中心傾向の解析 ΔΔQTcF は 投与開始後 1 時間で最も大きく 3.4 msec となり その後はより小さな値で推移し 投与開始 8 時間以降では群間の差がほとんどなかった カテゴリカル解析 QT 間隔の絶対値が 1 回以上 450 msec を超えた被験者数は

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1 8.5.2 薬力学 主要解析項目 t max 時の ΔQT/QTc の最小二乗平均値とその差を表 に示す t max 時の ΔQTcF の最小二乗平均値は レボフロキサシン群で 2.1 msec と延長 プラセボ群で 1.3 msec と短縮し t max 時の ΔΔQTcF は 3.4 msec( 片側 95%CI 上限 = 5.2 msec) であった なお ΔΔQTc の中では ΔΔQTcB が最も大きく 次に ΔΔQTcP ΔΔQTcF の順であった 表 tmax 時のΔQT/QTc の最小二乗平均値とその差 項目 推定値 片側 95% 信頼区間上限 QTcF 間隔 最小二乗平均 レボフロキサシン (L) プラセボ (P) 平均値の差 L P QT 間隔 最小二乗平均 レボフロキサシン プラセボ 平均値の差 L P QTcB 間隔 最小二乗平均 レボフロキサシン プラセボ 平均値の差 L P QTcP 間隔 最小二乗平均 レボフロキサシン プラセボ 平均値の差 L P サブグループ解析年齢別 男女別の t max 時の ΔQTcF の最小二乗平均値とその差を表 に示す 年齢別には 若年者 高齢者のいずれの年齢層でもプラセボ群と比較してレボフロキサシン群で ΔQTcF は延長し プラセボ群との差は若年者よりも高齢者の方で大きい傾向があった また QTcB 間隔と QTcP 間隔でも同様に プラセボ群との差は高齢者の方で大きい傾向があった 男女別には 男性 女性のいずれの性別でもプラセボ群と比較してレボフロキサシン群で ΔQTcF は増加し プラセボ群との差は男性よりも女性の方で大きい傾向があった また QTcB 間隔と QTcP 間隔でも同様に プラセボ群との差は女性の方で大きい傾向があった 表 年齢別 男女別の t max 時の ΔQTcF の最小二乗平均値とその差 サブグループ 推定値 片側 95% 信頼区間上限 若年者 最小二乗平均 レボフロキサシン (L) プラセボ (P) 平均値の差 L P 高齢者 最小二乗平均 レボフロキサシン プラセボ 平均値の差 L P 男性 最小二乗平均 レボフロキサシン プラセボ 平均値の差 L P 女性 最小二乗平均 レボフロキサシン プラセボ 平均値の差 L P

2 中心傾向の解析 ΔΔQTcF は 投与開始後 1 時間で最も大きく 3.4 msec となり その後はより小さな値で推移し 投与開始 8 時間以降では群間の差がほとんどなかった カテゴリカル解析 QT 間隔の絶対値が 1 回以上 450 msec を超えた被験者数は レボフロキサシン群が 6 名 プラセボ群が 7 名であった QTcB 間隔が 450 msec を超えた被験者が 1 名認められたが QTcF 間隔 QTcP 間隔では 450 msec を超えた被験者は認められなかった また QT/QTc 間隔が 480 msec を超えた被験者は認められなかった ΔQT が 1 回以上 30 msec を超えた被験者数は レボフロキサシン群が 1 名 プラセボ群が 2 名であった ΔQTcB が 1 回以上 30 msec を超えた被験者数は レボフロキサシン群 プラセボ群ともに 2 名であった ΔQTcF ΔQTcP が 30 msec を超えた被験者は認められなかった また ΔQT/QTc が 60 msec を超えた被験者は認められなかった ΔQT/QTc が基準値を超えた被験者数に レボフロキサシン群とプラセボ群の差は認められなかった 薬物動態パラメータと QT/QTc 間隔値の相関関係レボフロキサシンの C max 及び AUC 0-24h と t max 時の ΔQTcF ΔQT ΔQTcB 及び ΔQTcP との間に明らかな相関関係は認められなかった 治験薬投与後の RR 間隔と QT/QTc 間隔値の相関 RR 間隔と QT/QTc 間隔の関係を示す回帰直線の傾き及び切片は レボフロキサシン投与後とプラセボ投与後とで同様であった 心電図波形の形態学的変化 T 波の波形異常は T 波平低下がレボフロキサシン群で 1 名に 11 件 プラセボ群で 1 名に 20 件発現したが これらはすべて同一被験者での事象であり 投与開始前から発現していたことから 治験責任医師は有害事象ではないと判断した 8.6 安全性の結果 死亡 本治験では死亡は認められなかった 重篤な有害事象 本治験では重篤な有害事象及び中止に至った有害事象は認められなかった 82

3 レボフロキサシン水和物 有害事象 副作用の分析 有害事象 副作用 有害事象有害事象発現状況を表 に示す レボフロキサシン群全体での有害事象発現率は 77.1%(37/48) プラセボ群全体で 35.4% (17/48) であり レボフロキサシン群で高かった 年齢別及び男女別の有害事象発現率はいずれの群でも明らかな差は認められなかった レボフロキサシン群で発現頻度の高かった有害事象 ( 発現率 5% 以上 ) は 注射部位紅斑 62.5%(30/48) 注射部位そう痒感 33.3%(16/48) 鼻咽頭炎 6.3%(3/48) そう痒症 6.3%(3/48) であり 注射部位反応に関する有害事象が多かった 注射部位反応はいずれも一過性で軽度であり 処置を必要とせずに消失が確認され 投与継続に問題は認められなかった 注射部位反応の有害事象を除くと レボフロキサシン群での有害事象発現率は 31.3% (15/48) プラセボ群では 27.1%(13/48) となり レボフロキサシン群とプラセボ群の有害事象発現率に明らかな差はなかった また 注射部位反応以外の有害事象の内容に 明らかな群間の違いは認められなかった 83

4 84 b) 器官別大分類 表 有害事象発現状況 ( レボフロキサシン群 ステップ別 全体 ) ステップ 1 ステップ 2 ステップ 3 ステップ 4 全体 評価被験者数 発現被験者数 (%) 10(83.3) 10(83.3) 9(75.0) 8(66.7) 37(77.1) a) 95% 信頼区間 (51.6, 97.9) (51.6, 97.9) (42.8, 94.5) (34.9, 90.1) (62.7, 88.0) 発現件数 b) 基本語 感染症および寄生虫症 神経系障害 心臓障害 胃腸障害 発現被験者数 (%) 件数 発現被験者数 (%) 件数 発現被験者数 (%) 件数 発現被験者数 (%) 件数 発現被験者数 (%) 小計 2(16.7) 2 1(8.3) 1 1(8.3) 1 0(0.0) 0 4(8.3) 4 鼻咽頭炎 2(16.7) 2 0(0.0) 0 1(8.3) 1 0(0.0) 0 3(6.3) 3 上気道感染 0(0.0) 0 1(8.3) 1 0(0.0) 0 0(0.0) 0 1(2.1) 1 小計 0(0.0) 0 0(0.0) 0 1(8.3) 4 0(0.0) 0 1(2.1) 4 浮動性めまい 0(0.0) 0 0(0.0) 0 1(8.3) 1 0(0.0) 0 1(2.1) 1 頭痛 0(0.0) 0 0(0.0) 0 1(8.3) 2 0(0.0) 0 1(2.1) 2 鎮静 0(0.0) 0 0(0.0) 0 1(8.3) 1 0(0.0) 0 1(2.1) 1 小計 1(8.3) 1 0(0.0) 0 0(0.0) 0 1(8.3) 1 2(4.2) 2 動悸 1(8.3) 1 0(0.0) 0 0(0.0) 0 0(0.0) 0 1(2.1) 1 上室性頻脈 0(0.0) 0 0(0.0) 0 0(0.0) 0 1(8.3) 1 1(2.1) 1 小計 0(0.0) 0 1(8.3) 1 2(16.7) 2 0(0.0) 0 3(6.3) 3 下痢 0(0.0) 0 1(8.3) 1 1(8.3) 1 0(0.0) 0 2(4.2) 2 悪心 0(0.0) 0 0(0.0) 0 1(8.3) 1 0(0.0) 0 1(2.1) 1 a) F 分布による信頼区間 b) MedDRA/J V.10.0 件数 個々の試験のまとめクラビット点滴静注バッグ 500 mg / 100 ml レボフロキサシン水和物クラビット点滴静注 500 mg / 20 ml

5 85 b) 器官別大分類 皮膚および皮下組織障害 表 有害事象発現状況 ( レボフロキサシン群 ステップ別 全体 )( 続き ) ステップ 1 ステップ 2 ステップ 3 ステップ 4 全体 評価被験者数 発現被験者数 (%) 10(83.3) 10(83.3) 9(75.0) 8(66.7) 37(77.1) a) 95% 信頼区間 (51.6, 97.9) (51.6, 97.9) (42.8, 94.5) (34.9, 90.1) (62.7, 88.0) 発現件数 b) 発現基本語被験者数 (%) 件数 発現被験者数 (%) 件数 発現被験者数 (%) 件数 発現被験者数 (%) 件数 発現被験者数 (%) 小計 0(0.0) 0 2(16.7) 3 1(8.3) 1 3(25.0) 3 6(12.5) 7 多汗症 0(0.0) 0 1(8.3) 1 0(0.0) 0 1(8.3) 1 2(4.2) 2 そう痒症 0(0.0) 0 1(8.3) 1 0(0.0) 0 2(16.7) 2 3(6.3) 3 発疹 0(0.0) 0 1(8.3) 1 0(0.0) 0 0(0.0) 0 1(2.1) 1 皮膚刺激 0(0.0) 0 0(0.0) 0 1(8.3) 1 0(0.0) 0 1(2.1) 1 筋骨格系および結合組織障害 小計 1(8.3) 1 1(8.3) 1 0(0.0) 0 0(0.0) 0 2(4.2) 2 四肢痛 1(8.3) 1 0(0.0) 0 0(0.0) 0 0(0.0) 0 1(2.1) 1 重感 0(0.0) 0 1(8.3) 1 0(0.0) 0 0(0.0) 0 1(2.1) 1 全身障害および投与局所様態 臨床検査 小計 10(83.3) 14 9(75.0) 10 7(58.3) 14 7(58.3) 15 33(68.8) 53 胸部不快感 1(8.3) 1 0(0.0) 0 1(8.3) 1 0(0.0) 0 2(4.2) 2 熱感 0(0.0) 0 1(8.3) 1 0(0.0) 0 0(0.0) 0 1(2.1) 1 注射部位紅斑 10(83.3) 10 7(58.3) 7 7(58.3) 7 6(50.0) 6 30(62.5) 30 注射部位疼痛 0(0.0) 0 0(0.0) 0 0(0.0) 0 1(8.3) 1 1(2.1) 1 注射部位知覚異常 0(0.0) 0 0(0.0) 0 0(0.0) 0 2(16.7) 2 2(4.2) 2 注射部位そう痒感 3(25.0) 3 2(16.7) 2 5(41.7) 5 6(50.0) 6 16(33.3) 16 倦怠感 0(0.0) 0 0(0.0) 0 1(8.3) 1 0(0.0) 0 1(2.1) 1 小計 0(0.0) 0 0(0.0) 0 1(8.3) 1 0(0.0) 0 1(2.1) 1 白血球数増加 0(0.0) 0 0(0.0) 0 1(8.3) 1 0(0.0) 0 1(2.1) 1 a) F 分布による信頼区間 b) MedDRA/J V.10.0 件数 個々の試験のまとめクラビット点滴静注バッグ 500 mg / 100 ml レボフロキサシン水和物クラビット点滴静注 500 mg / 20 ml

6 QT/QTc 関連有害事象 QT/QTc 関連有害事象として 浮動性めまいが 1 名に 1 件認められたが レボフロキサシン投与日 ( 発現時 ) の心電図 血圧 脈拍に異常は認められなかったことから レボフロキサシンが QT/QTc 間隔に影響したことによる症状ではないと考えられた 臨床検査値の評価すべての検査項目で レボフロキサシン群とプラセボ群との間で平均値の推移に特記すべき差は認められず 検査値の分布の推移に特記すべき傾向は認められなかった バイタルサイン 身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目レボフロキサシン群 プラセボ群ともにバイタルサイン及び体重の推移に特記すべき傾向は認められず 投与群間に明らかな違いは認められなかった 治験責任医師による心電図の評価で 臨床的に有意と判断された異常のうち 有害事象とされたものは軽度の上室性頻脈 1 件であり 心電図の 10 秒間の測定途中で発現し 処置なく測定中に自然に消失した 副作用レボフロキサシン群全体での副作用発現率は 68.8%(33/48) プラセボ群全体で 16.7%(8/48) であり レボフロキサシン群で高かった また 治験責任医師により重度又は中等度と判定された副作用はなく すべて軽度であった 注射部位反応を除いた副作用発現率は レボフロキサシン群で 12.5%(6/48) プラセボ群では 12.5%(6/48) となり レボフロキサシン群とプラセボ群で差はなかった なお ほとんど関連なし を含めた場合の副作用 ( 副作用 II) の発現率は レボフロキサシン群全体で 72.9%(35/48) プラセボ群全体で 27.1%(13/48) であり レボフロキサシン群で高かった また 治験責任医師により重度又は中等度と判定された副作用はなく すべて軽度であった 注射部位反応を除いた副作用 II 発現率は レボフロキサシン群で 16.7% (8/48) プラセボ群で 18.8%(9/48) であり レボフロキサシン群とプラセボ群で差はなかった 重症度別の有害事象 副作用治験責任医師により重度又は中等度と判定された有害事象はなく すべて軽度であった 副作用もすべて軽度であった 8.7 結論レボフロキサシン群ではプラセボ群と比較して t max 時の ΔQTcF が延長し このときの ΔΔQTcF は 3.4 msec( 片側 95%CI 上限 = 5.2 msec) と最大の群間差を示したが 平均値と片側 95%CI 上限が共に ICH-E14 ガイドラインの定義での 陰性 (ΔΔQT/QTc 平均値 5 msec 86

7 以下 片側 95%CI 上限 10 msec 未満 ) に該当する結果であった また 一般的に薬剤誘発性 QT/QTc 間隔延長のハイリスク集団とされている高齢者や女性においても ΔΔQTcF は 陰性 であった QTcF 間隔が 450 msec を超える被験者及び ΔQTcF が 30 msec を超える被験者は認められなかった さらに 濃度依存性の QT/QTc 間隔の延長は認められず レボフロキサシン投与に起因する異常 T 波や U 波は認められなかった これらの結果から レボフロキサシン 500 mg 静脈内単回投与が QT/QTc 間隔に及ぼす作用は弱く 臨床的に問題となる影響は小さいと判断した 87

8 ~20. 年. 月. 日 ( 最終観察日 ) 1 3) 治験薬投与開始前 1 週間以内にレポフロキサシン ( クラビット ~) 又はセフトリアキソン.

9 7~ 14 日間

10 表 治験方法の概略 : 日本比較試験 ( 続き ) 統計解析手法 1. 有効性主要評価項目として 評価判定委員会判定による投与終了 / 中止時のレボフロキサシン群とセフトリアキソン群の臨床効果 ( 有効率 ) の差の点推定値を求め 正規近似に基づく両側 95% 信頼区間を算出した 両側 95% 信頼区間の下限値が 10% 以上の場合 レボフロキサシン群のセフトリアキソン群に対する非劣性が検証されたと判定した 副次評価項目は 投与群ごとに点推定値及びその両側 95% 信頼区間を求めた 2. 安全性安全性解析対象集団を対象として 投与群ごとに有害事象及び副作用を発現した被験者数 被験者の割合とその両側 95% 信頼区間 及び件数を示し 器官別大分類 基本語別の集計も併せて行った 90

11 観察 検査項目 規定期間 同意取得 被験者背景 治験薬投与 表 評価スケジュール Visit 1 Visit 2-1 Visit 2-2 a) Visit 3 Visit 4 開始前 3 日後 7 日後終了 / 中止時最終観察 開始前日 ~ 開始日 開始日の 2~4 日後 開始日の 5~8 日後 終了 / 中止日の当日 ~3 日後 終了 / 中止日の 7~14 日後 自覚症状 他覚所見 白血球数 CRP b) 胸部 X 線撮影 c) 分離同定 ( 一般細菌 ) d) d) d) d) 塗抹鏡検 d) d) d) d) e) 迅速検査 f) 血清反応検査 有害事象発現の有無 g) 臨床検査 他の抗菌薬使用の記録 : 必ず実施 : 必要に応じて実施 a) 投与期間が 7 日間を超える場合は必須とした b) 適格性確認のための迅速検査を行った場合 通常検査を実施した c) 選択基準判定のための CT は可とする ただし 胸部 X 線撮影は必須とした d) 治癒 改善などにより検体 ( 喀痰など ) が得られない場合には実施しなくてもよいこととした e) 各医療機関でレジオネラ尿中抗原検査及び肺炎球菌尿中抗原検査を実施した f) 集中検査機関に血清を提供した g) 陽性を確認した場合 それ以降の観察時期は実施しなくてもよいこととした 被験者数の設定根拠 治験実施計画書に適合した集団 (PPS) による主要評価項目の解析に必要な被験者数は 1 群 101 名となる 中止 脱落例を考慮し 各群 120 名 合計 240 名を目標被験者数とした 用法 用量の設定根拠 1) レボフロキサシン群キノロン系抗菌薬の治療効果に相関する主要な PK/PD パラメータは 一般的に血中 24 時間 AUC と MIC の比 (AUC/MIC) であり 肺炎の代表的な原因菌である肺炎球菌に対してレボフロキサシンが効果を示す条件は AUC/MIC 30 とされている 肺炎球菌の臨床分離株に対するレボフロキサシンの MIC 90 は 1 µg/ml であり 表 に示すように 第 I 相単回投与試験の 500 mg 投与時の AUC 0-inf から AUC/MIC は となり 肺炎球菌に対して効果を示す条件を満たしていることから 500 mg 1 日 1 回は妥当と考えた 表 レボフロキサシンの PK/PD からの臨床推奨用量の検討 PK パラメータ レボフロキサシンの静脈内投与量 ( 単回投与 ) 250 mg 500 mg 750 mg 1000 mg AUC 0-inf (µg h/ml) 下線は AUC/MIC 30 であり効果を示す AUC AUC 0-inf は健康成人での第 I 相単回投与試験より引用 91

12 (Cm~ ふ 1IC) を 5~10 以上とすることが必要とされている 表 に示すように 肺 Cm~ は健康成人での第 I 相単回投与試験より引用 l 日 2 回投与を選択し l 日用量が 1~2g であることから l 回 1

13 し 不適格となったため治験薬の投与を行わず 中止した レボフロキサシン群では 136 名中 118 名が治験を完了し 18 名は未完了であった レボフロキサシン群の未完了理由の内訳は 効果不十分 が 8 名 有害事象発現 が 7 名 選択 除外基準に抵触 が 2 名 併用禁止治療が必要 が 1 名であった セフトリアキソン群では 124 名中 99 名が治験を完了し 25 名は未完了であった 未完了理由の内訳は 効果不十分 が 11 名 選択 除外基準に抵触 が 4 名 中止の申し出 医師判断で中止 が各 3 名 有害事象発現 併用禁止治療が必要 が各 2 名であった 9.3 解析対象レボフロキサシン群では 登録された 136 名すべての被験者を安全性解析対象集団とした FAS の採用被験者数は 安全性解析対象集団 136 名のうち FAS 解析不採用の 18 名を除く 118 名であった 不採用理由は いずれも 対象外疾患 であり その内訳は 細菌性肺炎 + マイコプラズマ肺炎 肺化膿症 マイコプラズマ肺炎否定できず 非結核性好酸菌症 + 二次感染 肺気腫 + 二次感染 が各 2 名 クラミジア肺炎 細菌性肺炎 + クラミジア肺炎 小細胞肺癌 感染性肺のう胞 膿胸 間質性肺炎 + 二次感染 感染性ブラ 非定型肺炎否定できず が各 1 名であった PPS の被験者数は FAS 解析対象集団 118 名のうち PPS 解析不採用の 10 名を除く 108 名であり 不採用理由は レボフロキサシン群では 副腎皮質ステロイド投与 ( 除外基準違反の被験者 ) 投与期間不足 が各 3 名 重度 / 進行性の基礎疾患 合併症 β-ラクタム系アレルギー歴あり 原因菌 ( 緑膿菌 ) 副腎皮質ステロイド剤( 併用薬違反の被験者 ) が各 1 名であった セフトリアキソン群では 登録された 124 名のうち治験薬未投与の 1 名を除く 123 名を安全性解析対象集団とした FAS の被験者数は 安全性解析対象集団 123 名のうち FAS 解析不採用の 22 名を除く 101 名であった 不採用理由はレボフロキサシン群と同様 いずれも 対象外疾患 であった PPS の採用被験者数は FAS 解析対象集団 101 名のうち PPS 解析不採用の 9 名を除く 92 名であった 不採用理由は 投与期間不足 副腎皮質ステロイド剤 併用禁止輸液投与 が各 2 名 服薬用法違反 投与回数不足 併用禁止注射剤投与 が各 1 名であった 9.4 被験者背景 PPS の主な人口統計学的及びその他の基準値の特性を表 に示す PPS の人口統計学的及びその他の基準値の特性にレボフロキサシン群とセフトリアキソン群で大きな差は認められなかった FAS でも明らかな差は認められず 完了被験者と未完了被験者の特性にも明らかな差は認められなかった なお 原因菌の分離頻度にもレボフロキサシン群とセフトリアキソン群で大きな差は認められなかった 93

14 表 主な人口統計学的及びその他の基準値の特性 ( 解析対象集団 :PPS) 投与群 レボフロキサシン群 CTRX 群 項目 評価被験者数 軽症 20(18.5) 15(16.3) 感染症重症度 1 a) 中等症 76(70.4) 66(71.7) 重症 9(8.3) 8(8.7) 判定不能 3(2.8) 3(3.3) 軽症 56(51.9) 44(47.8) 感染症重症度 2 b) 中等症 47(43.5) 40(43.5) 重症 5(4.6) 8(8.7) 超重症 0(0.0) 0(0.0) 軽度 14(13.0) 9(9.8) 患者重篤度 中等度 82(75.9) 72(78.3) 重度 9(8.3) 8(8.7) 判定不能 3(2.8) 3(3.3) 性別 男 68(63.0) 51(55.4) 女 40(37.0) 41(44.6) 年齢 ( 同意取得時 )( 歳 ) mean ± SD 58.5 ± ± 16.1 体重 (kg) mean ± SD ± ± BMI mean ± SD ± ± 4.33 CLcr c) (ml/min) mean ± SD ± ± 基礎疾患 合併症 なし 23(21.3) 15(16.3) あり 85(78.7) 77(83.7) 0 0(0.0) 0(0.0) 1 1(0.9) 1(1.1) 2 11(10.2) 8(8.7) 3 36(33.3) 24(26.1) 評価判定委員会胸部 X 線点数 ( 点 ) d) 4 18(16.7) 19(20.7) 5 11(10.2) 16(17.4) 6 20(18.5) 14(15.2) 7 4(3.7) 3(3.3) 8 4(3.7) 4(4.3) 9 0(0.0) 0(0.0) 10 0(0.0) 0(0.0) 体温 ( C) mean ± SD ± ± 0.82 白血球数 (/µl) mean ± SD ± ± CRP(mg/dL) mean ± SD ± ± 治験薬投与開始前 7 日以内の なし 93(86.1) 77(83.7) 抗菌化学療法の有無 あり 15(13.9) 15(16.3) 併用薬の有無 なし 15(13.9) 9(9.8) あり 93(86.1) 83(90.2) 併用療法の有無 なし 36(33.3) 23(25.0) あり 72(66.7) 69(75.0) a) 日本化学療法学会 呼吸器感染症における新規抗微生物薬の臨床評価法 ( 案 ) 判定基準による分類 b) 日本呼吸器学会 成人市中肺炎診療ガイドライン 判定基準による分類 c) CLcr は Cockcroft and Gault 式を用いて算出 d) 評価判定委員会が対象外疾患とみなしたレボフロキサシン群 3 名 CTRX 群 3 名は未判定 括弧内の数値は % 94

15 レボフロキサシン水和物 9.5 有効性の結果 主要評価項目 : 評価判定委員会判定による投与終了 / 中止時の臨床効果 ( 有効率 ) PPS での投与終了 / 中止時の有効率は レボフロキサシン群で 88.5%(92/104) セフトリアキソン群で 88.8%(79/89) であり 群間差 ( レボフロキサシン群 セフトリアキソン群 ) は 0.3%(95%CI: 9.3~8.7) であった 群間差の 95% 信頼区間の下限値が 10% を上回ったため レボフロキサシン注射剤のセフトリアキソンに対する非劣性が検証された 表 評価判定委員会判定による投与終了 / 中止時の臨床効果 ( 有効率 )( 解析対象集団 :PPS) 投与群有効無効判定不能合計 有効率 (%) a) (95% 信頼区間 ) c) LVFX 群 92(85.2) 12(11.1) 4(3.7) 108(100.0) 88.5( ) CTRX 群 79(85.9) 10(10.9) 3(3.3) 92(100.0) 88.8( ) a: 有効被験者数 / 解析対象被験者数 ( 判定不能は分母から除く ) b: LVFX 群の有効率 CTRX 群の有効率 c: 正規近似による信頼区間 括弧内の数値は % 有効率の差 (%) b) (95% 信頼区間 ) c) 0.3( ) 副次評価項目 治験責任医師又は治験分担医師判定による投与終了 / 中止時の臨床効果 ( 有効率 ) PPS での投与終了 / 中止時の有効率はレボフロキサシン群で 93.5%(101/108) セフトリアキソン群で 91.2%(83/91) 群間差は 2.3%(95%CI: 5.1~9.8) であり 群間差の 95% 信頼区間の下限値が 10% を上回った 最終観察時 ( 投与終了 / 中止 7~14 日後 ) の臨床効果 ( 有効率 ) 評価判定委員会判定による PPS での最終観察時の有効率は レボフロキサシン群で 88.9% (80/90) セフトリアキソン群で 83.8%(62/74) 群間差は 5.1%(95%CI: 5.5~15.7) であり 投与終了 / 中止後も十分な効果を示していた 投与終了 / 中止時の微生物学的効果 ( 陰性化率 ) 評価判定委員会判定による PPS での投与終了 / 中止時の微生物学的効果 ( 陰性化率 = 菌消失又は推定菌消失被験者数 / 解析対象被験者数 ) は レボフロキサシン群で 96.7% (59/61) セフトリアキソン群で 97.8%(44/45) であり 群間差は 1.1%(95%CI: 7.3~5.1) であった 投与終了 / 中止時の微生物学的効果 ( 菌消失率 ) 評価判定委員会が判定した原因菌の PPS での微生物学的効果 ( 菌消失率 = 消失菌株数 / 解析対象菌株数 ) は レボフロキサシン群で 97.2%(69/71) セフトリアキソン群で 98.0% 95

16 (50/51) であり 群間差は 0.9%(95%CI: 6.3~4.6) であった レボフロキサシン注射剤は 呼吸器感染症の主要な原因菌である Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae に対し それぞれ 96.3%(26/27) 100.0%(26/26) の高い除菌効果を示した 9.6 安全性の結果 有害事象発現率 副作用発現率有害事象発現率は レボフロキサシン群で 72.8%(99/ 件 95%CI:65.3~80.3) セフトリアキソン群で 71.5%(88/ 件 95%CI:63.6~79.5) であり 両群の発現率の差は 1.2%(95%CI: 9.7~12.2) であった レボフロキサシン群での主な有害事象 (5% 以上発現 ) は 注射部位紅斑が 20.6%(28/ 件 ) ALT 増加が 13.2%(18/ 件 ) 注射部位そう痒感が 11.0%(15/ 件 ) AST 増加が 10.3%(14/ 件 ) 不眠症 好酸球数増加が各 9.6%(13/ 件 ) 注射部位腫脹 γ-gtp 増加が各 8.1%(11/ 件 ) 便秘が 6.6%(9/136 9 件 ) 下痢が 5.9% (8/136 9 件 ) 血中アルカリホスファターゼ増加が 5.9%(8/136 8 件 ) 注射部位疼痛が 5.1%(7/136 8 件 ) であった セフトリアキソン群での主な有害事象 (5% 以上発現 ) は 下痢が 13.8%(17/ 件 ) ALT 増加が 13.8%(17/ 件 ) AST 増加 好酸球数増加が各 12.2%(15/ 件 ) 注射部位紅斑が 8.9%(11/ 件 ) 注射部位疼痛が 7.3%(9/ 件 ) 不眠症 便秘が各 7.3%(9/123 9 件 ) 血中乳酸脱水素酵素増加が 6.5%(8/123 8 件 ) 注射部位腫脹が 5.7%(7/123 8 件 ) であった 副作用発現率は レボフロキサシン群で 53.7%(73/ 件 95%CI:45.3~62.1) セフトリアキソン群で 56.9%(70/ 件 95%CI:48.2~65.7) であり 群間差は 3.2% (95%CI: 15.4~8.9) であった レボフロキサシン群での主な副作用 (5% 以上発現 ) は 注射部位紅斑が 17.6%(24/ 件 ) 注射部位そう痒感が 11.0%(15/ 件 ) ALT 増加が 11.0%(15/ 件 ) AST 増加が 8.1%(11/ 件 ) γ-gtp 増加が 6.6%(9/136 9 件 ) 下痢が 5.9%(8/136 9 件 ) 注射部位腫脹 好酸球数増加が各 5.1%(7/136 7 件 ) であった セフトリアキソン群での主な副作用 (5% 以上発現 ) は 下痢 ALT 増加が各 12.2%(15/ 件 ) AST 増加が 10.6%(13/ 件 ) 好酸球数増加が 8.1%(10/ 件 ) であった 96

17 レボフロキサシン水和物 注射部位反応 ( 副作用 ) 発現率注射部位反応の副作用発現率は レボフロキサシン群で 25.7%(35/ 件 ) セフトリアキソン群で 7.3%(9/ 件 ) であり レボフロキサシン群で高かった なお 注射部位反応の副作用発現率の群間差は追加解析を行った結果 18.4%(95%CI:9.7~27.1) であった レボフロキサシン群での注射部位反応 ( 副作用 ) は 注射部位紅斑が 19.1%(26/ 件 ) 注射部位そう痒感が 12.5%(17/ 件 ) 注射部位腫脹が 5.1%(7/136 7 件 ) 注射部位疼痛が 1.5%(2/136 2 件 ) 注射部位硬結 注射部位熱感 静脈炎 血管炎 注射部位不快感 血管障害 穿刺部位疼痛が各 0.7%(1/136 1 件 ) であった 注射部位反応の重症度は 95.2%(99 件 /104 件 ) が軽度であり 104 件中 91 件は発現当日に消失した 投与中止に至ったのは 104 件中 3 件であり 処置が必要であったのは 104 件中 4 件と少数であった なお 注射部位反応を除いた副作用発現率は レボフロキサシン群で 38.2%(52/ 件 ) セフトリアキソン群で 54.5%(67/ 件 ) 群間差は 16.2%(95%CI: 28.2~ 4.2) であり レボフロキサシン群で低かった 重症度別の有害事象発現率 副作用発現率有害事象の重症度は 軽度がレボフロキサシン群で 67.6%(92/ 件 ) セフトリアキソン群で 68.3%(84/ 件 ) 中等度がレボフロキサシン群で 21.3%(29/ 件 ) セフトリアキソン群で 19.5%(24/ 件 ) 重度がレボフロキサシン群で 2.9%(4/136 5 件 ) セフトリアキソン群で 1.6%(2/123 2 件 ) であり 重症度の分布は両群で同様であった 副作用の重症度は 軽度がレボフロキサシン群で 48.5%(66/ 件 ) セフトリアキソン群で 54.5%(67/ 件 ) 中等度の副作用はレボフロキサシン群で 12.5%(17/ 件 ) セフトリアキソン群で 7.3%(9/123 9 件 ) であり 重度は両群で認められず 重症度の分布は両群で同様であった 主要背景因子別の有害事象発現率 副作用発現率レボフロキサシン群での主要背景因子別の有害事象発現率は 基礎疾患 合併症の有無を除き 差は認められなかった また 主要背景因子別の有害事象発現率は レボフロキサシン群とセフトリアキソン群で同様であった この傾向は副作用発現率でもほぼ同様であった 重篤な有害事象及び他の重要な有害事象死亡に至った重篤な有害事象は レボフロキサシン群は 136 名中 2 名 ( 肺炎が 2 名に 2 件 ) セフトリアキソン群は 123 名中 2 名 ( 咽頭癌 病期不明 及び肺の悪性新生物が各 1 名に 1 件 ) に認められた 転帰が 死亡 以外の重篤な有害事象は レボフロキサシン群は 136 名中 5 名 セフトリアキソン群は 123 名中 2 名に認められた レボフロキサシン群の重篤な有 97

18 害事象は肺小細胞癌 病期不明 肺炎 肺扁平上皮癌 病期不明 声門癌 肺腺癌 うつ病が各 1 名に 1 件 ( 肺扁平上皮癌 病期不明と声門癌は同一被験者 ) 認められた セフトリアキソン群は肺非小細胞癌 胸腺腫が各 1 名に 1 件認められた 両群でのすべての重篤な有害事象の治験薬との因果関係は否定された 本試験では 重篤なものを除く 担当医が重度と判定した有害事象 又は 治験薬の投与中止に至った有害事象 を重要な有害事象とした 本試験の重要な有害事象は いずれも治験薬の投与中止に至った有害事象であり レボフロキサシン群で 7 名に 11 件 セフトリアキソン群で 2 名に 2 件発現した レボフロキサシン群で発現し投与中止に至った有害事象は 譫妄 幻覚 頭痛 紅斑 そう痒症 背部痛 注射部位紅斑 口渇 ALT 増加 AST 増加 血中ビリルビン増加が各 1 名に 1 件であった セフトリアキソン群では 薬疹 発熱が各 1 名に 1 件認められた 両群でのすべての投与中止に至った有害事象の治験薬との因果関係は否定されなかった 臨床検査値の評価両群での CRP 血小板数 白血球数及び白血球分画の変動は 感染症による炎症反応の治癒過程を反映したものと考えられた レボフロキサシン群で有害事象及び副作用として多く認められた ALT 増加 AST 増加 好酸球数増加の発現率は セフトリアキソン群とほぼ同様であった 9.7 結論レボフロキサシン群の投与終了 / 中止時の臨床効果 ( 有効率 ) は 88.5%(92/104) であり セフトリアキソン群との群間差の 95% 信頼区間の下限値が 10% を上回ったため レボフロキサシンはセフトリアキソンに対する非劣性が検証された また レボフロキサシン注射剤の安全性に重大な問題は認められなかった よって レボフロキサシン 500 mg 1 日 1 回 7~14 日間静脈内投与は S. pneumoniae を原因菌とする肺炎を含む 成人の市中肺炎 ( 細菌性肺炎 ) に対して十分な治療効果が期待できると考えられる 98

19 20_ 年 I~ I 日 ~20_ 年 I~ ~ 云 130) により無作為に 2 つ 臨床効果評価対象集団として各群 1 72 名 ( 合計 344 名 ) を目標とし 400~ 500 名の登録を

20 以下の項目を 1 項目以上満たす者発熱 低体温 白血球増加 桿状核球 > 10% Fine Risk Score が 130 以下の者 10.7 被験薬 用量及び投与方法 バッチ番号用量及び投与方法 : レボフロキサシン 750 mg 1 日 1 回静脈内又は経口投与 ( 静脈内投与から経口投与への切り替え可 ) 被験薬 : レボフロキサシンカプセル 750 mg(gfi b-008) 市販の 20 ml バイアル ( レボフロキサシン 500 mg 含有 NDC ) 10.8 対照薬 用量及び投与方法 バッチ番号用量及び投与方法 : レボフロキサシン 500 mg 1 日 1 回静脈内又は経口投与 ( 静脈内投与から経口投与への切り替え可 ) 対照薬 : レボフロキサシンカプセル 500 mg(gfi b-006) 市販の 20 ml バイアル ( レボフロキサシン 500 mg 含有 NDC ) プラセボ : プラセボカプセル (FD EMX-31) 静脈内投与のプラセボが必要な場合には デキストロース又は塩化ナトリウム溶液を用いた 10.9 投与期間 750 mg 群はレボフロキサシンを 5 日間 その後プラセボを 5 日間 500 mg 群はレボフロキサシンを 10 日間投与した 評価項目 臨床効果 治療後 1(Posttherapy Visit 3:Day 12~16) 治療後 2(Posttherapy Visit 4:Day 17~21) の臨床効果症状 所見に基づき 治癒 改善 無効 又は 評価不能 に分類した 治療後に治癒又は改善したと考えられる被験者の試験後 (Poststudy Visit 5:Day 31~ 38) の臨床効果症状 所見に基づき 長期治癒 長期改善 再発 又は 評価不能 に分類した 登録時より治療後までの症状 所見の変化 登録時より治療後及び試験後までの X 線所見の変化 細菌学的効果 治療後 1 治療後 2 の細菌学的効果陰性化率 ( 消失 存続 又は 不明 に分類) 及び菌消失率 ( 消失 推定消失 存続 推定存続 存続 + 耐性獲得 又は 不明 に分類 ) を評価した 100

21 治療後に治癒又は改善したと考えられる被験者の試験後の細菌学的効果陰性化率 ( 長期消失 再発 存続 又は 不明 に分類) 及び菌消失率 ( 消失 再発 推定再発 又は 不明 に分類) を評価した 安全性 発現した有害事象 (TEAE:treatment-emergent adverse event) 登録時から治療後までの臨床検査値及びバイタルサインの変動を評価した 統計手法 主要評価項目レボフロキサシン投与終了後 7~14 日 (750 mg 群では治療後 mg では治療後 2) の臨床効果を主要評価項目とした 臨床効果の群間差 (500 mg 群 750 mg 群 ) の両側 95% 信頼区間を算出した どちらかの群の有効率が 90% 以上の時 95% 信頼区間の上限が 10% 以下の場合に有効性は同等であると判定した 副次評価項目 1) 治療後の陰性化率 2) 治療後の菌消失率 3) 登録時から治療後までの症状 所見の変化 登録時から治療後及び試験後までの X 線所見の変化 4) 治療後に治癒又は改善と判定された被験者の試験後の臨床効果及び細菌学的効果治療終了後の全体の菌消失率及び主要な菌の消失率について 群間差の両側 95% 信頼区間を算出した 750 mg 群のレボフロキサシン投与 12~19 日後 500 mg 群のレボフロキサシン投与 7~14 日後の臨床効果 ( 有効率 ) 及び菌消失率についても解析した ( 以下 治療後 2 の解析とする ) 安全性有害事象 登録時から治療後までの臨床検査値及びバイタルサインの変動については 記述統計量 ( 頻度 平均値 標準偏差 ) を用いて記載した 全体及び各器官分類別の有害事象の発現率について 群間差の両側 95% 信頼区間を算出した 要約 - 結論 臨床効果臨床効果評価対象集団のレボフロキサシン投与 7~14 日後の有効率 ( 治癒又は改善と判定された被験者の割合 ) は 750 mg 群で 92.4% 500 mg 群で 91.1% 群間差の 95% 信頼区間は 7.0~4.4 であった 治療後 2 の解析結果に基づき評価した場合でも同様の結果であった ( 有効率 :750 mg 群 90.7% 500 mg 群 91.1% 群間差の 95% 信頼区間 : 5.5~6.5) 101

22 レボフロキサシン水和物 細菌学的効果微生物学的効果評価対象集団のレボフロキサシン投与 7~14 日後の陰性化率は 750 mg 群で 93.2% 500 mg 群で 92.4% 群間差の 95% 信頼区間は 8.6~7.0 であった 治療後 2 の解析結果に基づき評価した場合でも同様の結果であった ( 菌陰性化率 :750 mg 群 92.9% 500 mg 群 92.4%) レボフロキサシン投与 7~14 日後の菌消失率は 750 mg 群で 92.5%(136/147) 500 mg 群で 91.5%(118/129) であった グラム陰性好気性菌の菌消失率は 750 mg 群で 500 mg 群より高かった ( 菌消失率 :750 mg 群 96.2% 500 mg 群 90.7%) いずれかの投与群の 5 名以上で分離されたその他の原因菌については 菌消失率は両群に違いは認められなかった 治療後 2 の解析結果でも同様の結果であった 安全性本治験において レボフロキサシンの安全性及び忍容性は良好であった レボフロキサシン投与後 14 日までの有害事象の発現率は 750 mg 群で 57.8% 500 mg 群で 59.6% であり 群間差の 95% 信頼区間は 6.8~10.5 であった 全体の有害事象 器官分類別の有害事象 重度の有害事象 重篤な有害事象 投与中止に至った有害事象及び顕著な臨床検査異常値の発現率に群間差は認められなかった 750 mg 群で 5 名 (1.9%) 500 mg 群で 9 名 (3.4%) が死亡したが 治験薬との因果関係はいずれも否定された 登録時から治療後までのバイタルサインに有意な異常変動は見られなかった 本治験において 未知の有害事象は認められなかった 102

23

24 被験者数 表 治験方法の概略 : 日本一般臨床試験 ( 続き ) 計画された被験者 :200 名同意取得 :206 名登録被験者 :206 名投与被験者 :206 名 ( 市中肺炎 :165 名 慢性呼吸器病変の二次感染 :41 名 ) 投与完了被験者 :173 名 ( 市中肺炎 :138 名 慢性呼吸器病変の二次感染 :35 名 ) 投与中止被験者 :33 名 ( 市中肺炎 :27 名 慢性呼吸器病変の二次感染 :6 名 ) 解析対象被験者安全性解析対象集団 : 206 名 ( 市中肺炎 :165 名 慢性呼吸器病変の二次感染 :41 名 ) 最大の解析対象集団 (FAS): 194 名 ( 市中肺炎 :155 名 慢性呼吸器病変の二次感染 :39 名 ) 治験実施計画書に適合した集団 (PPS): 181 名 ( 市中肺炎 :146 名 慢性呼吸器病変の二次感染 :35 名 ) PK/PD 解析対象集団 ( 安全性 ): 195 名 ( 市中肺炎 :154 名 慢性呼吸器病変の二次感染 :41 名 ) PK/PD 解析対象集団 ( 有効性 ): 77 名 ( 市中肺炎 :56 名 慢性呼吸器病変の二次感染 :21 名 ) 治験デザイン多施設共同一般臨床試験 ( 中央登録方式 オープンラベル ) 治験薬 DR-3355inj( ロット番号 ) 用法 用量 投与期間 評価項目 レボフロキサシンを 1 日 1 回 500 mg/100 ml を約 60 分間かけて点滴静脈内投与した 7~14 日間 1 有効性評価項目 1.1 主要評価項目投与終了 / 中止時の臨床効果 ( 有効率 ) 日本化学療法学会 呼吸器感染症における新規抗微生物薬の臨床評価法 ( 案 ) の臨床効果判定基準を参考に 投与終了 / 中止時の臨床効果を 有効 無効 又は 判定不能 に分類し 市中肺炎及び慢性呼吸器病変の二次感染ごとに有効率で評価した 1.2 副次評価項目 1) 投与開始 3 日後の臨床効果 ( 有効率 ) 2) 投与開始 7 日後の臨床効果 ( 有効率 ) 3) 最終観察時の臨床効果 ( 有効率 ) 4) 投与終了 / 中止時の微生物学的効果 ( 陰性化率 ) 5) 投与終了 / 中止時の微生物学的効果 ( 菌消失率 ) 1.3 その他の評価項目 1) 投与終了 / 中止時の主要背景因子別の臨床効果 ( 有効率 ) 2) 肺炎球菌による感染被験者での投与終了 / 中止時の臨床効果 ( 有効率 ) 3) 投与終了 / 中止時の症状 所見の改善率 4) 直前抗菌化学療法無効被験者での投与終了 / 中止時の臨床効果 ( 有効率 ) 5) 投与終了 / 中止時の原因菌別の臨床効果 ( 有効率 ) 6) 投与終了 / 中止時の原因菌別の微生物学的効果 ( 菌消失率 ) 7) 投与終了 / 中止時の原因菌別 MIC 別の臨床効果 ( 有効率 ) 8) 投与終了 / 中止時の原因菌別 MIC 別の微生物学的効果 ( 菌消失率 ) 9) 臨床効果有効被験者での投与終了 / 中止後の抗菌薬治療実施率 10) 投与終了 / 中止時の菌交代率 11) 投与終了 / 中止時の原因菌種数別の臨床効果 ( 有効率 ) 12) 投与終了 / 中止時の原因菌種数別の微生物学的効果 ( 陰性化率 ) 項目 臨床効果 ( 有効率 ) 微生物学的効果 ( 陰性化率 ) 微生物学的効果 ( 菌消失率 ) 計算式 有効率 = 有効被験者数 / 解析対象被験者数 ( 投与終了 / 中止時 投与開始 3 日後 及び投与開始 7 日後では PPS での判定不能は分母から除き FAS の判定不能は含める ) ( 最終観察時では PPS の判定不能及び観察中止は分母から除き FAS の判定不能は含める ) 陰性化率 = 菌消失又は推定菌消失被験者数 / 解析対象被験者数 ( 判定不能は分母から除く ) 菌消失率 = 消失菌株数 / 解析対象菌株数 ( 判定不能は分母から除く ) 104

25 表 治験方法の概略 : 日本一般臨床試験 ( 続き ) 評価項目 ( 続き ) 評価スケジュール 統計解析手法 2 薬物動態評価項目 1) 血漿中薬物濃度 2) 母集団薬物動態パラメータ 3) ベイズ推定による被験者ごとの薬物動態パラメータ 4)PK/PD パラメータと有効性の相関 薬物動態パラメータと有害事象発現の相関 5) 喀痰中薬物濃度 3 安全性評価項目 1) 有害事象発現率及び副作用発現率 2) 主要背景因子別の有害事象発現率及び副作用発現率 3) 臨床検査値の推移 表 参照 1 有効性の解析有効性解析の主たる対象集団は PPS とする 主要評価項目並びに一部の副次評価項目については FAS による解析も参考として行った 各評価項目について点推定値を求め その値の正規近似に基づく両側 95% 信頼区間 (95%CI) を求めた 2 薬物動態の解析本治験の PK/PD 解析対象集団 ( 安全性 ) と臨床薬理 3 試験の被験者のデータをもとに母集団薬物動態解析を実施し ベイズ推定により各被験者の薬物動態パラメータ (C max C 24h 及び AUC 0 24h ) を算出した また 本治験の PK/PD 解析対象集団 ( 有効性 ) の各被験者の薬物動態パラメータと各原因菌の MIC から PK/PD パラメータ (AUC 0 24h /MIC 及び C max /MIC) を算出した PK/PD 解析対象集団 ( 有効性 ) を対象として PK/PD パラメータと有効性評価項目 ( 投与終了 / 中止時の菌消失率及び有効率 ) との関係を また PK/PD 解析対象集団 ( 安全性 ) を対象として薬物動態パラメータと安全性評価項目 ( 有害事象及び副作用 ) との関係を検討した 3 安全性の解析安全性解析対象集団を対象として 有害事象及び副作用を発現した被験者数 被験者の割合とその両側 95%CI 件数を示し 器官別大分類 基本語別の集計も併せて行った 臨床検査の血液一般検査と血液生化学検査については 投与前後の要約統計量を算出し 異常値 ( 高値 低値 ) の頻度を示すとともに Wilcoxon の符号付順位検定により投与前後を比較した また 投与前と投与後の散布図を作成した 尿一般検査については 投与前後の分割表を作成し 異常値の頻度を示すとともに Wilcoxon の符号付順位検定により投与前後を比較した また 各検査項目の基準値からの逸脱を示すシフトテーブルを作成した 105

26 観察 検査項目 規定期間 ( 範囲 ) 表 調査 観察 検査項目 及び試料採取の実施時期 Visit 1 Visit 2-1 Visit 2-2 Visit 3 Visit 4 投与開始投与開始投与終了 / 投与開始前最終観察時 3 日後 7 日後中止時開始日の開始日の終了 / 中止日の終了 / 中止日の前日 ~ 当日 2~4 日後 6~8 日後当日 ~3 日後 7~14 日後 (2 日間 ) (3 日間 ) (3 日間 ) (4 日間 ) (8 日間 ) 同意取得 被験者背景 治験薬投与 自覚症状 他覚所見 白血球数 CRP a) 市中肺炎 胸部 X 線撮影 b) 慢性呼吸器病変の二次感染 胸部 X 線撮影 分離同定 ( 一般細菌 ) c) c) c) c) 塗抹鏡検 c) c) c) c) 市中肺炎 尿中抗原検査 市中肺炎 免疫学的検査 d) d, e) d, e) ( 非定型病原体 ) 有害事象発現の有無 臨床検査 f) 薬物動態検討用採血 g) 喀痰移行性検討用採痰 他の抗菌薬使用の記録 : 必ず実施 : 必要に応じて実施 a) 適格性確認のための迅速検査も可とする b) 選択基準判定のための CT は可とする ただし 胸部 X 線撮影は必須とする c) 検体 ( 喀痰など ) の採取が可能の場合は実施する d) 市中肺炎の被験者のみ中央検査機関に血清を提供する e) いずれか 1 点で実施し できる限り最終観察時に実施する f) いずれかの日もしくは数日に分けて 3 回採血する ( 採血時点 : トラフ C max 消失相 ) g) 慢性呼吸器病変の二次感染 5 名で喀痰を 3 回以上採取する 被験者数の設定根拠本剤の申請データパッケージでは 患者を対象として 本治験及び第 III 相比較試験を予定していた 安全性評価の集積被験者数として 発現率 1% の有害事象を 95% の確率で検出可能なように 300 名以上を集積することとした 第 III 相比較試験では本薬群 100~150 名程度の被験者数を予定していたことから 本治験では 200 名を集積することとした 中間評価は 80 名 ~100 名を目標被験者数とした 用法 用量の設定根拠キノロン系抗菌薬の治療効果に相関する主要な PK/PD パラメータは 一般に血中 24 時間 AUC と MIC の比 (AUC/MIC) とされている レボフロキサシンが肺炎の代表的な原因菌である肺炎球菌に対して効果を示す条件は AUC/MIC 30 以上とされている レボフロキサシンを 250~1000 mg 静脈内単回投与したときの AUC 0-inf は表 に示すとおりである 肺炎球菌の臨床分離株に対するレボフロキサシンの MIC 90 は 1 µg/ml であることから 臨床効果の面から 500 mg 1 日 1 回が妥当と考えた 106

27 表 レボフロキサシンの PK/PD からの臨床推奨用量の検討 PK パラメータ レボフロキサシンの静脈内投与量 ( 単回投与 ) 250 mg 500 mg 750 mg 1000 mg AUC 0-inf (µg h/ml) 下線は AUC/MIC 30 であり効果を示す AUC AUC 0-inf は健康成人での第 I 相単回投与試験より引用 一方 キノロン系抗菌薬への肺炎球菌の耐性化を防止するためには C max と MIC の比 (C max /MIC) を 5~10 以上とすることが必要とされている 表 にレボフロキサシンに対する肺炎球菌の MIC と各用法 用量における C max /MIC との関係を示した 国内におけるレボフロキサシンの経口剤の標準用量である 100 mg 1 日 3 回投与では MIC 90 が 1 μg/ml の菌では C max /MIC が 2.62 であり 耐性化抑制に必要とされる C max /MIC は達成できていない 一方 レボフロキサシン注射剤の 500 mg 1 日 1 回投与では C max /MIC が 9.79 となり 耐性化抑制に必要とされる C max /MIC を達成できる 表 LVFX の PK/PD パラメータ LVFX MIC (µg/ml) LVFX 100 mg 1 日 3 回経口投与 C max /MIC LVFX 500 mg 1 日 1 回静脈内投与 C max /MIC 耐性化抑制が期待される C max /MIC 上記 PK/PD の考え方とモンテカルロ シミュレーションの手法を用い 日本人の肺炎球菌性肺炎患者の臨床効果を予測したところ 500 mg 1 日 1 回投与の有効率は 95% 以上であることが予想された 以上より レボフロキサシンの用量 用法を 500 mg 1 日 1 回静脈内投与とした 11.2 被験者の内訳市中肺炎 165 名及び慢性呼吸器病変の二次感染 41 名の合計 206 名の被験者が登録された 206 名の被験者のうち 173 名が治験を完了し 33 名が未完了であった 主な未完了理由の内訳は 症状 所見の悪化 あるいは改善がみられず 治療方針の変更を必要とした場合 が 16 名 有害事象が認められ 治験薬投与継続が困難な場合 が 11 名 (AST 及び ALT 上昇が 1 名 ALT 及び ALP 上昇が 1 名 AST ALT 及び γ-gtp 上昇が 1 名 顆粒球数減少が 1 名 間質性肺疾患が 1 名 発熱が 1 名 脳梗塞が 1 名 インフルエンザが 1 名 肺臓炎が 1 名 下痢が 1 名 感覚鈍麻が 1 名 ) 及び 対象外疾患であることが判明した場合 が 5 名 ( 肺アスペルギルス症が 1 名 放射性肺炎が 1 名 肺結核が 1 名 器質化肺炎が 1 名 非結核性抗酸菌症が 1 名 ) であった 107

28 レボフロキサシン水和物 11.3 解析対象登録された被験者 206 名 ( 市中肺炎 165 名及び慢性呼吸器病変の二次感染 41 名 ) のうち 安全性解析対象集団不採用となった被験者はなく 206 名すべてを安全性解析対象集団とした FAS の被験者数は 安全性解析対象集団 206 名のうち FAS 解析不採用の 12 名 ( 市中肺炎 10 名及び慢性呼吸器病変の二次感染 2 名 ) を除く 194 名 ( 市中肺炎 155 名及び慢性呼吸器病変の二次感染 39 名 ) であった PPS の被験者数は FAS 解析対象集団 194 名のうち PPS 解析不採用の 13 名 ( 市中肺炎 9 名および慢性呼吸器病変の二次感染 4 名 ) を除く 181 名 ( 市中肺炎 146 名および慢性呼吸器病変の二次感染 35 名 ) であった 不採用理由は 市中肺炎では 重度または進行性の基礎疾患 合併症の保有 4 名 直前化学療法の違反 1 名 投与期間の不足 4 名 および 併用禁止薬 ( 非ステロイド性消炎鎮痛剤 / 解熱鎮痛剤 ) の投与 1 名であり 慢性呼吸器病変の二次感染では 症状 所見基準を満たさず 1 名 重度または進行性の基礎疾患 合併症の保有 2 名 および 併用禁止薬 ( 副腎皮質ステロイド ) の投与 が 1 名であった ( 重複あり ) 11.4 被験者背景 PPS の主な人口統計学的及びその他の基準値の特性を表 に示す 108

29 表 主な人口統計学的及びその他の基準値の特性 ( 解析対象集団 :PPS) 疾患名 市中肺炎 慢性呼吸器病変の二次感染 合計 項目 評価被験者数 感染症診断名 感染症重症度 1 感染症重症度 2 ( 市中肺炎被験者 ) 患者重篤度 市中肺炎 146(100.0) 146(80.7) 細菌性肺炎 128(87.7) 128(70.7) マイコプラズマ肺炎 13(8.9) 13(7.2) クラミジア肺炎 1(0.7) 1(0.6) レジオネラ肺炎 1(0.7) 1(0.6) 細菌 + マイコプラズマ肺炎 2(1.4) 2(1.1) 細菌 + クラミジア肺炎 1(0.7) 1(0.6) 細菌 + レジオネラ肺炎 0(0.0) 0(0.0) 慢性呼吸器病変の二次感染 35(100.0) 35(19.3) 慢性気管支炎 2(5.7) 2(1.1) びまん性汎細気管支炎 3(8.6) 3(1.7) 気管支拡張症 10(28.6) 10(5.5) 肺気腫 8(22.9) 8(4.4) 肺線維症 1(2.9) 1(0.6) 気管支喘息 4(11.4) 4(2.2) 陳旧性肺結核 3(8.6) 3(1.7) COPD 3(8.6) 3(1.7) 塵肺 1(2.9) 1(0.6) 軽症 39(26.7) 3(8.6) 42(23.2) 中等症 98(67.1) 31(88.6) 129(71.3) 重症 9(6.2) 1(2.9) 10(5.5) 判定不能 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 軽症 72(49.3) 中等症 66(45.2) 重症 7(4.8) 超重症 1(0.7) 判定不能 0(0.0) 軽度 32(21.9) 3(8.6) 35(19.3) 中等度 105(71.9) 31(88.6) 136(75.1) 重度 9(6.2) 1(2.9) 10(5.5) 判定不能 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 性別 男性 96(65.8) 25(71.4) 121(66.9) 女性 50(34.2) 10(28.6) 60(33.1) 年齢 ( 同意取得時 )( 歳 ) mean(sd) 58.1(17.4) 71.5(9.5) 60.7(17.0) 体重 (kg) mean(sd) (12.490) (9.822) (12.254) BMI mean(sd) (3.692) (3.903) (3.763) 基礎疾患 合併症の重 なし 24(16.4) 4(11.4) 28(15.5) 症度 あり 122(83.6) 31(88.6) 153(84.5) 軽症 73(50.0) 13(37.1) 86(47.5) 中等症 49(33.6) 18(51.4) 67(37.0) 重症 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) 括弧内の数値は各疾患の被験者総数を分母とした場合の % を示す 109

30 表 主な人口統計学的及びその他の基準値の特性 ( 解析対象集団 :PPS)( 続き ) 疾患名 市中肺炎 慢性呼吸器病変の二次感染 合計 項目 評価被験者数 胸部 X 線陰影点数 ( 点 ) 0 0(0.0) 1 1(0.7) 2 22(15.1) 3 39(26.7) 4 27(18.5) 5 27(18.5) 6 18(12.3) 7 9(6.2) 8 3(2.1) 9 0(0.0) 10 0(0.0) 体温 ( C) mean(sd) 38.03(0.99) 37.65(0.91) 37.96(0.98) 白血球数 (/μl) mean(sd) (4790.1) (4342.3) (4700.2) CRP(mg/dL) mean(sd) (9.761) (10.070) (9.820) 入院 外来区分 入院 26(17.8) 11(31.4) 37(20.4) 入院 外来 (Visit 4 までに退院 ) 120(82.2) 24(68.6) 144(79.6) 治験薬投与開始前 7 日 なし 95(65.1) 28(80.0) 123(68.0) 以内の抗菌化学療法の有無 あり 51(34.9) 7(20.0) 58(32.0) 薬物アレルギー歴の有 なし 133(91.1) 32(91.4) 165(91.2) 無 あり 13(8.9) 3(8.6) 16(8.8) CLcr*(mL/min) mean(sd) (31.250) (22.266) (30.665) 併用薬の有無 なし 13(8.9) 1(2.9) 14(7.7) あり 133(91.1) 34(97.1) 167(92.3) 併用療法の有無 なし 51(34.9) 11(31.4) 62(34.3) あり 95(65.1) 24(68.6) 119(65.7) 括弧内の数値は各疾患の被験者総数を分母とした場合の % を示す * Cockcroft-Gault 式により算出 11.5 有効性の結果 主要評価項目 : 投与終了 / 中止時の臨床効果 ( 有効率 ) PPS での投与終了 / 中止時の有効率は 疾患全体で 95.6%(173/181) であり その 95%CI は 92.6%~98.6% であった 疾患別の有効率は 市中肺炎で 95.9%(140/146) 及び慢性呼吸器病変の二次感染で 94.3%(33/35) であった また FAS での投与終了 / 中止時の有効率は 疾患全体で 90.2%(175/194) であり その 95%CI は 86.0%~94.4% であった 疾患別の有効率は 市中肺炎で 91.0%(141/155) 及び慢性呼吸器病変の二次感染で 87.2%(34/39) であった FAS の成績は PPS よりも低かったが いずれの疾患でも 90% 前後の有効率を示した 110

31 表 投与終了 / 中止時の臨床効果 ( 有効率 )( 解析対象集団 :PPS) 疾患名有効無効判定不能合計 有効率 (%) a) (95% 信頼区間 ) b) 全体 173(95.6) 8(4.4) 0(0.0) 181(100.0) 95.6(92.6, 98.6) 市中肺炎 140(95.9) 6(4.1) 0(0.0) 146(100.0) 95.9(92.7, 99.1) 慢性呼吸器病変の二次感染 33(94.3) 2(5.7) 0(0.0) 35(100.0) 94.3(86.6, 100.0) a: 有効被験者数 / 解析対象被験者数 ( 判定不能は分母から除く ) b: 正規近似による信頼区間 副次的評価項目 投与開始 3 日後の臨床効果 ( 有効率 ) PPS での投与開始 3 日後の有効率は 疾患全体で 65.7%(119/181) であり その 95%CI は 58.8%~72.7% であった 疾患別の有効率は 市中肺炎で 63.7%(93/146) 及び慢性呼吸器病変の二次感染で 74.3%(26/35) であった 投与開始 7 日後の臨床効果 ( 有効率 ) PPS での投与開始 7 日後の有効率は 疾患全体 ( ただし 7 日間以上投与された被験者 ) で 93.7%(148/158) であり その 95%CI は 89.9%~97.5% であった 疾患別の有効率は 市中肺炎で 92.9%(118/127) 及び慢性呼吸器病変の二次感染で 96.8%(30/31) であった 最終観察時 ( 投与終了 / 中止 7~14 日後 ) の臨床効果 ( 有効率 ) PPS での最終観察時の有効率は 疾患全体で 89.5%(162/181) であり その 95%CI は 85.0% ~94.0% であった 疾患別の有効率は 市中肺炎が 90.4%(132/146) 及び慢性呼吸器病変の二次感染が 85.7%(30/35) であった 投与終了 / 中止時後も十分な効果を示していた 投与終了 / 中止時の微生物学的効果 ( 陰性化率 ) 投与終了 / 中止時の原因菌の陰性化率 ( 菌消失又は推定菌消失被験者数 / 解析対象被験者数 ) は 疾患全体で 97.6%(80/82) このうち市中肺炎で 100%(61/61) 慢性呼吸器病変の二次感染で 90.5%(19/21) であった 投与終了 / 中止時の微生物学的効果 ( 菌消失率 ) 投与終了 / 中止時の原因菌の消失率 ( 消失菌株数 / 解析対象菌株数 ) は 疾患全体で 97.8%(91/93) このうち市中肺炎で 100%(68/68) 慢性呼吸器病変の二次感染で 92.0% (23/25) であった 111

32 レボフロキサシン水和物 11.6 薬物動態の結果 母集団薬物動態解析母集団薬物動態解析には 2-コンパートメントモデルを使用した CL t に影響を及ぼす要因として CLcr が V1 及び V2 に影響を及ぼす要因として体重が選択された 最終モデルでの母集団薬物動態パラメータを表 に示す 表 母集団薬物動態パラメータ推定値 ( 最終モデル ) ( 解析対象集団 : 母集団薬物動態 ) パラメータ ブートストラップ a) バリデーション結果 ブートストラップの中央値と最終モデル 推定値 (SE) 中央値 95% 信頼区間 推定値との比 CL t 6.74(0.0870) 6.75 ( ) V1 19.5(0.998) 19.5 ( ) Q 61.1(3.11) 61.0 ( ) V2 45.7(1.15) 45.8 ( ) K CLcr on CLt 1.18(0.0876) 1.18 ( ) K weight on V1 1.32(0.209) 1.33 ( ) K weight on V (0.0605) ( ) ω CLt ( ) ( ) ω V (0.0198) ( ) ω Q 0.103(0.0239) ( ) ω V ( ) ( ) σ ( ) ( ) σ ( ) ( ) a: ブートストラップ法によるデータセットのリサンプリングを 1000 回行い 母集団薬物動態パラメータの信頼区間を算出した 最終モデル CL t (L/h) = ( (CLcr(mL/min) 82) 60 / 1000) exp(η CLt ) V1(L) = 19.5 (Weight(kg) / 56.3) 1 32 exp(η V1 ) Q(L/h) = 61.1 exp(η Q ) V2(L) = ( (Weight(kg) 56.3)) exp(η V2 ) Y = F exp(ε 1 ) + ε 2 Y: 血漿中薬物濃度観測値 F: 血漿中薬物濃度予測値 η: 平均が 0 分散が ω 2 の個体間変動誤差 ε: 平均が 0 分散が σ 2 の残差変動誤差 薬物動態パラメータ PK/PD 解析対象集団 ( 安全性 ) 全体での C max の平均値 ( 標準偏差 ) は (3.57)μg/mL C 24h の平均値 ( 標準偏差 ) は 1.16(1.54)µg/mL 及び AUC 0 24h の平均値 ( 標準偏差 ) は (51.24)µg h/ml であった PK/PD パラメータ肺炎球菌を原因菌に含む被験者での C max /MIC の中央値は 13.3( 最小 6.8 最大 31.6) であ 112

33 った また C max /MIC が 5 以上の肺炎球菌を原因菌に含む被験者の割合は 100%(33/33) 10 以上の肺炎球菌を原因菌に含む被験者の割合は 84.8%(28/33) であった 肺炎球菌を原因菌に含む被験者での AUC 0 24h /MIC の中央値は 98.8( 最小 37.1 最大 205.7) であった また AUC 0 24h /MIC が 30 以上の肺炎球菌を原因菌に含む被験者の割合は 100%(33/33) であった PK/PD パラメータと有効性評価項目との関係 PK/PD 解析対象集団 ( 有効性 ) 全体 市中肺炎 及び慢性呼吸器病変の二次感染を対象とした PK/PD パラメータと投与終了 / 中止時の微生物学的効果との相関は ほとんどの菌が消失しているため検討できなかった なお PK/PD パラメータと投与終了 / 中止時の臨床効果との相関解析の結果 本治験での血漿中薬物濃度の範囲では 明確な傾向は認められなかった 喀痰中薬物濃度慢性呼吸器病変の二次感染患者のうち 6 名の被験者から得られた喀痰中の薬物濃度を測定した 最高喀痰中薬物濃度は点滴開始後 0.5 時間から 3.75 時間の間に得られ その後一相性の消失を示した 最高喀痰中薬物濃度の範囲は 9.8~26.0 μg/ml であり 平均値 ( 標準偏差 ) は 14.2 (6.09) μg/ml であった また 点滴終了時の血漿中薬物濃度が不採用であった 1 名を除く 5 名の喀痰採取被験者ごとの最高血漿中薬物濃度との比 ( 最高喀痰中薬物濃度 / 最高血漿中薬物濃度 ) の範囲は 0.45~1.54 を示し 平均値 ( 標準偏差 ) は 0.99(0.41) 中央値は 1.09 であった 11.7 安全性の結果 有害事象発現率 副作用発現率有害事象の発現率は 全体で 72.8%(150/206) であった このうち 全体での基本語別の主な有害事象 (5% 以上 ) は 注射部位紅斑が 17.0%(35/206) ALT 増加及び AST 増加がいずれも 13.6%(28/206) 下痢が 11.7%(24/206) 不眠症が 9.2%(19/206) 便秘が 7.8%(16/206) 好酸球数増加が 7.3%(15/206) γ-gtp 増加が 5.8%(12/206) であった 副作用の発現率は 全体で 44.2%(91/206) であった このうち 基本語別の主な副作用 (5% 以上 ) は 注射部位紅斑が 13.6%(28/206) ALT 増加 9.7%(20/206) AST 増加が 8.7% (18/206) であった キノロン系注射剤で認められる副作用である注射部位反応 ( 注射部位紅斑 注射部位そう痒感 注射部位疼痛 注射部位腫脹 及び注射部位硬結 ) の発現率は 16.5%(34/206) であり この注射部位反応を除くと全副作用発現率は 30.6%(63/206) であった これらの反応はすべて軽度であり すべて処置なく発現日当日に消失した また すべての被験者で投与を継続した なお ほとんど関連なし を含めた場合の副作用 ( 副作用 II) の発現率は 全体で 61.2% 113

34 (126/206) であり 基本語別の主な副作用 (5% 以上 ) は 不眠症が 5.8%(12/206) 下痢が 10.7%(22/206) 注射部位紅斑が 15.5%(32/206) ALT 増加及び AST 増加がそれぞれ 12.6% (26/206) 好酸球数増加が 5.3%(11/206) であった 注射部位反応 ( 注射部位紅斑 注射部位そう痒感 注射部位疼痛 注射部位腫脹 及び注射部位硬結 ) の副作用 II の発現率は 19.4% (40/206) であり 注射部位反応を除く全副作用 II 発現率は 51.9%(107/206) であった これらの注射部位反応はすべて軽度であり すべての被験者で投与を継続した 重症度別の有害事象発現率 副作用発現率重症度別の有害事象発現率は 重度が 2.4%(5/206) 中等度が 18.9%(39/206) 及び軽度が 66.5%(137/206) であった 重症度別の副作用発現率は 重度が 1.0%(2/206) 中等度が 7.3%(15/206) 及び軽度が 37.9%(78/206) であった 主要背景因子別の有害事象発現率 副作用発現率感染症重症度 1* 別の有害事象発現率が 軽症では 56.8%(25/44) 中等症では 75.5% (105/139) 及び重症では 90.9%(10/11) であり 感染症重症度が高いほど発現率が高かった 年齢別の有害事象は 65 歳未満では 71.3%(67/ 件 ) 65 歳以上 75 歳未満では 81.0%(51/ 件 ) 75 歳以上 80 歳未満では 75.8%(25/33 78 件 ) 及び 80 歳以上では 43.8%(7/16 19 件 ) であった その他のサブグループ間で有害事象発現率に明らかな差は認められなかった 感染症重症度 1* 別の副作用発現率が 軽症では 38.6%(17/44) 中等症では 46.0%(64/139) 及び重症では 54.5%(6/11) であり 感染症重症度が高いほど発現率が高くなる傾向があった 年齢別の副作用は 65 歳未満では 41.5%(39/94 78 件 ) 65 歳以上 75 歳未満では 55.6% (35/63 69 件 ) 75 歳以上 80 歳未満では 39.4%(13/33 25 件 ) 及び 80 歳以上では 25.0% (4/16 5 件 ) であった その他のサブグループ間で有害事象発現率に明らかな差は認められなかった * 日本化学療法学会 呼吸器感染症における新規抗微生物薬の臨床評価法 ( 案 ) の判定基準 重篤な有害事象及び他の重要な有害事象転帰 死亡 は 3 名に認められ 間質性肺疾患 ( 症例報告書表記 [ 以下同様 ]: 急性間質性肺炎 ) 脳梗塞( 脳梗塞 ) 及び肝新生物( 転移性肝腫瘍 ) がいずれも 1 名 1 件であった 治験担当医師は 治験薬との因果関係について 間質性肺炎を 関連あるかもしれない とした また 脳梗塞及び肝新生物を 関連なし とした 転帰が 死亡 以外の重篤な有害事象は 4 名 5 件に認められた 肺臓炎 ( 薬剤性肺炎 ) が 1 名に 1 件 好酸球性肺炎が 1 名 1 件 播種性血管内凝固が 1 名 1 件 心室性期外収縮とうっ血性心不全が同じ被験者 1 名に 1 件ずつ発現した 治験担当医師は 治験薬との因果関係について 肺臓炎を 多分関連あり とした 好酸球性肺炎を ほとんど関連なし とした 114

35 また 播種性血管内凝固 心室性期外収縮 及びうっ血性心不全を 関連なし とした 本治験では 重篤なものを除く 担当医が重度と判定した有害事象 又は 治験薬の投与中止に至った有害事象 を重要な有害事象とした 重要な有害事象は 8 名に 12 件発現し いずれも治験薬の投与中止に至った有害事象であった 内訳は 市中肺炎の 6 名で ALT 増加が 3 名に 3 件 AST 増加が 2 名に 2 件 γ-gtp 増加 血中アルカリホスファターゼ (ALP) 増加 顆粒球数減少 発熱 及び感覚鈍麻が各 1 名に 1 件発現した 慢性呼吸器病変の二次感染の 2 名で インフルエンザ及び下痢が各 1 件発現した 臨床検査値の評価臨床検査値の推移では 感染症による炎症反応の治癒過程で認められる変化として 白血球数 好中球 (% 実数) CRP で低下傾向が 好塩基球 リンパ球 血小板数で増加傾向が認められた また 好酸球 (% 実数) には増加傾向が認められたが 好酸球数増加の有害事象の重症度はいずれも軽度であり 中止に至るものではなかった 薬物動態パラメータと安全性評価項目との関係本治験での血漿中薬物濃度の範囲では 薬物動態パラメータ (C max C 24h 及び AUC 0 24h ) の増加に伴う 有害事象全体又は副作用全体の発現率の増加傾向は認められなかった 11.8 結論レボフロキサシン 500 mg 1 日 1 回 7~14 日間静脈内投与は 成人の市中肺炎及び慢性呼吸器病変の二次感染に対して十分な治療効果が期待できた また その安全性を 80 歳以上の高齢者も対象に含めて検討した結果 重大な問題はないと考えられた なお 一般細菌 ( 肺炎球菌を含む ) 及び非定型病原体 ( マイコプラズマ クラミジア レジオネラ ) のいずれが原因菌の場合でも有効であることが示された 肺炎球菌を原因菌に含む被験者での C max /MIC が 5 以上であった割合は 100% 10 以上であった割合は 84.8% であり 当該用法 用量は薬剤耐性化抑制の観点でも十分なものと考えられた また 喀痰への十分な移行が示され 呼吸器病巣にレボフロキサシンが到達していると考えられた 115

36 19_ 年. 月. 日 ~19_ 年. 月. 日

37 12.8 投与期間 7~14 日間投与 12.9 評価項目 有効性原因菌別の細菌学的効果は 治療後 (posttherapy(test-of-cure): 治療終了後 5~7 日目 ) に評価し 消失 推定消失 存続 推定存続 存続 + 耐性獲得 又は 不明 に分類した 試験後 (poststudy: 治療終了後 3~4 週間目の追跡調査時 ) の評価では 治療後に臨床的に治癒又は改善したと考えられる被験者について 消失 推定消失 細菌学的再発 又は 不明 に分類した さらに 重感染菌に関する情報を治療後まで収集し 新たな感染あるいは原因菌の再燃については 治療後から試験後までの間で確認した 被験者別の細菌学的効果判定は 全ての原因菌が消失又は推定消失の場合を 菌消失 原因菌の 1 種以上が存続又は推定存続の場合を 菌存続 治療後に細菌学効果を認めても 原因菌の 1 種以上で菌存続の有無が不明な場合を 不明 とした 治療後の臨床効果は 治療後の症状 所見を登録時と比較し 治癒 改善 無効 又は 評価不能 に分類した 試験後の臨床効果は 治療後に臨床的に治癒又は改善したと考えられる被験者については 試験後に認められた症状 所見を治療後と比較して判断し 治癒 改善 再発 又は 評価不能 に分類した 安全性安全性の評価は 登録時から治療後までの臨床検査値の変動 所見及び有害事象 (TEAE: treatment-emergent adverse events) の発現率に基づいた 重篤な有害事象に関するデータは被験者の治験薬最終投与後 30 日まで収集した 統計手法本治験における主要評価項目は 細菌学的効果評価対象集団における治療後の細菌学的効果とし また副次評価項目は 臨床効果評価対象集団における治療後の臨床効果とした 細菌学的効果として 原因菌別の細菌学的効果 ( 菌消失率 ) 及び被験者別の細菌学的効果 ( 陰性化率 ) を算出した また 施設別 感染の重症度別 及び原因菌別にも層別した 治療後の臨床効果 ( 有効率 ) も施設別 感染の重症度別 及び原因菌別に層別した 原因菌が S. pneumoniae と判定された被験者の細菌学的効果及び臨床効果を算出するとともに ペニシリン及びエリスロマイシンに対する感受性により層別して要約した 安全性の評価には 登録時から治療後までの有害事象 臨床検査値 バイタルサイン 及び所見の変動に関する記述統計量を用いた 117

38 レボフロキサシン水和物 要約 - 結論 有効性に関する成績微生物学的効果評価対象集団の S. pneumoniae 感染被験者における治療後の菌消失率及び有効率はともに 97% であった ( 表 ) さらに ペニシリン中等度耐性又は耐性の S. pneumoniae を原因菌とした被験者の菌消失率及び有効率はともに 100% であり マクロライド耐性 S. pneumoniae を原因菌とした被験者での菌消失率及び有効率はともに 95% であった 以上の結果より ペニシリン又はエリスロマイシンに対する感受性の有無にかかわらず S. pneumoniae に対するレボフロキサシンの有効性が確認された 表 ペニシリン及びエリスロマイシン感受性別の S. pneumoniae の治療後の臨床効果及び細菌学的効果 臨床効果 細菌学的効果 感受性 N 有効率 (%) a) 菌消失率 (%) a) ペニシリン中等度耐性株 (26/26) 100.0(26/26) 耐性株 (5/5) 100.0(5/5) エリスロマイシン耐性株 (20/21) 95.2(20/21) 全菌株 (136/140) 97.1(136/140) a: 有効 = 治癒 + 改善 菌消失 = 消失 + 推定消失 本治験において 感受性データのある原因菌の 99% に対してレボフロキサシンは in vitro での抗菌活性を示した さらに 治療後の菌消失率及び有効率は ほとんどの原因菌で 90% 又は 90% 以上であり 非定型病原菌に対する菌消失率及び有効率は M. pneumoniae 及び C. pneumoniae で約 98% L. pneumophila で 92% であった 安全性に関する成績レボフロキサシンの市中肺炎患者に対する安全性及び忍容性は良好であった 安全性プロファイルはこれまでに報告した市中肺炎患者を対象とした試験で得られたプロファイルと同様であった 主な治験薬と関連のある有害事象 ( 発現率 5% 以上 ) は 悪心 頭痛 不眠 及び下痢であった 臨床検査の各項目別に顕著な異常値がまれに (3% 未満 ) 認められた 臨床検査値及びバイタルサインの登録時から治療後までの変動で臨床上問題となる被験者ごとのものは認められなかった 結論ペニシリン又はエリスロマイシンに対する感受性の有無にかかわらず レボフロキサシンは S. pneumoniae を原因菌とする市中肺炎に有効であった また 他の原因菌による市中肺炎に対しても有効であった さらに レボフロキサシンの安全性及び忍容性は良好であった レボフロキサシンの広域な抗菌活性スペクトル 市中肺炎の治療において確立した有効性 118

39 及び本治験において明らかとなったレボフロキサシンに対する感受性とペニシリン又はマクロライド耐性との相関はないという事実等をまとめると 薬剤耐性 S. pneumoniae の増加が問題となっている市中肺炎の治療において レボフロキサシンが経験的治療において有効であることを示している 119