ケモインフォマティクスや創薬における 機械学習の世界初の本 Lodhi, H. and Yamanishi, Y., Chemoinformatics and Advanced Machine Learning Perspectives, IGI Global, 2010.

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1 AI 創薬 : 薬効や副作用を予測 するデータ駆動型アプローチ 山西芳裕 (yamanishi@bioreg.kyushu-u.ac.jp) 九州大学生体防御医学研究所科学技術振興機構さきがけ

2 ケモインフォマティクスや創薬における 機械学習の世界初の本 Lodhi, H. and Yamanishi, Y., Chemoinformatics and Advanced Machine Learning Perspectives, IGI Global, 2010.

3 創薬の現状 費用も時間もかかる 平均 1000 億円 10 年以上 ゼロからの創薬は ほとんど失敗する 成功率は3 万分の1 体内動態が不十分 毒性などの問題が途中で判明

4 DR 薬再配置する ( 違う病気に ) n 既承認薬や過去に医薬品開発に失敗した化合物の新しい効能を発見し 別の疾患の治療薬として開発 n ヒトでの安全性や体内動態が確認され 製造法も確立 n 高速 低コスト 低リスク

5 医薬品開発の流れ 1. 創薬標的の同定 2. 大規模化合物スクリーニング 3. 化学構造最適化 4. 薬物動態試験 5. 非臨床試験 6. 第 1 相臨床試験 ( 安全性の検証 ) 7. 第 2 3 相臨床試験 ( 効果の検証 ) 8. 申請 従来 (10 17 年 ) ドラッグリポジショニング (3 12 年 ) 1. 創薬標的の同定 2. 既存薬スクリーニング 3. 化合構造最適化 4. 薬物動態試験 5. 非臨床試験 6. 第 1 相臨床試験 ( 安全性の検証 ) 7. 第 2 3 相臨床試験 ( 効果の検証 ) 8. 申請 スキップ 早く 安く 安全な薬を患者さんに届けることができる (Nature Reviews Drug Discovery, 3, , 2004)

6 実例 n シルデナフィル ( バイアグラ ) 狭心症治療薬 男性機能障害の薬 肺高血圧症の薬 n ミノキシジル ( リアップ ロゲイン ) 高血圧治療薬 発毛薬 より多くの患者さんを救済できる! 問題 : これまでは偶然の発見に大きく依存していた

7 本研究では医薬ビッグデータに基づく ドラッグリポジショニングを提案 オブジェクト薬物 低分子化合物 遺伝子タンパク質 疾患 データの例薬理資料 臨床情報 化学構造 副作用報告 治療標的タンパク質 オフターゲット 薬物応答遺伝子発現情報 既知の効能など化学構造 標的タンパク質 生理活性情報など アミノ酸配列 3 次元立体構造 機能モチーフ パスウェイ タンパク質間相互作用 分子機能 生理学的役割 病理学的役割など臨床情報 レセプト 電子カルテ 病因遺伝子 環境因子 バイオマーカー 合併症情報 患者の遺伝子発現情報 異常パスウェイなど

8 DR AI 薬と病気の関連を予測する機械学習法 ( 人工知能の基盤技術 ) を開発 f (x, y) = w T φ(x, y) すでに知られている効果薬 1 病気 1 薬 2 病気 2 薬 3 病気 3 薬 4 コンピュータ上で予測する新しい効果 セレンディピティから脱却したい!

9 多様な疾患の分子レベル での理解が進んできた n 病因遺伝子 n 発現異常遺伝子 n 疾患関連パスウェイ n 診断マーカー n 環境因子 A B 遺伝子 3 遺伝子 1 遺伝子 2

10 提案手法の目的 様々な医薬ビッグデータから薬物 タンパク質 疾患ネットワークを大規模予測する 薬 (8 千個 ) タンパク質 (3 万個 ) 疾患 (2 千個 ) x1 x2 x3 y1 y2 y3 既知の関連エッジ 未知の関連エッジ ( 本研究で予測する ) z1 z2 z3

11 提案手法の目的 様々な医薬ビッグデータから薬物 タンパク質 疾患ネットワークを大規模予測する 薬 (8 千個 ) タンパク質 (3 万個 ) 疾患 (2 千個 ) x1 x2 x3 y1 y2 y3 z1 z2 z3 既知の関連エッジ 未知の関連エッジ ( 本研究で予測する ) 既承認薬でも 薬効に関与する標的タンパク質が不明なものは多い ( 約 6 割 )

12 ゲノムワイドな薬物 タンパク質相互作用予測 Side-effects Drugs eins ケミカル Drugs 空間 Side-effects ケモゲノミクス法 ゲノム空間 etc. Side-effects ugs 薬物 化合物の化学構造 Side-effects フェノミクス法 薬理 空間 頭痛 吐き気 気分高揚 血圧の変化 Phenotypic scale 疾患マーカーの変動 etc. 人体へのフェノタイプ Phenotypic scale eins cale etc. geted proteins タンパク質 Drugs Phenotypic scale Drugs 空間 Drugs Phenotypic scale 転写 薬物応答遺伝子発現 トランスクリプトミクス法

13 ケモゲノミクスの手法 方針 化学構造が似ている薬は同様のタンパク質に 相互作用すると予測 配列アライメントの種類 (Yamanishi et al, Bioinformatics, 2008; Faulon et al., Bioinformatics, 2008; Jacob et al, Bioinformatics, 2008, Keiser et al, Nature, 2009; Yabuuchi et al, Mol Sys Bio, 2011) 伝子の配列を並べて 薬の化学構造の類似度 を調べること! グローバルアライメント 475,692 KCF-S substructures! (Kotera et al, BMC Syst. Biol., 2013) 配列全体を並べる possible chemical substructures LGPSSKQTGKGW-SRIWDN! マッチ Generalized + +!Jaccard index ミスマッ LN-ITKSAGKGAIMRLGDA! ギャップ k x (x i, x j ) 一致 ミスマッチ for i, j = 1, 2,..., nx! ローカルアライメント ントは タンパク質のアミノ酸配列 ドメイン ゴリズム モチーフの類似度 めのスコア kz (z i, z j ) ための統計的基準 for i, j = 1, 2,..., nz! Local sequence alighnment kernel 局所的によく似た部分を探す (Saigo et al, Bioinformatics, 2004) TGKG !! AGKG !

14 薬物 タンパク質相互作用の予測 A pairwise model for any drug-protein pair ( x ʹ, z ʹ) : f ( x ʹ, z ʹ) = Drug space n x n z j=1 a ij k((x i, z j ),( x ʹ, z ʹ)) = a ij k x (x i, x ʹ)k z (z j, z ʹ) i=1 Step 1: Pairwise learning Feature space n x i=1 n z j=1 Drug similarity Protein similarity Learning a model Interacting pair Protein space Non-interacting pair (Yamanishi et al, Bioinformatics, 2008; ; Yamanishi, Adv Neural Inf Process Syst, 2009; Yamanishi et al, Nucleic. Acid Res., 2014)

15 薬物 タンパク質相互作用の予測 A pairwise model for any drug-protein pair ( x ʹ, z ʹ) : f ( x ʹ, z ʹ) = n x n z j=1 a ij k((x i, z j ),( x ʹ, z ʹ)) = a ij k x (x i, x ʹ)k z (z j, z ʹ) i=1 n x i=1 n z j=1 Step 2: Predicting new interactions Feature space Drug similarity Protein similarity New pairs Prediction Interacting pair Non-interacting pair (Yamanishi et al, Bioinformatics, 2008; ; Yamanishi, Adv Neural Inf Process Syst, 2009; Yamanishi et al, Nucleic. Acid Res., 2014)

16 ゲノムワイドな薬物 タンパク質相互作用予測 Side-effects Drugs eins ケミカル Drugs 空間 Side-effects ケモゲノミクス法 ゲノム空間 etc. Side-effects ugs 薬物 化合物の化学構造 Side-effects フェノミクス法 薬理 空間 頭痛 吐き気 気分高揚 血圧の変化 Phenotypic scale 疾患マーカーの変動 etc. 人体へのフェノタイプ Phenotypic scale eins cale etc. geted proteins タンパク質 Drugs Phenotypic scale Drugs 空間 Drugs Phenotypic scale 転写 薬物応答遺伝子発現 トランスクリプトミクス法

17 トランスクリプトミクス法 方針 : 薬物応答遺伝子発現パターンが似ている薬 ( 化合物 ) は同様のタンパク質に相互作用すると予測 (Isker et al, Mol Syst Biol, 2013; Wong et al, Plos Comp Bio, 2013; Hizukuri et al, BMC Med Genomics, 2015; Iwata et al, Sci rep, 2017) gene expression profile drug human cell line 各薬物に対して 薬物応答の遺伝子発現比 ( コントロールに対する ) プロファイル LINCS(16268 薬物 77 細胞 遺伝子 ) x = (x 1, x 2,, x ) T

18 ベンチマークデータ (4870 個の相互作用 ) で の性能評価 : 化学構造多様性を考慮 トランスクリプトミクス法の性能は化学構造に依存しない ベンチマークデータの化学構造多様性 低い閾値 : 多様な構造の薬物だけのデータ 高い閾値 : 類似構造の薬物が多いデータ

19 薬物の適応可能疾患の新規予測 n 8270 個の薬物 ( 日本 欧米での既承認薬 ) に対して 標的タンパク質 ( 酵素 GPCR イオンチャネルなど ) を推定 n 1325 個の疾患 ( がん 神経変性疾患 免疫系疾患 精神疾患など ) に対する効能を予測 薬と疾患の 個の新しい関連を予測 (6531 薬と 1132 疾患 )

20 ケモゲノミクスによる予測の例 n ピオグリタゾン (2 型糖尿病の薬 ) 新しい適応疾患 : パーキンソン病 推定されたタンパク質 : MAOB (monoamine oxidase B) Pioglitazone hydrochloride Similar compound in the learning set (Quinn LP, et al. Br J Pharmacol., 2008)

21 トランスクリプトミクスによる予測例 n フェノチアジン ( 抗精神病薬 ) 新しい適応疾患 : 前立腺がん 推定タンパク質 : AR (androgen receptor) Phenothiazine Similar compound in the learning set Enzalutamide (Iwata et al, Sci Rep, 2017)

22 予測された AR の阻害効果は ウェット実験で確認できた (Iwata et al, Sci Rep, 2017)

23 遺伝子発現変動から薬物が作用するパス ウェイが分かる gene expression profile up-regulated genes drug down-regulated genes activated pathway inactivated pathway cell line 163 biological pathways in KEGG n hypergeometric test P-value Regulated genes Genes In a pathway i k Not in a pathway r - i l - k Total r l

24 疾患の類似性に基づくドラッグ リポジショニング A ( ) B

25 化合物の毒性 副作用予測 医薬品 食品 化粧品開発では 化合物の効能だけでなく 毒性の適切な評価が重要 哺乳動物を用いた毒性試験は極めて高価 (1 件につき数千万円 ) で 世界的に哺乳動物を用いた毒性試験が禁止される流れ インシリコ予測で代替できる? etc. 心臓毒性 肝臓毒性 腎臓毒性 発癌性 etc.

26 1339 種類の副作用を同時に予測したとき の精度を評価 Prediction score: m T ŷ new = β j ρ j α j x new, where ρ j is canonical correlation j=1 Method AUC ± S.D. AUPR ± S.D. Chemical structure based approach: Random ± ± OCCA ± ± SCCA ± ± Target protein based approach: Random ± ± OCCA ± ± SCCA ± ± Mizutani et al, Bioinformatics, 28, i522-i528, 2012.

27 化学構造情報とタンパク質情報の 融合による副作用予測 Yamanishi et al, J. Chem. Inf. Model., 52(12), , 2012.

28 化学構造情報と標的分子情報の融合 で予測精度は向上する

29 まとめ n 機械学習によるデータ駆動型アプローチで 医薬品候補化合物の潜在的な標的タンパク質 新規効能 副作用の予測が可能 n 臓器別の疾患分類でなく メカニズムに基づく疾患分類 n 承認薬以外の化合物や 漢方薬 生薬への応用も可能 n 様々な疾患に対する治療薬候補の発見が可能 n 現在 多くの製薬企業と共同研究で 社会実装