調査研究ジャーナル 2017 Vol.6 No.1 告する 2. 対象及び方法 2-1. 対象 2012 年 4 月から2015 年 3 月の3 年間にモデル事業として行われた3 市町村の検診車による子宮頸がん検診を受診した17,292 人を対象とし同じ3 市町村の 2007 年から2011 年の

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1 河西ほか : 併用検診の有用性原著子宮頸がん集団検診における併用検診の有効性河西十九三 1 立花美津子 1 黒川祐子 1 早田篤子藤澤武彦 1 錦見恭子 2 三橋暁 2 生水真紀夫 2 1 Effectiveness of New Technology (Co-testing) Combining Liquid-based Cytology and Human Papilloma Virus DNA Testing for Mass Screening of Uterine Cervical Cancer Tokuzou Kasai 1, Mitsuko Tachibana 1, Yuko Kurokawa 1, Atsuko Soda 1, Takehiko Fujisawa 1, Kyoko Nishikimi 2, Akira Mitsuhashi 2, Makio Shozu 2 目的子宮頸がん集団検診における細胞診 HPV-DNA 検査両者の同時検査による併用検診の有効性を明らかにする方法併用検診を行った17,292 人を対象としてSure Path 法によるLBC 標本にて細胞判定し残りの細胞懸濁液を用いHPVテストを行ったその結果について要精検率とCIN2 以上の発見率を従来法及びLBC 法単独と併用検診のそれぞれとを比較検討した更に併用検診のCIN2 以上の発見率から受診間隔についても検討した結果 LBC 法では不適正標本は発生しなかった併用検診法では要精検率は2.8 倍に CIN2 以上の発見率は 2.0 倍に上昇した併用検診で細胞診 NILM HPVテスト陰性群の受診後 3 年以内のCIN2 以上の発見は1 例だけであった結論併用検診における要精検率及びCIN2 以上の検出率が上昇した理由は LBCによる細胞診の精度向上が寄与したと主に考えられ併用検診の検診間隔については少なくとも3 年間以上に延長可能であることが示唆された ( 調査研究ジャーナル2017;6(1):29-36) キーワード : 子宮頸がん集団検診液状化検体細胞診 HPV-DNAテスト併用検診 1. はじめに子宮頸がんの死亡率は集団検診の全国的な実施により低下傾向を辿っていたが近年になってやや増加傾向にあるともいわれている 1) この原因は検診受診者の固定化罹患年齢の若年化若年者の低受診率等とされており対策として厚生労働省は2007 年に欧米並みの受診率 50% 以上を打ち出し 2012 年にはがん対策推進基本計画において5 年以内の達成を目標としたしかしこの施策も財政の厚い壁と実務スタッフの不足から達成が懸念されているこの課題を克服して頸がん死亡率を再び低下傾向に 1 公益財団法人ちば県民保健予防財団 2 千葉大学医学部附属病院婦人科連絡先 : 千葉市美浜区新港公益財団法人ちば県民保健予防財団立花美津子 ( mi-tachibana@kenko-chiba.or.jp) (Received 7 Nov 2016 / Accepted 5 Jan 2017) 向けようとする試みは多種あるが決定的なものは未だ見出されていない 1983 年 H.zur Hauzen 博士により頸がん組織からヒトパピローマウイルス (Human Papilloma virus : HPV) が分離されその後の分子生物学の急速な進歩により頸がんはハイリスクHPVの持続感染が原因となってCINを経て発生するというメカニズムが解明された頸部浸潤がん組織のHPV 陽性率は 99.7% であると報告されている 2) HPVと頸がんとの密接な関連を利用した高精度効率化を目指した頸がん検診は数年前より欧米諸国や国内では島根県で試みられている 3) この新しい頸がん検診方式は細胞診とHPV-DNA 検査 ( 以下 HPVテスト ) を同時に行う併用検診である 4,5) 我々は前述した頸がん検診の課題を解決する唯一の方法は我が国では併用検診の普及が最も適すると考えている前回の報告に加え 6) 千葉県内 3 市町村で検診車による頸がん併用検診を実施したので報 29

2 調査研究ジャーナル 2017 Vol.6 No.1 告する 2. 対象及び方法 2-1. 対象 2012 年 4 月から2015 年 3 月の3 年間にモデル事業として行われた3 市町村の検診車による子宮頸がん検診を受診した17,292 人を対象とし同じ3 市町村の 2007 年から2011 年の5 年間に受診した39,000 人をコントロール群とした ( 表 1) 2-2. 方法サーベックスブラシを使用して細胞を採取し Sure Pathバイアルの中にブラシの先端を落とし攪拌した細胞懸濁液を用いて標本を作製する液状化検体細胞診 (Liquid Based cytology:lbc 法 ) を行ったまた残りの細胞懸濁液を利用しハイブリッドキャプチャー法によりHPVテストを行った細胞診判定にはベセスダシステム2001を用いた鏡検の際はじめにHPVテスト結果はブラインドにして細胞診結果を出しその後細胞診 NILMでHPVテスト陽性例を再鏡検し最終判定結果としているモデル事業の検診方式は図 1のフローチャートに示したコントロール群の細胞診はサイトピック及びスポンジ等で採取して直ちに細胞をスライドガラスに塗抹する従来法で行われた本研究の実施に際しては公益財団法人ちば県民保健予防財団疫学臨床倫理審査委員会の承認を得た 3. 結果 3-1. 不適正標本従来法で行われた2007 年度から2011 年度の不適正標本の割合は 39,000 件中 20 件 (0.05%) であったまた 2012 年度から2014 年度 LBC 法で行われた 17,292 件において不適正標本は認められなかった ( 表 2) 3-2. 各種検診方法による要精検率の比較 LBC 法のみ LBC 法のみの細胞診結果は NILM 16,773 件 (96.7%) ASC-US 256 件 (1.7%) ASC-H 54 件 ( 0.4 %) LSIL 89 件 (0.5 %) HSIL 111 件 ( 0.6%) SCC 1 件 (0.01%) AIS+HSIL2 件 (0.01%) AGC 及びAdenocarcinoma 6 件 (0.03%) であり要精密検査対象者は519 件で要精検率は表 1 対象者数 LBC 法従来法 2012 年度 ~2014 年度 2007 年度 ~2011 年度 A 市町村 11,521 26,833 B 市町村 2,460 5,090 C 市町村 3,311 7,077 合計 17,292 39,000 図 1 モデル事業の検診方式 30

3 河西ほか : 併用検診の有用性 3.0% であった ( 表 3) LBC 法とHPVテスト HPVテストの結果を合わせると表 4のようになり細胞診 ASC-US HPVテスト陰性の150 件 0.9% は要精密検査対象から外れ要精密検査対象者は369 件で要精検率は2.1% に減少した併用検診最終判定細胞診 NILM HPVテスト陽性 606 件を再鏡検した結果は NILMからASC-USへ43 件 ASC-Hへ9 件 LSILへ2 件 HSILへ1 件の合計 55 件が要精密検査対象に追加された併用検診の最終判定では424 件が精密検査対象となり要精検率は2.5% となった ( 表 5 図 2) 3-3. 各種検診方法によるCIN2 以上の発見率表 6に 3 年間の併用検診で要精密検査対象となった424 件のうち結果が把握できた381 件の初回精検結果を示したコントロール群のCIN2 以上の発見率は39,000 件中 63 件 0.2% であり併用検診群での CIN2 以上の発見率は17,292 件中 76 件 0.4% であった ( 図 3) 3-4. 各群の経過細胞診 NILM HPVテスト陰性群 ( 表 7) 初年度細胞診 NILM HPVテスト陰性群は合計 16,167 人であった 1 年後 3,105 人が集団検診を受診し23 人 (0.7%) が要精密検査となり 2 年後には 6,065 人が受診し50 人 (0.8%) がまた3 年後では 2,631 人が受診し27 人 (0.1%) が要精密検査になったその初回精検結果では 2 年後にCIN2が1 件発見された細胞診 NILM HPVテスト陽性群 ( 表 8) 初年度細胞診 NILM HPVテスト陽性群は551 人で 1 年後に295 人が集団検診を受診し50 人 (16.9%) が要精検となり 2 年後では139 人が受診して22 人 (15.8%) が 3 年後では125 人が受診して13 人 (10.4%) が要精検となった初回精検結果では 1 年後にCIN3が1 例 CIN2が1 例また2 年後にCIN2 表 2 不適正標本方法年度検診人数不適正数不適正率 % 2007 年度 7, 年度 7, 従来法 2009 年度 8, 年度 7, 年度 8, 合計 39, 年度 8, LBC 法 2013 年度 5, 年度 3, 合計 17, 細胞診 NILM ASC-US ASC-H LSIL HSIL 表 3 LBC 法のみの要精検率 SCC AIS+HSIL AGC~ Adeno. 要精検者数 % 人数 16, , % 合計細胞診 NILM ASC-US ASC-H LSIL HPV テスト (-) (+) (-) (+) (-) 表 4 LBC 法と HPV テストでの要精検率 (+) (-) 人数 16, , % HSIL SCC AIS HSIL (+) (-) (+) (+) (+) (-) AGC~Adeno. (+) 合計要精検者数 % 31

4 調査研究ジャーナル 2017 Vol.6 No.1 表 5 併用検診の要精検率細胞診 NILM ASC-US ASC-H LSIL HSIL SCC HPV テスト AIS HSIL AGC~Adeno. (-) (+) (-) (+) (-) (+) (-) (+) (-) (+) (+) (+) (-) (+) 人数 16, , (-55) (+43) (+9) (+2) (+1) (+55) % 合計要精検者数 % 備考 :( ) 内は細胞診 NILM HPV テスト陽性症例を再鏡検後に変動した数値図 2 各種検診方法による要精検率の比較表 6 初回精密検査の結果 CIN2 以上 CIN1 異形成異形成疑い異常なし未受診未把握 ASC-US 8 (5.4%) 53 (35.6%) 5 (3.4%) 16 (10.7%) 54 (36.2%) 13 (8.7%) 149 ASC-H 6 (9.5%) 11 (17.5%) 2 (3.2%) 10 (15.9%) 26 (41.2%) 8 (12.7%) 63 LSIL 12 (13.2%) 38 (41.8%) 4 (4.4%) 5 (5.5%) 24 (26.4%) 8 (8.8%) 91 HSIL 47 (42.0%) 22 (19.6%) 6 (5.4%) 11 (9.8%) 13 (11.6%) 13 (11.6%) 112 SCC 1 (100.0%) 1 AIS+HSIL 1 (50.0%) 1 (50.0%) 2 AGC~Adeno. 2 (33.3%) 3 (50.0%) 1 (16.7%) 6 合計 (%) 76 (17.9%) 125 (29.5%) 17 (4.0%) 43 (10.1%) 120 (28.3%) 43 (10.1%) 424 合計図 3 各種検診方法による CIN2 以上の発見率の比較 32

5 河西ほか : 併用検診の有用性が1 例認められた細胞診 ASC-US HPVテスト陰性群 ( 表 9) 初年度細胞診 ASC-US HPVテスト陰性群は150 人で 1 年後 42 人が受診し1 人が 2 年後 41 人が受診し3 人が要精密検査になった初回精検結果ではCINは認められなかった 4. 考察併用検診での細胞診標本作製にはLBC 法と直接塗抹法 ( 従来法 ) の2 種類がある LBC 法は細胞保存液の入った容器に採取検体を入れ遠心等で処理した後に細胞診用標本を作製し残りの検体をHPVテスト用に使用することが出来るので一度の細胞採取で済み便利である一方従来法は細胞診標本用と HPVテスト用の目的で2 回採取する必要があり手間がかかるこのことを考えるとLBC 法が併用検診には適していると思われる LBCを用いた併用検診の有効性については今までに多くの報告がされている 6~12) 併用検診の有効性を検討する場合 LBC 単独による有効性とHPVテスト結果を加味することによる有効性に分けて検討する必要があるまずLBC 単独による有効性を検討するために対象の市町村における従来法による過去 5 年間の要精要精検結果表 7 細胞診 NILM HPV テスト陰性群の経過 1 年後 23 人 /3,105 人 (0.7%) 2 年後 50 人 /6,065 人 (0.8%) 初年度 16,167 人 CIN2 1 (2.0%) 1 (1.0%) CIN1 5 (21.7%) 10 (20.0%) 3 (11.1%) 18 (18.0%) 異形成 2 (4.0%) 1 (3.7%) 3 (3.0%) 疑い異常なし 12 (52.2%) 7 (14.0%) 19 (19.0%) 未受診未把握 3 年後 27 人 /2,631 人 (0.1%) 合計 100 人 6 (26.1%) 30 (60.0%) 23 (85.2%) 59 (59.0%) 要精検結果 CIN3 (CIS) 表 8 細胞診 NILM HPV テスト陽性群の経過 1 年後 50 人 /295 人 (16.9%) 2 年後 22 人 /139 人 (15.8%) 3 年後 13 人 /125 (10.4%) 初年度 551 人合計 85 人 1 (2.0%) 1 (1.2%) CIN2 1 (2.0%) 1 (4.5%) 2 (2.4%) CIN1 18 (36.0%) 5 (13.6%) 4 (30.8%) 27 (31.8%) 異形成疑い 9 (18.0%) 4 (18.2%) 13 (15.3%) 異常なし 7 (14.0%) 3 (13.6%) 10 (11.8%) 未受診未把握 14 (28.0%) 9 (50.0%) 9 (69.2%) 32 (37.6%) 要精検結果表 9 細胞診 ASC-US HPV テスト陰性群の経過初年度 150 人 1 年後 1 人 /42 人受診 2 年後 3 人 /41 人受診 3 年後 0 人 /22 人受診 CIN 合計 4 人異常なし 1 (100.0%) 1 (33.3%) 0 2 (50.0%) 未受診未把握 0 2 (66.7%) 0 2 (50.0%) 33

6 調査研究ジャーナル 2017 Vol.6 No.1 検率とLBC 法による要精検率とを比較してみると図 2に示すようにLBC 法では従来法の3.3 倍 (3.0%) と上昇しており細胞診の精度向上がうかがえるそれにつれてCIN2 以上の検出率も図 3のように2.0 倍に上がり LBC 法による精度向上が明らかとなっている Arbyn 13) がCINに対する感度特異度を従来法とLBC 法で比較した9 論文を解析した結果では High grade CINに対する感度特異度は同程度であるとしている平井ら 14) のThin Prep 法を用いた検討では CIN2 以上の病変を検出する感度は従来法 71.3% Thin Prep 法 77.4% また特異度は従来法 98.9% Thin Prep 法 99.0% であったとして LBC 法は従来法に比べてCIN2 以上の病変検出能に優れているとしている今回検討のような検診車による子宮頸がん集団検診は多くの医師が携わるため採取器具や細胞塗抹方法にばらつきが生じ不適正率や要精検率も変動してしまう危険がある検診車という特殊環境の中で行う集団検診において不適正率を下げ精度を保つという二つの課題を解決するには採取器具の統一化と採取細胞の集積が可能であるLBC 法 15~19) が最も適する方法であると現時点では考えられる次にLBC 法の細胞診結果にHPVテストの結果を加味してLBC+HPVテスト法の有効性を検討してみた時に要精検率がどの様に変化するかである今回の研究では細胞診 ASC-US HPVテスト陰性群が150 件あったがこれらはLBC+HPVテスト法では精密検査対象外となり1 年後の検診で良いというメリットを得ているこの結果要精検率は3.0% から 2.1% に減少したまた最初の細胞診がNILMでHPVテスト陽性群 606 件を再鏡検したところ55 件が要精検群に移り最終的には要精検率が2.8 倍 (2.5%) となったこの数値が併用検診での真の要精検率と考えられるこれは HPVテスト結果をブラインドにして先ず細胞診結果を出してから HPV 結果を確認してブラインド時に細胞診 NILMであったHPVテスト陽性群を再鏡検した結果であるこのことは併用検診の場合 HPVテストの結果をどの時点で細胞検査士が確認するかが問題と考えられ我々の検討では HPVテストを参考にして細胞スクリーニングをするのが妥当のように思われるもちろん検診精度を考える場合要精検率が上がったら検診精度も良くなったとは言えない精検率上昇と並行してがん発見率も上昇して初めて精度向上と言える今回の検討ではCIN2 以上の病変発見率が要精検率の推移と並行して図 3のように0.2% から0.4% と倍増しており確かに精度が向上していると考えられるしかしこれらの推移を見ると HPVテストそのものの検診精度への貢献は僅かであり検診精度向上にはLBC 法の導入が最も重要であると考えられる次に検診間隔を検討する目的で初回併用検診 1 ~3 年後の検診結果を基に検診間隔を検討した細胞診 NILM HPVテスト陽性群はプロトコールで1 年後検診であるが 1~3 年の経過中にCIN2 及び3が3 例発見されておりこの群の検診間隔は1 年後が妥当であると思われる一方細胞診 ASC-US HPV テスト陰性群はCINの発見が3 年間では認められず細胞診 NILM HPVテスト陰性群と同様の取り扱いで良いと思われる細胞診 NILM HPVテスト陰性群では2 年後にCIN2が1 例 3 年間にCIN1が18 例発見されており CIN3 及びがんの検出は無く少なくとも3 年以上の検診間隔で良いと示唆された 5) 併用検診の検診間隔に関しては 2012 年に USPSTFとASC/ASCCP/ASCPのガイドラインが改定されたが 20) その骨子を日本産婦人科医会のリコメンデーションと比較してみると米国と日本とでかなりの違いが見られる 21 歳未満では共に検診は推奨せずと一致しているものの 21~29 歳では米国は細胞診による3 年間隔検診としているが日本では1 年間隔検診としているまた30~64 歳においては併用検診の場合は米国では5 年間隔であるのに対し日本では3 年間隔とし細胞診のみの場合は米国では3 年間隔日本では2 年間隔としている 65 歳以上では米国はハイリスク群のみが検診対象であるが日本では併用検診で両者陰性の場合省略できるとし細胞診のみでは上限なしとしているこのように両国の隔たりは大きく我が国の実情に合った併用検診方式を早急に作りあげる必要がある今後の検討課題として1) 細胞診 HPVテスト両者とも陰性群の検診間隔は何年か 2)HPVテストは何歳から開始して何歳まで行うか 3) 併用検診は何歳で終了しても良いか 4) 併用検診の費用対効果は 34

7 河西ほか : 併用検診の有用性どうか 5) 細胞診で偽陰性となりやすい初期腺がんの発見にHPVテストが貢献するか等があるこれら検討課題を解決するには全国各地で少なくとも 3 年間以上継続して併用検診を行いそれらデータを比較検討して結論を出す必要があると考える文献 1) 林由梨, 根津幸穂, 今野良, 他. 子宮頸がん検診の現状と課題. 産婦人科の実際 2009;58: )Walboomers JM,Jacobs MV, Bosch FX, et al. Human pap illomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer Worldwide.Jathol 1999;189: ) 岩成治. 細胞診 HPV-DNA 検査併用検診の効用高精度化効率化受診率向上. 産婦人科治療 2011;102: ) 日本産婦人科医会編.Office Gynecojogy のための婦人科腫瘍関連マニュアル ) 日本産婦人科医会がん対策委員会編. 子宮頸がん検診リコメンデーション HPV-DNA 検査併用検診にむけて ) 立花美津子, 河西十九三, 黒川祐子, 他. 子宮がん集団検診における液状化検体細胞診の有効性. 調査研究ジャーナル 2012;1: ) 本郷淳司. ハイリスク HPV 検査の意義とその解釈. 日産婦誌 2012;64(9): ) 今野良. 知っておきたい子宮頸がん診療ハンドブック 2012; ) 立花美津子, 河西十九三, 黒川祐子, 他. 集団検診における液状化検体細胞診.HPV-DNA 検査 ( 併用検診 ) の有効性に関する検討, 日臨細胞会誌 2013;52(6): ) 桑久保修, 阿部千鶴子, 益子和規, 他. 子宮頸がん検診における液状検体法と HPV 併用検診導入の効果. 予防医学ジャーナル 2016;489: ) 加藤仲江, 長峯則夫, 宮岡典子, 他. 子宮頸がん検診における液状化検体法の導入と有効性について. 予防医学ジャーナル 2016;489: ) 古舘沙記, 福島早苗, 高橋道子, 他. 子宮頸がん検診における液状化細胞診 (LBC) の導入と現状. 予防医学ジャーナル 2016;489: )Arbyn M, Bergeron C, Klinkhamer P, et al. Liquid com pared with conventional cervical cytology: a systematic re view and meta-analysis. Obatet Gynecol 2008;111: ) 平井康夫, 古田則行, 荒井祐司, 他. 子宮頸部病変検出における液状化検体細胞診 (LBC)Thin Prep の精度と有用性評価のための前方視的検討. 日臨細胞会誌 2010;49(4): ) Strander B, Andersson-Ellstrom A, Milsom I, et al. Liq uid-based cytology versus conventional Papanicolau smear in an organized screening prospective randomized study. Cancer Cytology 2007;111: ) Ronco G, Cuzick J, Pierotti P, et al. Human papilloma virus testing and liquid-based cytology: results at recruit ment from the new technologies for cervical cancer ran domized controlled trial. J Natl Cancer Inst 2006;98: ) Doyle B, O Farrell C, Mahoney E, et al. Liquid-based cytology improves productivity in cervical cytology screen ing. Cytopathology 2006;17: ) Williams AR. Liquid-based cytology and conventional smears compared over two 12-months periods. Cytopatho logy 2006;17: ) Kirsher B, Simonsen K, Junge J. Comparison of convent ional smear and Sure Path Liquid-based cytology in the Copenhagen population program me for cervical cancer. Cytopathology 2006;17: ) USPSTF, ACS/ASCCP 編. 米国の子宮頸がん検診ガイドライン

8 調査研究ジャーナル 2017 Vol.6 No.1 Original Article Effectiveness of New Technology (Co-testing) Combining Liquid-based Cytology and Human Papilloma Virus DNA Testing for Mass Screening of Uterine Cervical Cancer Tokuzou Kasai 1, Mitsuko Tachibana 1, Yuko Kurokawa 1, Atuko Soda 1, Takehiko Fujisawa 1, Kyoko Nishikimi 2, Akira Mitsuhashi 2, Makio Shozu 2 -Abstract - Objectives: The purpose of this study was to examine the effectiveness of co-testing for human papillomavirus DNA during cytologic screening for primary cervical cancer. Methods: We compared the recall and detection rates of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 (CIN2) or higher between conventional cytology alone and combined human papillomavirus DNA testing and liquid-bases cytology in primary cervical cancer screening between April 2010 and March 2015 at the Chiba Foundation for Health Promotion & Disease Prevention (Japan). Results: The recall rate in 17,292 women who underwent combined human papillomavirus DNA testing and cytology was 2.8 times that of 39,000 women screened with conventional cytology alone. The detection rate of CIN2 or higher in co-tested women was twice that of women screened with conventional cytology alone. In 16,168 women with negative liquidbased cytology and human papillomavirus DNA combination test results, only one case of CIN2 was detected within 3 years of primary cancer screening. Conclusions: Co-testing for human papillomavirus DNA during cytologic screening for primary cervical cancer improved the recall and detection rates of CIN2 or higher. The interval of cervical cancer screening for women with negative combination test results may be 3 years or more. (Chiba Survey Res J 2017;6(1):29-36) Keywords: Uterine cervical cancer, Mass screening, Cervical cytology, Liquid based cytology, HPV-DNA test 1 Chiba Foundation for Health Promotion and Disease Prevention 2 Department of Reproductive Medicine, Graduate School of Medicine, Chiba University 36

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本文00（巻頭言・目次）.indd 調査研究ジャーナル 2012 Vol.1 No.1 原著 (2) 子宮がん集団検診における液状化検体細胞診の有用性立花美津子河西十九三黒川祐子大木洋子早田篤子藤澤武彦三橋暁生水真紀夫 Effect of Liquid-based Cytology on Mass Screening of the Cervical Cancer Tachibana Mitsuko,Tokuzou Kasai,Yuko