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1 12 大血管症のスクリーニング 糖尿病大血管症のスクリーニングには, 安静時心電図や胸部単純写真, 頸動脈エコー, 足関節上腕血圧比 (ABI) などがある. これらのスクリーニング検査を年 1 回行うこと が望ましい. 大血管症のリスク 糖尿病大血管症の予防には, 糖尿病, 高血圧症, 脂質異常症, 肥満, 喫煙などのリスク因 子を包括的に, かつ早期から厳格にコントロールすることが重要である 1 3). 生活習慣の改善と肥満の是正 食事療法, 運動療法, 禁煙など生活習慣の改善は, 糖尿病大血管症予防の基本治療である 4 9). 肥満がある場合にはこれを是正する 6).( 肥満是正の目標値については 13. 肥満を伴う糖尿病 参照 ). 厳格な血糖 血圧 脂質コントロールと薬剤による予防 厳格な血糖コントロールは, 糖尿病大血管症の発症 進展抑制に有効である 10 12) ( 血糖の目標値については 2. 糖尿病治療の目標と指針 参照 ). 厳格な血圧コントロールは, 糖尿病大血管症の発症リスクを軽減する 13, 14).( 血圧の目標値については 14. 糖尿病に合併した高血圧 参照 ). スタチンは, 冠動脈疾患および脳梗塞の一次予防および二次予防に有効である 15).( 脂質の目標値については 15. 糖尿病に合併した脂質異常症 参照 ). ただし, 糖尿病大血管症の高リスク患者では, 急激な血糖正常化や重症低血糖, 過度の降圧は, 総死亡や糖尿病大血管症の発症リスクを増加させる可能性があることに留意する 16 19). 抗血小板薬の投与 抗血小板薬の投与は, 糖尿病大血管症の二次予防に有効である 20, 21). 151

2 大血管症のスクリーニング 糖尿病大血管症のスクリーニングには, 安静時心電図や胸部単純写真, 頸動脈エコー, 足関節上腕血圧比 (ABI) などがある. これらに異常が認められる患者は, 大血管症の高リスク群である. これらのスクリーニング検査を年 1 回行うことが望ましい. 疫学 ( 大血管症のリスク因子 ) 1 型糖尿病および 2 型糖尿病患者では, 非糖尿病者に比べて冠動脈疾患の頻度は 2 4 倍に上昇する. 冠動脈疾患の既往がない糖尿病患者の心筋梗塞発症率は, 非糖尿病者で心筋梗塞の既往がある者の再発率とほぼ同等である 22). また, 大血管症の発症リスクは, impaired glucose tolerance(igt) の段階から上昇する 23). さらに, 空腹時血糖の上昇よりも, 経口ブドウ糖負荷試験 (OGTT)2 時間値の上昇のほうが, 心血管疾患発症と強い関連が認められる 23). 女性の冠動脈疾患発症のリスクは男性の約 1/2 であるが 24), 糖尿病患者では, 冠動脈疾患のリスクとしての性差は減少する 25). また, 糖尿病患者では, 心筋虚血が存在しても明確な症状に欠けることが多い 26). 脳血管障害も糖尿病患者では高く, 糖尿病患者における脳梗塞発症リスクは, 非糖尿病者の約 2 倍である 27). また, 冠動脈疾患同様, 糖尿病に合併する脳血管障害は予後が不良であり, 死亡率も高い 28). 糖尿病患者における末梢動脈疾患の頻度も非糖尿病者の約 4 倍と高く, 壊疽, 下肢の切断の原因となっている 29). 糖尿病に合併する末梢動脈疾患では, 糖尿病神経障害の合併により, 虚血による痛みを感じにくく, 末梢動脈疾患の存在が隠蔽されやすい. 末梢動脈疾患患者では冠動脈疾患や脳血管疾患の合併が多く 30), 心血管疾患死のリスクが増加する 31). わが国における 1,000 人 年あたりの大血管症発症頻度は,Japan Diabetes Complications Study(JDCS) で冠動脈疾患 9.6, 脳梗塞 ),Japan Diabetes Clinical Data Management (JDDM) で冠動脈疾患 4.4, 脳梗塞 ) である.JDDM の大血管症発症リスクは JDCS の約 1/2 であるが, リスクのコントロールの程度や患者背景が影響していると考えられる. 大血管症のリスク因子には, 加齢, 男性であること, 高血圧, 脂質異常症 [ 高 LDL コレステロール (LDL-C) 血症, 低 HDL コレステロール (HDL-C) 血症, 高トリグリセライド血症 ], 高血糖, 喫煙, 微量アルブミン尿などがある 32 34). 糖尿病における冠動脈疾患には, 脂質異常症や高血糖, インスリン抵抗性の関与が高い 32, 35). 一方, 糖尿病における脳卒中発症には, 高血圧の影響が強い 32, 35). 糖尿病にメタボリックシンドロームを合併すると, 心血管疾患発症のリスクが増加する 35, 36).1 型糖尿病患者においても, インスリン抵抗性の増大は冠動脈疾患のリスクとなる 37). 細小血管症が進行すると大血管症の発症リスクも増加する 34, 38). 糖尿病大血管症の予防 1) 生活習慣の改善食事療法や運動療法, 禁煙といった生活習慣の改善は, 大血管症に限らず糖尿病診療にとって基本である. 禁煙することにより非喫煙者と同レベルまで冠動脈疾患のリスクが減 152

3 12 糖尿病大血管症 少する 4, 5). 肥満 2 型糖尿病患者では, 食事療法と運動療法による減量により大血管症のリスク因子の改善が認められる 6). 疫学的には運動習慣と大血管症の発症には負の関連が認められる 7) 8) 9). 生活習慣への介入によって心血管イベントの減少や冠動脈病変の進展抑制, 脳卒中の抑制が報告されている 39). 一方,IGT では, 生活習慣による心血管イベントの抑制は証明されていない 40 42). 2) 血糖 HbA1c が上昇すると心血管疾患発症もしくは死亡のリスクが増加し 43 45), この関係は HbA1c(NGSP) が 5% 台でも認められる 45).1 型糖尿病および 2 型糖尿病を対象とした およびそのメタアナリシスでも, 血糖コントロールの強化により心血管疾患イベントの発症が抑制されることが示されている 10 12, 46 48). 強化療法の心血管イベント抑制効果が有意に認められるようになるのは 10 年目以降である 46, 48). また, この強化療法の大血管イベント抑制効果は, 介入試験が終了して, 強化療法群と通常療法群の血糖コントロールに差が認められなくなったあとも持続する 46, 48). 血糖コントロールの正常化を目指すことで, より心血管イベントの抑制が期待されたが, ACCORD(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)Trial では, 血糖強化療法群 [HbA1c(NGSP)<6.0% 目標 ] のほうが通常療法群 [HbA1c(NGSP) % を目標 ] よりも心血管イベントは減少傾向にあったものの, 総死亡が有意に増加した 16). 強化療法群では, 重症低血糖の発症が有意に多く, また, チアゾリジン薬 ( ほとんどがロシグリタゾン ) の影響と考えられる浮腫や心不全の発症も有意に多かった 16). 心血管イベントや総死亡に与える強化療法の悪影響は,HbA1c(NGSP)>8.0% の群や心血管疾患の既往者で認められており, このような患者では, 急速な血糖コントロールの正常化を目指すことによって心血管疾患死が増加する可能性がある 16). 強化療法の有無にかかわらず, 重症低血糖は心血管疾患死のリスクとなる 17).2 型糖尿病を対象に最近行われた のメタアナリシスでは, 強化療法は非致死的心筋梗塞発症を抑制するが, 総死亡や心血管疾患死, 脳卒中の発症については強化療法と従来療法で有意差を認めていない 11, 12). インスリン抵抗性の増大や食後高血糖が心血管疾患発症と関連していることが報告されており 23, 37, 49), 使用する薬剤によって大血管症の発症に対する影響が異なる可能性がある. スルホニル尿素薬やインスリンによる血糖コントロール強化でも 2 型糖尿病の大血管イベントが減少するが 47), 肥満 2 型糖尿病患者では, スルホニル尿素薬もしくはインスリン中心に血糖コントロールをするよりもメトホルミンを使用したほうが, 大血管イベントが減少することが報告されている 50). 日本人を含む観察研究でも心血管疾患に対するメトホルミンの有用性が示されている 51). チアゾリジン薬のピオグリタゾンは,2 型糖尿病患者の心血管疾患イベントを低下させる可能性が示唆されている 52). 最近報告された日本人 2 型糖尿病を対象にした では, ピオグリタゾンによる心血管イベントの低下は証明されなかった 53). 冠動脈疾患を合併する 2 型糖尿病では, スルホニル尿素薬やインスリンを中心に治療を行うよりも, インスリン抵抗性改善を中心に治療を行うほうが心血管イベントを減少させる可能性がある. しかし, 直接比較試験ではインスリン抵抗性改善を中心とした治療の有用性は証明されなかった 54). また, チアゾリジン薬では心不全の発症が増加するので 51), 心機能が低下している可能性のある患者に対する使用は慎重に行う必要がある. メトホルミンについても, 乳酸アシドーシスの発症を避けるために, 心不全や腎不全患者への投与は避ける. 153

4 食後高血糖に対する介入による心血管イベントの抑制は証明されていない.α グルコシ 55) 56) ダーゼ阻害薬は,IGT 患者および 2 型糖尿病の心血管イベントを抑制する可能性がある. しかし, 速効型インスリン分泌促進薬ナテグリニドによる IGT 患者の心血管イベント予防効果は証明されなかった 57). 一方, 同類薬であるレパグリニドでは, 総死亡や心血管疾患死, 心血管疾患の発症リスクはメトホルミンと同等であることが観察研究で示されている 58). また, 急性心筋梗塞発症直後の 2 型糖尿病患者では, 超速効型インスリンによる食後血糖改善と中間型もしくは持効型溶解インスリンによる食前血糖改善で心血管イベント発症に有意差が認められなかった 59). DPP-4 阻害薬リナグリプチンとスルホニル尿素薬グリメピリドを対象としたランダム化比較試験では, リナグリプチンで心血管イベントが減少することが示唆されている 60). 境界型や早期の 2 型糖尿病の段階から積極的に持効型溶解インスリンを使用し空腹時高血糖を是正しても, 通常の治療に比べて心血管イベントを抑制することは証明されなかった 61). 3) 血圧血圧の厳格なコントロールは大血管症発症のリスクを減少させる 13, 14). 糖尿病患者では, 正常血圧 (140/90 mmhg 未満 ) の患者でも降圧により心血管イベントが減少する 62, 63). 降圧薬の種類によって冠動脈疾患や脳血管障害の予防効果に違いがあるかどうかについては, 一定の見解が得られていない 14, 64 70). 大血管症発症予防のためには降圧度が最も重要であるが, インスリン抵抗性改善や, 糖尿病腎症および心不全の予防の観点からは, レニン アンジオテンシン系阻害薬を第一選択薬とすることが望ましい. 2 型糖尿病患者の収縮期血圧コントロールの目標を 120 mmhg 未満まで強化しても, 心血管イベントの発症は 140 mmhg 未満の群に比べて低下傾向が認められたが有意ではなかった 71). 脳卒中については, 血圧コントロールを強化したほうが有意に減少した 71). しかし, 過度の降圧は心血管イベントを増加させる可能性があるので注意が必要である 18, 19). 4) 脂質代謝異常 2 型糖尿病患者の冠動脈疾患および脳梗塞の一次予防および二次予防にはスタチンが有効である 15, 72). スタチンによる主要血管イベントの減少は, 冠動脈疾患既往の有無や性別, 年齢, 血糖コントロール, 脂質値, 高血圧治療の有無にかかわらず認められている 15, 72). スタチンによる冠動脈疾患の二次予防においては,LDL-C の治療目標値を 70 mg/dl 程度まで低下させることにより,100 mg/dl 前後を目標とした場合に比べて, 冠動脈イベントの抑制が認められる 73, 74). 維持透析中の 2 型糖尿病患者では, スタチンとプラセボで心血管疾患死および非致死的心筋梗塞, 脳卒中の発症に有意な差が認められていない 75). 慢性腎臓病患者におけるシンバスタチン単独とシンバスタチンとエゼチミブの併用に関する では, シンバスタチンとエゼチミブの併用で有意な心血管イベントの減少が認められた 76). これは, 非透析患者で有意であったが, 透析患者では有意ではなかった 76). フィブラート系薬は,2 型糖尿病患者の冠動脈イベントを抑制するが, スタチンほど明確なエビデンスはない 77, 78). イコサペント酸エチルは, スタチンを使用している日本人高コレステロール血症患者の冠動脈イベントを抑制することが報告されている 79, 80). 一方, 大血管リスクの高い境界型もしくは 2 型糖尿病患者に対する n-3 系脂肪酸 ( イコサペントエン酸とド 154

5 12 糖尿病大血管症 コサヘキサエン酸の配合薬 ) の投与による心血管イベント抑制効果は証明されなかった 81). 2 型糖尿病患者にシンバスタチンとフェノフィブラートを併用しても, 大血管イベントの有意な減少は証明されなかった 82). しかし, 高トリグリセライド血症と低 HDL-C 血症を合併する群では, 両薬剤の併用が大血管イベントの予防に有用である可能性がある 82). 末梢動脈疾患に対する脂質低下療法の効果に関して明確なエビデンスはないが 73, 83, 84), 末梢動脈疾患では冠動脈疾患および脳血管障害の合併が高率に認められるので 29, 30), この点からも積極的な脂質低下療法は重要である. 5) ビタミン抗酸化作用を有するビタミン E もしくはビタミン C には, 心血管疾患発症予防効果は認められていない 85, 86). 葉酸とビタミン B 群の補充はホモシステインを低下させるが, 心血管イベントの低下は認められない 87). 6) 抗血小板療法心血管疾患のハイリスク患者にアスピリンを投与することにより大血管イベント, 心筋梗塞, 脳卒中, 心血管死は 20 30% 減少する 20). アスピリンの投与量としては mg/ 日で十分効果が認められた 20). 日本人を対象としたアスピリンの冠動脈疾患の二次予防試験でも冠動脈疾患の発症抑制が認められている 21). 糖尿病患者におけるアスピリンによる大血管症の一次予防については, 明確な心血管イベント抑制効果が認められていない 88). 日本人 2 型糖尿病患者を対象とした少量アスピリンによる大血管症の一次予防試験 JPAD(Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes)Trial でも, アスピリン群は非アスピリン群に比べて大血管イベントが 20% 減少したが有意ではなかった 89). 重篤な出血イベントはアスピリン群で多い傾向にあり 88, 89), 現時点では大血管症の既往のない 2 型糖尿病患者全例にアスピリンを投与することは推奨されない. 一部の 2 型糖尿病患者においては, アスピリンの投与が大血管症の一次予防に有用である可能性がある 89 91). 糖尿病網膜症を合併する患者に対するアスピリンの投与は禁忌とはならない 92). しかし, JPAD Trial では眼底出血の頻度はアスピリン群で多く 89), 増殖網膜症患者に対するアスピリンの投与は慎重に適応を検討する必要がある. クロピドグレルは, アスピリンに比べて 2 型糖尿病患者の心血管イベントの二次予防に有効である可能性がある 93). シロスタゾールは, 末梢動脈疾患患者の歩行距離を有意に延長させること 94) や, 日本人 2 型糖尿病患者の脳梗塞の二次予防に有効であること 95) が報告されている. 7) 包括的管理大血管症の効果的な予防のためには, 各リスク因子を厳格にコントロールすることが重要である 1, 96). また, これらの介入を早期から行うことによって, 大血管症の発症および死亡のリスクをより軽減できる 2, 3). わが国においても, 高血圧もしくは脂質異常症を合併する 2 型糖尿病患者を対象に, 大血管症のリスク因子の厳格なコントロールが, 従来からの治療法に比べて大血管症を予防できるかどうかについて検討する J-DOIT 3(Japan Diabetes Optimal Integrated Treatment study of 3 major risk factors for cardiovascular diseases) が現在進行中である. 155

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10 randomized controlled study(moses). Stroke 36: , ) Muramatsu T, Matsushita K, Yamashita K et al: Comparison between valsartan and amlodipine regarding cardiovascular morbidity and mortality in hypertensive patients with glucose intolerance:nagoya HEART Study. Hypertension 59: , ) Mochizuki S, Dahlöf B, Shimizu M et al:valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease(jikei Heart Study):a randomised, open-label, blinded endpoint morbidity-mortality study. Lancet 369: , ) Yusuf S, Teo KK, Pogue J et al:telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 358: , ) Cushman WC, Evans GW, Byington RP et al(accord Study Group):Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 362: , ) Tajima N, Kurata H, Nakaya N et al:pravastatin reduces the risk for cardiovascular disease in Japanese hypercholesterolemic patients with impaired fasting glucose or diabetes: diabetes subanalysis of the Management of Elevated Cholesterol in the Primary Prevention Group of Adult Japanese(MEGA)Study. Atherosclerosis 199: , ) Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ et al:high-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction:the IDEAL study:a randomized controlled trial. JAMA 294: , ) LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD et al: Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 352: , ) Wanner C, Krane V, Marz W et al: Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med 353: , ) Baigent C, Landray MJ, Reith C et al:the effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease(study of Heart and Renal Protection):a randomised placebo-controlled trial. Lancet 377: , ) Keech A, Simes RJ, Barter P et al:effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus( the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 366: , ) Allemann S, Diem P, Egger M et al:fibrates in the prevention of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus: meta-analysis of randomised controlled trials. Curr Med Res Opin 22: , ) Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M et al:effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients(jelis):a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet 369: , ) Oikawa S, Yokoyama M, Origasa H et al:suppressive effect of EPA on the incidence of coronary events in hypercholesterolemia with impaired glucose metabolism:sub-analysis of the Japan EPA Lipid Intervention Study(JELIS). Atherosclerosis 206: , ) Bosch J, Gerstein HC, Dagenais GR et al(origin Trial Investigators):n-3 fatty acids and cardiovascular outcomes in patients with dysglycemia. N Engl J Med 367: , ) Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC et al(accord Study Group):Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 362: , ) Pedersen TR, Kjekshus J, Pyorala K et al:effect of simvastatin on ischemic signs and symptoms in the Scandinavian simvastatin survival study( 4S). Am J Cardiol 81: , ) Mohler ER, 3rd, Hiatt WR, Creager MA:Cholesterol reduction with atorvastatin improves walking distance in patients with peripheral arterial disease. Circulation 108: ,

11 12 糖尿病大血管症 85) Belch J, MacCuish A, Campbell I et al:the prevention of progression of arterial disease and diabetes( POPADAD)trial: factorial randomised placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease. BMJ 337:a1840, ) Sacco M, Pellegrini F, Roncaglioni MC et al: Primary prevention of cardiovascular events with low-dose aspirin and vitamin E in type 2 diabetic patients:results of the Primary Prevention Project(PPP)trial. Diabetes Care 26: , ) Albert CM, Cook NR, Gaziano JM et al:effect of folic acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women at high risk for cardiovascular disease:a randomized trial. JAMA 299: , ) De Berardis G, Sacco M, Strippoli GF et al:aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 339: b4531, ) Ogawa H, Nakayama M, Morimoto T et al:low-dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA 300: , ) Saito Y, Morimoto T, Ogawa H et al:low-dose aspirin therapy in patients with type 2 diabetes and reduced glomerular filtration rate:subanalysis from the JPAD trial. Diabetes Care 34: , ) Okada S, Morimoto T, Ogawa H et al:differential effect of low-dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in diabetes management: a subanalysis of the JPAD trial. Diabetes Care 34: , ) Chew EY, Klein ML, Murphy RP et al:effects of aspirin on vitreous/preretinal hemorrhage in patients with diabetes mellitus:early Treatment Diabetic Retinopathy Study report no. 20. Arch Ophthalmol 113:52-55, ) Bhatt DL, Marso SP, Hirsch AT et al: Amplified benefit of clopidogrel versus aspirin in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol 90: , ) Thompson PD, Zimet R, Forbes WP et al:meta-analysis of results from eight randomized, placebo-controlled trials on the effect of cilostazol on patients with intermittent claudication. Am J Cardiol 90: , ) Shinohara Y, Gotoh F, Tohgi H et al:antiplatelet cilostazol is beneficial in diabetic and/or hypertensive ischemic stroke patients:subgroup analysis of the cilostazol stroke prevention study. Cerebrovasc Dis 26:63-70, ) Stratton IM, Cull CA, Adler AI et al:additive effects of glycaemia and blood pressure exposure on risk of complications in type 2 diabetes:a prospective observational study(ukpds 75). Diabetologia 49: ,

12 論文コード対象方法結果 1)Gæde P et al(steno-2), )Gæde P et al(steno-2), )Griffin SJ et al (ADDITION-Europe), )Iso H et al(jacc study), 2005 微量アルブミン尿を合併している 2 型糖尿病患者 (160 人 ). 平均年齢 55.1 歳. 通常療法群 (80 人 ), 強化療法群 (80 人 ) Steno-2 Study に登録した微量アルブミン尿を合併している 2 型糖尿病患者 (160 人 ) スクリーニング検査で発見された 2 型糖尿病患者 (3,055 人 ) 歳の日本人 94,683 人 ( 男性 41,782 人, 女性 52,901 人 ) 強化療法 vs 通常療法. 強化療法は, 行動変容, および, 高血糖, 高血圧, 脂質異常症, 微量アルブミン尿に対する薬物療法を行った [ 平均 7.8 年間追跡 ] Steno-2 Study で平均 7.8 年間, 強化療法と通常療法で治療後, さらに 5.5 年間, 治療を自由として追跡 強化療法 ( 血糖, 血圧, 総コレステロール, アスピリン )vs 通常療法. 主要エンドポイント : 心血管イベントの初発 [ 平均追跡期間 5.3 年 ] 喫煙と心血管疾患発症の関連について検討 [10 年間追跡 ] 強化療法群では, 心血管疾患 (HR 0.47), 腎症 (HR 0.39), 網膜症 (HR 0.42), 自律神経障害 (HR 0.37) の発症リスクが有意に低下した 通常療法群に比べて, 強化療法群では, 総死亡が 46%, 心筋梗塞による死亡が 57%, 心血管イベントが 59% 減少 HbA1c と総コレステロール, 血圧は強化療法群でわずかであるが有意に低下. 強化療法は主要エンドポイント (HR 0.83) および総死亡 (HR 0.91) を有意に低下させなかった 非喫煙者に比べて, 現在喫煙している者の相対リスクは, 男性 : 脳卒中 1.39, 冠動脈疾患 2.51, 全心血管疾患 1.60, 女性では, 各々 1.65,3.35, 2.06 だった. 禁煙後のリスクの低下は, 冠動脈疾患では 2 年以内に, 脳卒中で 2 4 年で認められた 5)Al-Delaimy WK et al (Nurses Health Study), 型糖尿病女性 (6,547 人 ) 2 型糖尿病女性における喫煙と冠動脈疾患との関連について検討 [20 年間追跡 ] 非喫煙者に比べて, 過去に喫煙していた者と 1 日に 1 14 本喫煙する者,1 日に 15 本以上喫煙する者の冠動脈疾患発症の相対リスクは, それぞれ 1.21, 1.66,2.68 であった.10 年間禁煙している女性の冠動脈疾患発症率は非喫煙者と同等 6)Metz JA et al, )Hu FB et al(nurses Health Study), 2001 脂質異常症と高血圧を有する患者 (183 人 ) と 2 型糖尿病患者 (119 人 ).BMI<25 は除外 糖尿病を合併した女性看護師 (5,125 人 ) 冠動脈疾患リスクを減らすために推奨されている栄養素を満たした食事を準備した群 vs 通常食群 [52 週間追跡 ] 糖尿病女性において, 身体活動度と心血管疾患のリスクについて検討 [ 追跡期間 14 年 ] 治療食群と通常食群の体重減少は,2 型糖尿病群で 3.0kg vs 1.0kg(p< 0.001). 両群で, 血圧, 総コレステロール,LDL-C,HbA1c, 生活の質が有意に改善し, 糖尿病食群では血糖値も減少した 身体活動度と心血管疾患の発症には負の関連が認められた 8)Okada S et al, 2010 日本人 2 型糖尿病患者 (38 人 ) 21 人が運動療法群,17 人がコントロール群. 主要評価項目 : 心血管疾患 ( 心筋梗塞, 狭心症, 脳梗塞, 脳出血 ) の初発 [ 追跡期間 2 年 ] コントロール群 (1 人脱落 ) では 1 人が狭心症,3 人が脳梗塞を発症したが, 運動療法群 (5 人脱落 ) ではイベント発症はなかった (p<0.05) 162

13 12 糖尿病大血管症 論文コード対象方法結果 9)Ornish D et al, )Stettler C et al, 2006 メタアナリシス 13)UKPDS 38, )Turnbull F et al, 2005 メタアナリシス 15)Kearney PM et al, 2008 メタアナリシス 中等度から重度の冠動脈病変を有する患者 (48 人 ).35 人が 5 年後の定量的冠動脈造影を終了 血糖コントロールの強化と大血管症の発症について検討した. 1 型糖尿病 8 試験 (1,800 人 ),2 型糖尿病 6 試験 (4,472 人 ) 11)Ray KK et al, 型糖尿病を対象にした 5 つの 血糖強化療法 vs 通常療法. 評 メタアナリシス ( UKPDS, PROactive, 価項目 : 非致死的心筋梗塞, 冠 ADVANCE,VADT,ACCORD) 動脈疾患 ( 非致死的および致死 的心筋梗塞 ), 脳卒中, 総死亡 12)Turnbull FM et al, 型糖尿病を対象にした 4 つの 血糖強化療法 vs 通常療法. 主 メタアナリシス ( UKPDS, ADVANCE, 要評価項目は主要心血管イベン VADT,ACCORD) ト ( 心血管疾患死, 非致死的心 筋梗塞, 非致死的脳卒中 ) UKPDS の 2 型糖尿病患者のうち高血圧を合併する 1,148 人 ( 平均年齢 56 歳, エントリー時の平均血圧 160/94mmHg) 2003 年までに行われた 27 の降圧治療に関する (158,709 人 ). 糖尿病患者 33,395 人を含む 14 のスタチンを用いたランダム化試験.18,686 人の糖尿病患者 ( 1 型 1,466 人, 2 型 17,220 人 ) と 71,370 人の非糖尿病患者 28 人がライフスタイル改善群, 20 人が通常ケア群 大血管イベント, 心イベント, 脳卒中, 末梢動脈閉塞症について, 血糖コントロールの強化療法と従来療法の発症率について比較 ACE 阻害薬もしくは β 遮断薬を中心とし目標血圧を < 150/85mmHg とする厳格群と<180/105mmHg とする非厳格群に無作為に割り付け [8.4 年間 ( 中央値 ) 追跡 ] さまざまな降圧治療の心血管疾患イベントおよび心血管疾患死に対する効果を糖尿病合併および非合併で比較 LDL-C 1mmol/L(38.7mg/dL) 低下あたりのイベント低下率を算出 [ 平均追跡期間 4.3 年 ] 16)Gerstein HC et al (ACCORD), 2008 糖尿病以外の心血管リスク因子を 2 つ以上有するか心血管疾 強化療法 [HbA1c(NGSP)< 6.0% を目標 ]vs 通常療法 患合併, 微量アルブミン尿, 左 [HbA1c(NGSP) % 室肥大のいずれかを有する 2 型 を目標 ]. 主要評価項目 : 非致 糖尿病患者 (10,251 人 ). 平均 死的心筋梗塞, 非致死的脳卒 年齢 62.2 歳,HbA1c(NGSP) 中, 心血管疾患死の複合 [ 平均 の中央値 8.1% 3.5 年間追跡 ] 5 年間の介入により, 治療群で冠動脈病変は退縮. 通常ケア群では, 冠動脈病変の進行が認められ, 介入群の 2 倍の心血管イベントが発生 大血管イベント, 心イベント, 末梢動脈疾患, 脳卒中の罹患率比は,1 型糖尿病で,0.38, 0.41,0.39,0.34(NS),2 型糖尿病で, 0.81, 0.91 (NS),0.58,0.58 強化療法群のほうが,HbA1c が 0.9% 低かった. 強化療法群では, 非致死的心筋梗塞が 17 %, 冠動脈疾患が 15% 減少. 脳卒中と総死亡は有意差なし 強化療法群では心血管イベントが 9%, 心筋梗塞が 15% 減少. 脳卒中は 4% 減少 (NS). 総死亡と心血管疾患死は, 各々 4% と 10% 増加した ( いずれも NS) 平均血圧は厳格群で有意に低下 ( 144/82mmHg vs 154/87 mmhg). 厳格群では非厳格群と比べて, 糖尿病関連エンドポイントは 24%, 糖尿病関連死は 32%, 脳卒中は 44% 減少 降圧薬の種類 (ACE 阻害薬, カルシウム拮抗薬,ARB, 利尿薬 +β 遮断薬 ) にかかわらず, 糖尿病群, 非糖尿病群ともに同等の主要心血管イベント抑制効果が認められた 糖尿病患者では, スタチンの使用により,LDL-C 1mmol/L 減少するごとに, 総死亡 9%, 心血管疾患死 13%, 主要心血管イベント 21%, 主要冠イベント 22%, 脳卒中 21% 減少. スタチンによる主要心血管イベントの減少は, 糖尿病の型, 性別, 年齢, 血圧,BMI, 喫煙, egfr, 心血管リスク, 脂質値にかかわらず認められた 1 年目の HbA1c(NGSP)( 中央値 ) は,6.4% と 7.5%. 強化療法群は, 通常療法群に比べて, 主要評価項目は 10% 低下 (p=0.16) したが, 総死亡は 22% 増加 (p=0.04) 163

14 論文コード対象方法結果 17)Bonds DE et al (ACCORD), )Anderson RJ et al (VADT), )Redon J et al (ONTARGET), )Antithrombotic Trialists Collaboration, 2002 メタアナリシス 21)Yasue H et al(jamis), )Haffner SM et al, 1998 フィンランド人の非糖尿病者 ( 1,373 人 ) と糖尿病患者 (1,059 人 ) 23)Nakagami T(DECODA), )Abbott RD et al (Framingham study), )Lee WL et al, 2000 メタアナリシス 26)Nesto RW et al, 1988 ACCORD trial に参加した 2 型糖尿病患者 (10,194 人 ) 血糖コントロールが不十分な 2 型糖尿病患者 (1,791 人 ) 心血管疾患のハイリスク患者 (25,584 人 )( 糖尿病 9,603 人 ) 1997 年 9 月までの 287 のメタアナリシス. 動脈硬化性疾患の年間発症率が 3% 以上のハイリスク群について検討 発症 1 ヵ月以内の急性心筋梗塞患者 (723 人 ). 平均年齢 65 歳, 男性 70%, 日本 日本人 2,154 人, 日系ブラジル人 573 人, 日系米国人 608 人, アジア系インディアン ( モーリシャス 2,676 人, フィジー 806 人 ) Framingham Study の 34 年間の追跡研究 男性と女性の両者について冠動脈疾患の発症頻度を検討している 10 の前向き研究 運動負荷タリウムシンチグラフィー陽性の労作時狭心症患者 低血糖と死亡との関連について検討 ベースラインと治療期間中の血圧と心血管疾患リスクについて検討 [ 追跡期間 7 年間 ] 治療期間中の収縮期血圧と心血管疾患との関連について検討 [ 追跡期間 4.6 年 ][ の疫学的解析 ] 大血管イベント ( 非致死性心筋梗塞または非致死性脳卒中, 心血管死 ) について抗血小板療法の効果を検討 アスピリン 81mg/ 日 or トラピジル 300mg/ 日 vs コントロール. 一次エンドポイント : 心血管イベント [ 平均追跡期間 475 日 ] 7 年間の ( 致死的および非致死的 ) 心筋梗塞および脳卒中, 心血管死の発症率 FPG,2h-PG および確立されたリスク因子で補正した総死亡および心血管疾患のハザード比を Cox 回帰分析で検討 試験開始時に心筋梗塞の既往を非糖尿病者では, 致死性心筋梗有する患者における心筋梗塞の塞の発症率は, 女性は男性の再発と致死的冠動脈疾患の発症 0.6 倍. 糖尿病合併の非合併にに対する糖尿病の影響を調査対する心筋梗塞再発は, 男性で 1.1 倍 ( NS), 女性で 2.1 倍 (p<0.01) 糖尿病が冠動脈疾患の発症に与える影響が男女で異なるかどうかを検討 運動負荷時の狭心痛出現と糖尿病合併との関連を検討 重症低血糖は強化療法群 (HR 1.41) および通常療法群 (HR 2.30) のいずれにおいても死亡を有意に増加させた ベースライン, 治療期間中の収縮期血圧 140mmHg, 拡張期血圧 <70mmHg で心血管イベントは有意に増加 脳卒中では収縮期血圧 115 mmhg まで直線的にリスクは減少. 心血管疾患では mmhg, 心血管疾患死では 135.6mmHg を最低とした J カーブ現象が認められた. 心筋梗塞には明確な J カーブは認められなかった 抗血小板療法により大血管イベントは約 1/4 減少. 非致死性心筋梗塞は 1/3, 非致死性脳卒中は 1/4, 心血管死は 1/6 減少. アスピリンが最も広く使用された抗血小板薬で, アスピリン mg/ 日が最も効果が高かった アスピリン群はコントロール群に比べて心筋梗塞の再発が有意に低く (OR 0.271), 心血管イベントは低下傾向 ( OR 0.789) 心筋梗塞の既往があるとない者の心筋梗塞の発症率は, 非糖尿病で 18.8% と 3.5%, 糖尿病で 45.0% と 20.2% だった 2h-PG が IGT または糖尿病の場合, 心血管疾患死のハザード比は,1.27,3.39.FPG が IFG または糖尿病の場合, 心血管疾患死は 1.05,0.88 糖尿病を合併すると, 冠動脈疾患の相対リスクは, 女性で 2.58, 男性で 1.85 と有意に女性で高かった 糖尿病合併連続 50 人中 14 人, 非糖尿病患者連続 50 人中 34 人が狭心痛を訴えた 164

15 12 糖尿病大血管症 論文コード対象方法結果 27)Iso H et al, )Kimura K et al, 2005 ベースライン時に脳卒中と冠動脈疾患の既往のない 歳の日本人 (10,582 人 ) 脳梗塞または TIA を発症した日本人患者 (16,922 人 ) 2 型糖尿病と虚血性脳卒中の関連について検討 [ 平均追跡期間 16.9 年 ] 退院後 1 年間の累積死亡率と死因について検討 [ 平均 271 日追跡 ] 正常血糖者に比べて糖尿病患者は非塞栓性虚血性脳卒中のリスクが約 2 倍であった 糖尿病による総死亡のハザード比は 1.42( 95% CI ) 29)Newman AB et al (CHS), 1993 ケースコントロール研究 65 歳以上 (5,084 人 ) 足関節 / 上腕血圧比 (AAI) と心血管疾患発症, 合併疾患, リスク因子との関連について解析 AAI<0.8 の群は,AAI の群に比べて, 心筋梗塞および狭心症, 心不全, 脳卒中, 一過性脳虚血発作の既往がいずれも 2 倍以上 30)Steg PG et al(reach registry), )Kallio M et al, 2003 フィンランド人 2 型糖尿病患者 (130 人 ). 平均年齢 58 歳 32)Sone H et al(jdcs), )Yokoyama H et al (JDDM 20), )Fuller JH et al(who MSVDD), )Sone H et al(jdcs), )Cull CA et al(ukpds 78), 2007 冠動脈疾患もしくは末梢動脈疾患 (PAD), 脳血管障害と診断されているか, 心血管リスク因子を複数有する患者 (68,236 人 )( 日本人 5,021 人 ). 糖尿病合併は 43.88%( 日本人 45.77%) 心血管疾患の既往のない日本人 2 型糖尿病患者 (1,771 人 )( 男性 940 人 ) 心血管疾患の既往のない日本人 2 型糖尿病患者 (2,984 人 )( 男性 63%) 東京および香港を含む世界 10 都市に在住の糖尿病患者.1 型糖尿病は, 男性 659 人, 女性 601 人.2 型糖尿病は, 男性 1,661 人, 女性 1,822 人 心血管疾患の既往のない日本人 2 型糖尿病患者 (1,424 人 ) UKPDS の患者のうちデータの揃った患者 (4,542 人 ) 1 年間の心血管イベント ( 心血管疾患死および心筋梗塞, 脳卒中 ) の発症率 末梢動脈疾患 (PAD) の頻度とそのリスク因子, 転帰について検討 [ 平均追跡期間 11 年 ] 冠動脈疾患と脳卒中の発症について検討 [ 追跡期間の中央値 7.86 年 ] 冠動脈疾患もしくは虚血性脳卒中, 末梢動脈疾患の初発 [ 平均追跡期間 4 年 ] 致死性および非致死性心血管疾患の発症率 [ 約 12 年間追跡 ] メタボリックシンドローム (MetS) 合併による心血管イベントの発症を Cox 回帰分析で検討 [8 年間追跡 ] MetS の合併と糖尿病合併症の関連について後ろ向きに検討 [10.3 年間 ( 中央値 ) 追跡 ] 心血管イベント発症率は, 冠動脈疾患患者で 4.52%, 脳血管障害患者で 6.47%,PAD 患者で 5.35%.PAD 患者のイベント発症率は, 心筋梗塞で 1.29%, 脳卒中で 1.92%, 心血管疾患死 2.51% PAD 合併は非合併に比べて死亡率が高かった (58 vs 16%, p<0.001) 1,000 人 年あたりの発症率は, 冠動脈疾患 9.59( 男性 11.18, 女性 7.85), 脳卒中 7.45( 男性 8.70, 女性 6.07). 冠動脈疾患のリスク因子は,LDL-C, TG, 男性であり, 脳卒中では年齢と収縮期血圧 1,000 人 年あたりの発症率は, 心血管イベント 8.3, 冠動脈疾患 4.4, 虚血性脳卒中 3.1, 末梢動脈疾患 0.7 だった. 心血管イベントのリスク因子は, 年齢, 糖尿病罹病期間,HbA1c, HDL-C, 微量アルブミン尿だった 1 型および 2 型糖尿病の心血管疾患死, 心筋梗塞, 脳卒中のリスク因子は高血圧と高コレステロール血症, 蛋白尿だった. 網膜症の存在は,1 型および 2 型糖尿病の心血管疾患死と心筋梗塞,2 型糖尿病の脳卒中と関連あり MetS 合併による心血管疾患発症のハザード比は,WHO 基準で男性 1.6, 女性 3.2,NCEP 基準で男性 1.8, 女性 1.4 (NS) 心血管疾患のリスクは MetS の合併によって各々,1.33 倍, 1.45 倍,1.23 倍,1.31 倍に有意に増加 165

16 論文コード対象方法結果 37)Orchard TJ et al, )Adler AI et al(ukpds 64), )Sone H et al(jdcs), 歳以前に診断された, 冠動脈疾患 (CAD) を合併していない 1 型糖尿病患者 (603 人 ) UKPDS に登録した新規発症 2 型糖尿病患者 (5,097 人 ) 歳の日本人 2 型糖尿病患者 (2,033 人 ) のうち,8 年間追跡できた 1,304 人 1 型糖尿病の初発 CAD のリスク因子について検討. ベースラインの平均年齢と平均罹病期間は,28 歳と 19 年 [10 年間追跡 ] 腎症のステージ間の移行と頻度, 累積発症率,10 年生存率, 総死亡または心血管疾患死のリスクについて検討 強化療法 ( 生活習慣介入 )vs 通常療法. 評価項目 : 細小血管症の発症 進展と大血管症 ( 冠動脈疾患もしくは脳卒中 ) の発症 血圧, 脂質値, 炎症マーカー, 腎症, 末梢血管障害は,CAD と有意な正の関連. 一方, CAD とインスリン感受性, 身体活動度には有意な負の関連を認めた 心血管疾患死のリスクは, 腎症なし 0.7%/ 年, 微量アルブミン尿 2.0%/ 年, 顕性期腎症 3.5%/ 年, 腎不全期 12.1%/ 年だった 両群の体重と血糖, 脂質, 血圧のコントロールに有意差なし. 強化療法群の脳卒中発症頻度は有意に少なかった (HR 0.62, p=0.04).lp(a) は脳卒中の独立したリスク因子であった. 冠動脈疾患と細小血管症には有意差なし 40)Li G et al(china Da Qing Diabetes Prevention Study), )Uusitupa M et al (Finnish Diabetes Prevention Study), )Ratner R et al(dpp), 2005 中国人 IGT 患者 (577 人 ) IGT 患者 (522 人 ) IGT 患者 (3,234 人 ) 生活習慣介入が糖尿病発症, 心血管イベント, 心血管疾患死, 総死亡に与える影響を検討.6 年の介入後, さらに 14 年間追跡 生活習慣介入が心血管疾患発症に与える影響を検討.4 年間の介入期間を含む 10.6 年間 ( 平均 ) 追跡 生活習慣介入とメトホルミン, プラセボの 3 群に分け, 心血管イベントについて検討 [ 追跡期間 3 年 ] 生活習慣介入群とコントロール群では, 介入期間中, 追跡期間中ともに, 心血管イベントおよび心血管疾患死, 総死亡に有意差なし 介入群とコントロール群で心血管疾患および総死亡に有意差なし 3 年間で 89 の心血管イベントが発症したが,3 群で有意差はなかった 43)Selvin E et al, 2004 メタアナリシス 44)Nakanishi S et al, )Khaw KT et al (EPIC-Norfolk), 2001 HbA1c 値と心血管イベント発症について検討を行った 13 の前向き 広島と長崎の被爆者 (3,710 人 ). 平均年齢 67.6 歳, 男性 1,142 人 HbA1c を測定した 歳の英国人男性 (4,662 人 ) 糖尿病患者の HbA1c 値と心血管イベント ( 冠動脈疾患と脳卒中 ) との関連について検討 HbA1c と心血管発症との関連を Cox 回帰分析で検討 [ 平均 8.83 年間追跡 ] HbA1c 値 1% 上昇に対するイベントの発症リスクは,1 型糖尿病で, CHD 1.15, PAD 型糖尿病で,CVD 1.18, CHD 1.13, 脳卒中 1.17,PAD 1.28 総死亡および心血管疾患死のハザード比は 6.0% HbA1c (JDS)<6.5%[6.4% HbA1c (NGSP)<6.9%] で有意に上昇 HbA1c と総死亡, 心血管疾患糖尿病は, 非糖尿病よりも総死死, 冠動脈疾患死, その他の死亡 2.2 倍, 心血管死 3.3 倍, 亡との関連について検討冠動脈疾患死 4.2 倍.HbA1c ( NGSP)< 5% が最低で, HbA1c が 1% 上昇するごとに, 死亡のリスクは 28% 増加 166

17 12 糖尿病大血管症 論文コード対象方法結果 46)Nathan DM et al (DCCT/ EDIC), )Holman RR et al (UKPDS 80), )Bonora E et al(verona Diabetes Complications Study), )UKPDS 34, )Roussel R et al(reach registry), )Lincoff AM et al, 2007 メタアナリシス 53)Kaku K et al, 歳の冠動脈疾患を有さない 1 型糖尿病患者 (1,441 人 ). 平均 6.5 年間の試験終了後, 従来療法群も強化療法を行った UKPDS に登録した新規発症 2 型糖尿病患者 (4,029 人 ) のう ち,3,277 人を試験終了後もさらに 10 年間追跡 イタリア人の 2 型糖尿病患者 (1,326 人 ) UKPDS の患者 (4,075 人 ) 中, 肥満 2 型糖尿病患者 ( 標準体重の 120% 以上 )( 1,704 人 ) REACH registry に登録した動脈硬化性疾患を有する糖尿病患者 (19,691 人 ).1,604 人の日本人を含む 未発表データを含む 19 のピオグリタゾンの (16,390 人 ). 試験期間は 4 ヵ月から 3.5 年 日本人 2 型糖尿病患者 (587 人 )( 心血管イベント既往者 50 人を含む ). 平均年齢 58 歳, 追跡期間 年 強化療法群 vs 通常療法群. 主要評価項目 : 全心血管イベント [ 平均 17 年間追跡 ][ の疫学的解析 ] UKPDS における強化療法群と従来療法群における糖尿病合併症発症リスクについて検討 [ の疫学的解析 ] HOMA-IR が 2 型糖尿病の心血管疾患の独立したリスク因子であるかどうかについて検討 [ 平均 4.5 年間追跡 ] 通常療法群 411 人, 強化療法群 : メトホルミン群 342 人, クロルプロパミド群 265 人, グリベンクラミド群 277 人, インスリン群 409 人 [10.7 年間 ( 中央値 ) 追跡 ] メトホルミン使用の有無が死亡に影響するかどうかについて検討. 主要観察項目は 2 年間における死亡 一次評価項目 : 死亡もしくは心筋梗塞, 脳卒中の複合. 二次評価項目 : 重症心不全 ピオグリタゾン ± 他の経口血糖降下薬 vs チアゾリジン薬以外の経口血糖降下薬. 主要評価項 目は大血管症発症までの期間. PROBE 法 強化療法群と従来療法群の HbA1c(NGSP) は,DCCT 終了時 (1993 年 )7.4% vs 9.1 %,2004 年 7.9% vs 7.8%. 強化療法群のリスク低下は, 全心血管イベント 42%, 主要心血管イベント 57% 47)UKPDS 33, 1998 新規に診断された 2 型糖尿病 通常療法群は食事療法を基本 平均 HbA1c(NGSP) は, 強 患者 (3,867 人 ). うち, スル [10 年間追跡 ] 化療法群で 7.0%, 通常療法群 ホニル尿素薬またはインスリン で 7.9%. 強化療法群における による強化療法群 2,729 人 相対リスク減少は, 糖尿病関連 死 10%( NS), 総死亡 6% (NS), 心筋梗塞 16%( p= 0.052),PAD 15%( NS), 脳卒中は 11% の増加 (NS) UKPDS 終了後 1 年で両群の HbA1c 値の差は消失. UKPDS でのスルホニル尿素薬 インスリン治療群では, 強化療法群における相対リスク減少は, 糖尿病関連死 17%, 総死亡 13%, 心筋梗塞 15%, 脳卒中 9%(NS),PAD 18%(NS). 同様に, メトホルミン群では, 糖尿病関連死 30%, 総死亡 27%, 心筋梗塞 33%, 脳卒中 20%(NS),PAD 37%(NS) 性, 年齢, 喫煙,TC/HDL-C 比, 高血圧,HOMA-IR は 2 型糖尿病における心血管疾患の独立したリスク因子 従来療法群に比べてメトホルミン群では, 糖尿病関連エンドポイントおよび糖尿病関連死, 総死亡が,32%,42%,36% 低下. 強化療法群では, スルホニル尿素薬 インスリン群に比べてメトホルミン群で糖尿病関連エンドポイントおよび総死亡, 脳卒中が有意に低下した 主要観察項目のハザード比は 0.76(p<0.001). この関係はサブグループ ( 性, 年齢,eGFR, 傷害されている大血管の数, 糖尿病治療薬 ) にかかわらず認められた 一次評価項目のハザード比は, 0.92(p=0.005). 重症心不全 1.41(p=0.002), 一次評価項目と重症心不全を合わせたハザード比は,0.96(p=0.54) 大血管イベントの発症までの期間とイベントの累積はピオグリタゾン群で低下傾向 (3.56% vs 4.49%,NS) 167

18 論文コード対象方法結果 54)Frye RL et al(bari-2d study), )Chiasson JL et al (STOP-NIDDM trial), )Hanefeld M et al, 2004 メタアナリシス 57)Holman RR et al (NAVIGATOR), 2010 (9,306 人 ) 58)Schramm TK et al, )Raz I et al (HEART2D trial), )Gallwitz B et al, 2012 (777 人 ) 61)Gerstein HC et al (ORIGIN trial), 2012 待機的血行再建術が必要な冠動脈疾患を合併した 2 型糖尿病患者 (2,368 人 ) IGT 患者 (1,368 人 )( 男性 49 %, 白人 98%, 平均年齢 54.5 歳, 平均 BMI 30.9) 52 週間以上の試験期間がある 2 型糖尿病を対象としたアカルボースの 7 つの 心血管疾患もしくは心血管リスク因子を有する IGT 患者 1997 年 2006 年にインスリン分泌刺激薬もしくはメトホルミンを単剤で投与された 20 歳以上のデンマーク人 (107,806 人 ). 最長 9 年間 ( 中央値 3.3 年 ) 追跡 急性心筋梗塞発症直後の 2 型糖尿病患者 (1,115 人 ) メトホルミンを投与されたコントロール不良 2 型糖尿病患者 心血管イベントリスクの高い IFG もしくは IGT,2 型糖尿病患者 (12,537 人 ) 血行再建術 vs 内科的治療とインスリン抵抗性改善治療 vs インスリン供給治療の 2 2 要因計画. 一次エンドポイントは総死亡 [ 平均 5.3 年間追跡 ] アカルボース 300mg/ 日 vs プラセボ. 主要観察項目 : 主要心血管イベントと高血圧 ( 140/90)[ 平均追跡期間 3.3 年 ] アカルボース (n=1,248)vs プラセボ (n=932). 主要観察項目 : 心血管イベント発症 [ 未発表データを含む ] ナテグリニド vs プラセボ, バルサルタン vs プラセボの 2 2 要因計画. 一次エンドポイン ト : 糖尿病の発症, 主要心血管イベント, 心血管イベント [5.0 年間 ( 中央値 ) 追跡 ] プロペンシティ解析を含む Cox 比例ハザードモデルで総死亡, 心血管疾患死, 複合イベント ( 心筋梗塞と脳卒中, 心血管疾患死 ) と個々の経口血糖降下薬との関連について解析 毎食前インスリン補充 vs 基礎インスリン補充. 主要評価項目 : 複合心血管イベント発症 [ 平均 963 日間追跡 ] リナグリプチン (5mg/ 日 )vs グリメピリド (1 4mg/ 日 ). 主要評価項目は HbA1c の変化量. 心血管イベントが安全性評価のひとつとして評価された [104 週間追跡 ] インスリン グラルギン vs 通常療法 ( と n-3 脂肪酸 vs プラセボの 2 2 要因計画 ). グラルギン群は空腹時血糖 95mg/dL を目標. 主要評価項目 :1 非致死的心筋梗塞, 非致死的脳卒中, 心血管疾患死の複合 2 これらの複合エンドポイントと血行再建術, 心不全による入院 [ 追跡期間の中央値 6.2 年 ] インスリン抵抗性改善治療群 ( メトホルミンとチアゾリジン薬中心 ) とインスリン供給治療群 ( スルホニル尿素薬とインスリン中心 ) では, 総死亡に有意差なし. 主要心血管イベントはインスリン感受性改善治療群で低下傾向 ( 両群のリスク差 2.4 %,p=0.13) 主要心血管イベントの発症はアカルボース群で 49% 低下 (p= 0.03). 高血圧発症もアカルボース群で 34% 低下 (p= 0.06) アカルボース群はプラセボ群に比べて心筋梗塞が 64%(p= ) と全心血管イベントが 35%(p=0.0061) 低下 ナテグリニド群とプラセボ群の一次エンドポイント発症に有意差なし : 糖尿病発症 HR 1.07 (p=0.05), 主要心血管イベント HR 0.94(p=0.43), 心血管イベント HR 0.93(p=0.16) 心筋梗塞の既往有無にかかわらず, 総死亡の発症はメトホルミンに比べてグリメピリドとグリベンクラミド, グリピジド, トルブタミドで有意に増加, グリクラジドとレパグリニドは有意差なし 食前インスリン補充と基礎インスリン補充で主要評価項目に有意差なく, 早期に試験が中止となった HbA1c の変化量は両群で有意差なし. 心血管イベントの発生はリナグリプチン群で有意に少なかった ( RR 0.46, p= ) グラルギン群と通常療法群で 2 つの主要評価項目に有意差は認められなかった :1HR 1.02, p= 0.63, 2 HR 1.04, p=

19 12 糖尿病大血管症 論文コード対象方法結果 62)Schrier RW et al (normotensive ABCD study), )Patel A et al (ADVANCE trial), )Yui Y et al(jmic-b), 2004 のサブ解析 65)Whelton PK et al (ALLHAT), 2005 のサブ解析 66)Ostergren J et al (ASCOT), 2008 のサブ解析 67)Schrader J et al (MOSES), )Muramatsu T et al (NAGOYA HEART study), )Mochizuki S et al(jikei Heart study), )Yusuf S et al (ONTARGET), 2008 (25,620 人 ) 拡張期血圧が 80 89mmHg で,40 72 歳の 2 型糖尿病患者 (480 人 ) 大血管症もしくは細小血管症の合併があるか糖尿病以外の心血管リスク因子を 1 つ以上有する 2 型糖尿病患者 (11,140 人 ) 冠動脈疾患を合併した日本人高血圧患者 (1,650 人 ). 糖尿病群 (372 人 ) 1 つ以上の冠動脈疾患リスク因子を有する 55 歳以上の高血圧患者 (33,357 人 ). 空腹時血糖が ADA の糖尿病,IFG,NG に層別して解析 高血圧以外に 3 つ以上の心血管系リスク因子を有する 歳の高血圧患者のうち, 糖尿病を有する患者 (5,137 人 ) 脳血管障害の既往のある高血圧患者 (1,405 人 ). 糖尿病患者を 498 人含む. ドイツおよびオーストリアで実施 2 型糖尿病もしくは IGT を有する日本人高血圧患者 (1,150 人 )( 糖尿病 82%, 平均年齢 63 歳, 女性 34%) 歳の高血圧もしくは冠動脈疾患, 心不全を合併する患者 (3,081 人 ). 糖尿病患者を 20% 含む 心血管疾患を有する患者か臓器障害を有する糖尿病患者 厳格コントロール群 ( ニソルジピンまたはエナラプリル )vs 中 等度コントロール群 ( プラセボ ) [ 平均 5.3 年間追跡 ] ペリンドプリル + インダパミド vs プラセボ. 一次エンドポイント : 主要大血管イベントと主 要細小血管イベントの複合 [ 平均 4.3 年間追跡 ] 徐放性ニフェジピン製剤 vs ACE 阻害薬 ( エナラプリルまたはイミダプリル, リシノプリル ). 一次エンドポイント : 全心イベント クロルタリドン vs アムロジピン or リシノプリル. 一次エンドポイント : 致死的冠動脈疾患または, 非致死的心筋梗塞 [ 平均追跡期間 4.9 年 ] アムロジピン (± ペリンドプリル )vs アテノロール (± サイアザイド ) 群. 降圧目標値 < 130/80mmHg. 一次エンドポイント : 非致死的心筋梗塞と致死的冠動脈疾患 [5.5 年間 ( 中央値 ) 追跡 ] エプロサルタン vs ニトレンジピン. 複合一次エンドポイント : 総死亡とすべての心血管および脳血管イベント [ 平均追跡期間 2.5 年 ] バルサルタン vs アムロジピン. 一次エンドポイント : 心血管イベント ( 心筋梗塞, 脳卒中, 冠動脈血行再建術, 心不全による 入院, 心臓突然死 )[ 追跡期間の中央値 3.2 年 ] バルサルタン vs コントロール (ARB 以外 ).PROBE 法. 一次エンドポイント : 心血管疾患の発症もしくは死亡 [3.1 年間 ( 中央値 ) 追跡 ] ラミプリル 10mg vs テルミサルタン 80mg or 併用. 一次エ ンドポイント : 心血管疾患死, 心筋梗塞, 脳卒中, 心不全による入院 [56 ヵ月間 ( 中央値 ) 追跡 ] 平均血圧は, 厳格群で 128/75mmHg, 中等度群で 137/81mmHg. 厳格群では, 網膜症の進展と脳卒中の発症が抑制. 心筋梗塞の発症は両群間で有意差なし プラセボ群に比べて実薬群では, 収縮期血圧が 5.6mmHg, 拡張期血圧が 2.2mmHg 低下し, 主要大血管イベント 8% ( p= 0.16), 心血管疾患死 18%(p=0.03), 総死亡 14 %(p=0.03) 減少した 糖尿病群において, ニフェジピン群と ACE 阻害薬群には, 一次エンドポイント発症に有意な差は認められなかった ( RR 1.06,p=0.838) 糖尿病,IFG,NG とも, カルシウム拮抗薬もしくは ACE 阻害薬がサイアザイド利尿薬に比べて, 優越性があるとはいえない アムロジピン群では, アテノロール群に比べて, 全心血管イベントと血行再建術の複合が 14%, 脳卒中 25%, PAD 48%, 非冠動脈血行再建術 57% 減少. 一次エンドポイントは 8% 減少したが有意差なし エプロサルタン群ではニトレンジピン群に比べて, 一次エンドポイント 21%(p=0.014), 心血管イベント 25%( p= 0.06), 脳血管イベント 25% (p=0.03) 低下した 一次エンドポイントの発症はバルサルタン群とアムロジピン群で有意差なし. バルサルタン群では心不全発症が有意に減少 (HR 0.20,p=0.01) バルサルタン群では一次エンドポイントが 39% 減少. 総死亡と心血管疾患死に有意差なし テルミサルタン群, 併用群ともに一次エンドポイントに有意差なし 169

20 論文コード対象方法結果 71)Cushman WC et al (ACCORD BP trial), )Tajima N et al (MEGA study), 2008 のサブ解析 73)Pedersen TR et al (IDEAL study), )LaRosa JC et al(tnt), )Wanner C et al(4d), )Baigent C et al (SHARP), )Keech A et al(field study), 2005 ACCORD trial に登録した 2 型糖尿病患者のうち 4,733 人 心血管疾患の既往のない日本人の高コレステロール血症患者 (7,832 人 ) のうち, 糖尿病もしくは IFG を有する 2,210 人 ( 糖尿病 1,746 人 ) 心筋梗塞の既往のある 80 歳未満の患者 (8,888 人 ). 北欧州において施行. 糖尿病患者を 1,069 人含む LDL-C<130mg/dL の冠動脈疾患患者 (10,001 人 ). 糖尿病患者を 15% 含む. 白人が 91.4% 維持透析療法を受けている 2 型糖尿病患者 (1,255 人 ). 平均年齢 65.7 歳 心筋梗塞もしくは冠動脈血行再建術の既往のない慢性腎臓病患 者 (9,270 人 )( 透析 3,023 人, 糖尿病 2,094 人 ) 歳の 2 型糖尿病患者 (9,795 人 ).7,664 人は心血管疾患の既往あり 血圧コントロール強化群 (SBP <120mmHg 目標 )vs 通常治療群 (SBP< 140mmHg 目標 ). 一次エンドポイント : 非致死的心筋梗塞もしくは非致死的脳卒中, 心血管疾患死の初発 [ 平均追跡期間 4.7 年 ] プラバスタチン + 食事療法 vs 食事療法. 一次エンドポイント : 冠動脈疾患の発症 [ 追跡期間 5 年 ] アトルバスタチン (A)80mg/ 日 vs シンバスタチン ( S) 20mg/ 日. 一次エンドポイント : 主要冠動脈イベント [ 平均追跡期間 4.8 年 ] アトルバスタチン 80mg/ 日 vs アトルバスタチン 10mg/ 日. 一次評価項目 : 主要心血管イベ ントの初発 [4.9 年間 ( 中央値 ) 追跡 ] アトルバスタチン 20mg/ 日 vs プラセボ. 一次エンドポイント : 心疾患死, 非致死的心筋梗塞, 脳卒中の複合 [4 年間 ( 中央値 ) 追跡 ] シンバスタチン 20mg/ 日 +プラセボ vs シンバスタチン 20mg/ 日 +エゼチミブ 10mg/ 日. 主要エンドポイント : 主要動脈硬化イベント ( 非致死的心筋梗塞, 冠動脈疾患死, 非出血性脳卒中, 動脈血行再建術 ) の初発 [ 追跡期間 ( 中央値 )4.9 年 ] 微粉化フェノフィブラート 200mg/ 日 vs プラセボ群. 一次エンドポイント : 冠動脈イベ ント ( 冠動脈疾患死または非致 (p=0.16) 死的心筋梗塞 )[ 平均 5 年間追跡 ] 1 年後の平均 SBP は, 強化療法群で 119.3mmHg, 通常治療群で 133.5mmHg. 一次エンドポイント (HR 0.88,p= 0.20) では有意差がなかった. 二次エンドポイントでは脳卒中が 41% 減少 (p=0.01) プラバスタチン群における相対リスク減少は, 冠動脈疾患 27%, 脳梗塞 57%, 心血管疾患 32% LDL-C は,S 群 104mg/dL, A 群 81mg/dL.A 群では主要冠動脈イベント 11%, 非致死的急性心筋梗塞 13% 減少. 冠動脈疾患死と心停止には有意差なし.A 群において脳卒中は低下傾向, 閉塞性動脈硬化症は有意に低下 (13%) 平均 LDL-C は,80mg 群で 77 mg/dl, 10mg 群で 101 mg/dl.80mg 群における相 対リスク減少は, 主要心血管イベント 22%, 主要冠イベント 20%, 脳卒中 25%. 総死亡は有意差なし 相対リスクは, 一次エンドポイント 0.92(p=0.37), 心疾患死 0.81(p=0.08), 非致死的心筋梗塞 0.88(p=0.42), 致死的脳卒中 2.03(p=0.04), 非致死的脳卒中 1.04( p= 0.89), 総死亡 0.93( p= 0.33) 主要エンドポイントはシンバスタチン + エゼチミブ群で 17% (p=0.0021) 減少. 冠動脈疾患は 8%(NS), 非出血性脳卒中は 25%(p=0.01), 動脈血行再建術は 21%(p=0.0036) 減少 プラセボ群に対するフェノフィブラート群の一次エンドポイント発症のハザード比は )Allemann S et al, つの の 2 型糖尿病患者 フィブラート系薬 vs プラセ IRR は, 冠動脈イベント 0.84 メタアナリシス (12,249 人 ) ボ. 一次エンドポイント : 冠動 (p= 0.008), 冠動脈疾患死 脈イベント ( 非致死的心筋梗塞 0.96( p= 0.73), 心筋梗塞 と冠動脈疾患死 ) の罹患率比 0.88(p=0.30), 脳卒中 0.87 (IRR) (p=0.14) 170

21 12 糖尿病大血管症 論文コード対象方法結果 79)Yokoyama M et al (JELIS), )Oikawa S et al(jelis), 2009 のサブ解析 81)Bosch J et al(origin trial), )Pedersen TR et al(4s), )Mohler ER, 3rd et al, )Belch J et al (POPADAD trial), )Sacco M et al (PPP trial), 2003 のサブ解析 総コレステロール値が 250 mg/dl 以上の患者 (18,645 人 ). 糖尿病を 16% 含む JELIS に登録した患者 (18,645 人 ) を糖尿病と診断されているか空腹時血糖が 110 mg/dl 以上の群 (IGM 群 ) (4,565 人 ) とそれ以外の群 (NG 群 )(14,080 人 ) に層別 心血管イベントリスクの高い IFG もしくは IGT,2 型糖尿病患者 (12,537 人 ) 82)Ginsberg HN et al ACCORD trial に登録した 2 (ACCORD Lipid trial), 2010 型糖尿病患者 (5,518 人 ) 狭心症または心筋梗塞の既往のある血清総コレステロール mg/dL の患者 ( 中央値 ) 追跡 ] (4,444 人 ) 末梢動脈閉塞症による間欠性跛行を呈する患者 (354 人 ). 白人 331 人, 糖尿病患者 62 人 40 歳以上の 1 型もしくは 2 型糖尿病患者のうち,ABI が 0.99 以下で症候性心血管疾患の合併のない患者 (1,276 人 ) 50 歳以上で 1 つ以上の心血管リスク因子を有する心血管疾患 の既往のない 4,784 人のうち, 糖尿病合併 1,031 人のサブ解析 EPA(1,800mg)+ スタチン vs スタチン. 一次エンドポイ ント : 主要冠動脈イベント [ 平均 4.6 年間追跡 ] EPA(1,800mg)+ スタチン vs スタチン. 一次エンドポイント : 主要冠動脈イベント [ 平均 4.6 年間追跡 ] n-3 脂肪酸 1g( 最低 900mg 以上含有 )vs プラセボ ( とインスリン グラルギン vs 通常療法との 2 2 要因計画 ). 主要評価項目 : 心血管疾患死 [ 追跡期間の中央値 6.2 年 ] シンバスタチン + フェノフィブラート vs シンバスタチン + プラセボ. 一次エンドポイント : 非致死的心筋梗塞もしくは非致死的脳卒中, 心血管疾患死の初発 [ 平均追跡期間 4.7 年 ] シンバスタチン (2,221 人 )vs プラセボ (2,223 人 )[5.4 年間 アトルバスタチン 10mg/ 日 vs アトルバスタチン 80mg/ 日 vs プラセボ アスピリン (100mg) と抗酸化剤 ( ビタミン B6,C,E, 硫酸亜鉛, ニコチンアミド, レシチン, 亜セレン酸ナトリウム ) とプラセボの 2 2 要因計画 [6.7 年間 ( 中央値 ) 追跡 ] アスピリン 100mg/ 日と合成ビタミン E 300mg/ 日とプラセボの 2 2 要因計画 [ 平均追跡期間 3.7 年 ] EPA 群における主要冠動脈イベントは, 全体では 19%(p= 0.011), 一次予防群 18% ( p= 0.132), 二次予防群 19%(p=0.048) 減少した EPA 群における主要冠動脈イベントは,IGM 群で 22%(p= 0.048),NG 群で 18%(p= 0.062) 低下 n-3 脂肪酸群とプラセボ群の主要評価項目に有意差を認めなかった (HR 0.98,p=0.72) 一次エンドポイント (HR 0.92, p=0.32) に有意差なし. サブグループ解析では, フェノフィブラートの併用が男性で有益, 女性で有害, 高 TG かつ低 HDL-C 群で有益である可能性 相対リスクは, 狭心症 0.74, 間欠性跛行 0.62, 頸動脈または大腿動脈での血管雑音の聴取 0.70 最大歩行時間はアトルバスタチン 10mg 群と 80mg 群ともに, プラセボ群に比べ有意な延長は認められない. 無痛歩行時間はアトルバスタチン 80mg 群でプラセボ群に比べ有意に改善 アスピリン群, 抗酸化剤群ともにプラセボ群と比べて, 複合一次エンドポイント ( 冠動脈疾患もしくは脳卒中による死亡, 非致死的心筋梗塞もしくは脳卒中, 下肢虚血による足関節より上の切断 ), 冠動脈疾患または脳卒中による死亡に有意差なし アスピリン治療により一次エンドポイントが, 非糖尿病群で 41% 有意に低下した. 糖尿病群では 10% 減少したが, 有意ではなかった. ビタミン E 投与は, 糖尿病群および非糖尿病群のすべてのエンドポイントにおいて有意な減少なし 171

22 論文コード対象方法結果 87)Albert CM et al, )De Berardis G et al, 2009 メタアナリシス 89)Ogawa H et al(jpad), )Saito Y et al(jpad), 2011 のサブ解析 91)Okada S et al(jpad), 2011 のサブ解析 92)Chew EY et al (ETDRS 20), )Bhatt DL et al (CAPRIE trial), 2002 (3,866 人 ) 94)Thompson PD et al, 2002 メタアナリシス 95)Shinohara Y et al (CSPS), 2008 の後付けサブ解析 96)Stratton IM et al (UKPDS 75), 2006 心血管疾患の既往を有するか, 3 つ以上の冠リスク因子を有する 42 歳以上の女性 (5,442 人 ). 糖尿病を 21% 含む 心血管疾患の既往のない糖尿病患者においてアスピリンの効果をみたプラセボもしくは非アスピリン対照の 6 つの 動脈硬化性疾患の既往のない日本人 2 型糖尿病患者 (2,539 人 ) 動脈硬化性疾患の既往のない日本人 2 型糖尿病患者 (2,539 人 ) 動脈硬化性疾患の既往のない日本人 2 型糖尿病患者 (2,539 人 ) 22 センター 3,711 人の軽度から重度の非増殖性網膜症もしくは早期の増殖性網膜症を合併 する 1 型または 2 型糖尿病患者 心筋梗塞もしくは虚血性脳卒中を最近発症したか, 末梢動脈疾患と診断された糖尿病患者 中等度から重度の間欠性跛行患者を対象としたシロスタゾールによる 8 つの ( 2,702 人 ). 糖尿病患者は 658 人 非心原性脳梗塞の既往のある患者 (1,095 人 ) を対象とした CSPS の後付け解析. 糖尿病患者 267 人 UKPDS に登録した新規 2 型糖尿病患者 (4,320 人 ) ビタミン ( 葉酸 +B6+B12)vs プラセボ. 複合一次エンドポイント : 心筋梗塞または, 脳卒中, 冠動脈血行再建術, 心血管疾患死 [ 追跡期間 7.3 年 ] 主要評価項目 : 主要心血管イベント ( 心血管疾患死, 心筋梗塞, 脳卒中, 総死亡 ) アスピリン ( 81mg or 100 mg)vs 非アスピリン. 一次エンドポイント : 動脈硬化イベント ( 虚血性心疾患, 脳卒中, 末梢動脈疾患 ) アスピリン ( 81mg or 100 mg)vs 非アスピリン. 一次エ ンドポイント : 動脈硬化イベント.eGFR 別に解析 アスピリン ( 81mg or 100 mg)vs 非アスピリン. 一次エンドポイント : 動脈硬化イベント. 糖尿病治療別に解析 アスピリン (650mg/ 日 ) 群 vs プラセボ群. 片眼を早期光凝固術, 他眼を光凝固術延期とした [4.5 年間 ( 中央値 ) 追跡 ] クロピドグレル vs アスピリン. 複合一次エンドポイント : 血管疾患死, 心筋梗塞, 虚血性脳卒中, 虚血もしくは出血による再入院 主要評価項目 : トレッドミルによる最大歩行距離と無痛歩行距離の変化 シロスタゾール vs コントロール. 一次エンドポイント : 脳梗塞の再発 [ 平均 1.8 年間追跡 ] 血糖と血圧で層別し, 糖尿病合併症の罹患率を算出 [ の疫学的解析 ] 血漿ホモシステイン濃度は, ビタミン群で有意に低下. 複合一次エンドポイントの相対リスクは 1.03(p=0.65). 一次エンドポイントを個々に解析しても, 両群で有意差なし アスピリン投与によって主要心血管イベント, 心血管疾患死, 総死亡は有意に減少しなかった. アスピリンは男性において心筋梗塞を有意に減少させたが (HR 0.57), 女性では認めなかった 4.37 年間 ( 中央値 ) の追跡期間中の一次エンドポイントのハザード比は 0.80(p=0.16) ベースラインの egfr が 60 89mL/min/1.73m 2 の群で一次エンドポイントは有意に減少 (HR 0.57,p=0.011) 一次エンドポイントは, 食事療法群で有意に減少したが (HR 0.21), インスリン群 ( HR 1.19) と経口血糖降下薬群 (HR 0.84) は有意ではなかった 網膜光凝固術を延期した眼の硝子体出血または網膜前出血の発症は, プラセボ群とアスピリン群で有意差なし 複合一次エンドポイントの発症は, アスピリン群で 17.7%, クロピドグレル群で 15.6% に発症した (p=0.042). 出血性イベントによる入院は, アスピリン群で有意に増加した シロスタゾール群は最大歩行距離と無痛歩行距離が 50% と 67% 増加した 糖尿病患者では, シロスタゾールにより脳梗塞の再発が 64.4% 減少した (p=0.008) HbA1c(NGSP)<6.0% かつ収縮期血圧 <130mmHg の群に比べて,HbA1c(NGSP) 8.0% かつ収縮期血圧 150mmHg の群における相対リスクは, 糖尿病関連死 6.7, 総死亡 4.1, 心筋梗塞 4.1, 脳卒中