~ こ治験方法の概略を示す

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あきおはかまや
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1 ~ こ治験方法の概略を示す

2 表治験方法の概略 : 第 III 相試験 < 淋菌性尿道炎オープン >(2/2) 対象 ( つづき ) 被験者数治験デザイン用法用量投与期間評価項目評価スケジュール統計解析手法 3) 薬剤吸収に影響を与えるような胃腸障害患者 ( クローン病患者潰瘍性大腸炎患者胃全摘患者など ) 4) 治験薬投与前 28 日以内に尿道炎の治療を受けた患者 5) 尿道炎以外の治療のためにアジスロマイシンが治験薬投与前 4 日以内に投与された患者 (4) 倫理的配慮 1) シタフロキサシンの治験への参加歴を有する患者 2) 過去に開発中の薬剤の治験に参加している場合本治験の同意取得時点で当該薬剤の投与終了日から 30 日あるいは半減期の 5 倍以上のいずれか長い期間を経過していない患者 ( またはその内容が不明な場合は 90 日を経過していない患者 ) 3) 本治験の実施医療機関の関係者治験依頼者の社員およびその家族 (5) その他感染症の経過や治療効果に影響を及ぼす何らかの要因を有するなどの理由を含め治験責任医師または治験分担医師が治験の対象として不適当と判断した患者 1. 計画時 :20 名 ( ただしシタフロキサシンの MIC が 0.25 µg/ml 以上を示す N. gonorrhoeae が分離された被験者の評価が 5 名終了した時点で登録を終了 ) 2. 解析時 : 登録被験者数 13 名中央登録方式による多施設共同オープン試験シタフロキサシン 1 回 200 mg 経口投与単回投与 1. 有効性 1.1 主要評価項目有効率 1.2 副次評価項目 Microbiological outcome の Eradication 率 1.3 その他の評価項目 Clinical outcome の Cure 率尿道スミア中白血球の正常化率 Microbiological outcome と Clinical outcome の関係 Microbiological outcome の主要背景因子別 Eradication 率消失率原因菌別 MIC 別消失率著効率主要背景因子別著効率有効率原因菌別有効率原因菌別 MIC 別有効率 Clinical outcome のクラミジア混合感染の有無別 Cure 率 2. 安全性有害事象発現率副作用発現率臨床検査値の推移表参照 1. 有効性点推定値とその両側 95% 信頼区間を算出した主たる解析対象集団は治験実施計画書に適合した対象集団 (PPS) とした 2. 安全性有害事象発現率と副作用発現率の点推定値およびその両側 95% 信頼区間を算出した臨床検査値の推移は投与開始前を基準とした Wilcoxon 符号付順位検定を行った ( ただし検定の P 値は記述的指標として扱った ) 血液検査は時期別に要約統計量を算出し尿検査は時期別に頻度集計を行った 406

3 表評価スケジュール : 第 III 相試験 < 淋菌性尿道炎オープン > 観察検査項目実施時期投与前日 ~ 投与日投与後 3~8 日同意患者背景治験中の性交渉の有無自覚症状有害事象発現の有無随時尿道分泌物量および性状尿道スミア中白血球数細菌学的検査 a) 鏡検法淋菌培養 ( 集中 ) PCR 法 b) ( 集中 ) 血液検査尿検査 : 必ず実施する : 必要に応じて実施する a: 治験開始前に N. gonorrhoeae の存在が確認されていない場合に検査する b:chlamydia trachomatis について検査する被験者数の設定根拠抗菌薬臨床評価のガイドラインでは淋菌感染症における経口抗菌薬の適応疾患の決定に必要な最低被験者数を淋菌性尿道炎 10 名と規定している一方淋菌性尿道炎を適応症とするには少なくとも 90% の有効率を確保する必要があると考えた本治験の期待有効率を 90% と見積もった場合その両側 95% 信頼区間が ±10% におさまるためには 35 名が必要であるしかし近年 N. gonorrhoeae の市販ニューキノロン系抗菌薬に対する耐性化が急速に進んでいることおよびシタフロキサシンの淋菌感染症に対する単回投与での有効性は確認されていないことから淋菌性尿道炎に対する単回投与での有効性を瀬踏み的に検討する目的で 10 名を目標被験者数として本治験を開始した登録被験者数が 9 名となった段階でシタフロキサシンの MIC が 0.25 µg/ml 以上を示した N. gonorrhoeae は臨床分離株 9 株中 3 株であったこの株数ではキノロン耐性淋菌に対する臨床効果を評価するには不十分であると判断し目標被験者数を 20 名に変更するとともにシタフロキサシンの MIC が 0.25 µg/ml 以上を示す N. gonorrhoeae が分離された被験者 5 名の評価が終了した時点で登録を終了することとした用法用量の設定根拠後期第 II 相試験 < 泌尿器科オープン>( 添付資料番号 (6 群 )-3 参照 ) では淋菌性尿道炎患者にシタフロキサシンを 7 日間投与しその臨床効果を UTI 薬効評価基準 ( 第 3 版 ) 追補により判定した 50 mg 2/ 日の投与開始後 3 日の有効率は 100%(14/14) であり 50 mg 2/ 日投与で十分な臨床効果が得られると考えた一方 2002 年に実施された臨床分離株の各種抗菌薬に対する感受性サーベイランスで得られた N. gonorrhoeae に対するシタフロキサシンの MIC 90 は 0.5 µg/ml で 407

4 あったまた第 I 相試験 ( 添付資料番号 ) におけるシタフロキサシンの 50 mg 100 mg 200 mg 単回投与時の C max はそれぞれ 0.51 µg/ml 1.00 µg/ml 1.86 µg/ml であった単回投与で N. gonorrhoeae に対して十分な臨床効果を得るには 50 mg もしくは 100 mg では不十分であり少なくともほぼ 4MIC 90 の C max が必要と考えシタフロキサシンの用量は 200 mg と設定した 47.2 被験者の内訳本治験の登録被験者は 13 名であったこのうち 1 名は治験薬投与前に除外基準に抵触していることが判明したため未投与とした残りの 12 名の被験者はすべて治験を完了した 47.3 解析対象安全性解析対象集団最大の解析対象集団 (FAS) および PPS はいずれも 12 名とした 47.4 被験者背景年齢 (Mean ± SD 以下同様) は 30 ± 8 歳体重は ± 15.2 kg BMI は 25.3 ± 4.8 であった C. trachomatis との混合感染は 12 名中 2 名に認められた 47.5 有効性の結果主要評価項目 : 有効率有効率は 75.0%(9/12 95%CI = 42.8%, 94.5%) であった副次評価項目 :Microbiological outcome における Eradication 率 Eradication 率は 75.0%(9/12) であったその他の有効性評価項目 Clinical outcome の Cure 率 Cure 率は 83.3%(10/12) であった尿道スミア中白血球の正常化率正常化率は 83.3%(10/12) であった消失率 N. gonorrhoeae の消失率は 75.0%(9/12) であった MIC 別の消失率はシタフロキサシンの MIC が 0.06 µg/ml 以下の株では 100%(8/8) であった一方 MIC が 0.12 µg/ml 以上のキノロン耐性株では MIC 0.25 µg/ml の 408

5 1 株が消失したのみであり消失率は 25.0%(1/4) であった 47.6 安全性の結果死亡本治験では死亡は認められなかった重篤な有害事象本治験では重篤な有害事象は認められなかった重要な有害事象本治験では重要な有害事象は認められなかった有害事象副作用の分析有害事象副作用有害事象有害事象発現状況を表に示す有害事象は 12 名中 5 名 (41.7%) に 7 件認められた有害事象 ( 基本語 ) とその発現率は下痢血中カリウム増加が各 16.7%(2/12) 頭痛血中ビリルビン増加血中乳酸脱水素酵素増加が各 8.3%(1/12) であった表有害事象発現状況 : 第 III 相試験 < 淋菌性尿道炎オープン > 評価被験者数 12 発現被験者数 (%) 5(41.7) 95% 信頼区間 a) (%) (15.2, 72.3) 発現件数 7 b) b) 器官別大分類基本語被験者数 (%) 件数神経系障害全体 1(8.3) 1 頭痛 1(8.3) 1 胃腸障害全体 2(16.7) 2 下痢 2(16.7) 2 臨床検査全体 3(25.0) 4 a:f 分布による信頼区間 b:meddra/j V.9.0 血中ビリルビン増加 1(8.3) 1 血中乳酸脱水素酵素増加 1(8.3) 1 血中カリウム増加 2(16.7) 副作用副作用は 12 名中 3 名 (25.0%) に 4 件認められた 409

6 副作用 ( 基本語 ) とその発現率は下痢 16.7%(2/12) 頭痛血中ビリルビン増加が各 8.3%(1/12) であった重症度別の有害事象副作用重症度別の有害事象有害事象はすべて軽度であった重症度別の副作用副作用はすべて軽度であった臨床検査値の評価投与前後の血液検査の対応のある Wilcoxon 符号付順位検定による比較で P 値が 0.05 未満となった項目を表に示す好中球で平均値の低下が好酸球リンパ球単球で平均値の上昇が認められた投与前後の尿検査の対応のある Wilcoxon 符号付順位検定による比較で P 値が 0.05 未満となった項目は認められなかった表変動が認められた血液検査項目 : 第 III 相試験 < 淋菌性尿道炎オープン> a) 検査項目投与前投与後検定結果好酸球 (%) P = ± ± 1.7 好酸球 ( 実数 ) (/ mm ) P = ± ± 好中球 (%) P = ± ± リンパ球 (%) P = 単球 (%) 上段 :n 下段 :Mean ± SD a:wilcoxon 符号付順位検定 26.3 ± ± ± ± 1.6 P = 結論淋菌性尿道炎に対するシタフロキサシン 200 mg 単回投与の十分な有効性は確認できなかったその原因は therapeutic time の不足にあると推察した淋菌性尿道炎に対して十分な有効性を得るためには投与量の増量投与回数の増加等さらに検討を重ねる必要がある安全性に重大な問題は認められなかった 410

7 ~ こ治験方法の概略を示す

8 対象 ( つづき ) 被験者数治験デザイン用法用量投与期間評価項目評価スケジュール表治験方法の概略 : 後期第 II 相試験 < 皮膚科オープン >(2/2) (3) 経口剤による治療が不適当と考えられる患者 (4) 重篤な基礎疾患合併症を有し治験薬の有効性安全性の評価が困難な患者 (5) 治験薬投与開始前に他の抗菌薬が投与され既に症状が改善しつつある患者 (6) 原因の如何を問わず光線過敏症を有する患者 (7) キノロン系抗菌薬にアレルギーおよび重篤な副作用の既往のある患者 (8) てんかんなどの痙攣性疾患またはこれらの既往歴のある患者 (9) 高度の心あるいは腎機能障害のある患者および中等度以上 ( 目安としてトランスアミナーゼが 100 を超えるもの ) の肝機能検査値異常が認められている患者 (10) 老化が進行し有効性および安全性評価に不適当と考えられる患者 (11) 痴呆および脳軟化症患者など自覚症状を表現することに障害をもつ患者 (12) 妊婦妊娠している可能性のある女性授乳中の女性および投与期間中に妊娠が予測される女性 (13) その他治験担当医師が不適当と判断した患者なお薬物動態評価被験者では投与開始前 1 週間以内に他の抗菌薬が投与された患者は除外とした 1. 計画時 : 臨床評価被験者 190 名薬物動態評価被験者 30 名 2. 解析時 : 登録被験者数 ; 臨床評価被験者 198 名 ( うち原資料保存不備 13 名 ) 薬物動態評価被験者 9 名 ( うち原資料保存不備 2 名 ) オープン試験 1. 臨床評価被験者シタフロキサシン 1 回 50 mg または 100 mg 1 日 1 回または 2 回食後経口投与ただし 1 回 50 mg 1 日 3 回投与も可としたなお臨床効果の評価中は用法用量を変更しないこととした 2. 薬物動態評価被験者シタフロキサシン 1 回 50 mg または 100 mg 単回または反復経口投与 1. 臨床評価被験者 :7 日間投与期間の延長を要する場合でも 14 日間を超えない 2. 薬物動態評価被験者 : 単回投与臨床評価被験者を登録する場合は最長 7 日間 1. 有効性投与終了中止時の有効率陰性化率消失率全般改善度 a) 2. 安全性副作用発現率臨床検査値異常変動発現率概括安全度 3. 有用性 4. 薬物動態血清中濃度組織中濃度組織中濃度 / 血清中濃度調査観察項目投与開始前投与開始後 4 日投与開始後 7 日 ( 中止終了時 ) 患者背景除外規定感染症重症度体温症状所見全般改善度細菌学的検査 (1 日前 ~ 開始日 ) ( 終了日 ~1 日後 ) 随伴症状臨床検査 (7 日前 ~ 開始日 ) ( 終了日 ~7 日後 ) : 必須 : 可能な限り実施する統計解析手法有効性 ( 有効率陰性化率消失率改善率 ) 安全性( 副作用発現率臨床検査値異常変動発現率安全率 ) 有用率およびそれらの対象被験者条件による層別集計用量別集計を行った薬物動態については予め解析項目は定めなかった a: 随伴症状および臨床検査値異常変動は MedDRA/J V.9.0 を用いて読替えを行い臨床検査異常変動発現率は副作用発現率に含めて再集計した 412

9 被験者数の設定根拠皮膚科領域感染症に対するシタフロキサシンの有効性と安全性を評価し臨床用量の範囲を検討するとともに抗菌薬の適応のガイドライン ( 改正案 ) に規定されている各疾患の原因菌分離被験者数を確保するために必要な被験者数として 190 名を臨床評価被験者数の目標とした内訳は下記のとおりとした急性表在性毛包炎 30 名せつせつ腫症よう尋常性毛瘡 45 名伝染性膿痂疹尋常性膿瘡 15 名急性化膿性爪囲炎瘭疽リンパ管炎丹毒蜂窩織炎 ( 蜂巣炎 ) 30 名化膿性汗腺炎感染性粉瘤その他の皮下膿瘍 40 名外傷熱傷手術創などの二次感染 30 名薬物動態評価被験者数はこれまでの各種ニューキノロン系抗菌薬の臨床試験で設定された被験者数を基に 30 名を目標とした用法用量の設定根拠前期第 II 相試験で呼吸器感染症 ( 肺炎および慢性下気道感染症 ) および尿路感染症 ( 単純性および複雑性尿路感染症 ) に対してシタフロキサシン 1 回 50 mg または 100 mg 1 日 1 回または 2 回を投与した結果いずれの用法用量においても十分な臨床効果が得られた副作用発現率は 50 mg 2/ 日に比べ 100 mg 2/ 日ではやや高かったが副作用の内容および重症度に投与量による違いは認められず 100 mg 2/ 日でも安全性は確保し得ると考えたまた第 I 相試験での血清中濃度推移と非臨床試験での組織移行皮膚科領域感染症の主要な原因菌に対するシタフロキサシンの MIC から 1 日 50~200 mg で治療効果が期待された以上のことから本治験の用法用量を 1 回 50 mg または 100 mg 1 日 1 回または 2 回食後経口投与とした 48.2 被験者の内訳臨床評価被験者の内訳を図に示す本治験に登録された臨床評価被験者は 198 名でありこのうち原資料保存不備は 13 名であった原資料が確認できた被験者は 185 名でありうち完了被験者は 160 名未完了被験者は 25 名であった未完了理由の内訳は被験者の申し出が 3 名効果不十分が 4 名有害事象の発現が 12 名基準に抵触が 1 名来院せずが 3 名その他が 2 名であったまた登録された薬物動態評価被験者は 9 名でありこのうち原資料保存不備は 2 名であった原資料が確認できた被験者は 7 名でありすべての被験者が治験を完了した 413

10 原資料が確認できた被験者 185 名完了 160 名未完了 25 名被験者の申し出 3 名効果不十分 4 名有害事象の発現 12 名基準に抵触 1 名来院せず 3 名その他 2 名図臨床評価被験者の内訳 : 後期第 II 相試験 < 皮膚科オープン> 48.3 解析対象各解析対象集団を表に示す臨床評価被験者のうち有効性解析対象集団は 142 名細菌学的効果解析対象集団は 98 名 (163 株 ) 安全性解析対象集団は 180 名とした薬物動態評価被験者のうち薬物動態解析対象集団は 6 名安全性解析対象集団は 6 名とした表解析対象集団 : 後期第 II 相試験 < 皮膚科オープン > 臨床評価被験者薬物動態評価被験者被験者数有効性解析対象集団 142 細菌学的効果対象集団 98 安全性解析対象集団 180 薬物動態解析対象集団 6 安全性解析対象集団被験者背景臨床評価被験者の背景を表に示す有効性解析対象集団 142 名の内訳は急性表在性毛包炎が 21 名びまん性表在性感染症が 9 名毛包爪囲感染症が 36 名びまん性深在性感染症が 23 名慢性膿皮症 ( 膿瘍性疾患 ) が 48 名潰瘍の二次感染が 5 名であった 414

11 表臨床評価被験者背景 : 後期第 II 相試験 < 皮膚科オープン > 項目疾患名性別年齢 ( 歳 ) 第 I 群表在性皮膚感染症有効性解析対象集団 n = 142 安全性解析対象集団 n = 180 (a) 毛包感染症 : 急性表在性毛包炎 (b) びまん性表在性感染症 : 伝染性膿痂疹尋常性膿瘡浅在性二次感染 ( 表在性 II 度およびより浅い熱傷の二次感染を含む ) 第 II 群深在性皮膚感染症 (a) 毛包爪囲感染症 : せつせつ腫症よう尋常性毛瘡急性化膿性爪囲炎瘭疽 (b) びまん性深在性感染症 : リンパ管炎丹毒蜂窩織炎 ( 蜂巣炎 ) 深在性二次感染( 潰瘍の二次感染は除く ) 第 III 群慢性膿皮症 ( 膿瘍性疾患 ): 感染性粉瘤化膿性汗腺炎その他の皮下膿瘍第 IV 群潰瘍の二次感染 : 下腿潰瘍深在性 II 度およびそれより深い熱傷の二次感染 5 8 男女未満以上 30 未満以上 40 未満以上 50 未満以上 60 未満以上 70 未満以上 80 未満以上有効性の結果有効率は全体で 71.1%(101/142) であった消失率は全体で 89.6%(146/163) であった 48.6 薬物動態の結果 2 名に 50 mg 4 名に 100 mg を単回投与した時の皮膚組織内濃度はそれぞれ投与後 2.3~3.0 時間で 0.077~0.327 µg/g 投与後 0.8~2.5 時間で 0.017~0.821 µg/g であった血清中濃度はそれぞれ投与後 2.2~4.5 時間で 0.02~0.341 µg/ml 投与後 0.8~ 3.0 時間で 0.053~1.687 µg/ml であったまた皮膚組織中濃度の対血清中濃度比は概ね 0.5 であった 48.7 安全性の結果死亡本治験では死亡は認められなかった 415

12 重篤な有害事象本治験では重篤な有害事象は認められなかった有害事象副作用の分析有害事象有害事象発現状況を表に示す有害事象は臨床評価被験者 180 名中 65 名 (36.1%) に 104 件認められた主な有害事象 ( 基本語発現率 5% 以上 ) とその発現率は下痢 13.9%(25/180) 血中トリグリセリド増加 5.0%(9/180) であった薬物動態評価被験者では有害事象は認められなかった表有害事象発現状況 : 後期第 II 相試験 < 皮膚科オープン >(1/2) 臨床評価被験者評価被験者数 180 発現被験者数 (%) 65(36.1) 95% 信頼区間 (%) (29.1, 43.1) 発現件数 104 b) 器官別大分類 b) 基本語被験者数 (%) 件数神経系障害全体 4(2.2) 5 浮動性めまい 1(0.6) 1 頭痛 3(1.7) 3 傾眠 1(0.6) 1 眼障害全体 1(0.6) 1 羞明 1(0.6) 1 耳および迷路障害全体 1(0.6) 1 耳鳴 1(0.6) 1 心臓障害全体 1(0.6) 1 動悸 1(0.6) 1 胃腸障害全体 29(16.1) 36 腹部膨満 1(0.6) 1 上腹部痛 1(0.6) 1 便秘 1(0.6) 1 下痢 25(13.9) 28 悪心 2(1.1) 2 胃不快感 1(0.6) 1 嘔吐 1(0.6) 1 直腸しぶり 1(0.6) 1 皮膚および全体 1(0.6) 1 皮下組織障害紅斑 1(0.6) 1 筋骨格系および全体 1(0.6) 1 結合組織障害筋骨格硬直 1(0.6) 1 全身障害および全体 1(0.6) 1 投与局所様態異常感 1(0.6) 1 a: 正規近似による信頼区間 b:meddra/j V

13 表有害事象発現状況 : 後期第 II 相試験 < 皮膚科オープン >(2/2) 臨床評価被験者評価被験者数 180 a) 器官別大分類 a) 基本語被験者数 (%) 件数臨床検査全体 37(20.6) 57 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 8(4.4) 8 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 4(2.2) 4 抱合ビリルビン増加 2(1.1) 2 血中ビリルビン増加 3(1.7) 3 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 7(3.9) 7 血中乳酸脱水素酵素増加 2(1.1) 2 血中カリウム減少 1(0.6) 1 血中カリウム増加 1(0.6) 1 血中トリグリセリド増加 9(5.0) 9 C- 反応性蛋白増加 2(1.1) 2 好酸球数増加 2(1.1) 2 尿中ブドウ糖陽性 2(1.1) 2 単球数増加 1(0.6) 1 白血球数減少 4(2.2) 4 白血球数増加 2(1.1) 2 血沈亢進 2(1.1) 2 尿沈渣陽性 3(1.7) 4 血小板数増加 1(0.6) 1 a:meddra/j V 副作用副作用は臨床評価被験者 180 名中 54 名 (30.0%) に 78 件認められた主な副作用 ( 基本語発現率 5% 以上 ) とその発現率は下痢 12.8%(23/180) であった薬物動態評価被験者では副作用は認められなかった 48.8 結論シタフロキサシン 1 回 50 mg 1 日 2 回または 3 回ならびに 100 mg 1 日 2 回経口投与は皮膚科領域感染症に対して有効であると考えた安全性については下痢などの胃腸障害の他血中トリグリセリド増加などが認められ今後の検討が必要であると考えた 417

14 前期第 II 相試験 ( 添付資料番号 5.3~5.2 ~ こ治験方法の概略を示す

15 対象 ( つづき ) 被験者数治験デザイン用法用量投与期間表治験方法の概略 : 後期第 II 相試験 < 外科オープン >(2/3) (2) 症状所見の確実な観察が可能な患者であり A グループ研究班では入院外来は問わないが B グループ研究班では入院に限る (3) 腹部疼痛を有する患者で少なくとも右下腹部に限局性の圧痛を認める患者 (4) 虫垂炎としての症状所見が明確な患者 (5)A グループ研究班の対象は保存的療法が可能と判断される虫垂炎患者なお保存的療法の選択は多変量解析による臨床所見検査所見の重症スコアによるスコアが 20 以下を参考とする (6)B グループ研究班の対象は腹腔鏡下の手術が適応となる蜂窩織炎性虫垂炎壊疽性虫垂炎および穿孔性虫垂炎のうち腹腔内汚染が限局している患者 3. 除外基準 3.1 臨床評価被験者外科一般感染症 (1) 経口剤による治療が不適当と考えられる患者 (2) 重篤な基礎疾患合併症を有し治験薬の有効性安全性の評価が困難な患者 (3) 治験薬投与開始前に他の抗菌薬が投与され既に症状が改善しつつある患者 (4) キノロン系抗菌薬にアレルギーおよび重篤な副作用の既往のある患者 (5) てんかんなどの痙攣性疾患またはこれらの既往歴のある患者 (6) 高度の心あるいは腎機能障害のある患者および中等度以上の肝機能検査値異常が認められている患者 (7) 老化が進行しており有効性および安全性評価に不適当と考えられる患者 (8) 痴呆および脳軟化症患者など自覚症状を表現することに障害をもつ患者 (9) 妊婦妊娠している可能性のある女性授乳中の女性および投与期間中に妊娠が予測される女性 (10) その他治験担当医師が不適当と判断した患者虫垂炎およびそれによる限局性腹膜炎 (1) 外科一般感染症の除外基準 (1)~(5) および (7)~(10) に該当する患者 (2) 虫垂炎研究班 A グループでは保存的療法が不適当と判断される蜂窩織炎性虫垂炎の患者および壊疽性虫垂炎穿孔性虫垂炎が疑われる患者 (3) 虫垂炎研究班 B グループ研究班では汎発性腹膜炎を併発している患者 (4) 高度の心肝あるいは腎機能障害のある患者およびすでに肝機能検査値異常が認められている患者 1. 計画時 : 臨床評価被験者 150 名薬物動態評価被験者数は設定せず 2. 解析時 : 登録被験者数 ; 臨床評価被験者 137 名 ( うち原資料保存不備 24 名 ) 薬物動態評価被験者 62 名 ( 臨床評価被験者の 23 名を含む )( うち原資料保存不備 6 名 ) オープン試験 1. 臨床評価被験者 1.1 外科一般感染症 : シタフロキサシン 1 回 50 mg または 100 mg 1 日 1 回または 2 回食後経口投与 1.2 虫垂炎およびそれによる限局性腹膜炎 : 1 回 100 mg 1 日 2 回経口投与 2. 薬物動態評価被験者 1 日最高用法用量は 1 回 100 mg 1 日 2 回 1. 臨床評価被験者 :3~7 日間投与期間の延長を要する場合でも 14 日間を超えない 2. 薬物動態評価被験者 : 設定せず評価項目 1. 有効性投与終了中止時の有効率陰性化率消失率 a) 2. 安全性副作用発現率臨床検査値異常変動発現率概括安全度 3. 有用性 4. 薬物動態血清中濃度組織中濃度 a: 随伴症状および臨床検査値異常変動は MedDRA/J V.9.0 を用いて読替えを行い臨床検査異常変動発現率は副作用発現率に含めて再集計した 419

16 表治験方法の概略 : 後期第 II 相試験 < 外科オープン >(3/3) 評価スケジュール 1. 外科一般感染症調査観察項目投与開始前投与開始後 3~5 日投与開始後 7 日 ( 中止終了時 ) 患者背景除外規定臨床症状毎日調査白血球数 CRP 超音波検査 * 細菌学的検査随伴症状毎日調査臨床検査 : 必須 : 可能な限り実施する *: 胆嚢炎肝膿瘍のみ 2. 虫垂炎およびそれによる限局性腹膜炎急性虫垂炎の保存的治療研究班 (A グループ研究班 ) 調査観察項目投与開始前投与開始後 3 日投与開始後 5~7 日 ( 中止終了時 ) 患者背景除外規定臨床症状可能な限り毎日調査体温腹痛部位圧痛悪心嘔吐筋性防御腹膜刺激症状白血球数 CRP 超音波検査随伴症状毎日調査臨床検査 : 必須 : 可能な限り実施する急性虫垂炎および限局性腹膜炎の腹腔鏡下手術研究班 (B グループ研究班 ) 調査観察項目投与開始前投与開始後 3 日投与開始後 5~14 日 ( 中止終了時 ) 患者背景除外規定臨床症状可能な限り毎日調査体温腹痛部位圧痛悪心嘔吐筋性防御腹膜刺激症状白血球数 CRP 超音波検査細菌学的検査随伴症状毎日調査臨床検査 : 必須 : 可能な限り実施する統計解析手法有効性 ( 有効率陰性化率消失率 ) 安全性( 副作用発現率臨床検査値異常変動発現率安全率 ) 有用率およびそれらの対象被験者条件による層別集計用量別集計を行った薬物動態については予め解析項目は定めなかった a: 随伴症状および臨床検査値異常変動は MedDRA/J V.9.0 を用いて読替えを行い臨床検査異常変動発現率は副作用発現率に含めて再集計した 420

17 被験者数の設定根拠外科領域感染症に対するシタフロキサシンの有効性と安全性を評価し臨床用量の範囲を検討するとともに抗菌薬の適応のガイドライン ( 改正案 ) に規定されている各疾患の原因菌分離被験者数を確保するために必要な被験者数として 150 名を臨床評価被験者数の目標とした内訳は下記のとおりとした肛門周囲膿瘍 25 名外傷熱傷手術創などの ( 表在性 ) 二次感染 30 名胆嚢炎胆管炎 30 名肝膿瘍 5 名乳腺炎 10 名虫垂炎およびそれによる限局性腹膜炎 50 名急性虫垂炎 (A グループ研究班 ) 30 名急性虫垂炎およびそれによる限局性腹膜炎 (B グループ研究班 ) 20 名薬物動態評価被験者の目標被験者数は設定しなかった用法用量の設定根拠前期第 II 相試験で呼吸器感染症 ( 肺炎および慢性下気道感染症 ) および尿路感染症 ( 単純性および複雑性尿路感染症 ) に対してシタフロキサシン 1 回 50 mg または 100 mg 1 日 1 回または 2 回を投与した結果いずれの用法用量においても十分な臨床効果が得られた副作用発現率は 50 mg 2/ 日に比べ 100 mg 2/ 日ではやや高かったが副作用の内容および重症度に投与量による違いは認められず 100 mg 2/ 日でも安全性は確保し得ると考えたまた第 I 相試験での血清中濃度推移と非臨床試験での組織移行外科感染症の主要な原因菌に対するシタフロキサシンの MIC から 1 日 50~200 mg で治療効果が期待された以上のことから本治験の用法用量を 1 回 50 mg または 100 mg 1 日 1 回または 2 回食後経口投与とした投与期間は同系統の薬剤が外科領域感染症の臨床試験で設定している 3~14 日間とした 49.2 被験者の内訳臨床評価被験者の内訳を図に示す本治験に登録された臨床評価被験者は 137 名でありこのうち原資料保存不備は 24 名であった原資料が確認できた被験者は 113 名でありうち完了被験者は 93 名未完了被験者は 20 名であった未完了理由の内訳は被験者の者の申し出が 2 名効果不十分が 5 名有害事象の発現が 3 名基準に抵触が 2 名来院せずが 5 名その他が 3 名であったまた登録された薬物動態評価被験者は 62 名 ( 臨床評価被験者 23 名を含む ) でありこのうち原資料保存不備は 6 名であった原資料が確認できた被験者は 56 名 ( 臨床評価被験者 17 名を含む ) でありすべての被験者が治験を完了した 421

18 原資料が確認できた被験者 113 名完了 93 名未完了 20 名被験者の申し出効果不十分有害事象の発現基準に抵触来院せずその他 2 名 5 名 3 名 2 名 5 名 3 名図臨床評価被験者の内訳 : 後期第 II 相試験 < 外科オープン > 49.3 解析対象各解析対象集団を表に示す臨床評価被験者のうち有効性解析対象集団は 86 名細菌学的効果解析対象集団は 48 名 (149 株 ) 安全性解析対象集団は 103 名とした薬物動態評価被験者のうち薬物動態解析対象集団は 52 名安全性解析対象集団は 38 名とした表解析対象集団 : 後期第 II 相臨床試験 < 外科オープン > 臨床評価被験者薬物動態評価被験者被験者数有効性解析対象集団 86 細菌学的効果対象集団 48 安全性解析対象集団 103 薬物動態解析対象集団 52 安全性解析対象集団 38 a) a: 臨床評価被験者と同一の 14 名は臨床評価被験者として安全性を評価 49.4 被験者背景臨床評価被験者の背景を表に示す有効性解析対象集団 86 名の内訳は肛門周囲膿瘍が 18 名外傷熱傷手術創などの ( 表在性 ) 二次感染が 24 名胆嚢炎胆管炎が 9 名乳腺炎が 4 名虫垂炎およびそれによる限局性腹膜炎が 31 名であった 422

19 表臨床評価被験者背景 : 後期第 II 相試験 < 外科オープン > 疾患名性別年齢 ( 歳 ) 項目有効性解析対象集団安全性解析対象集団 n = 86 n = 103 肛門周囲膿瘍外傷熱傷手術創などの表在性二次感染 a) 胆嚢炎胆管炎 9 12 b) 乳腺炎 4 6 虫垂炎およびそれによる限局性腹膜炎その他 0 3 男女未満以上 30 未満以上 40 未満以上 50 未満以上 60 未満以上 70 未満以上 80 未満以上 6 6 a: 安全性解析対象集団で胆嚢炎胆管炎肝膿瘍 b: 安全性解析対象集団で乳腺炎乳輪下膿瘍 49.5 有効性の結果有効率は全体で 81.4%(70/86) であった消失率は全体で 94.6%(141/149) であった 49.6 薬物動態の結果 100 mg を単回投与した時の血清中濃度 (Mean 以下同様) は投与後 1.0~7.2 時間で 0.42 µg/ml であった組織中濃度は胆嚢では投与後 1.8~7.2 時間で 1.71 µg/g 胆嚢胆汁では投与後 1.9~7.3 時間で µg/ml 胆管胆汁では投与後 1.0~12.0 時間で 3.29 µg/ml 肝臓では投与後 3.2~7.0 時間で 1.75 µg/g 門脈血では投与後 3.0~6.6 時間で 0.61 µg/ml 虫垂では投与後 1.7~5.3 時間で 0.44 µg/g 腹膜では投与後 1.8~ 2.3 時間で 0.25 µg/g 腹腔内貯留液では投与後 1.2~4.8 時間で 0.33 µg/ml であった 100 mg 2 回投与時の血清中濃度は投与後 1.0~23.5 時間で 0.56 µg/ml あった組織中濃度は胆嚢では投与後 2.9~3.4 時間で 2.06 µg/g 胆嚢胆汁では投与後 2.9~ 3.4 時間で µg/ml であった 423

20 49.7 安全性の結果死亡本治験では死亡は認められなかった重篤な有害事象重篤な有害事象として薬物動態評価被験者 1 名に血中クレアチンホスホキナーゼ増加が 1 件認められた本被験者は薬物動態評価 ( 胆嚢および胆汁中移行 ) のためシタフロキサシン 100 mg を手術前 ( 腹腔鏡下胆嚢摘出術 ) に単回投与された投与前 2 日の検査で CK(CPK) は 58 IU/L であったが手術後の CK(CPK) は 8,079 IU/L と上昇を認めた投与後 1 日にはさらに 14,593 IU/L まで上昇したが腎機能障害および自覚症状は認められなかった無処置にて投与後 7 日に 331 IU/L と急速に改善し投与後 27 日には 65 IU/L に回復した本事象は担当医により手術の侵襲から予測される上昇よりも高度であると判断されシタフロキサシンとの因果関係は多分関係あり重症度は重度と判定された有害事象副作用の分析有害事象有害事象発現状況を表に示す有害事象は臨床評価被験者では 103 名中 28 名 (27.2%) に 46 件薬物動態評価被験者では 38 名中 3 名 (7.9%) に 7 件認められた主な有害事象 ( 基本語発現率 5% 以上 ) とその発現率は臨床評価被験者では下痢アラニンアミノトランスフェラーゼ増加が各 5.8%(6/103) であった薬物動態評価被験者ではアラニンアミノトランスフェラーゼ増加が 5.3%(2/38) であった 424

21 表有害事象発現状況 : 後期第 II 相試験 < 外科オープン > 臨床評価被験者薬物動態評価被験者評価被験者数発現被験者数 (%) 28(27.2) 3(7.9) 95% 信頼区間 (%) (18.6, 35.8) (0.0, 16.5) 発現件数 46 7 b) 器官別大分類 b) 基本語被験者数 (%) 件数被験者数 (%) 件数神経系障害全体 1(1.0) 頭痛 1(1.0) 胃腸障害全体 8(7.8) 便秘 1(1.0) 下痢 6(5.8) 悪心 1(1.0) 胃不快感 1(1.0) 嘔吐 1(1.0) 臨床検査全体 21(20.4) 35 3(7.9) 7 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 6(5.8) 6 2(5.3) 2 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 3(2.9) 3 1(2.6) 1 血中ビリルビン増加 1(1.0) 1 1(2.6) 1 血中コリンエステラーゼ減少 1(1.0) 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 2(1.9) 2 1(2.6) 1 血中クレアチニン増加 1(1.0) 血中乳酸脱水素酵素増加 1(1.0) 1 1(2.6) 1 血中トリグリセリド増加 4(3.9) 血中尿素減少 1(1.0) 好酸球数増加 5(4.9) γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 3(2.9) ロイシンアミノペプチダーゼ上昇 1(1.0) 白血球数減少 0 0 1(2.6) 1 白血球数増加 1(1.0) 尿中ウロビリン陽性 1(1.0) 血中アルカリホスファターゼ増加 4(3.9) a: 正規近似による信頼区間 b:meddra/j V 副作用副作用は臨床評価被験者では 103 名中 19 名 (18.4%) に 31 件薬物動態評価被験者では 38 名中 1 名 (2.6%) に 5 件認められた臨床評価被験者および薬物動態評価被験者で発現率 5% 以上の副作用は認められなかった 425

22 49.8 結論シタフロキサシンは 1 回 50 mg または 100 mg 1 日 2 回経口投与により胆嚢炎胆管炎虫垂炎およびそれによる限局性腹膜炎に対して十分な臨床効果および細菌学的効果を示したしかし乳腺炎肛門周囲膿瘍および外傷熱傷手術創などの表在性二次感染に対する臨床効果はやや不十分であった安全性については下痢などの胃腸障害の他アラニンアミノトランスフェラーゼ増加などが認められたまた 1 名において血中クレアチンホスホキナーゼの高度上昇が認められた従ってシタフロキサシンの使用にあたっては十分な観察が必要であると考えた 426

表治験方法の概略 : 第 III 相試験 < 複雑性尿路感染症 DBT 用量比較 >(2/2) (3) 安全性評価または有効性評価に対する配慮 1) 尿路にカテーテルを留置している患者 ( ただし体内留置カテーテル使用患者および自己導尿を行っている患者はカテーテル非留置とし

表治験方法の概略 : 第 III 相試験 < 複雑性尿路感染症 DBT 用量比較 >(2/2) (3) 安全性評価または有効性評価に対する配慮 1) 尿路にカテーテルを留置している患者 ( ただし体内留置カテーテル使用患者および自己導尿を行っている患者はカテーテル非留置とし表 2.7.6.37-1 治験方法の概略 : 第 III 相試験 < 複雑性尿路感染症 DBT 用量比較 >(2/2) (3) 安全性評価または有効性評価に対する配慮 1) 尿路にカテーテルを留置している患者 ( ただし体内留置カテーテル使用患者および自己導尿を行っている患者はカテーテル非留置として扱う ) 2) 尿道炎前立腺炎精巣上体炎のいずれかを併発している患者または過去 1 年 (365