第 1 会場 2 日目 ランチョンセミナー 2 共催 : エーザイ株式会社肝がんに対する薬剤溶出性ビーズを用いた TACE ~ 現況と今後の展望 ~ 田中利洋 ( 奈良県立医科大学 ) 1 月 29( 日 ) 12: 00~12: 45 座長 : 平川雅和 ( 九州大学別府病院 )

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1 第 1 会場 2 日目 ランチョンセミナー 2 共催 : エーザイ株式会社肝がんに対する薬剤溶出性ビーズを用いた TACE ~ 現況と今後の展望 ~ 田中利洋 ( 奈良県立医科大学 ) 1 月 29( 日 ) 12: 00~12: 45 座長 : 平川雅和 ( 九州大学別府病院 )

2 奈良県立医大放射線科 IVR センター田中利洋

3 1. DC Bead を用いた TACE のテクニックと注意点 2. HCC に対する DEB-TACE の適応 位置づけ 3. 転移性肝がんに対する DEB-TACE( 欧米の現況 )

4 注入中のシリンジ内のビーズの動き μm 30 倍希釈造影剤濃度 300mgI/mL テクニック 1 エピルビシン 50mg/2mL(1 バイアル ) 含浸 注入速度 1mL/min 8 倍再生

5 μm 30 倍希釈造影剤濃度 180mgI/mL エピルビシン 50mg/2mL(1 バイアル ) 含浸 注入速度 1mL/min 8 倍再生

6 ISIR2015 Fukuoka et al Laminated thickness length (mm) (0.50) (1.00) 100~300 DC bead エピルビシン 50mg/vial 含浸至適濃度 180mgI/mL 3 minute 5 minute (1.50) Contrast medium density (mg/ml)

7 造影剤濃度と視認性 テクニック スポット キャプチャ 200mgI/mL 300mgI/mL 200mgI/mL 300mgI/mL

8 造影剤濃度と視認性 臨床での比較 A6 A6 A6 A7 カテ先端 A6 からの選択的 TACE 分枝 3 本が腫瘍に関与 A7 は関与なし

9 200mgI/mL 300mgI/mL

10 ビーズ注入用回転式シリンジの開発 マイクロカテ 回転用パーツ 1mL シリンジ シーマン株式会社

11 μm 30 倍希釈回転式シリンジ使用造影剤濃度 300mgI/mL エピルビシン 50mg/2mL(1 バイアル ) 含浸

12 造影剤濃度 300mgI/mL

13 ハブ溜り の対処方法 テクニック 3 生食を用いた洗浄

14 ハブ溜り の対処方法 造影剤を用いた洗浄

15

16 テクニック 4 原則 腫瘍濃染の消失まで塞栓 TACE 前 TACE 後 μm1 V, μm V 使用 0.5V

17 肝機能不良例では加減する TACE 前 TACE 後

18 Vascular Lake の出現 :GS またはエンボスフィアで追加塞栓 テクニック 5 TACE 前 μm 0.5V μm 1V μm 1.5V GS 1mm

19 Vascular Lake 残存による TACE 後の腫瘍破裂 血腫 肝表に突出する HCC μm 1.5V TACE5 日後に腹痛出現 この状態で終了

20 テクニック 6 腹側枝 カテーテル先端 背側枝

21

22 塞栓後停滞したビーズ カテーテル先端

23 塞栓後停滞したビーズ カテーテル先端

24 RGA TACE 後 LHA GDA RGA LHA に停滞したビーズの溢流を防ぐために CHA から造影 選択的 TACE

25 Results of the PRECISION V Study Lammer et al. CVIR 2010 Study Hypothesis and Objective The hypothesis was that DC Bead is superior to treatment with ctace. The objective was to evaluate the safety and 6-month tumor response. Conclusion The hypothesis of superiority was not met (one-sided P = 0.11).

26 PRECISION ITALIA STUDY GROUP BJC 2014 腹痛以外は全て違いなし

27 Results of the PRECISION V Study However, patients with Child-Pugh B, ECOG 1, bilobar disease, and recurrent disease showed a significant increase in objective response. DC Bead TACE の有利性肝機能不良例 PS 不良 両葉病変 再発病変で奏効率が上回る

28 DC Bead TACE の有利性毒性の低さ AJR 2011; 197: W 肝機能不良 PS 不良 両葉 再発において SAE が低い 肝機能への影響は少ない

29 1. 多発 HCC(10 個以上 ) に focus Cannon RM, Oncologie 2012; 35: 患者 (vs 10 個以下 134 患者 ) DC Bead loaded DOX (50-75mg/vial) 3 週間隔で片葉ごと 最低 4 回 TACE RR; 3 mos : 68.3% OS 7.6 mos 結論 : 多発 HCC に DC Bead は安全

30 奈良医大 Child B 多発症例に対して片葉または全肝 Lip-TACE を行った 97 名 TACE 前と 1 ヵ月後の肝機能の推移を調査 27/97 (27.8%) Lip-TACE 1 ヵ月後に Child-Pugh スコアの上昇を認めた CP 7 点 : 14/66 (21.2%) CP 8 点以上 : 13/31 (41.9%) TACE 後 CP スコア悪化 P=0.037 HR 2.68

31 Child-Pugh score 7 点 8 点 1カ月後のC-Pスコアの上昇 ; 数 (%) C-P B;23 cases 2/ 13 (15%) 2/ 10 (20%) 4/ 23 (17.4%) Child-Pugh B 多発の HCC に対して比較的安全

32 2. 大きな HCC(5cm 以上 ) に focus Eur J Gastroenterol Hepatol 2011; 23: 患者 (vs 5cm 以上 ctace 12 患者 ) , μm DC Bead loaded DOX (50mg/vial) CR (1mo) : 35%(DEB) vs 20%(cTACE) PR (1mo) : 50%(DEB) vs 10%(cTACE) 奏効率 85% 結論 :5cm 以上の HCC に対して DC Bead は有用

33 抗腫瘍効果 CR PR SD PD 奏効率 (1 mos) 5cm 以上 n= / 8 (75%) (mrecist) 巨大 HCC(5cm 以上 ) に対して有用

34 S4 7.5cm S6 5cm 肝機能良好 ;Child-Pugh A (5 点 ) PS 0

35 A4 選択造影塞栓後 Vascular lake DCB μm (Epi 50mg)+ Embosphere μm

36 A6 選択造影 DCB μm(Epi 50mg) GS 1mm 投与

37 治療前 治療 3 カ月後

38 3. Lip-TACE 不応 HCC を対象 Gut and Liver 2013;7: Refractory to conventional TACE 10 / 435 pts CR 4, PR 6; Response rate 100% (mrecist) 腫瘍 size; 平均 4.6cm 前 TACE 回数 ; 中央値 4.5 回 Lip-TACE 不応となっても効果が期待できる

39 70 代女性 HCV(+) 肝機能 :Child-Pugh A (6 点 ) Lip-TACE 5 回施行 : 最近 2 回続けて局所再発

40 Lip-TACE Lip 4ml, Epi 30mg, GS 1mm A6+7 Pre TACE Post TACE

41 Pre TACE TACE 直後 1 カ月後

42 DEB-TACE Pre TACE DCB μm 1/2V A6+7 Post TACE

43 Pre TACE Post TACE 早期濃染 6 カ月無再発経過

44 Lip-TACE 不応後の進行肝細胞癌を対象とした Drug-Eluting-Bead を用いた肝動脈化学塞栓療法 (DEB-TACE) の第 Ⅱ 相試験 Phase II trial of Transarterial Chemoembolization using Drugeluting bead for advanced HCC refractory to Lipiodol-TACE: TALENT study Lip-TACE 不応後の進行肝細胞癌患者を対象として Drug-Eluting-Bead を用いた肝動脈化学塞栓療法 (DEB-TACE) の有効性を評価する Primary endpoint: 奏効割合 (1 カ月後 ) Secondary endpoints: 有害事象発生割合 無増悪生存期間 全生存期間 Lip-TACE を施行したが 効果不応と判断 (1-3 カ月以内の再発が 2 回以上続く ) TACE 施行歴が 4 回以内

45 4. Advanced Stage; BCLC-C を対象 Hasmukh J. JVIR 2013; 24: Kalva SP. CVIR 2014; 37: Ray Jr CE. AJR 2015; 204: 患者 PS 1-2: 83-96%, VP2: 5-12% OS: 10-13mos SAE: 1-3% CVIR 2014 結論 : BCLC-C(PS 不良例 ) に対して DC Bead は安全 有用

46 両葉多発 肝機能 :Child-Pugh B (8 点 ) PS 2 腹水貯留

47 μm, μm の合計 2V EPIR 50mg/1V 含浸 合計 100mg TACE 前 TACE 後

48 DEB-TACE 前 DEB-TACE 1 ヵ月後 肝機能 PS 悪化なし ;Child-Pugh B (8)

49 奈良医大 cm 未満 4 個以上の多発再発 HCC に対して ctace または DEB-TACE を行った 35 症例 ctace と DEB-TACE の効果と安全性を評価 検討項目 抗腫瘍効果 (mrecist) 38 以上の発熱または疼痛による NSAIDs の使用の有 無 倦怠感 食欲低下 Grade 3 以上の毒性

50 毒性 ctace(n=22) DEB-TACE(n=13) 38 以上の発熱または疼痛による NSAIDs の使用 17 5 (p=0.022) 倦怠感 9 1 (p=0.036) 食欲低下 16 5 (p=0.046) G3 以上の AST 上昇 14 1 (p=0.001) 超高齢者に対して DEB-TACE は ctace よりも毒性が軽微

51 81 才男性多発 HCC (ctace 例 )

52 ctace RHA MHA Post TACE epirubicin 60mg + lipiodol 10ml

53 ctace 1 ヵ月後 Tumor response:cr 腹痛 発熱 食欲低下 NSAIDs 使用 CRP , AST (G3)

54 82 才男性多発 HCC (DEB-TACE 例 )

55 DEB-TACE RHA LHA Post TACE DC Bead μm + Epirubicin 50mg 10/12vial

56 DEB-TACE 1 ヵ月後 response:pr ほぼ無症状 CRP AST 70 81

57 JIVROSG-1302: 肝細胞がんに対する選択的エピルビシン含浸ビーズの肝動脈化学塞栓療法と選択的エピルビシン / リピオドール / ゼラチン塞栓剤の肝動脈化学塞栓療法の局所治癒割合に関するランダム化比較試験 (PRESIDENT study)

58 DEB-TACE 適応症例について検討した 選択的 TACE 可能 両葉多発 肝機能良好 両葉多発 肝機能不良 巨大 (5cm 以上 ) Lip-TACE 不応 高齢者 PS 不良?

59 大腸癌メラノーマ神経内分泌腫瘍乳がん膵癌 イリノテカン含浸 ドキソルビシン含浸 Drug Eluting Beads of Irinotecan (DEBIRI)

60 Martin RCG, et al. Ann Surg Oncol 2011; 18: オープン試験 大腸癌肝転移標準的治療不応後 55 症例 平均 TACE 回数 : 2 (range 1-5) 奏効率 : 65% (3 ヵ月 ) 無増悪生存期間 : 11 ヵ月 生存期間 : 19 ヵ月 前治療内容

61 Fiorentini G, et al. Anticancer Res 2012; 32: 無作為割り付け 74 患者 DEBIRI 2 回 TACE 36 患者 FOLFIRI 8 投与 38 患者

62 PATIENTS DEBIRI N=36 FOLFIRI N=38 CHARACTERISTICS NUMBER OF METASTASES 4 (range 3 10) 4 (range 3 10) LARGEST DIAMETER (cm) 4.5 ( range 2.5-8) 4 ( range 2.5 8) EXTRAHEPATIC 0 0 METASTASES PREVIOUS CHEMO (2 3 LINES) TYPES OF PREVIOUS CHEMO 13 FUFA, 18 FOLFOX, 13 IFL, 3 FOLFOX+Bmab 3 FU+Cmab 12 FUFA, 20 FOLFOX, 14 IFL, 5 FOLFOX+Bmab 3 FU+Cmab CEA ng/ml 69 (range ) 77 (range ) K-RAS (WT-M)

63 DEBIRI-TACE FOLFIRI n ORR 70% 20% PFS 7.5 mo 3.1 mo OS 23 mo 16 mo 2-year OS 38% 18% DEBIRI: FOLFIRI: 2 courses of TACE at 1 month intervals 8 courses iv at 2-wk intervals p= (log rank test) p= (log rank test)

64 mfolfox6 + TACE (DEBIRI) Martin RC et al. Cancer 2015; 120: mfolfox6 alone 奏効率 (2 mos) 78 % 54 % 0.02 切除率 ( 手術に移行 ) 35 % 16 % 0.05 無増悪生存期間 15.3 mos 7.6 mos P (In 70% and 90% of Pts, Bevacizumab was combined)

65 After failure of 1 st line Chemo (SOX+Bmab)

66 Angio after TACE Coil Embolization of RGA LHA RHA A6 DEBIRI-TACE

67 CT before TACE CT 1 month after TACE

68 CT before TACE CT 4mos after TACE FOLFIRI + Bmab

69 Serum CEA level FOLFIRI +Bmab TACE TACE PFS 11 mos PR PD 0 6 mos 12 mos

70 奏効率や PFS は 1 次治療と比べて極めて不良 1 st line 2 nd line FOLFIRI Followed by FOLFOX6 or the Reverse Sequence in Advanced Colorectal Cancer : A randomized GERCOR Study Tournigand C, et al. J Clin Oncol 次治療としての FOLFIRI 奏効率 : 4%, PFS: 2.5 ヵ月

71 Effectiveness of liver direct treatment for Pts refractory all standard chemotherapy CCC 2010, Nishiofuku H, Tanaka T, et al.

72 1 st -line 2 nd -line 3 rd -line 4 th -line FOLFOX/CapeOX +Bmab FOLFIRI+Bmab or IRIS/IRI IRI+Cmab/Pmab 1) or Cmab/Pmab 1) Regorafenib or BSC 2) SOX+Bmab FOLFIRI+Cmab/Pmab 1) or IRI+Cmab/Pmab 1) Regorafenib or BSC 2) FOLFIRI+Bmab FOLFOX/CapeOX +Bmab IRI+Cmab/Pmab 1) or Cmab/Pmab 1) Regorafenib or BSC 2) FOLFOX +Cmab/Pmab 1) FOLFIRI+Bmab or IRIS/IRI Regorafenib or BSC 2) 5 th -line FOLFIRI +Cmab/Pmab 1) FOLFOX/CapeOX +Bmab Regorafenib or BSC 2) TAS-102 or BSC 2) IRI+Cmab/Pmab 1) FOLFOXIRI 3) or Cmab/Pmab 1) Regorafenib or BSC 2) (1) Kras wild (2) Ps>2

73 Nov 2011~ 1 XELOX+Bmab Jun 2012~ 2 IRIS+Bmab Apr 2013~ 3 irinotecan+pmab Feb 2014 ~ 4 Regorafenib CT Jun 2014

74 CT before TACE Angio before TACE DEBIRI-TACE via left and right hepatic arteries.

75 CT before TACE CT 2 mos after TACE

76 Serum CEA and CA 19-9 level Jun 2014 Feb th line chemo Regorafenib Irinotecan based regimen Aug rd line Chemo IRI+Pmab TACE

77 Kototyan R, et al. J Oncol 2012 Pancreatic adenocarcinoma N=6 Refractory Chemotherapy, Concurrently chemotherapy, FOLFOX 2, GEM2, FOLFIRI1, Tarceva 1 奏効率 80%, 生存期間 9.3 ヵ月

78 75yrs. M Pancreatic Body Cancer with Liver Mets DEBIRI-TACE combined with FOLFOX Before TACE 1 mo after TACE 15 mos after TACE

79 DEBIRI-TACE CA CA FOLFOX

80 現時点における HCC に対する DEB-TACE の最適症例は 肝機能不良 両葉多発例および超高齢 PS 不良例であると考えられる 今後 肝機能良好両葉多発例 巨大腫瘍例 Lip-TACE 不応例に対する比較検討結果が待たれる 転移性肝がんに対するイリノテカン含浸 DEB-TACE は期待が持てる治療である イリノテカンの経動脈性投与が適応外使用であることが 現状の問題点として挙げられる

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