Q12-2 リスク管理をどのような糖尿病患者に行えば糖尿病大血管症の抑止に有益か? ステートメント すべての糖尿病症例はリスク管理の対象となりうる. ただし, 高齢者や血管合併症の進行した症例に薬物療法により厳格な血圧 血糖コントロールを行えばイベントリスクが逆に上昇する可能性がある 7). 糖尿病

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1 糖尿病診療ガイドライン 2016 糖尿病大血管症 12 Q12-1 糖尿病大血管症の予防のために必要なリスク管理をいつからどのように始めるのか? ステートメント 糖尿病大血管症のリスクファクターである耐糖能異常 (impaired glucose tolerance: IGT), 高血圧症, 脂質異常症, 肥満症, 慢性腎臓病を早期に発見し, 管理することが推奨される 1). 糖尿病大血管症 (diabetic macro-angiopathy) は, 糖尿病細小血管症 (diabetic micro-angiopathy) に対応する言葉として古くから用いられている用語ではあるものの, その定義は曖昧であり, 本章では 糖尿病に伴う動脈硬化症で, 脳卒中, 虚血性心疾患, 末梢閉塞性動脈疾患 (peripheral arterial disease:pad) と定義する. 本章では, 介入の有効性を評価する場合はハードエンドポイントである脳卒中, 心筋梗塞の発症と心血管死 ( 以後, 心血管イベント ) を用いて評価した. 予防の観点からはリスクファクターの減少も含めて評価を行った.PAD に対する介入の有効性評価については 11. 糖尿病足病変 を参照いただきたい. 動脈硬化症は長期間を経て徐々に進行するため, 予防のためには糖尿病, 高血圧症, 脂質異常症, 慢性腎臓病, 喫煙などの心血管リスクファクターを包括的に, かつ早期から厳格にコントロールすることが重要である 1 3). 耐糖能異常は糖尿病発症前に心血管イベントリスクを上昇させているとの報告があり, 耐糖能異常からの予防が望まれる 4, 5). 冠動脈造影などの侵襲的検査のみならず, 非侵襲的スクリーニング検査である頸動脈エコー, 脈波伝播速度, 血流依存性血管拡張反応, 心エコー, 負荷心電図, 負荷心筋シンチ, 冠動脈 CT についても, 無症状の症例や心電図異常のない症例に実施することの有用性にコンセンサスが得られていない a). したがって, 実診療においては, 狭心症症状や間欠性跛行, 脳虚血前駆症状を丹念な問診により拾い上げる事と, 定期的な安静時心電図により, 精査を必要とする症例を見逃さないことが重要と考えられる a). 糖尿病網膜症, 糖尿病腎症など細小血管症の存在は心血管イベントリスクを上昇させる (8 11 章参照 ). 微量アルブミン尿は糖尿病腎症の診断のみならず血管内皮障害を反映し生命予後の予測因子でもあり定期的測定が推奨される 6). また,PAD のスクリーニング検査として下腿 - 上腕血圧比 (ankle-brachial index:abi) 足趾- 上腕血圧比 (toe-brachial pressure index:tbi) は意義があり, 自覚症状のない糖尿病症例であっても検査が推奨される b). 263

2 Q12-2 リスク管理をどのような糖尿病患者に行えば糖尿病大血管症の抑止に有益か? ステートメント すべての糖尿病症例はリスク管理の対象となりうる. ただし, 高齢者や血管合併症の進行した症例に薬物療法により厳格な血圧 血糖コントロールを行えばイベントリスクが逆に上昇する可能性がある 7). 糖尿病は心血管イベントの重要なリスクファクターであるためすべての糖尿病症例はリスク管理の対象となりうる. 動脈硬化症のリスクファクターは肥満症を背景としたメタボリックシンドロームとして集積する傾向がある 8). これらリスクファクターが集積した症例では, 大血管症の発症リスクが高い. そのため, リスクファクターが多数集積している症例に, 厳格な包括的リスク管理を行うことで, 大血管症の発症リスクを低下させることができると期待される. しかしながら, これまでのハイリスク糖尿病患者を対象とした大規模臨床試験では, 必ずしも良好な結果だけが報告されている訳ではない. 特に, 血管合併症が進行した症例, 虚弱な高齢者に, 厳格な血糖 血圧コントロールを行うことで, 低血糖や低血圧を引き起こしやすくなり, 心血管イベント発症や生命予後を悪化させることが懸念される 7, 9). 264

3 12 糖尿病大血管症 CQ12-3 生活習慣の改善と肥満の是正は糖尿病大血管症に有効か? ステートメント 耐糖能異常 (IGT), 高血圧症, 脂質異常症, 肥満症, 慢性腎臓病などの疾病や運動不足, 塩分摂取過剰, 喫煙などの生活習慣が心血管イベントのリスクファクターである. 生活習慣の改善と肥満の是正はリスクファクターを改善するため推奨される 10). 推奨グレード A ( 合意率 95%) 食事, 運動などの生活習慣の改善は, 糖尿病治療の基本である. これら生活習慣の改善により, 肥満症,IGT, 高血圧症, 脂質異常症などの心血管リスクファクターを改善させることが多く報告されている 10 12). 脳梗塞 心筋梗塞の発症と生活習慣の関連を調査した一般住民 13) 14) 15) 16, 17) を対象としたコホート研究も数多くあり, 塩分摂取, 魚食, 地中海食, 食物繊維摂取量, 18 24) 25, 26) 身体活動強度, 喫煙などの生活習慣がイベント発症と関連していることが報告されている. 心筋梗塞後や心不全患者に運動療法を行うことでイベント発症の低下や生命予後を改善することが報告されている c). しかしながら, 糖尿病患者に限定したコホート研究や, 糖尿病大血管症の発症を一次エンドポイントとして実施された生活介入によるランダム化比較試験は少なく 27), 最近アメリカより発表された BMI(body mass index)25 以上 ( インスリン治療患者では 27 以上 ) の 2 型糖尿病患者 5,145 人による Look AHEAD 28) では, 一次エンドポイント ( 心血管関連死, 心筋梗塞, 脳卒中, 入院を要した狭心症 ) の発症を減少しなかったため中間解析 (9.6 年 ) のみで中止となったが, 介入群では体重, 血糖, 血圧, 脂質に改善を認めた 10). Steno-2 1) や日本で実施された JDCS 29) では生活習慣改善に薬剤を含めた包括的治療介入により糖尿病大血管症の発症リスクが減少することが報告されている. 高度肥満症患者に対する肥満外科治療は, 食生活の劇的な変化を伴い, 肥満症の是正に加えて複数の心血管リスクファクターを改善するとともに糖尿病大血管症の発症リスクの減少に有益であることがいくつか 30, 31) のコホート研究の成績より示されている. 肥満手術に関する詳細は 14. 肥満を伴う糖尿病 ( メタボリックシンドロームを含む ) を参照のこと. 心血管イベントをアウトカムにした生活習慣介入研究では, 生活介入達成率の維持困難と, 長期間の観察, 非介入群での習慣変化など様々な要因の関与により生活習慣改善単独によるエビデンスが見い出されないと考察できる. 肥満症手術の結果から, 生活習慣の改善と肥満の是正は, 達成者にはリスクファクター減少などが期待されるため推奨される. 265

4 CQ12-4 糖尿病大血管症に血糖コントロールは有効か? ステートメント 糖尿病発症早期からの厳格な血糖コントロールは, 糖尿病大血管症の発症抑制に有効である 32). 推奨グレード A ( 合意率 100%) 持続する高血糖が大血管症の発症リスクと密接に関係することは, 多くの疫学研究より明らかである.UKPDS では,2 型糖尿病患者で HbA1c が 1% 低下することで心筋梗塞の発症リスクが 14% 減少することが報告されている 32). の成績においても,HbA1c の 1% 増加は, 心血管疾患の発症を 1 型糖尿病患者で 15%,2 型糖尿病患者で 18% 増加させる 33). 血糖コントロール強化療法により総死亡, 心血管疾患関連死, 脳卒中の発症抑制効果は認められないが, 非致死的 ( あるいは致死的 ) 心筋梗塞, 下肢切断の発症リスクを低下させることが示されている 34 37). 高血糖以外の動脈硬化リスクファクターが比較的少ない 1 型糖尿病患者においても, 血糖強化療法は総死亡抑制を認めないものの, 心血管イベント発症を減少させる可能性が示唆されている 38, 39). 血糖コントロール強化療法の効果は, 介入試験終了後も持続 増強するため, metabolic memory あるいは legacy effect と呼ばれ, 血糖コントロールの早期介入の重要性が示唆されている 40, 41). ごく最近に,VADT の介入開始後 10 年の結果が報告され,2 型糖尿病に対する 5.6 年の強化血糖降下療法は, 終了時では有意でなかったが, 通常治療移行後約 5 年で有意に抑制することがわかった 42).1 型糖尿病患者を対象とした DCCT/EDIC でも介入後 15 年まで総死亡の減少は観察されなかったが, その後に有意に減少している 43). 一方, 血糖コントロール強化療法は低血糖リスクを上昇させる 34, 36 39) 44) 45). 重篤な低血糖, 不整脈の出現は総死亡あるいは心血管疾患の重要なリスクファクターであり, 高齢者では特に注意を要する 7). 糖尿病治療薬あるいは併用療法の違いで, 大血管症発症に及ぼす影響が異なる可能性が示唆されている. 第 5,6 章で述べられたように, 低血糖頻度と血糖変動幅の減少が大血管症を減少させる可能性がある 46). メトホルミンには肥満 2 型糖尿病患者で大血管合併抑制効果が示されているが 47), 最近のでは, 追跡期間が短いためか, 単独療法の血管合併症抑制効果は認めていない 48).α グルコシダーゼ阻害薬も大血管症発症リスクの低下を示唆する報告があるが十分なエビデンスはない 49). メトホルミンとの併用薬としてスルホニル尿素 (sulfonylurea:su) 薬と DPP-4 阻害薬を比較すると,DPP-4 阻害薬でのリスク低下が報告されている 50). また, メトホルミンとピオグリタゾンの併用療法でも大血管症発症リスクの低下を示唆する報告があるが, 十分なエビデンスはない 51 53). 持効型溶解インスリン製剤を境界型糖尿病あるいは早期 2 型糖尿病患者 12,500 人に投与した ORIGIN では大血管症リスクを増加させない事が確認された 54). 以上より大血管症抑制を考慮した糖尿病治療薬として, 低血糖リスクが低く, 血糖変動幅を小さくする薬剤の選択が推奨される. 大血管症の既往を含めたハイリスク糖尿病患者約 7,000 人を対象に,SGLT2 阻害薬による二次予防効果を検証した EMPA-REG OUTCOME において, 標準治療群に比較して SGLT2 阻害薬投与群では, 主要評価項目である複合心血管イベントや心血管死亡などで有意なリスク減少効果を認めることが示された 55). この試験結果より,SGLT2 阻害薬が大血管症の発症抑制に有益であると期待できるものの, 現時点では, SGLT2 阻害薬の適正使用に関する委員会 の Recommendation を十分に踏まえたうえで, 特に安全性を最優先して本薬剤の適応を慎重に判断すべきである d). 266

5 12 糖尿病大血管症 CQ12-5 糖尿病大血管症に血圧コントロールは有効か? ステートメント 厳格な降圧療法は, 糖尿病大血管症の発症抑制に有効である 56). 推奨グレード A ( 合意率 100%) 一般住民を用いたコホート研究により, 高血圧は脳卒中, 心筋梗塞などのリスクファクターであることが確認されている. 糖尿病患者においても, 収縮期血圧の 10 mmhg 低下により総死亡 13%, 心血管イベント 11%, 脳卒中 27% の減少が示されている 56, 57). しかしながら, 最近のの成績では, 降圧治療による大血管症発症リスク抑制は, 脳卒中でのみで認められ, 総死亡や心筋梗塞などの冠動脈疾患に対する影響が少ない可能性が示されている 58 60). 脳卒中リスクは, 降圧後の収縮期血圧が 115 mmhg まで直線的に低下するが, その他の心血管疾患の発症リスクには,J カーブが存在し, 降圧後の収縮期血圧を 130 mmhg 未満にすると逆にリスクが上昇すると報告されている 61). 治療介入開始時の血圧が 140/90 mmhg 以上の症例では, 脳卒中と心血管イベント両者が減少するが,140/90 mmhg 未満の症例では脳卒中のリスク減少のみが観察された 57). 積極的な降圧治療は, 失神や低血圧のリスクを有意に増加させるため注意が必要である 58 60). 血圧コントロールと糖尿病大血管症については 15. 糖尿病に合併した高血圧 を参照のこと. 267

6 CQ12-6 糖尿病大血管症に脂質コントロールは有効か? ステートメント 脂質コントロールは, 糖尿病大血管症の一次予防 二次予防に有効である 61, 62). 推奨グレード A ( 合意率 100%) 脂質異常症が, 糖尿病大血管症のリスクファクターであることは多くの疫学研究の成績より明らかである. 糖尿病患者を対象にスタチン治療による大血管症の発症予防効果を検証した大規模臨床試 63 65) 験あるいは 61, 62) の成績では, スタチン治療による一次 二次予防効果が報告されている. スタチン治療により LDL-C(low-density lipoprotein cholesterol) が 37 mg/dl 低下するごとに, 総死亡リスクが 9%, 冠動脈イベントリスクが 22%, 脳卒中リスクが 21% 低下することが示されており, このリスク減少効果は非糖尿病患者と同程度であることが 66) で示されているが, 脂質コントロールの閾値は確認されていない. 通常量スタチンと高用量スタチンによる二次予防効果を比較したの成績では, 高用量スタチン治療はイベント発症を 9% 上乗せして低下させることが示されているが 62), 用量が重要なのか,LDL-C 達成値が重要なのかは不明である. また, 維持透析中の 2 型糖尿病患者に対するスタチン治療の有効性にはエビデンスがない 67). 糖尿病患者を対象に, フィブラート系薬剤による大血管症の発症抑制効果を検証した FIELD では, 主要評価項目である冠動脈疾患リスクを有意に抑制することができなかったが, 副次評価項目である非致死的心筋梗塞と血行再建術でリスク減少効果が認められた 68). 同様に, フィブラート系薬剤によるランダム化比較試験のでも, フィブラート系薬剤により非致死的心筋梗塞リスクの低下が認められるものの, その他の心血管イベントの発症抑制効果は認められなかった 69). また, スタチンとフィブラート併用治療では, 高 TG(triglyceride) 血症患者では一定の効果が認められるものの, イベント発症リスク予防効果は明らかではない 70). 糖尿病患者および境界型糖尿病症例を対象に n-3 系脂肪酸の大血管症抑制効果を検証した ORIGIN では,n-3 系脂肪酸投与により,TG 値を有意に低下させたが, イベント発症リスクは低下させなかった 71). 一方, 日本で実施された JELIS では, 糖尿病患者のサブ解析において, スタチン治療中の高コレステロール血症患者に対する EPA(eicosapentaenoic acid) の追加投与が冠動脈イベント発症を 22% 低下させると報告されている 72). 268

7 12 糖尿病大血管症 CQ12-7 糖尿病大血管症に抗血小板薬は有効か? ステートメント 抗血小板薬の投与は, 糖尿病大血管症の二次予防に有効である 73). 推奨グレード A ( 合意率 100%) 糖尿病患者への一次予防のための抗血小板薬の投与は推奨されない 74). 推奨グレード A ( 合意率 90%) 非糖尿病患者を含む心血管イベント既往者を対象とした二次予防に抗血小板薬が有用であることは多くの臨床研究 の成績より示されている 74, 75). 糖尿病患者のみを対象にアスピリンの二次予防効果を検証した RCT はないものの,RCT に登録された糖尿病患者のデータを抽出して検討されたで, 糖尿病患者の総死亡リスクがアスピリン投与により有意に減少することが報告されている 73). アスピリン以外の抗血小板薬による二次予防効果を検証した臨床試験として ADP 受容体阻害薬 ( クロピドグレル, チクロピジン ) による二次予防効果を検証した RCT(CATS 76),TASS 77), CAPRIE 78),PRoFESS 79) ) 中の糖尿病患者を抽出したサブ解析の報告はあるが一定の結論に至っていない 80). 日本人を対象としたシロスタゾールによる二次予防試験のサブ解析では, シロスタゾールが脳卒中二次予防に有益である可能性が報告されている 81, 82). 日本人を対象としたサルポグレラートとアスピリンの比較試験 S-ACCESS サブ解析では, サルポグレラートとアスピリンに有意差はなかった 83). 日本人 2 型糖尿病患者を対象とした少量アスピリンによる大血管症の一次予防試験である JPAD 84) では, アスピリン群で心血管イベントの発症リスクが 20% 減少したが, 統計学的には有意差を認めなかった. 同様に, 糖尿病患者のみを対象にアスピリンの一次予防効果を検証 85) した 3 つの RCT(Zabel-Langhennig らの研究,ETDRS 86),POPADAD 87) ) でも, その有効性は認められていない. さらに, アスピリンの一次予防効果を検証した臨床試験から糖尿病 88 91) 患者抽出したサブ解析と先の RCT を含む 73, 75, 92 98) いずれにおいてもアスピリンの一次予防効果は示されていない.60 歳以上の動脈硬化リスクファクターを有する日本人 (14,464 人 ) を対象とした低用量アスピリンの一次予防効果を検証した JPPP 99) より糖尿病患者 (4,903 人 ) を抽出したサブ解析でも, 複合心血管イベントのリスク減少は認められない. 93, 98, 99) 100) 101) 102) ただし, 男性,65 歳以上の高齢者, 食事療法のみの症例, 高血圧症例などでは, アスピリンによる一次予防効果が認められるとの報告もある. 一方, 糖尿病患者では, 非糖尿病患者と比べアスピリン投与による頭蓋外出血のリスクが 55% 高いと報告されている 75). 以上より, 糖尿病患者の一次予防のためのアスピリン投与は推奨されない. 269

8 Q12-8 糖尿病大血管症はその他の合併症のリスクファクターとなるか? ステートメント 糖尿病に基づく高血糖は, 糖尿病網膜症, 糖尿病腎症, 糖尿病神経障害, 糖尿病大血管症の共通したリスクファクターであり, 相互に関連があると考えられる. しかしながら, その直接の因果関係については現時点で明確なエビデンスはない. 糖尿病細小血管症は糖尿病大血管症のリスクファクターである ( 第 8 10 章 ). 糖尿病細小血管症をアウトカムとした研究の既往症に糖尿病大血管症が存在する. これらの背景には糖尿病が存在するため, 因果関係は明らかではない. 近年,IGT や糖尿病が認知症のリスクファクターであることが明らかとなっている 103, 104). 糖尿病大血管症は, 血管性認知症の強いリスクとなりうると考えられる. 脳梗塞患者に対する二次予防が認知症の予後を改善するかについては, 降圧薬, 抗血小板薬, スタチンに認知機能低下を遅らせる効果があることが示されている 105). 270

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15 12 糖尿病大血管症 アブストラクトテーブル 論文コード対象方法結果 1)Gæde P et al (Steno-2), 2003 RCT 2)Gaede P et al (Steno-2), 2008 RCT 3)Griffin SJ et al (ADDITION-Europe), 2011 RCT 微量アルブミン尿を合併している2 型糖尿病患者 (160 人 ). 平均年齢 55.1 歳. デンマーク. 微量アルブミン尿を合併している2 型糖尿病患者 (160 人 ). 平均年齢 55.1 歳. デンマーク. スクリーニング検査で発見され強化療法 ( 血糖, 血圧,TC, アスた2 型糖尿病患者 (3,055 人 ). ピリン )vs. 通常療法. 主要エン平均年齢 60.3 歳. デンマーク, ドポイント : 心血管イベントのオランダ, イギリス. 初発 [ 平均追跡期間 5.5 年 ]. 4)Tominaga M et al ( 舟形研 OGTTにてスクリーニングされ究 ), 1999 た糖尿病 (253 人 ), 境界型糖尿前向きコホート病 (382 人 ), 正常型 (2,016 人 ) を7 年間追跡. 平均年齢 60.0 歳. [ 日本人 ]. 心血管リスクファクターに対する包括的リスク強化療法 (80 人 )vs. 通常療法 (80 人 ). 一次エンドポイント : 心血管関連死, 心高速, 狭心症, 脳卒中, 血管再建術, 下肢切断 [ 平均追跡期間 7.8 年 ]. Steno-2 で平均 7.8 年間, 強化療法と通常療法で治療後, さらに 5.5 年間, 治療を自由として追跡. 住民台帳, 死亡届けにより, 心血管イベントに関連した死亡との関連を検討. 当時のWHO 診断基準では, 糖尿病 ( 空腹時 140 以上あるいは2 時間値 200 以上 ), 境界型糖尿病 ( 空腹時 140 未満かつ2 時間値 ),IFG( 空腹時 かつ2 時間値 140 未満 ). 包括的リスク強化療法群では, 一次エンドポイントの発症リスクの減少が認められた (HR 0.47,95%CI ). 通常療法群に比べて, 強化療法群では, 総死亡が46%, 心筋梗塞による死亡が 57%, 心血管イベントが59% 減少. HbA1c と TC, 血圧は強化療法群でわずかであるが有意に低下. 強化療法は主要エンドポイント (HR 0.83) および総脂肪 (0.91) を有意に低下させなかった. 心血管イベントに関連した死亡は糖尿病 OR 3.537( ) で, 境界型糖尿病で OR 2.303( ) であるが IFG では 1.324( ) であり, 食後高血糖との関連が示唆された. 5)Park C et al (KCPS), 2013 韓国人 1,197,384 人を16 年間前向きコホート追跡. 空腹時血糖と心血管イベ ントの関連を調査. 平均年齢 : 男性 45 歳, 女性 49.4 歳 [ 東アジア人 ]. 退院サマリーを用いて診断. 空腹時血糖と心血管イベントリスクは J カーブであり,85 99mg/dL が最も低リスクであった. 6)Mahmoodi BKet al )Miller ME et al (ACCORD), 2014 [ レベル 3] 30 件の心血管イベントハイリスクコホートと,13 件の慢性腎臓病コホート1,024,977 人 ( うち糖尿病 128,505 人 )[ 日本人を対象とした研究を含む ] 歳,HbA1c 7.5% 以上, 心血管疾患の既往あるいはリスクファクターを有する2 型糖尿病患者 (10,251 人 ) を対象とした ACCORD サブ解析. アメリカ, カナダ. CKD が生命予後決定因子となるかどうか egfr とアルブミン尿を測定し検討. 血糖強化療法群 vs. 通常療法群. 評価項目 : 試験開始時の年齢 (65 歳以上と未満 ) 別に低血糖および心血管イベント 総死亡との関連を検討. 糖尿病の有無にかかわらず, egfr と微量アルブミン尿は総死亡, 心血管イベント関連死の予後予知因子であった. 65 歳以上では, 両群間で心血管イベント 総死亡の発症リスクに有意な差を認めなかったが, 65 歳未満の若年群では, 血糖強化療法により心血管イベント 総死亡の発症リスクの増加を認めた. また, 治療介入の有無に関係なく,65 歳以上の群では重篤な低血糖の出現頻度が高率であった. 277

16 論文コード対象方法結果 8)Nakamura Y et al (NIPPON DATA 80), 2006 前向きコホート 9)Odden MC et al 65 歳以上の2,340 人. アメリ (NHANES), 2012 カ. 前向きコホート研究 10)The Look AHEAD Research Group (Look AHEAD), )Metz JA et al, 2000 RCT 12)Esposito K et al, 2009 RCT 13)Strazzullo P et al, 件のコホート177,025 人塩分摂取量の推定は, 思い出し ( フォローアップ 年 ) 法,24 時間蓄尿法,FFQ など研 [ 日本人を対象とした研究を含究によりばらつきがあった. む ]. 14)Chowdhury R et al, 2012 前向きコホート 15)Sofi F et al, 2014 前向きコホート 30 歳以上で, 脳梗塞, 心筋梗塞の既往のない男性 4,144 人と女性 5,318. 男性 50.4 歳, 女性 50.8 歳.[ 日本人 ]. アメリカ16 センターでBMI 25 以上 ( インスリン治療患者では 27 以上 ) の 2 型糖尿病患者 RCT (5,145 人 ). 平均年齢 58.8 歳. BMI 25 以上の脂質異常症と高血圧を有する患者 (183 人 ) と2 型糖尿病患者 (119 人 ). 平均年齢 54.2 歳. アメリカ. BMI 25 以上で未治療の新規発症肥満 2 型糖尿病患者 (215 人 ). 平均年齢 52.2 歳. イタリア. 26 件の前向きコホートと12 の N-3PUFA サプリメントによる RCTに参加した 794,000 人 [ 日 本人を含む ]. 18 件の前向きコホートに参加した 4,172,412 人. 高血圧症, 高コレステロール血症, 高血糖, 肥満の集積と心血管イベントの関係を調査. 対象者を歩行速度により 3 群に分け, 血圧と総死亡との関係を調査した. 生活習慣改善強化介入群 vs. 通常療法群. 一次評価項目 : 体重, 運動適応性, 血糖, 血圧, 脂質レベル [ 観察期間 4 年 ]. 冠動脈疾患リスクを減らすために推奨されている栄養素を満たした食事による介入群 vs. 通常食群 [52 週間追跡 ]. 低炭水化物地中海食群 vs. ADA 推奨低脂肪食群. 一次評価項目 : 糖尿病薬の開始, 二次評価項目 : 体重 血糖 心血管リスクファクターの変化 [ 観察期間 4 年 ]. 前向きコホートのうち, 魚摂取のコホートが 21.N-3 PUFA によるコホートが 14 であった. 地中海食と死亡原因に関する. 男性ではリスク 0 に比して冠動脈疾患の発症はリスク 1 2 で HR 3.51( ), リスク 3 4 で HR 8.04( ), 脳卒中はリスク 1 2 で HR 2.64( ), リスク 3 4 で HR 5.06( ) と上昇したが女性では関与がなかった. 総死亡は歩行速度 Fast+ 血圧正常群で最も少なく, 続いて歩行速度 Fast+ 高血圧群, 歩行速度 Slow+ 正常血圧群, 歩行速度 Slow+ 高血圧群, 歩行 Test 非終了 + 高血圧群, 歩行 Test 非終了 + 血圧正常群の順であった. 生活習慣改善強化介入群では, 体重, 運動適応性, 血糖, 血圧, 脂質レベルが改善した. 食事介入群で, 体重減少, 血圧, TC,LDL-C,HbA1c, 生活の質が有意に改善し, 糖尿病食群では血糖値も改善した. 低炭水化物地中海食群では, 糖尿病薬の開始率, 体重, 血糖, 心血管リスクファクターの有意な減少が認められた. 塩分摂取が多い事により, 脳卒中 (pooled RR 1.23,95%CI ,p=0.007), 心血管イベント (RR 1.14, ,p=0.07) であり脳卒中との関連が示された. コホート研究では週 2 4 回の魚摂取 VS 週 1 回未満における脳卒中リスクは RR 0.94(95%CI ), 週 5 回以上の魚摂取で RR 0.88( ) と有意であったが,N-3PUFA サプリメントによる RCT では有意な差を認めなかった RR 0.98 ( ). 地中海食により総死亡 RR 0.92 (95%CI ), 心血管死 RR 0.9( ) と低下する. 278

17 12 糖尿病大血管症 論文コード対象方法結果 16)Schoenaker DAJM et al (EURODIAB), 2012 コホート研究 17)Hu FB et al (Nurses Health Study), 2001 コホート研究 18)Hu G et al, 2005 フィンランド人 2 型糖尿患者コホート研究 (1,423 人 ). 19)Sluik D et al, 2012 EPIC 研究に参加の糖尿病患者観察開始時の身体活動量別 ( コ (5,859 人 ) による前向きコホーホート研究 :4 群, メタアナリシ ト研究 [ 平均追跡期間 18.7 年 ] ス :2 群 ) の心血管疾患死と総死と,12 のコホート研究によるメ亡の発症リスク. タアナリシス 歳. ヨーロッパ10ヵ国. 20)Sone H et al (JDCS), 2013 前向きコホート研究 21)Blomster JI et al (ADVANCE), )Tielemans SM et al (EURODIAB), 2013 コホート研究 23)Yates T et al (NAVIGATOR), 2014 前向きコホート研究 EURODIAB に登録された心血管疾患の既往歴のない1 型糖尿病患者 (2,108 人 ). 平均年齢 32.1 歳. ヨーロッパ 16 ヵ国. Nurses Health Studyに登録された糖尿病を合併した女性看護師 (5,125 人 ). アメリカ. 日本人 2 型糖尿病患者を対象としたJDCS 参加症例で, 動脈硬化性疾患の既往などのない 1,702 人. 平均年齢男性 58.2 歳, 女性 58.9 歳.[ 日本人 ]. ADVANCE に登録された 2 型糖尿病患者 (11,140 人 ). オーストラリアを中心に20ヵ国.[ 東 アジア人を含む ]. EURODIAB に登録された1 型糖尿病患者 (2,185 人 ). ヨーロッパ16ヵ国. 心血管疾患の既往あるいはリスクを有するIGT 患者を対象に実施された多施設共同研究である NAVIGATOR 参加症例 (4,345 人 ).40 ヵ国 [ 東アジア人を含む ]. 観察開始時の食事記録表から推定した飽和脂肪酸 食物繊維摂取量による心血管イベント ( 心筋梗塞, 狭心症, 冠動脈血管再建術, 心電図虚血性変化 ) 発症リスクを検討 [ 追跡期間 7.4 年 ( 中央値 )]. 糖尿病女性において, 身体活動度と心血管疾患 ( 冠動脈疾患と脳卒中 ) のリスクについて検討 [ 追跡期間 14 年 ]. 観察開始時の身体活動量別 (3 分位 ) の心血管疾患の発症リスク [ 追跡期間 18.7 年 ( 平均値 )]. 観察開始時の身体活動量別 (3 分位 ) に, その後の心血管疾患, 脳卒中, 総死亡の発症リスクを検討 [ 追跡期間 8.05 年 ( 中央値 )]. 観察開始時の身体活動量 (3 群 ) による心血管イベント ( 心血管関連死, 心筋梗塞, 脳卒中 ) 発症リスクの検討 [ 追跡期間 5 年 ( 中央値 )]. 観察開始時の 1 週間あたりの身体活動量 (3 群 ) による心血管イベント ( 心筋梗塞, 狭心症, 冠動脈血管再建術, 心電図虚血性変化 ) 発症リスクを検討. 観察開始時と 12ヵ月後の平均 1 日歩数を測定し, 観察開始時の歩数と12ヵ月後の変化が, 心血管イベント ( 心血管関連死 心筋梗塞 脳卒中 ) 発症に及ぼす影響を検討 ( 平均観察期間 5 年 ). 飽和脂肪酸摂取量と心血管イベント発症リスクには有意な関連は認められなかったが, 総食物繊維, 特に水溶性食物繊維の摂取量が多いほど心血管イベント発症リスクの減少 (per 5g/ 日, HR 0.34, 95%CI ) が認められた. 身体活動度と心血管疾患の発症には負の関連が認められた. 身体活動量の中 高程度群で, 低程度群に比較し心血管疾患発症リスクの減少を認めた ( 中程度群 :HR 0.60,95%CI , 高程度群 :HR 0.49, 95%CI ). 中程度の身体活動量群で, 心血管疾患死 ( HR 0.51,95%CI ) ならびに総死亡の発症リスクの減少が認められた. においても, 身体活動量が高い群で, 心血管疾患死 総死亡のリスクが有意に減少した. 身体活動量の最も多い症例群では, 心血管リスクファクター補正後も総死亡リスクの有意な減少 (HR 0.47,95%CI ) を認めたが, 心血管疾患, 脳卒中発症リスクには有意差が認められなかった. 中等度以上の身体活動量の症例では, 心血管イベントの発症リスクが減少した (HR 0.78, 95%CI ). 中等度以上の身体活動量の女性症例でのみ, 心血管イベントの発症リスクが減少する傾向を示したが, 統計学的有意差は認められなかった ( HR 0.66, 95%CI ). 観察開始時の歩数が多い症例 ( HR per 2000 steps per day 0.90, 95%CI ),12 ヵ月後に歩数が増加した症例では心血管イベントの発症リスクが減少. 279

18 論文コード対象方法結果 24)Al-Delaimy WK et al (Nurses Health Study), 2002 コホート研究 25)Qin R et al, )Iaconelli A et al, 2011 ケースコントロール研究 [ レベル 3] 27)Schellenberg ES, )The Look AHEAD Research Group (Look AHEAD), 2013 RCT (5,145 人 ). 29)Sone H et al (JDCS), 2010 RCT 30)Johnson BL et al, 2013 後ろ向きコホート研究 [ レベル 3] 31)Sjöström L et al (SOS), 2014 前向きコホート研究のサブ解析 (603 人 ). [ レベル 3] 32)Stratton IM et al (UKPDS35), 2000 前向きコホート研究 Nurses Health Studyに参加している 2 型糖尿病女性 (6,547 人 ). アメリカ. 糖尿病患者を対象に喫煙による心血管イベントの発症との関連を検討した46 件のコホート研究による (126,943 人 )[ 日本人を対象とした研究を含む ]. イタリアで実施された肥満手術を受けた肥満 2 型糖尿患者 (22 人 ) とBMI 35 以上の新規肥満 2 型糖尿病患者 (28 人 ). ハイリスク患者あるいは2 型糖尿患者を対象に実施された生活習慣の改善による介入研究の [ 東アジア人を対象とした研究を含む ]. アメリカ 16 センターで BMI 25 以上 ( インスリン治療患者では 27 以上 ) の 2 型糖尿病患者 JDCSに登録された日本人 2 型糖尿病患者 (2,033 人 ) のうち,8 年間追跡できた 1,304 人のみを 解析 [ 日本人 ]. 肥満 2 型糖尿病患者 (33,935 人 ). オーストラリア. スウェーデンで実施された SOS 研究に参加の 2 型糖尿病患者 イギリスで実施されている UKPDSに登録された2 型糖尿病患者 (3,642 人 ). 2 型糖尿病女性における喫煙と冠動脈イベント ( 心血管疾患死と心筋梗塞 ) との関連について検討 [20 年間追跡 ]. 喫煙と総死亡, 心血管疾患死, 心血管イベント ( 冠動脈疾患, 脳卒中, 心筋梗塞 ) との関連について検討. 肥満手術群 (bilio-pancreatic diversion)vs. 通常療法群. 一次エンドポイントは腎機能変化. 二次エンドポイントとして, 心血管イベントの発症率を評価 ( 追跡期間 10 年 ). 生活習慣改善強化介入群 vs. 通常療法群. 評価項目 : 糖尿病の新規発症 ( ハイリスク患者 ), あるいは心血管イベントと総死亡 (2 型糖尿病患者 ). 生活習慣改善強化介入群 vs. 通常療法群. 一次エンドポイント : 心血管疾患死, 心筋梗塞, 脳卒中, 入院を要した狭心症の発症. 強化療法 ( 生活習慣介入 )vs. 通常療法. 評価項目 : 細小血管症の発症 進展と大血管症 ( 冠動脈疾患もしくは脳卒中 ) の発症. 肥満手術患者 (2,580 人 )vs. 非肥満手術患者 (13,371 人 ). 一次エンドポイント : 心血管イベ ント ( 心筋梗塞, 脳卒中, 総死亡 ) あるいは細小血管症の発症. 二次エンドポイントとして, 心血管イベントの発症のみの評価. 肥満手術群 (343 人 )vs. 通常治療群 (260 人 ). 評価項目 : 大血管症 ( 下肢閉塞性動脈硬化症, 心筋梗塞, 脳卒中 ) の発症 [ 追跡期間 18 年 ]. 前向き観察研究. 主要評価項目 : 糖尿病関連イベント, 糖尿病関連死, 総死亡. 副次評価項目 : 心筋梗塞, 脳卒中, 四肢切断, 細小血管症. 非喫煙者に比べて, 過去に喫煙していた者と 1 日に 1 14 本喫煙する者,1 日に 15 本以上喫煙する者の冠動脈疾患発症の RR は, それぞれ 1.21,1.66,2.68 であった.10 年間禁煙している女性の冠動脈疾患発症率は非喫煙者と同等. 喫煙により, 総死亡 (HR 1.48, 95%CI ), 心血管疾患死 (HR 1.36,95% ), 冠動脈疾患 ( HR 1.54,95%CI ), 脳卒中 ( HR 1.44,95%CI ) の発症リスクが増加する. 肥満手術により心血管イベントの発症が抑制された. 生活習慣改善強化介入は, 新規糖尿病発症を抑制したが, 心血管イベント 総死亡 (95%CI ) の発症リスクの減少は認められなかった. 中間解析 [9.6 年 ( 中央値 )] の結果, 一次エンドポイントの発症に 2 群間 ( HR 0.95,95%CI ) で有意差なく, 試験中止となった. 強化療法群で, 脳卒中発症リスクのみ減少を認めた (HR 0.62, 95%CI ) が, その他の冠動脈疾患と細小血管症には両群間で有意差は認められなかった. 肥満手術群で, 心血管イベントの発症リスクが減少した (HR 0.39,95%CI ). 肥満手術により大血管症の発症リスクが有意に抑制された (HR 0.68,95%CI ). HbA1c 値 1% 減少により, 糖尿病関連イベントの発症リスクが 21%, 糖尿病関連死 31%, 心筋梗塞 14%, 細小血管症 37% 減少した. 280

19 12 糖尿病大血管症 論文コード対象方法結果 33)Selvin E et al, )Ray KK et al, )Turnbull FM et al, )Boussageon R et al, )Hemmingsen B et al, 2013 HbA1c 値と心血管イベント発症について検討を行った13の前向きコホート研究 (1 型糖尿病 1,688 人,2 型糖尿病 7,435 人 ). 2 型糖尿病 (33,040 人 ) を対象血糖強化療法 vs. 通常療法. 主強化療法群では, 非致死的心筋にした5 件のRCT(UKPDS, 要評価項目 : 非致死的心筋梗塞, 梗塞 17%( OR 0.83,95%CI PROactive,ADVANCE,VADT, 冠動脈疾患 ( 非致死的および致 ), 冠動脈疾患 15% ACCORD)[ 東アジア人を対象死的心筋梗塞 ), 脳卒中, 総死亡.( OR 0.85,95%CI 0.77 とした研究を含む ]. 2 型糖尿病を対象にした4 件の血糖強化療法 vs 通常療法. 主要 RCT( UKPDS,ADVANCE, 評価項目 : 複合主要心血管イベ VADT,ACCORD;2 型糖尿患ント ( 心血管疾患死, 非致死的心者 27,049 人 )[ 東アジア人を対筋梗塞, 非致死的脳卒中 ). 象とした研究を含む ]. 2 型糖尿病患者を対象に血糖強化療法の心血管イベント発症リスクを評価した13 件のRCTに よる (2 型糖尿病患者 34,533 人 )[ 日本人を対象とした研究を含む ]. 2 型糖尿病患者を対象に血糖強化療法の心血管イベント発症リスクを評価した28 件のRCTに よる (2 型糖尿病患者 34,912 人 )[ 日本人を対象とした研究を含む ]. 38)Kähler P et al, 型糖尿病患者を対象に血糖強化療法の有用性を検証した18 件のRCTによる (1 型糖尿病患者 2,254 人 ). 糖尿病型別に,HbA1c 値と心血管疾患 ( 冠動脈疾患, 脳卒中 ) の発症リスクとの関連を検討. 血糖強化療法 vs. 通常療法. 一次エンドポイント : 総死亡, 心血管疾患死, 二次エンドポイント : 複合大血管症. 二次エンドポイント : 非致死的心血管疾患, 細小血管症, 重篤な低血糖. 血糖強化療法 vs. 通常療法. 一次エンドポイント : 総死亡, 心血管疾患死. 二次エンドポイント : 非致死的心血管疾患, 細小血管症, 重篤な低血糖. 血糖強化療法 vs. 通常療法. 一次エンドポイント : 総死亡, 心血管疾患死, 二次エンドポイント : 複合大血管症. HbA1c 値 1% 上昇により, 心血管疾患の発症リスクが 1 型糖尿病で 15%,2 型糖尿病で 18% 増加した. 0.93) 発症リスクの減少を示したが. 脳卒中と総死亡の抑制効果は認められなかった. 強化療法群では心血管イベントの発症リスクが 9% 減少 (HR 0.91,95%CI ), 心筋梗塞が 15%( HR 0.85, 95%CI ) 減少したが, 脳卒中, 総死亡, 心血管疾患死の抑制効果は認められなかった. 血糖強化療法は, 総死亡 (RR 1.04,99%CI ), 心血管疾患死 ( RR 1.11, 95%CI ) の発症リスクに影響を及ぼさなかった. しかしながら, 非致死的心筋梗塞 (RR 0.85,95%CI ), 細小血管症の発症リスクを抑制し, 重篤な低血糖の発症リスクは約 2 倍増加した. 一次エンドポイントの発症リスクは, 両群間で有意差を認めなかった ; 総死亡 RR 1.00, 95%CI , 心血管疾患死 RR 1.06,95%CI 一方, 血糖強化療法により, 非致死的心筋梗塞 ( RR 0.87,95%CI ) と下肢切断 ( RR 0.65,95%CI ) の発症リスクが低下し, 重篤な低血糖リスクが 2.18 倍増加した. 一次エンドポイントの発症リスクは, 両群間で有意差を認めなかった ; 総死亡 RR 1.16, 95%CI , 心血管疾患死 RR 0.49,95%CI 二次エンドポイントである複合大血管症の発症リスクは, 血糖強化療法群で有意に減少した (RR 0.63,95%CI ) が, 低血糖の出現リスクも有意に増加した (RR 1.40, 95%CI ). 281

20 論文コード対象方法結果 39)Fullerton B et al, 型糖尿病患者を対象に血糖強化療法の有用性を検証した12 件のRCTによる (1 型糖尿病患者 2,230 人 ). 41)Gerstein HC et al (ACCORD), 2014 RCT 後のコホート研究 42)Hayward RA et al 1,791 人の2 型糖尿病を有する (VADT), 2015 退役軍人 ( 平均 60.4 歳 ). 事前に決めた 43)The DCCT/EDIC Research Group (DCCT/EDIC), 2015 RCT 後のコホート研究 44)Goto A et al, )Fatemi O et al (ACCORD), 歳,HbA1c 7.5% 以上, 心血管疾患の既往あるいはリスクを有する2 型糖尿病患者 [ レベル 3] ( 10,251 人 ) を対象とした ACCORD の事後解析 歳の冠動脈疾患を有さない1 型糖尿病患者 (1,441 人 ) を対象に血糖強化療法の有用性を検証したDCCT 終了後, すべ ての対象患者に血糖強化療法を行った観察研究 [RCTの疫学的解析 ]. アメリカ, カナダ. 2 型糖尿病患者を対象に実施されたコホート研究で, 評価項目に心血管疾患が含まれ, かつ, 低血糖との関連が記載され, 急性期治療を除く6 件のコホート研究 (903,510 人 )[ 東アジア人を対象とした研究を含む ] 歳,HbA1c 7.5% 以上, 心血管疾患の既往あるいはリスクファクターを有する2 型 糖尿病患者 (10,251 人 ) を対象とした ACCORD サブ解析. アメリカ, カナダ. 血糖強化療法 vs. 通常療法. 主要評価項目 : 主要心血管イベント ( 脳卒中, 心筋梗塞 ) と細小血管症の発症, 副次評価項目 : 低血糖. 血糖強化療法 vs. 通常療法. 一次エンドポイント : 非致死的心筋梗塞, 非致死的脳卒中, 心血管疾患死.( 平均介入期間 3.7 年 + その後の追跡期間 4.8 年 ). 強化血糖降下療法と標準治療に 5.6 年の介入中は HbA1c が分けて5.6 年介入した. その後, 6.9% vs. 8.4% と1.5% 強化血治療開始から中央値 11.8 年間, 糖降下療法群で低かった. 介入心血管イベントの発症をフォロー. 介入試験時の血糖強化療法群 vs. 通常療法群. 一次エンドポイント : 総死亡, 全心血管イベント ( 心筋梗塞, 脳卒中, 心血管疾患死, 狭心症, 血行再建術 )[ 平均追跡期間 27 年 ]. 低血糖による心血管疾患発症リスクを検証. 血糖強化療法群 vs. 通常療法群. 評価項目 : 心房細動の発症と総死亡あるいは心血管イベント発症との関連. 両群とも主要心血管イベント, 総死亡を評価するだけの発症数がなかった. 血糖強化療法により, 細小血管症の発症リスクが低下したが, 重篤な低血糖リスクも増加した. 40)Holman RR et al 新規発症 2 型糖尿病患者 介入試験時の血糖強化療法 (SU SU 薬 +インスリン治療による (UKPDS 80), 2008 コホート研究 (4,029 人 ) を対象に早期血糖強化療法の有用性を検証した 薬, インスリン, メトホルミン ) 強化療法群では,RR 減少が, 糖群 vs. 従来療法 ( 食事制限 ) 群. 尿病関連死 17%, 総死亡 13%, UKPDS 終了後, さらに10 年間 評価項目 :UKPDS で設定され 心筋梗塞 15%, 脳卒中 9% の観察研究 ( 対象 3,277 人 ) ていた7つの糖尿病関連エンド (NS),PAD 18%(NS) に認め [RCTの疫学的解析 ]. イギリス. ポイント. られた. 同様に, メトホルミンに よる強化治療群では, 糖尿病関 連死 30%, 総死亡 27%, 心筋梗 塞 33%, 脳卒中 20%( NS), PAD 37%(NS) のリスク減少 が認められた. 血糖強化療法群で, 心筋梗塞発症リスクが介入期間 (RR 0.80, 95%CI ) および全期間 (RR 0.84,95%CI ) ともに低下した. 終了時には心血管イベント発症に有意差がなかったが (N Engl J Med,2009), その後のフォローアップで HbA1c に差がなくなったにもかかわらず, 心血管イベント発祥が有意に低下した (HR 0.83,p=0.04). 血糖強化療法で, 総死亡リスクが低下 ( RR 0.67,95%CI ). 死亡原因として心血管疾患死が 22.4% を占めていた. 重篤な低血糖は, 心血管疾患の発症リスクを増加 (RR 2.05, 95%CI ) させ, 人口寄与割合が 1.56% であった. 新規心房細動の発症率に 2 群間で有意な差を認めなかったが, 血糖強化療法の有無に関係なく新規心房細動を発症した症例では, 総死亡, 心筋梗塞, 心不全の発症リスクが増大した. 282

21 12 糖尿病大血管症 論文コード対象方法結果 46)Hirakawa Y et al (ADVANCE), 2014 RCT の後付サブ解析 [ レベル 3] 48)Boussageon R et al, )Van de Laar FA et al, )Morgan CL et al, 2014 Clinical Practice Research 後ろ向きコホート Datalink から抽出したメトホル [ レベル 3] ミン+SU 薬 (33,983 人 ), メトホルミン +DPP-4 阻害薬 (7,864 人 ). イギリス. 51)Dormandy JA et al (PROactive), 歳以上の 1つ以上の心血管リスクを有する2 型糖尿病患者を対象に, 血圧 血糖強化療法の有 用性を検証したADVANCE で血糖強化治療群に割り付けられた症例のみを対象 (4,399 人 ) オーストラリアを中心に20ヵ国.[ 東アジア人を含む ]. 2 型糖尿病患者を対象にメトホルミンによる心血管イベント発症リスクを検討した13 件の RCT(13,110 人 ). 2 型糖尿病患者を対象に,α グルコシダーゼ阻害薬と他のあらゆる介入法を比較している試験 期間 12 週間以上のRCT. 死亡率, 罹病率,QOL, 血糖コントロール, 脂質, インスリン値, 体重および有害事象のうち, ひと (Laakso M:JAMA 2003). つ以上をアウトカムとして含めている試験を組み入れた (41 件の試験 :8,130 人 ).[ 日本人を対象とした研究を含む ] 歳の心血管疾患の既往歴のある 2 型糖尿病患者 RCT (5,238 人 ). 52)Kaku K et al, 施設で行われた心血管イベ RCT ント既往のない日本人 2 型糖尿 病患者によるオープンラベル RCT(587 人 )[ 日本人 ]. 治療介入期間中に5 回測定されたHbA1c 値の平均偏差により, 一次エンドポイント ( 主要心血管イベント, 主要細小血管症 ), 二次エンドポイント ( 心血管疾患死, 非致死的心筋梗塞, 非致死的脳卒中, 総死亡 ) の発症リスクを比較.)[ 強化治療 2 年後, 追跡期間 3.0 年 ( 中央値 )]. 47)UKPDS 34, 1998 UKPDSに参加の肥満 2 型糖尿 通常療法 ( 食事療法のみ ) 群 メトホルミン群では, 通常治療 RCT 病患者 ( 標準体重の 120% 以上 )(411 人 )vs. メトホルミン療法 群に比べ糖尿病関連エンドポイ (1,704 人 ). イギリス. 群 (342 人 ). 第 2 比較試験とし ント, 糖尿病関連死, 総死亡リス てメトホルミン群 vs. クロル クが,32%,42%,36% 低下し プロパミド群 (265 人 ), グリベ た.SU 薬群とインスリン群と比 ンクラミド群 (277 人 ), インス べても糖尿病関連エンドポイン リン群 (409 人 ). 主要評価項目 : トおよび総死亡, 脳卒中のリス 糖尿病関連イベント, 糖尿病関 クが有意に低下した. 連死, 総死亡 [10.7 年間 ( 中央 値 ) 追跡 ]. メトホルミン vs. 非メトホルミン. 主要評価項目 : 総死亡, 心血管疾患死. α グルコシダーゼ阻害薬群 vs. プラセボ群を比較し, 総死亡, 心血管疾患死について言及されていたのは, 境界型糖尿病を対象として実施されたのは STOP- NIDDM 研究ひとつであった メトホルミン+SU 薬群 vsメトホルミン+dpp4. 総死亡, 主要心血管疾患を検討. ピオグリタゾン群 vs. プラセボ群. 一次エンドポイント : 複合心血管イベント ( 総死亡, 非致死的心筋梗塞, 脳卒中, 急性冠症候群, 血行再建術, 下肢切断 ), 主要二次エンドポイント : 総死亡, 非致死的心筋梗塞, 脳卒中 [ 平均追跡期間 34.5 月 ]. ピオグリタゾン群 vs. 非ピオグリタゾン群. 一次エンドポイント : 複合心血管イベント ( 総死亡, 非致死的心筋梗塞, 無症候性心筋梗塞, 急性冠症候群, 血行再建術,TIA を除く脳血管障害, 下肢切断, 狭心症の発症 増悪, 閉塞性動脈硬化症 )[ 追跡期間 年 ]. HbA1c 変動幅が大きい症例群ほど, 一次エンドポイントならびに, 主要心血管イベント, 総死亡の発症リスクが高かった. メトホルミンは, 総死亡 (RR 0.99,95%CI ), 心血管疾患死 ( RR 1.05, 95%CI ) に影響を及ぼさなかった. アカルボース群で心筋梗塞 (HR 0.08,95%CI ) と全心血管イベント (HR 0.46, 95%CI ) の発症リスクが減少したが, 境界型糖尿病を対象とした 1368 人での検討であり十分なエビデンスはない. SU 薬併用群で総死亡 ( HR 1.36,95%CI , p=0.010), 主要心血管疾患 ( HR 1.71,95%CI ,p<0.001) が増加した. 一次エンドポイントの発症リスク抑制効果 (HR 0.90,95%CI ) に有意な差は認められなかったが, ピオグリタゾン群では, 主要二次エンドポイントでは有意な抑制効果 (HR 0.84,95%CI ) を示した. ピオグリタゾン群では HbA1c が低くインスリン使用が必要となる症例が少なかったが, 一次エンドポイントの累積発症率には, ピオグリタゾン群 3.56%, 非ピオグリタゾン群 4.49% であり発症リスク抑制効果は認めなかった (p=0.55). 283

22 論文コード対象方法結果 53)Yoshii H et al (PROFIT-J), )The ORIGIN Trial Investigators (ORIGIN), 2012 RCT 55)Zinman et al (EMPA-REG OUTCOME), 2015 RCT 56)Adler AI et al (UKPDS 36), 2000 前向きコホート研究 57)Emdin CA et al, )Reboldi G et al, )McBrien K et al, )Arguedas JA et al, )de Vries FM et al, 施設で行われた脳梗塞ハイリスクな日本人 2 型糖尿病患者 RCT によるオープンラベルRCT (522 人 )[ 日本人 ]. 心血管イベントリスクの高いグラルギン vs. 通常療法. 一次 IFGもしくはIGT,2 型糖尿病患エンドポイント : 心血管疾患死者 (12,537 人 )[ アジア人を含 [ 追跡期間 6.2 年 ( 中央値 )]. む ]. 心血管リスクの高い2 型糖尿病患者 (7,020 人 ).42 ヵ国.[ 日本人を含む ]. 新規発症 2 型糖尿病患者を対象に実施されたUKPDS に参加症例 (3,642 人 ). イギリス. 糖尿病患者を含めた血圧強化療法による心血管イベント抑制効果を検証した 40 件のRCT (100,354 人 )[ 日本人を対象とした研究を含む ]. 糖尿病患者を対象に降圧治療による脳卒中, 心筋梗塞リスクを評価した 31 件のRCT( 73, 913 人 )[ 日本人を対象とした研究を含む ]. 糖尿病患者を対象に血圧強化療法 (130/80mmHg 未満 ) による心血管イベント抑制効果を検証した5 件のRCT(7,312 人 ) [ 東アジア人を対象とした研究を含む ]. 糖尿病患者を対象に血圧強化療法 (130/85mmHg 未満 ) による心血管イベント抑制効果を検証した5 件のRCT(7,314 人 ) [ 東アジア人を対象とした研究を含む ]. 糖尿病患者を対象に, スタチンによる一次予防効果を検証した 4 件のRCT(10,187 人 ). ピオグリタゾン群 vs. 非ピオグリタゾン群. 一次エンドポイント : 脳卒中 [ 追跡期間中央値 672 日 ]. エンパグリフロジン 10mg or 25mg vs. プラセボ. 一次エンドポイント : 複合心血管イベント ( 心血管イベント死, 比致死性心筋梗塞, 非致死性脳卒中 )[ 追跡期間 3.1 年 ( 中央値 )]. 治療介入方法に関係なく, 平均収縮期血圧 120mmHg 未満群を対照に,10mmHg 毎のイベン 降圧治療, 治療薬別に, 総死亡, 心血管疾患死, 心血管イベント ( 心筋梗塞, 突然心臓死, 脳卒中, 心不全 ) との関連を検討. 血圧強化療法 vs. 通常療法. 主要評価項目 : 脳卒中, 心筋梗塞. 血圧強化療法 (130/80mmHg 未満 )vs. 通常療法 ( /85 100mmHg 未満 ). 主要評価項目 : 総死亡, 心筋梗塞, 脳卒中. 血圧強化療法 (130/85mmHg 未満 )vs. 通常療法 ( /90 100mmHg 未満 ), 主要評価項目 : 総死亡, 心血管疾患死, 主要心血管疾患, 副作用. スタチン vs. プラセボ. 主要評価項目 : 主要心血管イベント ( 心 血管疾患死, 心筋梗塞, 脳卒中, 狭心症, 血行再建術 ). ピオグリタゾン群では HbA1c, LDL-C, 血圧は有意に低下していたが, 一次エンドポイントの脳梗塞発症に有意な差は認められなかった (HR 1.05,95%CI ). 2 群間で, 一次エンドポイントの発症リスクに有意差を認めなかった (HR 1.02,95% ). エンパグリフロジン投与群で一次エンドポイントは 14% 低下した (HR 0.86,95%CI ). 心血管死は 38% 低下した (HR 0.62,95%CI ). 平均収縮期血圧が 10mmHg 減少すると, 糖尿病合併症 (12%), 糖尿病関連死 (15%), 心筋梗塞 ト発症の RRを評価. 主要評価項 (11%) のリスク減少がほぼ直目 : 糖尿病合併症あるいは関連線的に認められた. 死, 総死亡. 副次評価項目 : 心筋梗塞, 脳卒中, 下肢切断, 細小血管症 [ 追跡期間 10.5 年 ( 中央値 )]. 収縮期血圧が10mmHg 低下することで, 総死亡 13%, 心血管イベント11%, 脳卒中 27% リスクが減少した. 観察開始時 140/90mmHg 以上の症例でリスク減少効果が認められたが,140/90mmHg 未満症例では脳卒中でのみ有意差が認められた. 血圧強化療法により, 脳卒中の発症リスク (HR 0.58,95%CI ) は低下するが, 心筋梗塞のリスク減少効果は認められなかった. 血圧強化療法により, 脳卒中の発症リスク (HR 0.65,95%CI ) のみ低下したが, 総死亡と心筋梗塞のリスク抑制効果は認められなかった. 血圧強化療法により, 脳卒中の発症リスク (HR 0.58,95%CI ) は低下したが, その他の主要評価項目に有意差は認められず, 重篤な有害事象リスクが2.58 倍増加した. スタチン群で, 主要心血管イベントの発症リスクが25% 低下した (RR 0.75,95%CI ). 284

23 12 糖尿病大血管症 論文コード対象方法結果 62)de Vries FM et al, 2014 心血管疾患の既往を有する糖尿 通常量スタチン vs. プラセボ, 主要評価項目の発症リスクは, 病患者を対象に通常量スタチン あるいは高用量スタチン vs. 通 通常量スタチンで15% 低下 による二次予防効果を検証した 常量スタチン. 主要評価項目 : 複 ( RR 0.85,95%CI 件のRCT(4,351 人 ) と高用量 合主要心 脳血管疾患 ( 心筋梗 0.91) したが, 高用量スタチン スタチンによる二次予防効果を 塞, 脳卒中, 血行再建術あるいは では通常量スタチンと比較し 検証した 4 件のRCT(4,805 人 ). 入院を要した狭心症 ). て, さらに 9%( RR 0.91, 95%CI ) 減少し た. 63)Heart Protection Study Collaborative Group (HPS), )Colhoun HM et al 少なくとも網膜症, アルブミン アトルバスタチン (10mg/ 日 ) 中間解析で, アトロバスタチン (CARDS), 2004 尿, 喫煙, 高血圧のひとつを有す vs. プラセボ. 一次エンドポイン により主要心血管イベント発症 RCT る,40 75 歳の心疾患疾患既 ト : 主要心血管イベント ( 急性冠 リスクが37% 減少を認めたた 往歴のない 2 型糖尿病患者 動脈疾患, 血行再建術, 脳卒中 ) め, 早期に試験終了. (2,838 人 ). [ 追跡期間 3.9 年 ( 中央値 )]. 65)Tajima N et al (MEGA), )CTT Collaborators (CTT), )Wanner C et al (4D), 歳で TC135mg/dL 以上の糖尿病患者 (5,963 人 ). イギリス. 心血管疾患の既往のない日本人の高コレステロール血症患者 (7,832 人 ) を対象に実施された MEGAに登録された糖尿病もし くは IFG を有する 2,210 人 ( 糖尿病 1,746 人 )[ 日本人 ]. スタチンによる心血管イベント抑制効果を検証した糖尿病患者を含む14のRCT( 糖尿患者 : 18,686 人, 非糖尿病患者 71,370 人 ) 歳で維持透析療法開始 2 年以内の 2 型糖尿病患者 RCT (1,255 人 ). ドイツ. 68)Keech A et al (FIELD 歳の2 型糖尿病患者 study), 2005 (9,795 人 ).7,664 人は心血管 RCT 疾患の既往あり. オーストラリ ア, ニュージーランド, フィンランド. 69)Saha SA et al, 型糖尿病患者を対象にフィブラートによる心血管イベント予 防効果を検証した6 件のRCT (11,590 人 ). シンバスタチン (40mg/ 日 )vs. プラセボ. 一次エンドポイント : 主要冠血管イベント ( 心血管疾患死, 心筋梗塞 ), 脳卒中, 血行再建術 [ 追跡期間 4.8 年 ( 中央値 )]. プラバスタチン + 食事療法 vs. 食事療法. 一次エンドポイント : 冠動脈疾患 [ 追跡期間 5 年 ]. 試験開始 1 年後におけるスタチン群と非スタチン群間の LDL-C の変化量から,LDL-C 1mmol/L (38.7mg/dL) 低下あたりの心血管イベント発症リスクを評価 [ 平均追跡期間 4.3 年 ]. アトルバスタチン (20mg/ 日 ) vs. プラセボ. 一次エンドポイント : 複合心血管イベント ( 心疾患 死, 非致死的心筋梗塞, 脳卒中 ) [ 追跡期間 4 年 ( 中央値 )]. フェノフィブラート (200mg/ 日 )vs. プラセボ. 一次エンドポイント : 冠動脈疾患死, 非致死的心筋梗塞 [ 追跡期間 5 年 ( 中央値 )]. フェノフィブラート vs. プラセボ. 一次エンドポイント : 総死亡, 心血管疾患死. シンバスタチン群で, 主要冠血管イベント27%, 脳卒中 25%, 血行再建術 17% リスクが低下した. このリスク減少効果は一 次, 二次予防ともに認められた. プラバスタチン群で, 冠動脈疾患リスクが 27%, 脳梗塞リスクで 57%, 心血管疾患リスクで 32% 低下した. 糖尿病患者では, スタチンによる脂質コントロールにより対照群と比較して LDL-C 1mmol/L 低下するごとに, 総死亡リスクが 9% 低下した. 同様に, 主要心血管イベントリスクが 21% 低下した. 両群間で, 一次エンドポイントの発症リスクに有意差は認められなかった (RR 0.92,95%CI ). フェノフィブラート群で, 一次エンドポイント発症リスクが 11% 低下 ( HR 0.89,95%CI ) したが, 統計学的有意差は示されなかった. ただし, 心血管疾患の既往歴のない症例 ( 一次予防 ) での一次エンドポイント発症リスクの低下, 非致死的心筋梗塞ならびに血行再建術リスクの低下が認められた. フェノフィブラート群で, 総死亡, 心血管疾患死リスクの減少は認められなかった. 副次評価項目である非致死的心筋梗塞の発症リスクが 21% 減少した. 285