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さゆりこいまる
5 years ago
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1 糖尿病の睡眠障害は血管障害予防の重要な治療ターゲット Association between poor glycemic control, impaired sleep quality, and increased arterial thickening in type 2 diabetic patients Koichiro Yoda, Masaaki Inaba, Kae Hamamoto, Maki Yoda, Akihiro Tsuda, Katsuhito Mori, Yasuo Imanishi, Masanori Emoto, Shinsuke Yamada PLOS ONE, 2015, in press 大阪市立大学大学院医学研究科代謝内分泌病態内科学稲葉雅章

2 今回明らかにしたこと 2 型糖尿病の血糖コントロール悪化は脳波での深睡眠を短縮させ睡眠障害と関連すること深睡眠 ( 徐波睡眠 ) の減少は糖尿病での動脈硬化と独立して関連する 2 型糖尿病の深睡眠障害は早朝血圧上昇 ( 血圧測定値の中で最も良く心血管イベント発生を反映 ) を増加させる早朝血圧上昇は 2 型糖尿病の血管内皮障害を引き起こす不眠治療は交感神経活動を低下させ血糖濃度を低下させる ( 予備研究で数例のデータ )

3 一晩の睡眠のパターン 1. 一夜の睡眠段階は覚醒から Stage1 Stage2 Stage3 Stage4 と移行します入眠から 90~120 分経過すると最初のレム睡眠が出現する 2. Stage1~REM 睡眠の終わりまでを睡眠周期といい一夜の睡眠で睡眠周期は 4~5 回繰り返される 3. 一夜の睡眠の前半では徐波睡眠 ( 睡眠段階 3 4) が多く後半では REM 睡眠が増加する覚醒 REM 睡眠 1 N R 2 E M3 4 深睡眠が睡眠初期に多く現れる睡眠時間睡眠周期 ( 90 分 ~120 分 ) 明け方に REM が多い

4 睡眠の種類眠る REM 起きる 80~100 分 Non-REM

5 睡眠の種類睡眠は性質の異なる 2 つの眠り REM 睡眠と NREM 睡眠から成立します REM 睡眠は眠っているときに眼球が素早く動く (Rapid Eye Movements) ことから名づけられた睡眠ですもうひとつは REMs を伴わないので NREM 睡眠と呼ばれる眠りですこの 2 つの眠りのうち REM 睡眠をからだの眠り NREM 睡眠を脳の眠りと呼んでいます脳の眠り眠りの 20~25% 睡眠 (Sleep) 体の眠り眠りの 75~80% 浅い睡眠熟眠感が得られる睡眠 Non-REM 睡眠 Stage 1 Stage 2 Stage 3 Stage 4 浅眠期軽眠期中等度睡眠期深睡眠期徐波睡眠 REM 睡眠一般的に夢を見ている睡眠脳波的には浅睡眠に近く大脳活動は覚醒に近い急速な眼球運動 (rapid eye movement: REM) の出現筋緊張の低下 ( 上気道閉塞を起こしやすい ) 反射活動の低下呼吸循環などの生理機能の動揺を特徴とした特殊な睡眠

6 深い睡眠 ( 徐波睡眠 ) の役割交感神経副交感神経レム睡眠ノンレム浅睡眠ノンレム深睡眠

7 糖尿病における不眠糖尿病患者の 40% 程度に不眠 ( 健常人の約 2 倍 ) HbA1c 高値睡眠の質の劣化との間で相関関係糖尿病性神経障害末梢神経障害による夜間の足部冷感痺れ不眠 ( 神経症状有りの患者 53,5% に不眠 32.6% に熟眠障害 ) 閉塞性睡眠時無呼吸症候群 (OSAS) との関係糖尿病患者の 20-50% 程度に OSAS の合併 ( 肥満のみでなく自律神経障害も関与 ) うつ不安障害糖尿病患者のうつ病の有病率は約 20% と高率 ( 一般人の約 3 倍 )

8 睡眠時間と糖尿病の有病率の関係 3.0 短 ( ) 平均睡眠時間長オッズ比 ( ) ( ) 時間 (n=125) 6 時間 (n=277) 7~8 時間 (n=956) 9 時間 (n=128) 平均睡眠時間 53~93 歳の一般住民 1,486 名を対象に平均睡眠時間と糖尿病の有病率の関係について調査した糖尿病は空腹時血糖 >126mg/dL or OGTT 2 時間値 >200mg/dL or 糖尿病治療ありと定義した補正項目 : 年齢性別人種 BMI 腹囲径無呼吸低呼吸指数 Gottlieb GJ et al.: Arch Intern Med,165, ,2005. より作図

9 睡眠障害と 2 型糖尿病の発症スウェーデン男性住民 550 名の 12 年間の追跡調査相対危険率 * 4.8 * 飲酒睡眠維持障害肥満 *:p=0.05(multiple Logistic Regression Analysis) Mallon L. et al :Diabetes Care, 28(11):2762, 2005

10 糖尿病患者の睡眠障害について

11 測定項目睡眠時間睡眠効率 (%) 簡易脳波計より得られる所見説明入眠から最終覚醒までの時間全睡眠時間睡眠時間 - 中途覚醒時間 / 全就床時間電源の入から切までの時間入眠潜時 ( 分 ) 電源を入れてから入眠までの時間 ( 入眠 : ノンレム睡眠が 5 分以上持続した場合 ) レム睡眠 (%) ノンレム浅睡眠 (%) ノンレム深睡眠 (%) レム睡眠潜時 ( 分 ) 睡眠時間中のレム浅睡眠時間の割合睡眠時間中のノンレム浅睡眠時間 (Stage1 2) の割合睡眠時間中のノンレム深睡眠時間 (Stage3 4) の割合入眠から ( 初回の ) レム睡眠終了までの時間レム睡眠潜時ログデルタパワー寝つきの指標睡眠リズムの指標深い睡眠の指標中途覚醒の指標

12 HbA1c 濃度三分位別の 2 型糖尿病患者の睡眠構造の特徴 < 7.0 % ( < 53mmol/mol ) N=10 HbA1c 三分位 % ( 53-75mmol/mol ) N= % ( 75mmol/mol ) N=22 p for trend 年齢 (years) 57.0 (14.6) 58.4 (14.2) 56.3 (11.2) 総睡眠時間 (min) (100.6) (83.0) (75.4) レム睡眠潜時 (min) 94.6 (32.7) 87.3 (29.3) 68.5 (22.6) * レム睡眠 (min) 99.6 (47.2) 83.2 (34.6) 80.6 (28.6) ステージ 1,2 睡眠 (min) (71.0) (60.2) (61.0) 徐波睡眠 (min) 1.5 [0-24.5] 3.5 [0-17.5] 2.5 [0-30.0] Parameters were analyzed by Kruskal-Wallis test followed by Dunnett's post hoc analysis. REM, rapid eye movement; HbA1c, glycosylated hemoglobin. *P less than 0.05 as compared with HbA1c < 7%, as compared with HbA1c 7-9%. 血糖コントロール悪化は深い睡眠が得られる第 1 相の睡眠時間を短縮する Yoda K, Inaba M,et al. PLOS ONE, 2015, in press

13 2 型糖尿病患者におけるレム睡眠潜時と関連する臨床因子臨床指標単変量モデル性別 (0 male, 1 female) レム睡眠潜時 (min) 多変量モデル Model 1 Model 2 ρ p β p β p 年齢 (years) DM 罹病期間 (years) BMI (Kg/m 2 ) 早朝血圧上昇 (mmhg) * * 無呼吸低呼吸インデックス (AHI) * HbA1c (%) * * 空腹時血糖 (mg/dl) * * non-hdl- cholesterol (mg/dl) egfr (ml/min per 1.73 m 2 ) 尿中アルブミン排泄 (mg/g cre) R 早朝血圧上昇の程度は深い睡眠が得られる第 1 相の睡眠時間が短くなるほど大きくなる p Overall p values were assessed by Spearman rank correlation analysis. BMI = body weight (kg)/height (m2). Age and the variables that had a p value of <0.1 by univariate analysis were included in the multivariate regression analysis. REM, rapid eye movement; HbA1c, glycosylated hemoglobin; non-hdl-c, non-high density lipoprotein cholesterol; egfr, estimated glomerular filtration rate. * p< Yoda K, Inaba M,et al. PLOS ONE, 2015, in press

14 REM 睡眠潜時 (minutes) デルタ波パワー値睡眠第一相の持続時間徐波睡眠と HbA1c との関連デルタ波パワー値 REM 睡眠潜時 (minutes) Yoda K, Inaba M,et al. PLOS ONE, 2015, in press

15 REM 睡眠潜時との関連臨床指標 ( 多変量解析 ) 臨床指標 REM 睡眠潜時 β p 無呼吸低呼吸インデックス HbA1c * Non-HDL-コレステロール R * AHI, Apnea hypopnea index; HbA1c, glycosylated hemoglobin; Non-HDL-C, non high density lipoprotein cholesterol; egfr, estimated glomerular filtration rate. * p< Yoda K, Inaba M,et al. PLOS ONE, 2015, in press

16 頸動脈内膜中膜肥厚度 (mm) 頸動脈内膜中膜肥厚度 (mm) 睡眠第一相の持続時間徐波睡眠相と頸動脈内膜中膜肥厚度との関連 REM 睡眠潜時 (min.) デルタ波パワー値

17 2 型糖尿病患者での頸動脈内膜中膜肥厚度との関連 ( 多変量解析 ) Measure Model 1 Model 2 β p β p Age Duration * HbA1c egfr REM 睡眠潜時 * デルタ波パワー値 * R * * HbA1c, glycosylated hemoglobin; egfr, estimated glomerular filtration rate. Delta power is the total power of the EEG signal within the delta frequency bands of 0.5 to2.0 Hz during REM sleep latency. * p< 深い睡眠が障害されるほど動脈硬化指標の進展がみられる Yoda K, Inaba M,et al. PLOS ONE, 2015, in press

18 睡眠の改善が 2 型糖尿病を合併する高血圧症に及ぼす影響 ( 回 ) 6 中途覚醒回数 ( 平均値 ) (%) 100 non-dipper 型高血圧症の割合 * ** 1 日目 2 日目ゾルピデム 10mg (n=48) プラセボ (n=48) プラセボ (n=48) ゾルピデム 10mg (n=48) 2 40 プラセボ投与期 (n=96) ゾルピデム投与期 (n=96) *:p=0.02 **:p=0.001 (Student s t-test) 0 対象方法プラセボ投与期 (n=96) ゾルピデム投与期 (n=96) 2 型糖尿病を合併した高血圧症男性患者 96 例 0 プラセボ投与期 (n=96) ゾルピデム投与期 (n=96) 無作為化単盲検試験により第 1 日目にゾルピデム 10mg またはプラセボを単回経口投与し ( 翌日は逆の薬剤を投与 ) 睡眠状態および 24 時間血圧を測定した Rachmani R et al:blood Press Monit 9(2):65-69, 2004 より作図

CVD 発症の時刻依存性 ( 早朝 ) 最高最低血圧の日内変動 2) Jones H. Hypertension. 47; 778-84 (2006) 1) Muller JE. Circulation.

19 CVD 発症の時刻依存性 ( 早朝 ) 最高最低血圧の日内変動 2) Jones H. Hypertension. 47; (2006) 1) Muller JE. Circulation. 79; (1989) (1) 心血管脳血管イベントの多くは早朝に起こる (2) 一日の最高最低血圧の特徴は最低値が睡眠時に起こり早朝に上昇するこの早朝の血圧上昇がCVDイベント発症に密接に関係していると考えられる

Morning blood pressure surge (MBPS) MBPS = Morning BP Lowest night-time BP Morning BP : The average of the four BP values obtained during the first 2h after waking up.

20 Morning blood pressure surge (MBPS) MBPS = Morning BP Lowest night-time BP Morning BP : The average of the four BP values obtained during the first 2h after waking up. Lowest night-time BP: The average of the three BP readings centered around the lowest nighttime reading (i.e., the lowest nighttime reading plus the readings immediately before and after). Kario. Circulation. 107; (2003)

21 MBPS and CVDs MBPS と動脈硬化 MBPS 増大を伴う高血圧患者はそうでないものに比べて頸動脈の動脈硬化プラーク内の macrophages 数, T- lymphocytes 数, TNF-a が増加している Marfella R. Hypertension. 49; (2007) MBPS と CVD イベント MBPS 増大は高齢者高血圧症患者において 24h 平均 SBP, 夜間血圧低下潜在性脳梗塞から独立して脳卒中リスクと関連する Kario. Circulation. 107; (2003) MBPS 増大は未治療高血圧患者において左室肥大と関連しそれ以後の CV 合併症発症と関連するその関連は年齢 24h 平均 SBP から独立している Gosse P. J Hypertens. 22; (2004) MBPS は種々の動脈硬化関連因子とは独立して動脈硬化発症と関連し CVD 発症リスクと考えられる

22 被験者の種々臨床指標 Measure n=50 Gender [Male/Female] 25/25 Age (years) 60.1 ± 13.2 Duration (years) 9.0 ( ) BMI (kg/m 2 ) 26.6 ± hour SBP (mm Hg) 123 ± 11 MBPS (mmhg) 17 ± 14 Smoker (%) 14 (28) ARB/ACEI (%) 16 (32) Statin (%) 22 (44) Insulin (%) 18 (36) FPG (mg/dl) ± 26.0 HbA1c (%) 8.7 ± 1.4 TG (mg/dl) ± 36.3 LDL-C (mg/dl) 99.2 ± 29.1 HDL-C (mg/dl) 41.0± 10.3 egfr (ml/min/1.73m 2 ) 77.2± 16.0 UACR (mg/g) 10.9 ( ) FMD (%) 7.7 ± 4.2 IRI (μu/ml) (n=32) 9.1 ±5.2 HOMA-R (n=32) 2.2 ( ) NMD (%) (n=42) 18.9 ± 7.0 Yoda K, Inaba M, et al: Diabetes Care 2014;37:

23 FPG (mg/dl) TG (mg/dl) Yoda K, Inaba M, et al: Diabetes Care 2014;37: HOMA-R HbA1c (%) Measure MBPS との単相関臨床指標 MBPS (mmhg) (n=50) Age (years) Gender (female = 1) Duration (years) BMI (kg/m 2 ) hour SBP (mmhg) Smoker (yes = 1) FPG (mg/dl) * HbA1c (%) ** TG (mg/dl) ** LDL-C (mg/dl) HDL-C (mg/dl) egfr (ml/min/1.73m 2 ) UACR (mg/g) IRI (μu/ml) (n=32 a ) HOMA-R (n=32 a ) * ρ a non insulin user * p< 0.05 p 200 ρ 0.300, p MBPS (mmhg) MBPS (mmhg) MBPS exhibited significant and positive correlations with FPG, HbA1c, TG and HOMA-R ρ 0.375, p MBPS(mmHg) ρ 0.373, p ρ 0.436, p MBPS (mmhg)

24 Yoda K, Inaba M, et al: Diabetes Care 2014;37: MBPS との関連臨床指標 ( 多変量解析 ) MBPS (mmhg) Covariates n=50 n=32 β p β p 年齢 (years) hour 最高血圧 (mmhg) HbA1c (%) * * 中性脂肪 (mg/dl) * HOMA-R * R p HbA1c TG は MBPS と有意な正の関連を示したインスリン非使用患者では HOMA-R が有意関連因子となるためインスリン抵抗性が MBPS と関連することが示唆された

25 糖尿病と血管障害 CVD リスク糖代謝異常の FMD and NMD に及ぼす影響 2 型糖尿病は FMD 低下などの血管内皮機能障害や CVD リスク上昇を示す Henry RM. Atherosclerosis. 174; (2004)

26 Yoda K, Inaba M, et al: Diabetes Care 2014;37: 血管内皮依存性拡張反応 FMD 非依存性拡張反応 NMD との関連臨床指標 ( 単相関 ) Measure FMD (%) (n=50) NMD (%) (n=42) ρ p ρ p Age (years) * Gender (male=0, female=1) Duration (years) BMI (kg/m 2 ) hour SBP (mmhg) * * MBPS (mmhg) * Smoker (yes = 1) * FPG (mg/dl) HbA1c (%) * TG (mg/dl) LDL-C (mg/dl) HDL-C (mg/dl) egfr (ml/min/1.73m 2 ) UACR (mg/g) MBPS, 喫煙 HbA1c は FMD と負の相関を示した 24h 平均最大血圧は FMD とも NMD とも負の相関を示した

27 Yoda K, Inaba M, et al: Diabetes Care 2014;37: FMD との関連臨床指標 ( 多変量解析 ) Covariates Model 1 Model 2 Model 3 Model 4 β p β p β p β p Age (years) Gender (female=1) LDL-C HbA1c (%) MBPS (mmhg) * * * * 24-hour SBP (mmhg) UACR (mg/g) Smoker (yes = 1) R p MBPS はどの統計モデルでも FMD と有意な負の関連を示した一方 HbA1c は FMD と関連しなかった

28 要約 2 型糖尿病患者において睡眠深度の指標である REM 睡眠潜時やデルタ波パワー値は総頸動脈 IMT と独立した有意な関連を示した糖尿病での血糖コントロール悪化インスリン抵抗性増大は血管障害に強く関与することが知られているが両者による早朝血圧上昇を介して血管障害を起こすことが示唆された以上から 2 型糖尿病患者での睡眠障害のの改善は動脈硬化進展を抑制しうる治療ターゲットとして位置づけられる

29 2 型糖尿病の睡眠障害と血圧血糖コントロールは密接に関連し互いを増悪させ血管障害を進行させる血管障害睡眠障害早朝高血圧血糖交感神経

発表雑誌 PLOS ONE 論文名 Association between oor glycemic control, imaired slee quality, and increased arterial thickening in tye 2 diabetic atients 2 型糖尿病患者

発表雑誌 PLOS ONE 論文名 Association between oor glycemic control, imaired slee quality, and increased arterial thickening in tye 2 diabetic atients 2 型糖尿病患者プレスリリース大阪科学大学記者クラブ御中 2015 年 4 月 10 日公立大学法人大阪市立大学広報室 E-mail:t-koho@ado.osaka-cu.ac.j 睡眠障害が糖尿病の血糖改善や血管障害防止に有効な治療ターゲットであることを解明 < 概要 > 大阪市立大学大学院医学研究科代謝内分泌病態内科学の稲葉雅章 ( いなばまさあき ) 教授らのグループは糖尿病の血糖コントロール悪化で睡眠の質の劣化を伴う睡眠障害が引き起こされること