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そうりんにかどり
5 years ago
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1 J Hospitalist Network Journal Club ピロリ菌除菌治療への整腸剤追加の有用性について東京ベイ浦安市川医療センター作成総合内科相馬泰平監修消化器内科佐々木昭典

2 症例ある日の外来にて 55 歳男性二次健診の上部消化管内視鏡で萎縮性胃炎と迅速ウレアーゼ試験陽性を指摘

3 ピロリ菌一次除菌を提案したところ治療しても成功しないことがあるらしいですね治療中は下痢がひどいって聞きましたテレビでやっているプロバイオティクスというものに効果はありますか?

4 Clinical Question H.pylori 除菌療法へのプロバイオティクス追加の効果を検証した研究は散在するその効果はどのようなものなのだろうか

5 そもそもプロバイオティクスって? 人体に良い影響を与える微生物またはそれらを含む製品食品のこと例 ) ラックビーミヤ BM などの整腸剤ヨーグルトやぬか漬けにも含まれる

6 EBM の実践 5 steps Step 1 疑問の定式化 Step 2 論文の検索 Step 3 論文の批判的吟味 Step 4 症例への適応 Step 5 1 4の見直し

7 Step 1 疑問の定式化 P I C O ピロリ菌除菌を行う患者プロバイオティクス追加プロバイオティクス追加なし除菌率副作用治療の論文を検索

8 Pubmed で Step 2 論文の検索 Helicobacter pylori, eradication, probiotics, adverse event, meta analysis と検索 2 件がヒットしより趣旨に合うものを選択

9 Aliment Pharmacol Ther 2007 Jan 15;25(2):155-68

10 Step3 論文の批判的吟味

11 論文の背景ピロリ菌除菌によりPUD 胃癌萎縮性胃炎の発症率が減少すると言われている Am J Gastroenterol 1993; 88: Lancet 1990; 335: しかし除菌率は 65-90% であり 10-35% の患者が除菌失敗し再度除菌を行う Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: また除菌の際に使用する抗菌薬の副作用として下痢嘔気嘔吐等があるこれによって内服を止めてしまう患者がいる Aliment Pharmacol Ther 1992; 6:

12 論文の目的プロバイオティクスを追加することで除菌率を向上させたり副作用を減らしたという研究はいくつか報告をされているしかしながら各々の研究は小規模であり統計学的な有意差を証明出来ていない今回プロバイオティクスの有用性を証明するためにメタアナリシスを行った

13 論文の PICO P ピロリ菌除菌を行う患者 I 抗菌薬とPPIにプロバイオティクスを追加 C 抗菌薬とPPIのみ O 除菌率及び副作用の発症率

14 Step3 論文の批判的吟味

15 結果は妥当か 1 関連する研究の検索は詳細かつ網羅的か 2 レビューは明確でかつ適切な適格基準を採用していたか 3 研究において選択バイアスや報告バイアスの可能性はあるか 4 一次研究は方法論的に質が高かったか 5 研究の評価は再現可能か

16 1 関連する研究の検索は詳細かつ網羅的か?

17 検索した研究の条件 (1)RCTで行なわれている (2) 過去にH.pyloriの除菌に成功していない症例 (3) 症状は問わない (4) 除菌成功か否かは尿素呼気試験にて判定 (5) 標準治療群とそれらにプロバイオテクスを加えた群で比較 (6) 除菌失敗歴を有する患者の二次除菌を対象とした研究も含める (7) 除菌率および副作用発症率が明記されている

検索方法用いたデータベース Pubmed, Embase, the Cochrane Controlled Trials Register, the Science Citation Index, the Chinese, Biomedical Database を用いて検索用いた検索ワード

18 検索方法用いたデータベース Pubmed, Embase, the Cochrane Controlled Trials Register, the Science Citation Index, the Chinese, Biomedical Database を用いて検索用いた検索ワード Helicobacter pylori (H. pylori) probiotic, probiotics, yeast, yogurt, Lactobacillus, Bifidobacterium, Saccharomyces, Lactococcus, Streptococcus,Enterococcus を検索

19 検索方法言語や出版の形式で制限はあるか英語か中国語で書かれたもののみを採用学術論文雑誌は検索したかリファレンス主要学会の抄録も調べた個々の論文の参考文献まで調べたかリファレンスも調べている

20 検索方法個々の研究者や専門家に連絡を取ったか連絡を取り追加の検査や未出版の論文を調べている出版されていない研究も探したか上記記載同じ研究が複数報告されていないか場合はかぶった最新のもののみを使用英語以外で書かれた研究も探したか探した

21 検索結果論文形式が該当しない対象が動物臨床試験ではない関係がない論文 19 論文が除外 10: 除菌のレジメがダメ 1: 除菌率や副作用率の記載なし 1: 胆石の形成との関連を調査 3: ロシアの文献 1: レジメンが重複 1: オルニチンデカルボキシラーゼ活性の影響 2: 腸内微生物叢中国データベース 2 例 14 例が該当

22 Statistical analysis 除菌率及び副作用の減少は Mantel-Haenszel method を元にした fixed-effects modle を用いたアウトカムは上記改善の OR を測定した研究間の異質性はカイ 2 乗検定を用いた P 値 0.10 未満を異質性の基準とした明らかな異質性がある場合は fixed-effects model ではなく random model を用いた

23 2 レビューは明確かつ適切な適格基準を採用したか?

24 組み込まれた患者の範囲 ( 年齢の高い患者と低い患者重症度の高い患者など ) は全般を通して似たような結果だと言えるか大人と子供が混合している研究の介入または暴露の範囲 ( 高い投与量専門家による検査の解釈と非専門家による検査の解釈など ) は全般を通して似たような結果だと言えるかプロバイオテクスの種類は様々であるが介入期間は似ている

25 アウトカムを測定するための方法の範囲 ( 追跡期間が短期と長期など ) は全般を通して似たような結果だと言えるか 4 週間以上経過後に検査を行っている結果として実際に患者介入及びアウトカムの範囲全般を通じて似たような結果だったか ( すべての研究が似たような結果だったかなど ) 多少ばらつきがあるが概ね似たような結果である

26 検査法にばらつきあり 4 週以上大半が UBT

27 子供も該当プロバイオテクス種類は様々除菌法は基準を満たしている

28 3 研究において選択バイアスや報告バイアスの可能性はないか?

29 評価者バイアス ( 選択バイアス ) はないか Tong と Shen の 2 人が独立して全ての文献を評価している意見が一致しない場合は第 3 者 (Ran) が介入をしている評価者バイアスは小さいと判断出版バイアスはないかファンネルプロットで非対称 Egger s regression test では非対称性なし (P=0.242) 明らかな出版バイアスはないと判断詳しくかつ網羅的な検索が行われている

30 4 一次研究は方法論的に質が高かったか?

31 Jadad score 以下 3 項目を元に 0~5 点中 3 点以下であれば低質ランダム割付かダブルブラインドか投与中止や脱落を記載しているか Jadad score3 点以下の研究が散見される

32 5 研究の評価は再現可能か?

33 以下 3 より再度掲載 2 人の研究者が個別に論文を抽出した 2 人の研究者が個別に適格基準と合致するかを検討した意見が異なった場合は 2 人の合意または 3 人目の評価者によって決定された複数名で評価されており再現可能と考える

34 結果は何か 6 結果は研究同士で似ていたか? 7 レビューの全体的な結果は何か? 8 結果はどれくらい正確か?

35 6 結果は研究同士で似ていたか?

36 研究結果のばらつきを評価するばらつきの視覚的評価点推定値はどの程度似ているか信頼区間の重なりはどの程度かばらつきを評価するための統計的検定異質性検定 (Yes か No かの判定 p 値で示される ) I 2 検定 ( 研究間の結果の違いで説明されるばらつきを定量化する )

37 Figure 2 ばらつきあり異質性 :P=0.65 有意差なし I 2 検定 =0% 異質性は低い Figure 4 ばらつきあり異質性 :P=0.23 有意差なし I 2 検定 =25.6% 異質性は中等度 Figure 5 ばらつきあり異質性 :P=0.18 有意差なし I 2 検定 =31.1% 異質性は中等度

38 Figure 6 ばらつきあり異質性 :P=0.46 同質 I 2 検定 =0% 異質性は低い Figure 7 ばらつきあり異質性 :P=0.22 同質 I 2 検定 =26.9% 異質性は中等度 Figure 8 ばらつきあり異質性 :P=0.03 異質 I 2 検定 =65.3% 異質性は高度

39 7 レビューの全体的な結果は何か? 8 結果はどれくらい精確か?

40 除菌率プロバイオテクス VS プラセボ異質性 :P=0.65 同質 I 2 検定 =0% 異質性は低い総合結果 :OR 1.84 有意差あり信頼区間 :95%CI 精確とは言えない

41 全副作用プロバイオテクス VS プラセボ異質性 :P=0.23 同質 I 2 検定 =25.6% 異質性は低中等度総合結果 :OR 0.44 有意差あり信頼区間 :95%CI 精確

42 副作用 : 下痢プロバイオテクス vs プラセボ異質性 :P=0.18 同質 I 2 検定 =31.1% 異質性は中等度総合結果 :OR 0.34 有意差あり信頼区間 :95%CI 精確

43 副作用 : 心窩部痛プロバイオテクス vs プラセボ異質性 :P=0.46 同質 I 2 検定 =0% 異質性は低い総合結果 :OR 0.62 有意差あり信頼区間 :95%CI 精確とは言えない

44 副作用 : 嘔気プロバイオテクス vs プラセボ異質性 :P=0.22 同質 I 2 検定 =26.9% 異質性は低中等度総合結果 :OR 0.58 有意差あり信頼区間 :95%CI 精確とは言えない

45 副作用 : 味覚障害プロバイオテクス vs プラセボ異質性 :P=0.03 異質 I 2 検定 =65.3% 異質性は高度総合結果 :OR 0.38 有意差あり信頼区間 :95%CI 精確とは言えない

46 Step4 情報の患者への適応

47 結果を患者のケアにどのように適応できるか? 1 患者にとって重要なアウトカムの全てが考慮されたか? 2 いずれかの想定されるサブグループ効果は信頼できるか? 3 全体的なエビデンスの質はどれほどか? 4 利益やコストは考えられるリスクに見合うか?

48 1 患者にとって重要なアウトカムのすべてが考慮されたか? 除菌率の向上副作用の軽減重要なアウトカムは十分考慮されていると考える

49 2 いずれかの想定されるサブグループ効果は信頼できるか? 仮説は解析の後ではなく解析の前に設定されたか? 結果の前に計画をされているサブグループの差は検定された数少ない仮説効果のうち 1 つか? サブグループは 3 つのみサブグループの差は複数の研究間ではなく研究内の比較によって示唆されるか? 研究内の比較によって示唆されるサブグループ効果は信頼できる

50 2 いずれかの想定されるサブグループ効果は信頼できるか? サブグループの差は大きいか? 症状あり大人ラクトバチルスに関しては有意差は大きいサブグループの差は研究全般にわたり一貫しているか? ラクトバチルスに関しては一貫しているサブグループの差は統計的に有意か? 統計的に有意である仮説のサブグループの差を支持する外部エビデンスはあるか? 本文中には記載なしサブグループ効果は信頼できる

51 3 全体的なエビデンスの質はどれほどか? GRADE システム問題にしている疑問に関する非直接的なエビデンスしかない clinical question に対して直接的なエビデンスである研究やその遂行に問題があるデザインや遂行に大きな問題はない不精確である ( 信頼区間が広い ) OR 1.84( ) 信頼区間は広め結果が一貫していない ( 効果のばらつき ) 各々の結果は多少ばらつきを認める出版バイアスの確率が高い検討しており低いと思われる全体的なエビデンスの質は高いと判断

52 4 利益やコストや考えられるリスクに見合うか? 除菌の向上率は 1.12 倍であり NNT は 11.4 であることからおおよそ 10 人に 1 人は効果が出ることになる仮にビオスリーを処方した場合も 1g の薬価は 6.2 円であり 1 日 3g を 1 週間内服したとしても 130 円程度である副作用としても腹部膨満感程度の軽度の症状しかない

53 実際の症例への適応プロバイオテクスの効果を説明し薬価と副作用を説明したところ患者はプロバイオテクスの処方を希望した除菌治療にプロバイオテクスの追加を行った

54 Step5 1 4 の Step の評価

55 Step1 臨床的に意味のある疑問の定式化を行う事が出来た Step2 Pubmed からピロリ菌除菌の際のプロバイオテクスの有効性を示すメタアナリシスを検索することが出来た Step3 JAMA user s guide を用いて批判的吟味を行い内的妥当性の評価を行った Step4 本症例に対して外的妥当性もあると判断し治療を行えた

56 論文のまとめピロリ菌除菌を行う際に通常治療に加えてプロバイオテクスを追加することで除菌率の向上及び副作用 ( 下痢心窩部痛嘔気 ) の減少に有効なことが示された

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150800247.indd ヘリコバクターピロリピロリ菌感染症について消化器内科藤澤聖 1983 年に胃の粘膜からピロリ菌が発見されて以来様々な研究がなされピロリ菌と胃の関係や種々の病気との関連について明らかになってきましたピロリ菌が胃に感染すると長い年月をかけて萎縮性胃炎腸上皮化生という状態を惹き起こしそこから大部分の胃癌が発生すると言われていますまた胃潰瘍十二指腸潰瘍や胃 MALT リンパ腫など胃腸疾患のみならず