第36回日本遺伝カウンセリング学会学術集会 P-23 Navigenics遺伝子検査による心房細動発症頻度の検討一般的疾患に対する遺伝子検査の臨床的意義

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ふじきみらぶり
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1 Navigenics 遺伝子検査による心房細動発症頻度の検討一般的疾患に対する遺伝子検査の臨床的意義東京ミッドタウンクリニック堀尾留里子キンゼッヤーミン田口淳一

2 目的心房細動 (atrial fibrillation :AF ) は脳梗塞をはじめとする血栓塞栓症の原因であり心不全の発症にもつながる重要な疾患である本邦における罹患者は 80 万人と報告されているが 1) 無症状のため潜在化している罹患者数は更に多いと推定されるしかしながら心電図など一般検診によるスクリーニングには限界があり未発症ハイリスク者の早期拾い上げと適切な医療管理の提供が課題となっている今回我々は Navigenics 遺伝子検査から計算された日本人対象者における心房細動の生涯発症リスクを検討しハイリスク者の抽出と早期介入の可能性について考察した 2

3 対象と方法対象 : 当クリニックにおいて Navigenics 遺伝子検査を受診した 12 名 ( 男性 10 名女性 2 名 ) 調査期間 : 2011 年 10 月より 2012 年 5 月まで方法 : 米国 Navigenics 社によって算出された心房細動関連遺伝子検査結果および予測生涯発症リスク (LTR) を検討した 3

4 Navigenics: 検査項目対象疾患 (29 項目 : 男女各 28 項目 ) がん : 乳がん ( 女性のみ ) 大腸がん肺がん黒色腫前立腺がん ( 男性のみ ) びまん性胃がん心血管疾患 : 心房細動腹部大動脈瘤脳動脈瘤心臓発作脳梗塞深部静脈血栓症自己免疫疾患 : SLE( 全身性エリテマトーデス ) 関節リウマチバセドウ病セリアック病クローン病脳神経疾患 : アルツハイマー病多発性硬化症下肢静止不能症候群 ( むずむず脚症候群 ) その他 : 2 型糖尿病緑内障 HFE 関連ヘモクロマトーシス乳糖不耐症黄斑変性症肥満変形性関節症乾癬サルコイドーシス薬剤反応性検査項目 (12 項目 ) 抗がん剤 : フルオロウラシルイリノテカン心血管疾患予防治療薬 : ベータ遮断薬クロピドグレルシンバスタチンスタチンワーファリンその他 : アバカビルカルバマゼピンフロキサシリンサクシニールコリンチオプリン 4

5 検査前説明に来院時病歴家族歴を確認家族性腫瘍遺伝カウンセリング紹介を含む Navigenics 検査フロー NO Navigenics 事前説明 Navigenics 遺伝子検査を希望 YES Navigenics 遺伝子検査へ NO 問診票が事前に入手可能 YES 家族性腫瘍が疑われる NO 終了推奨される検診プログラムを紹介 YES 当クリニックでは予約受付時に家族性腫瘍スクリーニングのための問診票を送付し検査前後には 30~60 分の時間枠を設けて臨床遺伝専門医あるいは遺伝カウンセラーによる説明を行っている NO NO 遺伝カウンセリングを紹介遺伝カウンセリングを希望 YES 家族性腫瘍の遺伝カウンセリングへ遺伝子検査を希望 YES 家族性腫瘍遺伝子検査へ

6 Locus GWAS により AF との関連が示唆された座位 Study design SNP Genome-wide significant loci Adjacent gene OR 95%CL Frequency of subjects with at least one risk allele Euro- Japanese American * 1q21 AF rs KCNN * 4q25 AF rs PITX * AF rs PITX AF rs PITX AF rs PITX q22 AF rs ZFHX * AF rs ZFHX Endophenotype PR GWAS, subsequently associated with AF 3p22 PR rs SCN5A p22 PR rs SCN10A q35 PR rs NKX * 7q31 PR rs CAV p12 PR rs SOX * 12q24 PR rs TBX 赤字 :Navigenics 社のリスク予測マーカー, *: 他社のリスク予測マーカー研究デザイン :AF;AFを表現型としたGWAS, PR;PR 間隔を表現型としたGWAS, Sinner et al. (2011) 2) を基に改変 6

7 予測生涯リスクの計算例 3) 1. 対象者 X の遺伝子型 (R= リスクアレル N= 非リスクアレル ) 座位 1 RN 座位 2 RR 座位 3 RR 2. オッズ比を相対リスクに変換 ( 疾患と遺伝子型の頻度を用いる ) 座位 1: 座位 2: 座位 3: 複数の SNP による疾患の乗数形式モデル 2.64*9.47*6.78 = 対象者 X のスコア (169.51) を標準集団の平均スコア (58.16) と比較 5. 対象者 X の予測生涯リスクを計算平均予測生涯リスク =3.1%, 平均スコア =58.61 Gene or location Risk matker Your markers 対象者 X の予測生涯リスク =( 対象者 X のスコア / 平均スコア ) 予測生涯リスク Odds ratio 1. LOC S69A T TG CFH-intron A AA CFB T TT 6.98 (169.51/58.16)*0.031= 9% 7

8 結果対象者 12 名 ( 男性 10 名女性 2 名 ) の平均年齢は 48 歳 (36-64 歳 ) 計算された生涯発症リスクは平均 35%(22-47%) であり Navigenics 社の平均値 ( 男性 26% 女性 23%) 5)6) を超えた対象者は 12 名中 10 名であったリスクが平均以上の 10 名中リスクアレルのホモ接合 rs (tt)5 例 (LTR 平均 41.4%) rs (TT)1 例 (35%) 両アレルのヘテロ接合 (CT かつ GT)2 例 (40%) rs のみヘテロ (GT)2 例 (26.5%) であり LTR における rs リスクアレルの寄与度が高かった日本人集団の AF 平均スコアは Navigenics( 米国 ) 標準集団における平均スコアの 1.36 倍であり相対的に高いリスクが示された頻度 Gene Locus オッズ比平均 T/T C/T C/C 4q25_1 rs /12 (0.25) 4/12 (0.33) 5/12 (0.42) 1.73 頻度 Gene Locus オッズ比平均 T/T G/T G/G 4q25_2 rs /12 (0.08) 4/12 (0.33) 7/12 (0.59)

9 脳梗塞発症率から推定される心房細動患者数日本の年間脳梗塞発症数は240,000 人前後心原性脳梗塞は27% 原因不明は7% このうち心原性脳梗塞の大部分と原因不明の20-30% は心房細動が原因と考えられている 6) 7) 心房細動が原因の脳梗塞は年間 60,000 人と推定心房細動患者の 2-2.4% が年間に脳梗塞を発症するので推定心房細動患者総数は 250 万人以上となるこれは地域別の心電図検査などで観察されている心房細動推定患者数 80 万人から 100 万人より倍以上多い

脳梗塞による転帰不良および死亡 50 40 30 20 10 0 心原性脳梗塞による死亡率転帰不良率はとりわけ高く心原性脳梗塞の予防が重要である心原性脳塞栓症の発症者が年間

10 脳梗塞による転帰不良および死亡心原性脳梗塞による死亡率転帰不良率はとりわけ高く心原性脳梗塞の予防が重要である心原性脳塞栓症の発症者が年間 60,000 人死亡率が 18.6% であるとすると心原性脳塞栓症による死亡数は年間約 11,000 人に達する死亡率転帰不良率脳卒中治療ガイドライン ) より単位 :%

11 考察 Navigenics により解析対象となっている AF 関連 SNP ではアジア民族においてリスクアレル (T) の頻度が高いことが知られている今回 Navigenics 遺伝子検査により明らかになった日本人の予測生涯発症リスクは欧米ルーツの標準集団 5)8) と比較して高く本報告で集団のリスク指標とした平均スコアも日本人集団では標準集団の 1.36 倍であることが示された脳梗塞発症率から推定される心房細動患者数は 250 万人以上であった日本においては AF 罹患率が一般的な理解より高い可能性があり潜在的な AF 患者の存在を考慮した予防戦略が必要と考えられた Navigenics などの疾患感受性検査は AF の遺伝的ハイリスク者を早期に拾い上げ予防や検診への動機付けを促し生活習慣指導など医療者による早期介入を行う上で有用なツールとなる可能性がある

12 結語 AF 関連 SNP 検査結果から日本人が高い AF 罹患リスクを有する可能性が示唆された未確認の心房細動症例が多いと推定されるためとりわけ高リスク群の同定は個人にとっても国民医療の側面からも重要であると考えられた未知のアレルを含めた AF 関連アレル間の相互作用疾患感受性検査の臨床的有用性および発症リスク開示後の予防検診行動の変化などに関して更なる研究が必要である 12

13 参考文献 1) Inoue H, et al.: Int J Cardiol 2009; 137: ) Sinner et al.: Cardiovasc Res Mar 1;89(4):701 3) the white paper: Navigenics TheScience.pdf 4) Zhang et al.: JAMA 1998;280: ) Lloyd-Jones et al.: Circulation 2004, 110: ) 脳卒中治療ガイドライン ) 小林祥泰 (2009). 脳卒中データバンク中山書店. 8) Heeringa et al.: European Heart Journal 2006; 27:

心房細動1章[ ].indd

心房細動1章[ ].indd 1 心房細動は, 循環器医のみならず一般臨床医も遭遇することの多い不整脈で, 明らかな基礎疾患を持たない例にも発症し, その有病率は加齢とともに増加する. 動悸などにより QOL が低下するのみならず, しばしば心機能低下, 血栓塞栓症を引き起こす原因となり, 日常診療上最も重要な不整脈のひとつである. 1 [A] 米国の一般人口における心房細動の有病率については,4 つの疫学調査をまとめた Feinberg

第36回日本遺伝カウンセリング学会学術集会 P-23 Navigenics遺伝子検査による心房細動 発症頻度の検討 一般的疾患に対する遺伝子検査の臨床的意義

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