS Ⅱ RCT RR コメント ( 該当するセルに記入 ) 途中からオープンだがアウ IST 3 トカムに影響しないと判断 80 歳以上が 4 分の 1 位用量が日本より多い 4 名のブロッ EPITHET クランダム脱落例あり 80 歳以上が多い用量が日本より多い 90 日時点で判定 1 3 時間と 3 6 時 ECASS Ⅱ 間が混在だが差なし用量が日本より多い 90 日時点で判定 44

17 第4 章評価シート観察研究 R: 記入例診療ガイドライン自己免疫性肝炎 * バイアスリスク, 非直接性対象自己免疫性肝炎各項目の評価は高 ( 2), 中 / 疑い ( 1), 低 (0) の 3 段階介入 / 要因曝露 PSL 単独または AZP 併用療法まとめは高 ( 2), 中 ( 1), 低 (0) の 3 段階でエビデンス総体に反映させる対照無治療 ** 上昇要因各項目の評価は高 (+2), 中 (+1), 低 (0) の 3 段階まとめは高 (+2), 中 (+1), 低 (0) の 3 段階でエビデンス総体に反映させる各アウトカムごとに別紙にまとめるアウトカム生化学的組織学的寛解個別研究バイアスリスク * 研究コード研究デザイン選択バイアス背景因子の差実行バイアスケアの差検出バイアス不適切なアウトカム測定症例減少バイアス不完全なフォローアップ不十分な交絡の調整その他上昇要因 ** 非直接性 * リスク人数 ( アウトカム率 ) その他のバイアスまとめ量反応関係効果減弱交絡効果の大きさまとめ対象介入対照アウトカムまとめ対照群分母対照群分子 (%) 介入群分母介入群分子 (%) 効果指標 ( 種類 ) 効果指標 ( 値 ) 信頼区間 Czaja 2008 コホート研究 RR Czaja 2008 コホート研究 Al-Chalabi コホート 2008 研究 NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA NA Feld JJ 2005 コホート研究 NA NA NA NA NA NA コメント ( 該当するセルに記入 ) 後ろ向きコホート研究同上の内単一群後ろ向きコホート研究の単一群後ろ向きコホート研究の単一群軽症例でマッチさせている単一群のため大きいとみなす同上同上疑われる疑われる疑われる疑われる組織学的寛解評価は一部であるが ALT 測定で十分と考えられる同上フォローアップ期間が不定フォローアップ期間が不定同上同上同上同上多変量解析での調整は未施行多変量解析での調整は未施行ロジスティック回帰分析が行われている Cox の比例ハザード解析が用いられている軽症例のみの解析初診時 23% が肝硬変英国人主体初診時約 30 % が肝硬変アザチオプリンが我が国では使えない同上プレドニゾロン + アザチオプリンが標準治療プレドニゾロン + アザチオプリンが標準治療単一群のため評価なし同上同上寛解の定義 : 症状消失, 黄疸なし, 血清 ALT 正常ないし上限 2 倍未満, γ -gl 正常, 肝組織正常化ミニマルチェンジ非寛解人数に換算非寛解人数に換算非寛解人数に換算非寛解率を表す非寛解率を表す非寛解率を表す評価者が計算

18 第 4 章システマティックレビュー評価シートエビデンス総体 R: 記入例診療ガイドライン虚血性脳卒中に対するアルテプラーゼ対象虚血性脳卒中 (79 歳までの成人 ) 介入 6 時間以内のアルテプラーゼ 0.6mg/kg 静注対照プラセボエビデンスの強さは RCT は強 (A) からスタート, 観察研究は弱 (C) からスタート * 各項目は高 ( 2 ), 中 / 疑い ( 1 ), 低 ( 0 ) の 3 段階 ** エビデンスの強さは強 (A), 中 (B), 弱 (C), 非常に弱 (D) の 4 段階 *** 重要性はアウトカムの重要性 (1~9) エビデンス総体リスク人数 ( アウトカム率 ) 研究デザアウトカムイン / 研究数バイアスリスク * 非一 * 貫性その他不精非直 ( 出版バ確 * * 接性イアスなど ) * 上昇要因 ( 観察研究 ) * 対照群分母対照群 (%) 分子介入群分母介入群 (%) 分子効果指標 ( 種類 ) 効果指標信頼区間統合値エビデンスの強さ ** 重要性 *** コメント 6 か月後の総死亡 RCT/ RR 強 (A) 9 差がない 6 か月後の依存性 (mrs0 2) RCT/ RR 中 (B) 7 mrs0 2 がアウトカム 1 週間以内の脳出血 RCT/ RR 強 (A) 9 脳出血例のほとんどが死亡総死亡依存性 Alteplase Placebo Risk Ratio Risk Ratio Alteplase Placebo Risk Ratio Risk Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total Weight IV, Random, 95% Cl Year IV, Random, 95%Cl Study or Subgroup Events Total Events Total Weight IV, Random, 95% Cl Year IV, Random, 95%Cl IST % 1.01[0.89, 1.13] 2012 IST % 0.98[0.93, 1.03] 2012 EPITHET % 1.75[0.76, 4.02] 2008 EPITHET % 0.91[0.65, 1.28] 2008 ECASS Ⅱ % 0.98[0.65, 1.46] 1998 ECASS Ⅱ % 0.85[0.74, 0.97] 1998 Total(95% Cl) % 1.01[0.91, 1.13] Total events Heterogeneity:Tau 2 =0.00;Chi 2 =1.70,df=2(P=0.43);l 2 =0% Test for overall effect:z=0.24(p=0.81) Favours Alteplase Favours Placebo Total(95% Cl) % 0.93[0.84, 1.03] Total events Heterogeneity:Tau 2 =0.00;Chi 2 =3.62,df=2(P=0.16);l 2 =45% Test for overall effect:z=1.37(p=0.17) Favours Alteplase Favours Placebo 頭蓋内出血 Alteplase Placebo Risk Ratio Risk Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total Weight IV, Random, 95% Cl Year IV, Random, 95% Cl ECASS Ⅱ % 2.65[1.43, 4.92] 1998 EPITHET % 8.49[0.47, ] 2008 IST % 6.52[3.87, 10.99] 2012 Total(95% Cl) % 4.43[2.07, 9.48] Favours Alteplase Favours Placebo Total events Heterogeneity:Tau 2 =0.24;Chi 2 =4.95,df=2(P=0.08);l 2 =60% Test for overall effect:z=3.83(p=0.0001) 46

19 第4 章評価シートエビデンス総体 R: 記入例診療ガイドライン自己免疫性肝炎対象自己免疫性肝炎介入 PSL + AZA または PSL 単体対照無治療エビデンスの強さは RCT は強 (A) からスタート, 観察研究は弱 (C) からスタート * 各項目は高 ( 2 ), 中 / 疑い ( 1 ), 低 ( 0 ) の 3 段階 ** エビデンスの強さは強 (A), 中 (B), 弱 (C), 非常に弱 (D) の 4 段階 *** 重要性はアウトカムの重要性 (1~9) エビデンス総体リスク人数 ( アウトカム率 ) 研究デザアウトカムイン / 研究数バイアスリスク * 非一 * 貫性その他不精非直 ( 出版バ確 * * 接性イアスなど ) * 上昇要因 ( 観察研究 ) * 対照群分母対照群 (%) 分子介入群分母介入群 (%) 分子効果指標 ( 種類 ) 効果指標信頼区間統合値エビデンスの強さ ** 重要性 *** コメント生化学的組織学的寛解コホート研究 / NA NA NA 弱 (C) 8 PSL + AZA または PSL 単体は寛解導入に有効と考えられるコメント ( 該当するセルに記入 ) Czaja 2008 の研究の介入群は 1 つにまとめる軽症例のみの値寛解率は 81%

20 第 4 章システマティックレビュー 4 8 定性的システマティックレビュー R: 記入方法 CQ 管理番号 CQ の文章を記入 P CQ の文章を補足する十分詳細な記述タイミングやセッティングも必要に応じて記述する I 介入の詳細 C 比較は 1:1 の比較が望ましいが, 必要に応じて複数の比較を行う臨床的文脈診療のプロセスのどこに位置づけられるか, 診断, 治療, 予防, 予後予測, その他のいずれに分類されるかなどを記述する O1 害のように CQ の文章に表れない場合もあるがエビデンス総体の対象がわかるように記述する非直接性のまとめバイアスリスクのまとめ CQ と得られたエビデンス総体の間の乖離について記述する介入の比較が非直接的である場合や日本人患者への適用に問題がある場合には必ず記述する特に問題となるバイアスリスク, 推奨の決定に影響を及ぼすバイアスリスクを記述する非一貫性その他のまとめコメント複数の研究間の相違の大きさ, 信頼区間やバイアスリスクから判定した不確実性, 効果の大きさなどについてまとめを記述する研究デザインが異なるものをまとめた場合はそれについて記述するこのアウトカムに関するエビデンス総体の評価において特に注意すべき点があればそれを記述する O2 O3 48

21 第4 章メタアナリシス R: 記入方法 CQ 4 8 定性的システマティックレビューと同様に CQ の文章を記入 P I C O 研究デザイン文献数コードモデルランダム効果方法 Inverse-variance method (RevMan5.2) 効果指標リスク比統合値 0.93( ) p = 0.17 Forest plot Funnel plot 例例以下, 記入例を示す Alteplase Placebo Risk Ratio Risk Ratio Study or Subgroup Events Total Events Total Weight IV, Random, 95% Cl Year IV, Random, 95%Cl IST % 0.98[0.93, 1.03] 2012 EPITHET % 0.91[0.65, 1.28] 2008 ECASS Ⅱ % 0.85[0.74, 0.97] 1998 Total(95% Cl) % 0.93[0.84, 1.03] Total events Heterogeneity:Tau 2 =0.00;Chi 2 =3.62,df=2(P=0.16);l 2 =45% Test for overall effect:z=1.37(p=0.17) コメント :NNT=1/(1 0.93)=14.3 程度の効果が期待されるという結果であるが, 有意水準に達していない SE(log[RR]) RR コメント : 報告バイアスを示唆する分布は認められない Favours Alteplase Favours Placebo その他の解析メタリグレッション感度分析施行せずコメント : 有意水準に達しない

22 第 4 章システマティックレビュー 4 10 SR レポートのまとめ R: 記入方法 4 8 定性的システマティックレビュー R, 4 9 メタアナリシス R の結果をまとめるスコープで決定した内容で改訂が必要なものを明記する 4 11 future research question R: 記入方法現在までの研究では解明されていない課題から, 将来の研究で回答が得られるであろうクリニカルクエスチョンを作成する以下の項目を記述するリサーチクエスチョン背景可能な研究計画の概略 50

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Minds_8テンプレート集.indd *: 診療ガイドラインは, スコープ,SR レポートとあわせて公開される本テンプレート集に掲載してある空テンプレートのエクセル版およびワード版は Minds でも公開されます http://minds.jcqhc.or.jp/guide/pages/guidetophome.aspx 各テンプレートの大きさは必要に応じて変更可能ですテンプレート集 2 1 O タイムスケジュール作成目的の明確化