ダサチニブ水和物 個々の試験のまとめ Page 1 CTD 第 2 部 2.7 臨床概要 個々の試験のまとめ ブリストル マイヤーズ株式会社

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2 ダサチニブ水和物 個々の試験のまとめ Page 2 略号 用語一覧 AI accumulation index 累積係数 ALL acute lymphblastic leukemia 急性リンパ性白血病 ALT alanine aminotransferase アラニン アミノトランスフェラーゼ AST aspartate aminotransferase アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ AUC(TAU) area under the plasma concentration vs time curve 血漿中濃度曲線下面積 AUC (INF) AUC (0-T) area under the plasma concentration vs time curve from time zero to infinity area under the plasma concentration vs time curve from time zero to last time of measurable concentration 0 時間から無限時間までの血清中濃度曲線下面積 0 時間から最終測定可能時間までの血清中濃度曲線下面積 B5D twice a day, 5 days on and 2 days off schedule 1 日 2 回 5 日間投与 2 日間休薬 B7D twice a day, continuous dosing schedule 1 日 2 回連日投与 BCR-ABL a protein tyrosine kinase チロシンキナーゼ蛋白の一種 BID twice a day 1 日 2 回投与 CCyR complete cytogenetic response 細胞遺伝学的完全寛解 CD4 cluster of differentiation 4 ヘルパー T 細胞表面上の抗原 CHR complete hematologic response 血液学的完全寛解 CI confidence interval 信頼区間 CK creatine kinase クレアチンキナーゼ CL clearance クリアランス CLo apparent oral clearance 定常状態の見かけの経口クリアランス CLpBSA systemic serum clearance based on body surface area 体表面積に基づく全身血清クリアランス C max maximum plasma concentration 最高血中濃度 C min minimum plasma concentration 最低血中濃度 CML chronic myelogenous leukemia 慢性骨髄性白血病 CRKL substitute of BCR-ABL BCR-ABL 蛋白の基質 CyR cytogenetic response 細胞遺伝学的寛解 DLT Dose-limiting toxicity 用量規制毒性 ECOG Eastern Cooperative Oncology Group 米国東海岸癌臨床試験グループ EGFR epidermal growth factor receptor 上皮細胞増殖因子受容体 FACT-G Functional Assessment of Cancer Therapy General QOL 調査票のひとつ Hb hemoglobin ヘモグロビン IC 50 concentration at which 50% inhibition is obseved λ Z elimination rate constant 消失速度係数 INR international normalization ratio 国際標準比 MAD maximum administered dose 最大許容量 MaHR major hematological response 血液学的 major 寛解 無処置対照群の細胞の増殖に対して細胞の増殖を 50% 抑制するのに必要な薬物濃度 MDA MD Anderson Cancer Center MD アンダーソン癌センター MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities Terminology 国際医薬用語集 MCyR major cytogenetic response 細胞遺伝学的 major 寛解 MMR major molecular response 分子遺伝学的 major 寛解 MiHR minor hematologic responce 血液学的 minor 寛解 mrna messenger ribonucleic acid メッセンジャーリボ核酸 MRT mean residence time 平均滞留時間 MTD maximum tolerated dose 最大耐量

3 ダサチニブ水和物 個々の試験のまとめ Page 3 MUGA multiple gated acquisition scan 放射性核種を用いた同期心室撮影 N number of subjects 被験者数 NA not available 評価不能 NCI-CTC National Cancer Institute Common Toxicity Criteria 米国国立癌研究所 毒性共通基準 NEL no evidence of leukemia 血液学的部分寛解 OHR overall hematological response 血液学的寛解 OS overall survival 全生存期間 PCR polymerase chain reaction ポリメラーゼ連鎖反応 PCyR partial cytogenetic response 細胞遺伝学的部分寛解 PD progressive disease 病勢の進行 PDGF platelet-derived growth factor 血小板由来増殖因子 PFS progression free survial 無増悪生存期間 Ph+ Philadelphia chromosome positive フィラデルフィア染色体陽性 PK pharmacokinetics 薬物動態 PS performance status 一般状態 PT prothrombin time プロトロンビン時間 PTT partial thromboplastin time 部分トロンボプラスチン時間 Q5D once daily 5 days on and 2 days off schedule 1 日 1 回 5 日間投与 2 日間休薬 QD once daily 1 日 1 回投与 QoL quality of life 生活の質 QT the interval between the beginning of the Q-wave and the end of the T-wave on an electrocardiogram QTc corrected Q to T wave interval on electrocardiogram 補正 QT 間隔 心電図上の Q 波の開始から T 波の終わりまでの間隔 RQ-PCR real time quantitative PCR リアルタイム定量 PCR SAE serious adverse event 重篤な有害事象 SD stable disease 安定 SRC a protein tyrosine kinase チロシンキナーゼ蛋白のひとつ t 1/2 terminal elimination half-life 終末消失半減期 TDD total daily dose 1 日投与量 TLast time to last measurable serum concentration 血清中濃度の最終測定可能時点までの時間 T max time to maximum serum concentration 最高血清中濃度到達時間 UCLA University of California, Los Angeles カリフォルニア大学 V ss volume of distribution at steady-state 定常状態分布容積 Vz/F apparent volume of distribution at elimination phase 見かけの分布容積 WHO World Health Organization 世界保健機構

4 ダサチニブ水和物 個々の試験のまとめ Page 4

5 ダサチニブ 臨床試験一覧 Page 5 1 臨床試験一覧表 第 2 部項番号 標題 CA : 健康成人を対象としたダサチニブ 50 mg 錠 1 錠及び 20 mg 錠 1 錠に対するダサチニブ 70 mg 錠 1 錠の生物学的同等性試験 CA : 健康な男性被験者における [ 14 C]BMS のマスバランス 薬物動態及び代謝 第 5 部項番号 CA : 健康成人におけるダサチニブの製剤比較試験 CA : イマチニブに抵抗性又は不耐容の慢性期慢性骨髄性白血病を対象としたダサチニブの 1 回 50 mg 又は 70 mg の 1 日 2 回投与あるいは 1 回 100 mg 又は 140 mg の 1 日 1 回投与 2x2 比較試験 - 中間成績 - CA : mg/ 日のイマチニブに抵抗性の慢性期慢性骨髄性白血病を対象とした ダサチニブ又はイマチニブ (800 mg) の無作為化臨床第 Ⅱ 相オープンラベル試験 - 中間成績 - CA : メシル酸イマチニブに抵抗性又は不耐容の慢性期 移行期並びに急性期慢性骨髄性白血病及びフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病を対象とし 安全性 薬物体内動態及び薬力学の検討を目的とした BMS の臨床第 I 相試験 CA : イマチニブに抵抗性又は不耐容の慢性期慢性骨髄性白血病を対象としたダサチニブの臨床第 II 相試験 - 中間成績 - CA : イマチニブに抵抗性又は不耐容の移行期慢性骨髄性白血病を対象としたダサチニブの臨床第 II 相試験 - 中間成績 - CA : イマチニブに抵抗性又は不耐容の骨髄芽球性急性期慢性骨髄性白血病を対象としたダサチニブの臨床第 II 相試験 - 中間成績 - CA : イマチニブに抵抗性又は不耐容のリンパ芽球性急性期慢性骨髄性白血病又はフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病を対象としたダサチニブの臨床第 II 相試験 - 中間成績 - CA : BMS の Philadelphia 染色体陽性慢性骨髄性白血病及び急性リンパ性白血病に対する臨床第 I/II 相試験 CA : BMS の Philadelphia 染色体陽性慢性骨髄性白血病及び急性リンパ性白血病に対する継続投与試験 CA : 健康成人における BMS の薬物動態に対する低脂肪食及び高脂肪食の影響 CA : 健康成人におけるシンバスタチンの薬物動態に対するダサチニブの影響 CA : 健康成人におけるダサチニブ経口投与時の薬物動態に対するリファンピシンの影響 CA : 健康成人におけるダサチニブ経口投与時の生物学的利用能に対する制酸剤の影響を検討する第 1 相臨床試験 CA : 進行性固形癌患者におけるダサチニブの薬物動態に対するケトコナゾールの影響及び薬力学的マーカーに対するダサチニブの影響を検討する第 1 相臨床試験 CA : イマチニブに抵抗性又は不耐容の移行期 急性期の慢性骨髄性白血病及びフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病を対象としたダサチニブの 1 回 70 mg の 1 日 2 回投与又は 1 回 140 mg の 1 日 1 回投与の比較試験 - 中間成績 - CA : BMS の Philadelphia 染色体陽性または BCR-ABL 陽性慢性期慢性骨髄性白血病に対する臨床第 Ⅱ 相試験 -1 回 100mg(1 日 1 回 ) または 1 回 50mg(1 日 2 回 ) 投与における検討 - - 中間成績 a a a a a a a a a b b b a a a a-7

6 ダサチニブ 臨床試験一覧 Page 6

7 ダサチニブ水和物 Study CA Page 7 2 個々の試験の概要 2.1 Study CA 試験課題名 : 治験責任医師 : 治験実施医療機関 : 公表論文 : 治験期間 : 開発のフェーズ : 健康成人を対象としたダサチニブ 50 mg 錠 1 錠及び 20 mg 錠 1 錠に対するダサチニブ 70 mg 錠 1 錠の生物学的同等性試験なし最初の被験者の治験登録日 :20 年月日最後の被験者の治験終了日 :20 年月日第 1 相 目的 : 主要目的 : ダサチニブ 50 mg 錠 1 錠及び 20 mg 錠 1 錠の組み合わせとダサチニブ 70 mg 錠 1 錠との生物学的同等性を検証する 副次目的 : ダサチニブの安全性の検討 治験方法 : 本治験は 健康成人を対象とした非盲検 ランダム化 2 期 2 処置のクロスオーバー試験であった 治験組み入れの 21 日前以内にスクリーニング検査を行い 被験者の適格性について評価した 被験者は 1 期の投与開始前日から治験実施医療機関に入院し 1 期の 2 日目に一時的に退院したのち 投与後 7 日間以上の休薬期間を経て 2 期の投与開始前日に再入院し 治験終了時 (2 期の 2 日目 ) まで施設内で管理下に置かれた 被験者はランダムに割り付けられた順に処置 A( ダサチニブ 50 mg 錠 1 錠及び 20 mg 錠 1 錠 ) 又は処置 B( ダサチニブ 70 mg 錠 1 錠 ) の投与を受けた

8 2 期ランダム割付1 期スクリーニング 登録期間休薬期験終了ダサチニブ水和物 Study CA Page 8 処置 A ダサチニブ 50 mg 錠 +20 mg 錠処置 B け休ダサチニブ 70 mg 錠 薬処置 B ダサチニブ 70 mg 錠処置 A 間治ダサチニブ 50 mg 錠 +20 mg 錠 休薬期間は 7 日間以上 薬物動態 (PK) 用検体の採血は それぞれの処置でダサチニブ投与後 24 時間まで経時的に行った また 本治験では予定された時間に理学的検査 バイタルサイン 12 誘導心電図 (ECG) 及び臨床検査をそれぞれ実施し 有害事象 (AE) については治験期間を通して観察した 被験者数 : 総計 229 例の被験者が治験に参加 ( 文書による同意を取得 ) した ランダム化された 64 例のうち 61 例が治験を完了した なお 2 例の被験者が有害事象により治験を中止し 1 例が同意を撤回した 主要な選択基準 : 文書による同意が得られた 18~50 歳の健康な男女で 体格指数 (BMI) が 18~30 kg/m 2 の者とした また 女性については閉経後又は外科的手術により不妊である者のみを対象とした 治験薬 用量 剤型 投与経路 製造 / ロット番号 : 薬剤 剤型 用量 投与経路 ロット番号 製造番号 ダサチニブ 錠剤 70 mg 1 錠 経口 5F F04871 対照薬 用量 剤型 投与経路 製造 / ロット番号 : 薬剤 剤型 用量 投与経路 ロット番号 製造番号 ダサチニブ 錠剤 20 mg 1 錠 経口 5B A 5C06213 ダサチニブ 錠剤 50 mg 1 錠 経口 5B A 5C05064 投与期間 : 7 日間以上の休薬期間を設け 単回投与を 2 回行った 評価基準 : 有効性 :

9 ダサチニブ水和物 Study CA Page 9 該当せず 安全性及び忍容性 : 安全性評価は 有害事象 (AE) 報告の他 バイタルサイン ECG 理学的検査及び臨床検査の結果に対する医学的な評価に基づいて実施した 発現した有害事象は一覧表にし 臨床上の意義及びその重要性について検討した 薬物動態 : ダサチニブの経口投与後における血漿中濃度の経時的推移から ダサチニブの単回投与時における PK パラメータ (Cmax Tmax AUC(0-T) AUC(INF) 及び t 1/2 ) を算出した 薬力学 : 該当せず ファーマコゲノミクス : 該当せず 統計方法 : 被験者数 : ダサチニブ 70 mg 錠 1 錠を投与したときと 50 mg 錠 1 錠及び 20 mg 錠 1 錠を同時に投与したときの生物学的利用率に差がないと仮定すると 被験者 60 例の場合 生物学的に同等であると結論するための検出力は Cmax では 91% AUC(INF) では 95% であった しかしながら 生物学的利用率に 5% の差があると仮定すると 被験者を 60 例とした場合に生物学的に同等であると結論するための検出力は Cmax で 82% AUC(INF) で 88% であった 脱落例が出る可能性を考慮して 本治験の被験者数を 64 例とした 統計解析 : 被験者背景 : 性別及び人種別の頻度分布を表に示し 年齢 体重 身長及び BMI については要約統計量を表に示した 安全性 : 報告された AE はすべて 器官分類 基本語及び処置別に一覧表に示した バイタルサイン及び臨床検査値は 処置及び時間ごとに一覧表に示した 臨床上重要と思われる診察所見及び臨床検査値については列挙した ECG のパラメータはチャートを基に評価し 異常が認められた場合は表に示した 薬物動態 : 処置 A に対する処置 B の Cmax 及び AUC(INF) の幾何平均値比 ( 処置 B/ 処置 A) の 90% 信頼区間が 80%~125% に完全に含まれるとき 処置 B は処置 A と生物学的に同等であるとした 90% 信頼区間は Cmax 及び AUC(INF) の対数変換値における分散分析の結果から算出した なお 多重性に関する補正はしていない それぞれの解析における因子は 処置群 処置群内の被験者 時期及び薬剤であった 処置群内の被験者をランダム効果として扱っているため 処置群の効果に関する F 値は 処置群内の被験者に対する処置群のタイプ I の平均平方比として算出された

10 ダサチニブ水和物 Study CA Page 10 対数スケールでの 90% 信頼区間をオリジナルスケールに変換し 結果を示した 薬剤の力価について補正した Cmax 及び AUC(INF) の幾何平均値比の点推定値及び 90% 信頼区間を分散分析により算出した Cmax 及び AUC(INF) と同様に AUC(0-T) についても解析した ダサチニブの PK パラメータの要約統計量を表に示した Cmax AUC(INF) 及び AUC(0-T) は 幾何平均値及び変動係数で示した なお Tmax は中央値及び範囲 t 1/2 は算術平均値及び標準偏差で示した 結果 : 被験者背景 : 被験者背景の要約を以下に示す 表 2.1-1: 被験者背景の要約 年齢 ( 歳 ) 平均値 ( 範囲 ) 32(19~50) 性別 男性 (%) 46 (72) 女性 (%) 18 (28) 白人 (%) 54 (84) 人種 黒人 / アフリカ系 (%) 7 (11) アジア人 (%) 3 (5) BMI(kg/m 2 ) 平均値 ( 範囲 ) 25.8(19.2~31.5) N = 64 薬物動態 : ダサチニブの PK パラメータの要約統計量を表 以下に示す 表 2.1-2: ダサチニブの薬物動態パラメータ ( 要約統計量 ) 処置 処置 A ダサチニブ 50 mg 錠 +20 mg 錠処置 B ダサチニブ 70 mg 錠 被験者数61 61 Cmax (ng/ml) AUC(INF) (ng h/ml) AUC(0-T) (ng h/ml) Tmax (h) 幾何平均値幾何平均値幾何平均値中央値算術平均値 ( 変動係数 %)( 変動係数 %)( 変動係数 %)( 最小, 最大 )( 標準偏差 ) (39) (40) (37) (36) (38) (37) 1.00 (0.50, 5.00) 1.00 (0.50, 3.00) t 1/2 (h) 3.58 (0.88) 3.77 (1.38) Cmax, AUC(INF) 及び AUC(0-T) の対数値について分散分析を行い これらのパラメータの幾何平均値比の 90% 信頼区間を算出した これらの結果を表 に示す

11 ダサチニブ水和物 Study CA Page 11 表 2.1-3: ダサチニブの Cmax, AUC(INF) 及び AUC(0-T) に関する統計解析結果 PK パラメータ処置 A( 対照 ) ダサチニブ 50 mg 錠 +20 mg 錠 Cmax (ng/ml) AUC(INF) (ng h/ml) AUC(0-T) (ng h/ml) N = 61/ 処置群 調整幾何平均値 処置 B ダサチニブ 70 mg 錠 幾何平均値比 ( 処置 B/ 処置 A) 点推定値 (90% 信頼区間 ) (0.851,1.090) (0.880,1.049) (0.871,1.054) また 薬剤の力価で補正した Cmax, AUC(INF) 及び AUC(0-T) の幾何平均値及び幾何平均値比の点推定値及び 90% 信頼区間を表 に示す 表 2.1-4: 力価で補正したダサチニブの Cmax, AUC(INF) 及び AUC(0-T) の統計解析結果 パラメータ ロット番号 処置 A( 対照 ) ダサチニブ 50 mg 錠 +20 mg 錠 05C05064 (50 mg) 05C06213 (20 mg) 処置 B ダサチニブ 70 mg 錠 05F04871 幾何平均値比 (B/A) 点推定値 (90% 信頼区間 ) 含量 (% 表示量 ) 99.1% 99.6% - 補正因子 Cmax 幾何平均値 (ng/ml) (0.847,1.085) AUC(INF) 幾何平均値 (ng h/ml) (0.876, 1.045) AUC(0-T) 幾何平均値 (ng h/ml) N = 61/ 処置群 (0.867, 1.050) Cmax 及び AUC(INF) の幾何平均値比の 90% 信頼区間は 薬剤の力価の補正の有無の関わらず予め設定した範囲 (0.80~1.25) に完全に含まれた したがって ダサチニブ 50 mg 錠及び 20 mg 錠の組み合わせとダサチニブの 70 mg 錠は生物学的に同等であることが裏付けられた 安全性及び忍容性 : 有害事象の要約を表 に示す

12 ダサチニブ水和物 Study CA Page 12 表 2.1-5: 有害事象発現状況 有害事象 処置 A 処置 B 合計 (N = 62) (N = 63) (N = 64) 有害事象発現例数 (%) 17 (27.4) 17 (27.0) 22 (34.4) 被験者の 10% 以上で認められた有害事象例数 (%) 頭痛 13 (21.0) 14 (22.2) 16 (25.0) 死亡例 (%) 重篤な有害事象例 (%) 投与中止に至る有害事象例 (%) 1 (1.6) 1 (1.6) 2 (3.1) 処置 A: ダサチニブ 50 mg 錠 + 20 mg 錠同時投与 ( 対照群 ) 処置 B: ダサチニブ 70 mg 錠投与 本治験において 死亡及び重篤な有害事象の発現例は認められなかった 報告された有害事象はすべて軽度及び中等度であった ほとんどの有害事象で治験薬との因果関係は 関連あるかもしれない であった 治験薬投与により発現した有害事象のうち 両処置群で最も高頻度に認められたのは頭痛であった 16 例 (25.0%) の被験者から合計 27 件の頭痛が報告され これらはすべて軽度 (grade 1) であった 頭痛はほとんどが 1 日以内に消失し 持続期間は 5 時間 ~6 日間であった この他に 被験者の 10% 以上に発現した有害事象は認められなかった 被験者 2 例が 臨床検査値異常により治験を中止した このうち 1 例は grade 1 の血清ブドウ糖上昇 (131 mg/dl; 基準範囲 68~112 mg/dl) を示し 14 時間以内に消失した 他の 1 例は grade 1 の血中クレアチンホスホキナーゼ (CPK) 上昇 (454 U/L; 基準範囲 49~397 U/L) で 3 日以内に消失した いずれの被験者も特に治療は必要とせず 治験責任医師により治験薬投与との因果関係はないものと判断された CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events)grade において 投与前値と比較して grade 1 と判定された臨床検査値異常が 1 項目以上に認められた被験者数は 22 例 (34.4%) であったが 数例の被験者にのみ検査値異常が観察された臨床検査項目がほとんどであった 10% 以上の被験者に発現した臨床検査値異常は認められなかった ECG 検査では 1 例から 450 msec を超える QTcB(451 msec) が 2 期の処置 A の薬剤投与 2 時間後に認められた この被験者の投与前 (2 期 1 日目 ) の QTcB は 445 msec であった さらに他の 1 例において 投与前 (2 期 1 日目 ) の QTcB が 455 msec を示した また 1 例から 450 msec を超える QTcF(454 msec) が 2 期の処置 B の薬剤投与 2 時間後に認められた この被験者の投与前 (2 期 1 日目 ) の QTcF は 449 msec であった

13 ダサチニブ水和物 Study CA Page 13 結論 : Cmax 及び AUC(INF) においてダサチニブ 70 mg 錠 1 錠とダサチニブ 50 mg 錠 1 錠及び 20 mg 錠 1 錠は生物学的に同等であった 70 mg 錠 1 錠又は 50 mg 錠 1 錠及び 20 mg 錠 1 錠を投与したときの安全性及び忍容性が認められた 報告書作成日 :20 年月日

14 ダサチニブ水和物 Study CA Page 14

15 ダサチニブ水和物 Study CA Page Study CA 試験課題名 : 健康な男性被験者における [ 14 C]BMS のマスバランス 薬物動態及び代謝治験責任医師 : 治験実施医療機関 : Bristol Myers Squibb Clinical Research Center Hamilton, NJ 公表文献なし治験期間 : 最初の被験者の治験登録日 :20 年月日最後の被験者の治験終了日 :20 年月日開発のフェーズ : 第 1 相主要目的 : 健康成人男子に100 mg(120 μci) の [ 14 C]BMS を単回経口投与した時のマスバランス 薬物動態 代謝及び排泄を検討する 副次目的 : 健康成人男子に100 mg(120 μci) の [ 14 C]BMS を単回経口投与した時の安全性を検討する 治験方法 : 本試験は非盲検 非ランダム化 単回投与試験であった 合計 8 例の健康成人男子を本試験に登録した 被験者は 本試験に適格であることを判断するためのスクリーニング検査を登録前 21 日以内に受診した 被験者は投与開始 2 日前の夕方に治験実施医療機関へ入院した 選択基準を満たし 除外基準に該当しない被験者を登録し 試験前日に被験者番号を割り当てた 試験 1 日目に 全被験者は 総放射能 120 μci に相当する 100 mg の [ 14 C]BMS 溶液の投与を受けた 試験期間を通じて有害事象を観察した バイタルサイン 理学的検査 心電図及び臨床検査の結果を 試験期間を通じて定期的に観察し 安全性を評価した ダサチニブとその代謝物 BMS 及び総放射能 (TRA) の薬物動態及び代謝を検討するため あらかじめ設定したサンプリングポイントで 7 日間採血した 各被験者の尿及び糞便を 7 日間又は退院するまで採取した 1 日目は 12 時間間隔の蓄尿を行い その後 24 時間間隔の蓄尿を行った 尿中のダサチニブ BMS 及び TRA を分析し また 糞便中の TRA を測定した 尿及び糞便中のその他の代謝物についても分析した その結果は 別途作成する報告書に記載する 治験実施医療機関を退院する前の排便を容易にするため 6 日目の午前中に 下剤であるマグネシアミルク ( マグネシア )30 ml を被験者に単回経口投与した 24 時間間隔の蓄尿 (1 日目は 12 時間ごとの蓄尿 ) 及び糞便中 TRA を測定したが 測定結果を得るのに尿及び糞便サンプルの採取から 3 日間必要であった 7 日目の午前中に得られた蓄尿及び糞便中 TRA が投与した放射能の 1% 以下という条件の下 被験者は試験 10 日目の午前中に蓄尿及び糞便採取終了後 治験実施医療機関を退院することとした 被験者数 : 登録被験者数 8 薬剤を投与した被験者数 8 試験を中止した被験者数 0

16 ダサチニブ水和物 Study CA Page 16 主要な選択基準 : 既往歴 理学的検査 12 誘導心電図及び臨床検査により 適格と判断された健康成人男子を本試験に組み入れた 本試験は放射性同位体で標識した薬剤を使用し 標識体を投与したときの情報は雄ラットのみを用いた試験から得られていたので 女性は対象外とした 治験薬 用量 バッチ番号 : ラベルバッチ番号 外観 含量 製品バッチ番号 5A10945 透明なガラス製バイアルに封入された白色 ~ 微黄白色の粉末 110 mg/ バイアル 5A10853 治験薬 用法及び用量 バッチ番号 : 該当せず 投与期間 :100 mg (120 μci) の [ 14 C] BMS を溶液として単回経口投与した 試験期間は 8 ~14 日間であった 評価基準 : 有効性 : 該当せず 安全性及び忍容性 : 安全性の評価は 有害事象報告の他 バイタルサイン 心電図 理学的検査及び臨床検査の結果に対する医学的な評価に基づいて実施した 有害事象は一覧表にし 臨床上の意義並びにその重要性を評価した 薬物動態 : 試験期間中に血液 血漿 尿及び糞便を採取し これら生体試料中の TRA を測定した また 血漿中及び尿中のダサチニブ及び BMS 濃度を測定した ダサチニブ単回投与後の血漿中ダサチニブ BMS 及び TRA 濃度推移から 薬物動態パラメータ (Cmax, Tmax, AUC(INF), t 1/2 及び CLR( 腎クリアランス )) を算出した プロトコールには記載されていなかったものの ダサチニブ BMS 及び TRA の血漿中濃度データから AUC(0-T) を算出した また 血液中 TRA 濃度については測定感度が不十分であったため プロトコールに記載されていたものの薬物動態パラメータは算出できなかった 尿中排泄データから ダサチニブ BMS 及び TRA の尿中排泄率 (%UR) を算出した 糞便中排泄データから TRA の糞便中排泄率 (%FE) を算出した 尿及び糞便中の TRA を合わせた排泄率 (%TOTAL) を投与した放射能量に対する割合として算出した 血漿中 TRA の AUC(INF) に対する血漿中ダサチニブ及び BMS の AUC(INF) の割合をそれぞれ算出した 更に プロトコールには記載されていなかったものの Cmax についても同様に割合を算出した また 測定感度が不十分であったため血液中 TRA の AUC(INF) に対する血漿中 TRA の AUC(INF) の割合は算出できなかった 薬力学 : 該当せず

17 ダサチニブ水和物 Study CA Page 17 統計手法 : 被験者数 : 当該試験の被験者数は 統計的な検出力を考慮して設定したものではない 被験者 6 例ではダサチニブの Cmax 及び AUC(INF) の幾何平均値が真の母集団値の ±20% 以内にある信頼率が それぞれ 53 及び 60% 以上となり 脱落例が出る可能性を考慮して 本治験の被験者数を 8 例とした 統計解析 : 被験者背景 : 人種の度数分布を一覧表にした 年齢 体重 身長及び体格指数 (BMI) を一覧表にした 安全性 : 記録された有害事象はすべて 器官分類 基本語及び処置群別に一覧表にした 重篤な有害事象はいずれも一覧表に記載した バイタルサイン及び臨床検査値は一覧表にして要約した 臨床上重要と思われる診察所見 心電図及び臨床検査結果を一覧表にした 心電図の記録は治験責任医師により評価され もし異常があれば一覧表に記載した また 心電図のパラメータ及びベースラインからの変化の要約統計量を測定時点ごとに一覧表にした 臨床検査値異常は 処置及び被験者別に一覧表にした 薬物動態 : ダサチニブ BMS 及び TRA の薬物動態パラメータの要約統計量を一覧表にした TRA の %UR %FE 及び %TOTAL を採取間隔及び累積採取期間別に要約した ダサチニブ及び BMS の累積尿中排泄率についても要約統計量を示した ダサチニブ及び BMS は 一般的に投与後 24 時間以内に尿中排泄されるので 採取間隔ごとに要約しなかった 結果 : 被験者背景 : 被験者背景の要約を表 に示す 表 被験者背景の要約 年齢 ( 歳 ) 平均値 ( 範囲 ) 30 (21~41) 性別 男性 (%) 8 (100) 女性 (%) 0 (0) 人種 白人 (%) 4 (50) 黒人 / アフリカ系 (%) 4 (50) BMI(kg/m 2 ) 平均値 ( 範囲 ) 25.2 (20.0~30.1) N = 8 薬物動態 : 薬物動態パラメータは ノンコンパートメント法により算出した 健康成人男子に 100 mg の [ 14 C] BMS を単回経口投与した時 血漿中では未変化体が主化合物であったのに対し

18 ダサチニブ水和物 Study CA Page 18 循環代謝物である BMS はわずかであった 血漿中 TRA の Cmax に対するダサチニブ及び BMS の Cmax の割合は それぞれ 48.8 及び 1.38% であり AUC(INF) ではそれぞれ 及び 1.34% であった ( 表 2.2-2) 薬剤由来の放射能の主たる排泄経路は糞便中であった [ 14 C] ダサチニブ 100 mg(120 μci) を単回投与した時 投与後 9 日までの糞便及び尿中放射能排泄率の総和の平均値は約 89% であった ( 表 2.2-3) 糞便中及び尿中へ排泄された放射能は それぞれ投与量の 85% 及び 4% であった ダサチニブ及び BMS の尿中排泄率は約 1% であった このことから ダサチニブを腎機能障害者に投与した時 用量調整は必要ないものと考えられた 表 2.2-2: Cmax 及び AUC(INF) の割合の要約統計量 被験者数 比較 Cmax の割合 (%) AUC(INF) の割合 (%) BMS / ダサチニブ (27) (30) N = 8 ダサチニブ /TRA (15) (40) BMS /TRA (41) (44) 表 2.2-3: TRA ダサチニブ及び BMS の尿及び糞便中排泄率の要約統計量 項目 排泄率 (%) 尿中 TRA 3.58 (1.17) 糞便中 TRA (17.28) 尿中ダサチニブ 0.12 (0.05) 尿中 BMS (0.49) 平均値 ( 標準偏差 ) N = 8 安全性及び忍容性 : 有害事象発現状況の要約を表 に示す

19 ダサチニブ水和物 Study CA Page 19 表 2.2-4: 有害事象発現状況の要約 有害事象ダサチニブ 100 mg 投与 (N = 8) 有害事象発現例数 6 (75.0) a 主たる有害事象例数頭痛 5 (62.5) 倦怠感 2 (25.0) 死亡例 (%) 0 重篤な有害事象発現例 (%) 0 有害事象による試験中止例 (%) 0 a 2 つ以上の器官で 2 件以上の有害事象を報告した被験者 又は 1 例の被験者が同一の器官で 2 件以上の有害事象を報告したケースがあるので 個々の有害事象の発現件数の総数は有害事象を発現した被験者の総数を上回る ( ) 内の数値はダサチニブ 100mg 投与群 8 例に対する割合 (%) 100 mg の [ 14 C] BMS 投与は安全で 忍容性は良好であった 被験者 8 例のうち 6 例で有害事象が報告されたものの その頻度は高くなかった 被験者 2 例以上に発現した有害事象は 頭痛と倦怠感のみであった すべての有害事象は 治験責任医師により軽度から中等度と評価され 治験薬との因果関係が 関連あるかもしれない であった 重篤な有害事象は認められず 試験中止例はなかった 当該試験において CTC grade 2 以上の臨床検査値異常は認められなかった 血液学的検査を含めた試験開始前の検査値と比較して CTC grade 1 の臨床検査値異常が 3 例の被験者でみられた 治験責任医師により 1 例の臨床検査値異常 ( 血小板減少 ) が有害事象であると判断された 当該試験において QTc 延長はみられなかった 結論 : 薬物由来の放射能は主に糞便中へ排泄された 投与後 9 日にわたる糞便中及び尿中 TRA 排泄率はそれぞれ約 85% 及び 4% であり 合計で約 89% であった ダサチニブ及び BMS は尿中へわずかに排泄された ( 投与量の約 1%) 100 mg の [ 14 C] BMS を単回経口投与した時の血漿中の主化合物は 未変化体であった 血漿中では BMS は微量の代謝物であった 100 mg の [ 14 C] BMS を単回投与したときの安全性及び忍容性は良好であった 報告書作成日 :20 年月日

20 ダサチニブ水和物 Study CA Page 20

21 ダサチニブ水和物 Study CA Page Study CA 治験課題名 : 健康成人におけるダサチニブの製剤比較試験 治験責任医師 : (1), (2) 治験実施医療機関 : (1), (2) 公表論文 : なし 治験期間 : 最初の被験者の治験登録日 :20 年月日 最後の被験者の治験終了日 :20 年月日 開発のフェーズ : 第 1 相 治験目的 : 主要目的 : BMS ( ダサチニブ ) の臨床試験用製剤 5 mg 錠 ( 投与群 B) 20 mg 市販用製剤 ( 投与群 C) 及び 50 mg 市販用製剤 ( 投与群 D) を用いたときの生物学的利用率を 50 mg 臨床試験用製剤 ( 投与群 A) と比較検討する 副次目的 : 健康成人にダサチニブ 100 mg を単回投与したときの薬物動態 (PK) を検討する 健康成人にダサチニブ 100 mg を単回投与したときの安全性及び忍容性を検討する 健康成人にダサチニブ 100 mg を単回投与したときの QTc 時間に及ぼす影響を検討する 治験方法 : 本試験は 健康成人における非盲検 ランダム化 4 投与群による単回投与試験であり 臨床試験用と市販用ダサチニブ製剤を比較する試験であった 被験者は以下の 4 投与群のいずれかに割り付けられ 1 日目にダサチニブ 100mg が投与された 投与群 A: 投与群 B: 投与群 C: 投与群 D: 50 mg 2 ダサチニブ臨床試験用製剤 5 mg 20 ダサチニブ臨床試験用製剤 20 mg 5 ダサチニブ市販用製剤 50 mg 2 ダサチニブ市販用製剤 被験者は 投与開始 2 日前に実施医療機関に入院し 予定された内容を終了するまで拘束され 2 日目に退院した PK 解析のため ダサチニブ投与後のあらかじめ設定された時間に血液と尿サンプルを採取した 安全性は 有害事象 臨床検査 バイタルサイン及び心電図 (ECGs) 所見により評価した

22 ダサチニブ水和物 Study CA Page 22 被験者数 : 被験者合計 75 例 ( 投与群 A C 及び D はそれぞれ 19 例 投与群 Bは 18 例 ) が登録され 脱落 中止例はなかった 主要な選択基準 : 選択 / 除外基準を満たした健康成人 試験製剤 投与量 投与方法及び製造番号 : ダサチニブ 投与量 投与方法 製造番号 臨床試験用製剤 ( 錠剤 ) 単回, 5 mg 錠 20 経口 4C88975 市販用製剤 ( 錠剤 ) 単回, 20 mg 錠 5 経口 4L77202 市販用製剤 ( 錠剤 ) 単回, 50 mg 錠 2 経口 4L77205 標準製剤 投与量 投与方法及び製造番号 : ダサチニブ投与量投与方法製造番号臨床試験用製剤 ( 錠剤 ) 単回, 50 mg 錠 2 経口 4C91969 投与期間 : 単回投与 評価基準 : 有効性 : 該当せず 薬物動態 : ダサチニブ経口投与後の血漿中濃度推移から ダサチニブ単回投与時の PK パラメータ (Cmax, Tmax, AUC(INF), AUC(0-T), t 1/2 及び尿中排泄率 ) を算出した 主要な安全性 : 安全性評価は 有害事象 バイタルサイン ECG 理学的検査及び臨床検査の結果の医学的な評価に基づいて行った 有害事象は一覧表にし 臨床上の意義及びその重要性について検討した 副次的安全性 : QTc 時間 PR 間隔及びそれらのベースライン ( 投与開始前日の値 ) からの変化を評価した 薬力学 : 該当せず ファーマコゲノミクス : 該当せず

23 ダサチニブ水和物 Study CA Page 23 統計手法 : 被験者数 : 被験者数は統計学的検出力に基づいて設定されていないが 被験者数が 20 例の場合 Cmax 及び AUC(INF) の 投与群 A に対する投与群 B 投与群 Cあるいは投与群 D の幾何平均値比の推定値が真の母集団値の ±20% 以内である信頼率はそれぞれ 75% 及び 80% であった 解析 : 被験者背景 : 性別及び人種別被験者数を製剤ごと ( 投与群 A B C 又は D) に表に示し 年齢 体重 身長及び体格指数 (BMI) の要約統計量を表に示した 安全性 : すべての有害事象について 投与群ごとに 器官分類 基本語及び製剤ごとに要約し 一覧表にした バイタルサイン及び臨床検査値は 製剤ごとに一覧表にし 要約した 臨床上重要と思われる診察所見 ECG 所見及び臨床検査値を表にして示した ダサチニブの QTc 間隔への影響については QTc 最大値及びベースラインからの QTc 変化量の最大値の頻度分布 並びにこれらの要約統計量により評価した さらに ベースラインからの QTc 平均変化量の経時的推移をプロットし 血漿中ダサチニブ濃度に対する QTc 及びベースラインからの QTc 変化量の散布図を作成した また ダサチニブの QTc 間隔に対する影響を ダサチニブの曝露量 (Cmax 及び平均濃度 ) に対する QTc 測定値 ( ダサチニブ濃度が Tmax 時の QTc 変化量及び 24 時間の QTc 平均変化量 ) の線形回帰分析により評価した 上記 QTc 解析に加えて 最大心拍数及びベースラインからの最大心拍数変化量並びに最大 PR 及びベースラインからの最大 PR 変化量について頻度分布及び要約統計量を示し 散布図を作成した 薬物動態 : 投与群 A に対して投与群 B C 及び D を比較するため log(cmax) log(auc[0-t]) 及び log(auc [INF]) による分散分析を行った 製剤 (A B C 又は D) を分散分析の要因とした 製剤ごとの幾何平均値比の点推定値及び 90% 信頼区間を分散分析結果から算出した なお 多重性に関する補正は実施しなかった 製剤ごとにダサチニブの PK パラメータの要約統計量を表にした

24 ダサチニブ水和物 Study CA Page 24 結果 : 被験者背景 : 被験者背景の要約を表 に示す 表 2.3-1: 被験者背景の要約 投与群 A 投与群 B 投与群 C 投与群 D 50 mg 錠 x 2 5 mg 錠 x mg 錠 x 5 50 mg 錠 x 2 臨床試験用製剤 臨床試験用製剤 市販用製剤 市販用製剤 N = 19 N = 18 N = 19 N = 19 年齢 平均値 ( 範囲 ) (19~47) (24~48) (18~49) (20~50) 性別 男性 (%) 13 (68) 13 (72) 12 (63) 14 (74) 女性 (%) 6 (32) 5 (28) 7 (37) 5 (26) 人種 白人 (%) 15 (79) 8 (44) 13 (68) 11 (58) 黒人 / アフリカ系 (%) 4 (21) 8 (44) 4 (21) 8 (42) アジア人 (%) (5) 0 その他 0 2 (11) 1 (5) 0 BMI (kg/m 2 ) 平均値 ( 範囲 ) (20.7~31.2) (19.9~30.8) (20.7~31.8) (20.9~31.7) 薬物動態学的評価 : PK パラメータはノンコンパートメント解析により算出した 表 2.3-2: ダサチニブの薬物動態パラメータ ( 要約統計量 ) 投与群 A 18 B 18 C 19 D 19 被験者数Cmax (ng/ml) 幾何平均値 ( 変動係数 %) (47) (56) (60) (63) AUC(INF) (ng h/ml) 幾何平均値 ( 変動係数 %) (48) a (47) a (45) c (49) AUC(0-T) (ng h/ml) 幾何平均値 ( 変動係数 %) (49) (55) (59) (56) Tmax (h) 中央値 ( 最小, 最大 ) 1.00 (0.50, 2.00) 1.25 (0.50, 5.00) 1.00 (0.50, 4.00) 1.00 (0.50, 4.00) t 1/2 (h) 算術平均値 ( 標準偏差 ) 3.79 (1.14) 4.06 (0.97) 4.83 (3.00) 4.45 (1.98) 尿中排泄率 (%) 算術平均値 ( 標準偏差 ) 0.14 (0.08) 0.16 b (0.07) 0.12 b (0.06) 0.13 a (0.08) a N = 17, b N = 16, c N = 18 投与群 A: 臨床試験用製剤 50 mg 錠 x 2 投与群 B: 臨床試験用製剤 5 mg 錠 x 20 投与群 C: 市販用製剤 20 mg 錠 x 5 投与群 D: 市販用製剤 50 mg 錠 x 2

25 ダサチニブ水和物 Study CA Page 25 投与群 A 及び B の Cmax 及び AUC(0-T) の幾何平均値比は 100±10% 以内であり これら 2 群の Cmax 及び AUC(0-T) は類似していた 投与群 C 及び D の Cmax 及び AUC(0-T) の幾何平均値は投与群 A に比較して低値を示したが Cmax と AUC(0-T) の個々の値の分布範囲は標準治療群 ( 投与群 A) のそれと同程度であった 表 2.3-3: ダサチニブの Cmax, AUC(INF) 及び AUC(0-T) に関する統計解析結果 PK パラメータ 投与群 幾何平均値 幾何平均値比 (90% 信頼区間 ) A Cmax B (0.627, 1.824) (ng/ml) C (0.372, 1.068) AUC(INF) (ng h/ml) AUC(0-T) (ng h/ml) D (0.410, 1.178) A B (0.811, 1.457) C (0.744, 1.336) D (0.679, 1.208) A B (0.588, 1.569) C (0.420, 1.105) D (0.489, 1.288) Cmax 及び AUC(0-T):N = 74 AUC(INF):N = 70 投与群 A: 臨床試験用製剤 50 mg 錠 x 2 投与群 B: 臨床試験用製剤 5 mg 錠 x 20 投与群 C: 市販用製剤 20 mg 錠 x 5 投与群 D: 市販用製剤 50 mg 錠 x 2

26 ダサチニブ水和物 Study CA Page 26 安全性 : 安全性成績の要約を表 に示す 表 2.3-4: 有害事象発現状況の要約 有害事象 投与群 A 投与群 B 投与群 C 投与群 D 合計 (N = 19) (N = 18) (N = 19) (N = 19) (N = 75) 有害事象発現例数 (%) 12 (63.2) 13 (72.2) 13 (68.4) 10 (52.6) 48 (64.0) 高頻度に認められた有害事象例数 (%) 頭痛 7 (36.8) 12 (66.7) 10 (52.6) 10 (52.6) 39 (52) 筋痛 5 (26.3) 4 (22.2) 7 (36.8) 3 (15.8) 19 (25.3) 悪心 2 (10.5) 4 (22.2) 4 (21.1) 4 (21.1) 14 (18.7) 嘔吐 1 (5.3) 2 (11.1) 2 (10.5) 3 (15.8) 8 (10.7) 死亡例 (%) 重篤な有害事象例 (%) 投与中止例 (%) 投与群 A: 臨床試験用製剤 50 mg 錠 x 2 投与群 B: 臨床試験用製剤 5 mg 錠 x 20 投与群 C: 市販用製剤 20 mg 錠 x 5 投与群 D: 市販用製剤 50 mg 錠 x 2 有害事象はいずれも軽度から中等度であり ほとんどの有害事象で治験薬との因果関係は 関連あるかもしれない であった 頭痛が認められた 39 例中 32 例 (82.1%) は軽度 (grade 1) であり 7 例 (17.9%) は中等度 (grade 2) であった 軽度の頭痛はいずれも治療は必要なかったが 中等度の頭痛では全例がアセトアミノフェンによる治療を受けた 頭痛発現例は 回復までに 3 日から 5 日を要した 3 例を除き すべて 1 日以内に回復した 投与前値と比較した臨床検査値異常が 1 件以上報告されたのは 18 例 (24.3%) であり そのうち 2 例以上に報告された臨床検査値異常はリンパ球減少のみであり 6 例 (8.1%) であった 臨床検査値異常はすべて軽度 (grade 1) であり 有害事象あるいは臨床的に重要な所見とは判断されていない 投与前日に 投与群 Cの 1 例が QTcLP( 対数線形性回帰に基づく補正 QT 値 log-linear population correction for QT) が最大値 451msec を示したが 投与後の QTcLP の最大値が 450msec を超える被験者は認められなかった また 4 例で QTcLP のベースラインからの最大変化量が 30~60msec を示した ダサチニブ Tmax における QTcLP のベースラインからの変化量に Cmax の増加に伴う増加は認められなかった また ダサチニブ平均血漿中濃度 (Cavg(0-T)) の増加に伴い QTcLP (0-24 時間平均値 ) のベースラインからの変化量の減少が認められた

27 ダサチニブ水和物 Study CA Page 27 結論 : 投与群 B(20x5mg 臨床試験用製剤 ) の投与群 A(2x50mg 臨床試験用で標準製剤 ) に対する Cmax 及び AUC(0-T) の差は ±10% 以内であり 曝露量は投与群 A 及び B で類似していた 投与群 C(5x20mg の市販用製剤 ) 及び D(2x50mg 市販用製剤 ) の Cmax と AUC(0-T) の幾何平均値は 投与群 A に比較して低値を示したが Cmax と AUC(0-T) の分布範囲は投与群 A と同程度であった 健康成人にダサチニブ 100mg を単回投与したとき 安全性及び忍容性は良好であった ダサチニブの Tmax における QTcLP のベースラインからの変化量に Cmax の増加に伴う増加は認められなかった ダサチニブ血漿中濃度 (Cavg(0-T)) の増加に伴い QTcLP(0-24 時間平均値 ) のベースラインからの変化量に有意な減少が認められた 報告書作成日 :20 年月日

28 ダサチニブ水和物 Study CA Page 28

29 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page Study CA イマチニブに抵抗性又は不耐容の慢性期慢性骨髄性白血病を対象としたダサチニブの 1 回 50 mg 又は 70 mg の 1 日 2 回投与あるいは 1 回 100 mg 又は 140 mg の 1 日 1 回投与 2 x 2 比較試験 - 中間成績 - 試験方法の概略を表 に示す 表 試験方法の概略 項目内容治験の相第 Ⅲ 相治験の目的主要目的 : イマチニブ抵抗性の慢性期 CML 患者に ダサチニブを 1 日 1 回投与 (QD) 及び 1 日 2 回投与 (BID) のスケジュールで少なくとも 6 ヵ月間投与したときの MCyR 率を比較する 6 ヵ月後の MCyR 率の差 (MCyRR QD -MCyRR BID ) の 95% 信頼区間の下限が-15% 以上の場合 1 日 1 回投与の有効性は 1 日 2 回投与に劣らないと判断する 副次目的 : 1. イマチニブ抵抗性患者における MCyR 率を 1 日用量 100mg と 140mg で比較する 2. イマチニブ抵抗性患者において 投与スケジュール別 1 日投与量別及び各投与群別に以下を検討する MCyR 率及び CHR 率を推定する MCyR あるいは CHR に到達するまでの期間及び持続期間を推定する PFS 及び OS を評価する イマチニブ不耐容患者における MCyR 及び CHR を評価する 3. 全例を対象に以下を評価する 投与スケジュール 1 日投与量及び各投与群別にダサチニブの安全性を評価する 各投与スケジュール 各 1 日投与量 各投与群別に 体液貯留 胸水 / 心嚢液貯留 骨髄抑制 有害事象による減量の発現率を投与スケジュール間及び 1 日投与量間で比較する 4. 薬物体内動態を検討し 投与群別に QoL(Health Utility measurements) を評価する 5.BCR-ABL 遺伝子の突然変異及び発現量を検討する 治験無作為化 オープンラベル試験デザイン本治験の投与群は下記のように 2 要因 計 4 群からなる 投与スケジュール 1 日 1 回投与 1 日 2 回投与 100 mg グループ 1 (100 mg) グループ 2 (50 mg) 1 日投与量 140 mg グループ 3 (140 mg) グループ 4 (70 mg) イマチニブ抵抗性と不耐容は各群に均一に割付け 1:1:1:1 のブロック無作為化を用い 1 群あたりイマチニブ抵抗性 87 例を登録する 対象疾患選択 / 除外基準 対象疾患 : イマチニブに初期又は獲得抵抗性 あるいは不耐容の 18 歳以上の慢性期 CML 患者選択基準 1. 以下の基準のいずれかに該当する慢性期 CML 1 末梢血及び骨髄中の芽球が 15% 未満 2 末梢血及び骨髄中の芽球と前骨髄球の和が 30% 未満 3 末梢血中の好塩基球が 20% 未満 4 血小板数が 100,000/mm 3 以上 ( 前治療の副作用の影響による場合を除く ) 5 髄外浸潤がない ( 肝 脾を除く ) 2. 以下の基準のいずれかに該当するイマチニブ抵抗性 a. 初期抵抗性 イマチニブ 1 日 400mg~800mg の投与を 4 週間以上行っても白血球の減少がみられない イマチニブ 1 日 400mg 以上の投与を 3 ヵ月間以上行っても CHR が得られない イマチニブ 1 日 400mg 以上の投与を 6 ヵ月間以上行っても MCyR が得られない イマチニブ 1 日 400mg 以上の投与を 12 ヵ月間以上行っても CCyR が得られない

30 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 30 表 試験方法の概略 ( つづき ) 項目選択 / 除外基準 被験者数 投与方法 有効性 安全性の評価項目 内容 b. 獲得抵抗性 イマチニブ治療により MCyR が得られた後 Ph+ の分裂中期細胞が 30% 以上増加して MCyR の基準を満たさなくなった 10% 以上の Ph+ の分裂中期細胞の増加を伴う分子生物学的効果の消失 イマチニブ治療により MCyR が得られたが BCR-ABL 遺伝子に新たな変異がみつかった イマチニブ治療により CHR が得られた後 2 週間以上の間隔をおいた一連の血液検査のすべてで白血球数が 10,000/mm 3 を超えて増加し CHR の基準を満たさなくなった c. 以下に定義するイマチニブ不耐容 イマチニブ 400 mg/ 日以下の投与中に因果関係が否定できない Grade 3 以上の毒性が発現し イマチニブの投与を中止した イマチニブ 400 mg/ 日では忍容性が認められたものの CCyR が得られず 600 mg/ 日以上の増量が忍容できない場合はイマチニブ抵抗性とする 3. 肝機能が十分保持されていること 1 総ビリルビン値が施設正常値上限の 2 倍以内であること 2ALT 及び AST が施設正常値上限の 2.5 倍以内であること 4. 十分な腎機能を有し 血清クレアチニン値が正常値上限の 1.5 倍以下であること 5. 血清カリウム及びマグネシウムが正常範囲内で 血清カルシウムが正常値下限以上であること ヵ月以上の生存可能であり ECOG の PS が 0 又は 2 であること 除外基準 1. 観察期間において 移植が可能かつ移植を希望している患者 2. 治験開始 1 ヵ月前から終了 3 ヵ月後までの期間 適切な避妊法を実施する意思がないか あるいは実施することが不可能な妊娠の可能性がある女性 3. 妊婦及び授乳婦 4. 治験薬投与開始前に行った妊娠検査の結果が陽性である女性 5. パートナーが妊娠可能な女性であって 治験期間中及び治験終了後少なくとも 3 ヵ月間 適切な避妊法を用いる意思がないか あるいは用いることができない男性 6. ダサチニブの投与に障害となる重度の合併症や感染症がある患者 7. コントロール不良又は重度の心疾患 8. CML に関連しない出血性疾患の既往 9. CML 以外の治療困難な悪性腫瘍 10. これまでに移行期又は急性期 CML と診断されたことがある患者 724 例が登録され 670 例が無作為化され 各投与群に割り付られた うち 662 例がダサチニブの投与を受けた 1. 使用薬剤ダサチニブ錠 :20 mg 錠及び 50 mg 錠 2. 用法 用量及び投与期間 1 回 50 mg 又は 70 mg の 1 日 2 回投与 あるいは 1 回 100 mg 又は 140 mg の 1 日 1 回投与を開始用量とし 疾患の増悪がみられた場合 あるいは副作用が発現した場合 100 mg QD では 1 回 80 ~140 mg 140 mg QD では 1 回 80~180 mg まで 50 mg BID では 1 回 40~70 mg まで 70 mg BID では 1 回 40~90 mg までの範囲で増減量を可とした 但し投与回数の変更は行わなかった 投与は 用量調節にも関わらず 疾患の増悪あるいは許容できない副作用の発現がみられるまで 又は投与中止基準に該当するまで継続する 有効性主要評価項目 :6 ヵ月間以上の観察期間における MCyR 率細胞遺伝学的効果は 可能な限り 20 個以上の骨髄試料中の分裂中期細胞により評価する 細胞遺伝学的効果に関する定義を以下に示す 細胞遺伝学的寛解の分類骨髄中分裂中期細胞における Ph+ 染色体の割合 CCyR 0% PCyR > 0% < 35% Minor CyR > 35% < 65% Minimal CyR > 65% < 95% No Response > 95% < 100% 上記の CCyR と PCyR を合わせて MCyR とする

31 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 31 表 試験方法の概略 ( つづき ) 項目有効性 安全性の評価項目 解析方法 治験期間 内容副次評価項目 :CHR 率 MCyR が得られるまでの期間 MCyR 及び CHR の持続期間 PFS OS 血液学的効果 : 以下の基準のすべてに該当し 当該状態を 4 週間以上持続した場合に CHR を得たと判断する 白血球数が施設上限以下 血小板数が 450,000/mm 3 未満 末梢血中に芽球又は前骨髄球を認めない 末梢血中の骨髄球及び後骨髄球の和が 5% 未満 末梢血中の好塩基球が 20% 未満 肝腫大及び脾腫を含む髄外白血病を認めない安全性 : 有害事象 臨床検査値の異常変動 有害事象による投与中止 減量 中断解析対象有効性評価対象例 : 全割付症例安全性評価対象例 : 全投与症例 1 日 1 回投与と 1 日 2 回投与 及び 1 日 100 mg と 140 mg における MCyR 率の差を 95% 信頼区間とともに算出する 1 日 1 回投与と 1 日 2 回投与の差の信頼区間の下限値が-15% 以上の場合 1 日 1 回投与は 1 日 2 回投与に比較して非劣性であるとした CHR 率は投与スケジュール別 1 日投与量別及び各投与群別に算出する MCyR 及び CHR が得られるまでの期間 持続期間 PFS OS については Kaplan-Meier 法を用いて中央値及び 95% 信頼区間を求める 安全性 : 有害事象は NCI CTC Version 3.0 に基づいて重症度を判定する 有害事象のコーディングには MedDRA Version 9.1 を用いる 2005 年 7 月 13 日から 症例の内訳 症例の内訳を図 及び表 に示す 図 症例の内訳 組み入れ症例数 N = 724 無作為化 N = 670 無作為化せず N = 54 1 日 1 回投与 N = 日 2 回投与 N = mg 投与 N = mg 投与 N = mg 2 回投与 N = mg 2 回投与 N = 168 投与せず N = 1 不適格 投与せず N = 4 同意撤回 2 不適格 2 投与せず N = 2 不適格同意撤回 投与せず N = 1 不適格 100 mg QD 解析対象 N= mg QD 解析対象 N= mg BID 解析対象 N= mg BID 解析対象 N=167

32 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 32 表 2.4-2: 症例の内訳 症例数 (%) QD BID 100 mg 140 mg 計 50 mg 70 mg 計 投与例 166 (100) 163 (100) 329 (100) 166 (100) 167 (100) 333 (100) 投与中 140 (84.3) 131 (80.4) 271 (82.4) 136 (81.9) 129 (77.2) 265 (79.6) 投与中止 26 (15.7) 32 (19.6) 58 (17.6) 30 (18.1) 38 (22.8) 68 (20.4) 疾患の増悪 9 ( 5.4) 11 ( 6.7) 20 ( 6.1) 8 ( 4.8) 7 ( 4.2) 15 ( 4.5) 副作用 7 ( 4.2) 12 ( 7.4) 19 ( 5.8) 11 ( 6.6) 19 (11.4) 30 ( 9.0) 因果関係のない有害事象 1 ( 0.6) 3 ( 1.8) 4 ( 1.2) 2 ( 1.2) 4 ( 2.4) 6 ( 1.8) 医師判断 1 ( 0.6) 0 1 ( 0.3) 患者の要望 2 ( 1.2) 2 ( 1.2) 4 ( 1.2) 4 ( 2.4) 3 ( 1.8) 7 ( 2.1) その他 6 ( 3.6) 4 ( 2.5) 10 ( 3.0) 5 ( 3.0) 5 ( 3.0) 10 ( 3.0) 本治験では 2005 年 7 月 13 日から 20 年月日までの間に計 724 例が登録され うち 670 例が 4 つの治療群のいずれかに無作為に割り付けられた イマチニブ抵抗性例及び不耐容例が 1 日 1 回投与群及び 1 日 2 回投与群間 さらに 1 日 100 mg 投与群及び 1 日 140 mg 投与群間で均一になるよう割付を行った 観察期間が 8 ヵ月以上になった * データ締切日の時点で投与継続中の症例は QD 群及び BID 群で それぞれ 82% 及び 80% であった 1 日用量別では 100 mg 群及び 140 mg 群で それぞれ 83% 及び 79% であり 投与群別では 100 mg QD 群が最も治療継続中の症例が多かった 投与中止例及び中止理由に群間で大きな差は見られなかったが ダサチニブと因果関係の否定できない有害事象による中止は 70 mg BID 群で高かった 人口統計学的特性 解析対象症例の人口統計学的特性を表 に示す 表 人口統計学的特性 QD BID 100 mg 140 mg 計 50 mg 70 mg 計 N = 167 N = 167 N = 334 N = 168 N = 168 N = 336 年齢 平均 中央値 最小 - 最大 SD < 21 1 ( 0.6) 3 ( 1.8) 4 ( 1.2) 0 3 ( 1.8) 3 ( 0.9) (24.0) 50 (29.9) 90 (26.9) 47 (28.0) 45 (26.8) 92 (27.4) (47.9) 75 (44.9) 155 (46.4) 83 (49.4) 77 (45.8) 160 (47.6) (25.7) 26 (15.6) 69 (20.7) 30 (17.9) 34 (20.2) 64 (19.0) > 75 3 ( 1.8) 13 ( 7.8) 16 ( 4.8) 8 ( 4.8) 9 ( 5.4) 17 ( 5.1) 不明 * 新薬承認情報提供時に置き換え

33 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 33 表 人口統計学的特性 ( つづき ) QD BID 100 mg 140 mg 計 50 mg 70 mg 計 性別 男性 84 (50.3) 70 (41.9) 154 (46.1) 85 (50.6) 77 (45.8) 162 (48.2) 女性 83 (49.7) 97 (58.1) 180 (53.9) 83 (49.4) 91 (54.2) 174 (51.8) 人種 白人 141 (84.4) 125 (74.9) 266 (79.6) 135 (80.4) 142 (84.5) 277 (82.4) 黒人 8 ( 4.8) 9 ( 5.4) 17 ( 5.1) 10 ( 6.0) 10 ( 6.0) 20 ( 6.0) アメリカ先住民 ( 0.6) 0 1 ( 0.3) アジア人 12 ( 7.2) 25 (15.0) 37 (11.1) 17 (10.1) 14 ( 8.3) 31 ( 9.2) ハワイ 太平洋諸島 その他 5 ( 3.0) 7 ( 4.2) 12 ( 3.6) 4 ( 2.4) 2 ( 1.2) 6 ( 1.8) 不明 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 2 ( 0.6) 1 ( 0.6) 0 1 ( 0.3) 民族 ラテン 5 ( 3.0) 12 ( 7.2) 17 ( 5.1) 5 ( 3.0) 4 ( 2.4) 9 ( 2.7) 非ラテン 53 (31.7) 48 (28.7) 101 (30.2) 45 (26.8) 40 (23.8) 85 (25.3) 不明 109 (65.3) 107 (64.1) 216 (64.7) 118 (70.2) 124 (73.8) 242 (72.0) PS (71.3) 115 (68.9) 234 (70.1) 132 (78.6) 111 (66.1) 243 (72.3) 1 44 (26.3) 51 (30.5) 95 (28.4) 33 (19.6) 53 (31.5) 86 (25.6) 2 4 ( 2.4) 1 ( 0.6) 5 ( 1.5) 3 ( 1.8) 4 ( 2.4) 7 ( 2.1) 不明 イマチニブに対する感受性 初期抵抗性 75 (44.9) 78 (46.7) 153 (45.8) 88 (52.4) 82 (48.8) 170 (50.6) 獲得抵抗性 49 (29.3) 45 (26.9) 94 (28.1) 36 (21.4) 45 (26.8) 81 (24.1) 不耐容 43 (25.7) 44 (26.3) 87 (26.0) 44 (26.2) 41 (24.4) 85 (25.3) 年齢の中央値は QD 群及び BID 群とも 55 歳であり 年齢構成及び男女比も各投与群でほぼ均一に分布していた 症例のほとんど (81%) は白人であり その他の人種もほぼ群間で均一であった ECOG の PS は QD 群では 99% BID 群では 98% が 0 又は 1 であった イマチニブに対する感受性では 初期抵抗性が QD 群及び BID 群でそれぞれ 46% 及び 51% 獲得抵抗性が 28% 及び 24% イマチニブ不耐容がそれぞれ 26% 及び 25% であった 1 日投与量ごとの比較では 100 mg 投与群及び 140 mg 投与群で 初期抵抗性がそれぞれ 49% 及び 48% 獲得抵抗性が 25% 及び 27% イマチニブ不耐容がそれぞれ 26% 及び 25% であった 病歴及び前治療について 表 に示す

34 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 34 表 病歴及び前治療 症例数 (%) QD BID 100 mg 140 mg 計 50 mg 70 mg 計 N = 167 N = 167 N = 334 N = 168 N = 168 N = 336 診断からの期間 ( 月 ) 中央値 最小 - 最大 前治療骨髄移植 10 ( 6.0) 5 ( 3.0) 15 ( 4.5) 13 ( 7.7) 7 ( 4.2) 20 ( 6.0) 放射線療法 0 2 ( 1.2) 2 ( 0.6) 4 ( 2.4) 0 4 ( 1.2) 薬剤 141 (84.4) 147 (88.0) 288 (86.2) 150 (89.3) 147 (87.5) 297 (88.4) 化学療法 39 (23.4) 41 (24.6) 80 (24.0) 52 (31.0) 43 (25.6) 95 (28.3) インターフェロン 87 (52.1) 93 (55.7) 180 (53.9) 87 (51.8) 82 (48.8) 169 (50.3) ヒドロキシカルバミド /anagrelide 125 (74.9) 131 (78.4) 256 (76.6) 130 (77.4) 130 (77.4) 260 (77.4) 本 CA 試験に登録された慢性期 CML 患者は長期の前治療を受けていたが 各前治療を受けた症例の割合は群間でほぼ均一であった いずれの投与群でも ほとんどの症例が化学療法 インターフェロン ヒドロキシカルバミド /anagrelide を含むイマチニブ以外の薬剤による治療を受けていたが 前治療歴においても群間で偏りはなかった イマチニブ抵抗性又は不耐容の理由を表 に示す 表 イマチニブ抵抗性又は不耐容の理由 症例数 (%) QD BID 100 mg 140 mg 計 50 mg 70 mg 計 N = 167 N = 167 N = 334 N = 168 N = 168 N = 336 イマチニブ初期抵抗性 75 (44.9) 78 (46.7) 153 (45.8) 88 (52.4) 82 (48.8) 170 (50.6) 12 ヵ月後 CCyR 得られず 60 (35.9) 54 (32.3) 114 (34.1) 67 (39.9) 63 (37.5) 130 (38.7) 3 ヵ月後 CHR 得られず 5 ( 3.0) 14 ( 8.4) 19 ( 5.7) 4 ( 2.4) 7 ( 4.2) 11 ( 3.3) 4 週後白血球減少せず 1 ( 0.6) 2 ( 1.2) 3 ( 0.9) 1 ( 0.6) 3 ( 1.8) 4 ( 1.2) 6 ヵ月後 MCyR 得られず 36 (21.6) 38 (22.8) 74 (22.2) 45 (26.8) 44 (26.2) 89 (26.5) イマチニブ獲得抵抗性 49 (29.3) 45 (26.9) 94 (28.1) 36 (21.4) 45 (26.8) 81 (24.1) CHR 消失 15 ( 9.0) 21 (12.6) 36 (10.8) 14 ( 8.3) 18 (10.7) 32 ( 9.5) MCyR 消失 (ABL 変異出現 ) 2 ( 1.2) 4 ( 2.4) 6 ( 1.8) 4 ( 2.4) 7 ( 4.2) 11 ( 3.3) MCyR 消失 27 (16.2) 21 (12.6) 48 (14.4) 17 (10.1) 24 (14.3) 41 (12.2) (Ph+ 30% 以上の増加 ) 分子遺伝学的効果消失 (Ph+ 10% 以上の増加 ) 7 ( 4.2) 12 ( 7.2) 19 ( 5.7) 6 ( 3.6) 6 ( 3.6) 12 ( 3.6)

35 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 35 表 イマチニブ抵抗性又は不耐容の理由 ( つづき ) 症例数 (%) QD BID 100 mg 140 mg 計 50 mg 70 mg 計 N = 167 N = 167 N = 334 N = 168 N = 168 N = 336 イマチニブ不耐容 43 (25.7) 44 (26.3) 87 (26.0) 44 (26.2) 41 (24.4) 85 (25.3) 胞隔炎 ( 0.6) 0 1 ( 0.3) 貧血 ( 0.6) 0 1 ( 0.3) 関節痛 / 筋痛 3 ( 1.8) 3 ( 1.8) 6 ( 1.8) 2 ( 1.2) 4 ( 2.4) 6 ( 1.8) 骨痛 0 1 ( 0.6) 1 ( 0.3) 0 1 ( 0.6) 1 ( 0.3) 細気管支炎 ( 0.6) 1 ( 0.3) うつ病 ( 0.6) 0 1 ( 0.3) 好酸球性肺炎 ( 0.6) 1 ( 0.3) 疲労 1 ( 0.6) 0 1 ( 0.3) 疲労 / 片頭痛 ( 0.6) 1 ( 0.3) 体液貯留 1 ( 0.6) 4 ( 2.4) 5 ( 1.5) 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 2 ( 0.6) 消化管症状 2 ( 1.2) 1 ( 0.6) 3 ( 0.9) 6 ( 3.6) 4 ( 2.4) 10 ( 3.0) 頭痛 0 1 ( 0.6) 1 ( 0.3) 肝毒性 6 ( 3.6) 10 ( 6.0) 16 ( 4.8) 8 ( 4.8) 7 ( 4.2) 15 ( 4.5) 肺浸潤 1 ( 0.3) 0 1 ( 0.3) ニューロパシー 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 2 ( 0.6) 好中球減少症 3 ( 1.8) 1 ( 0.6) 4 ( 1.2) 3 ( 1.8) 0 3 ( 0.9) 好中球 / 血小板減少症 1 ( 0.6) 2 ( 1.2) 3 ( 0.9) 1 ( 0.6) 3 ( 1.8) 4 ( 1.2) 肺臓炎 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 2 ( 0.6) 0 1 ( 0.6) 1 ( 0.3) 発疹 17 (10.2) 15 ( 9.0) 32 ( 9.6) 13 ( 7.7) 13 ( 7.7) 26 ( 7.7) 血小板減少症 6 ( 3.6) 3 ( 1.8) 9 ( 2.7) 6 ( 3.6) 4 ( 2.4) 10 ( 3.0) 体重増加 0 1 ( 0.6) 1 ( 0.3) 事象名不明 ( 0.6) 0 1 ( 0.3) 670 例のうち 3 例がイマチニブ抵抗性 不耐容のいずれにも該当していなかった 1 例は実施計画書中の基準には該当しなかったが 治験責任医師の判断によりイマチニブ抵抗性として本治験に組み入れられた 他の 2 例はイマチニブ抵抗性として組み入れられたが イマチニブの投与期間が 43 週であった 1 例と イマチニブ不耐容として組み入れられたが イマチニブの投与量が 400 mg/ 日未満であった 1 例である イマチニブ抵抗性の理由に関しても群間で偏りはなく 初期抵抗性の理由として最も多かったものは 12 ヵ月間の投与にもかかわらず CCyR が得られなかった症例であり 次いで 6 ヵ月間の投与にもかかわらず MCyR が得られなかった症例が多かった 獲得抵抗性の理由として最も多かったものは すべての投与群で 30% 以上の Ph 染色体陽性細胞の増加を伴う MCyR の消失であった さらに イマチニブ不耐容例においても 不耐容の理由に群間で偏りはなかった イマチニブの投与量 投与期間及び最良効果について表 に示す

36 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 36 表 イマチニブの投与量 投与期間及び最良効果 QD BID 100 mg 140 mg 計 50 mg 70 mg 計 N = 167 N = 167 N = 334 N = 168 N = 168 N = 336 最高投与量 < (mg/day) (63.5) 111 (66.5) 217 (65.0) 113 (67.3) 111 (66.1) 224 (66.7) > (36.5) 55 (32.9) 116 (34.7) 55 (32.7) 56 (33.3) 111 (33.0) Unknown 0 1 ( 0.6) 1 ( 0.3) 0 1 ( 0.6) 1 ( 0.3) 投与期間 < 1 36 (21.6) 39 (23.4) 75 (22.5) 40 (23.8) 37 (22.0) 77 (22.9) ( 年 ) (32.9) 58 (34.7) 113 (33.8) 68 (40.5) 60 (35.7) 128 (38.1) > 3 76 (45.5) 68 (40.7) 144 (43.1) 60 (35.7) 71 (42.3) 131 (39.0) Unknown 0 1 ( 0.6) 1 ( 0.3) 最良血液学 CHR 136 (81.4) 138 (82.6) 274 (82.0) 146 (86.9) 141 (83.9) 287 (85.4) 的効果 No Response 28 (16.8) 28 (16.8) 56 (16.8) 17 (10.1) 25 (14.9) 42 (12.5) N (%) Unknown 3 ( 1.8) 1 ( 0.6) 4 ( 1.2) 5 ( 3.0) 2 ( 1.2) 7 ( 2.1) 最良細胞遺 CCyR 40 (24.0) 41 (24.6) 81 (24.3) 27 (16.1) 36 (21.4) 63 (18.8) 伝学的効果 PCyR 36 (21.6) 30 (18.0) 66 (19.8) 38 (22.6) 30 (17.9) 68 (20.2) N (%) Minimal CyR 21 (12.6) 17 (10.2) 38 (11.4) 22 (13.1) 15 ( 8.9) 37 (11.0) Minor CyR 15 ( 9.0) 18 (10.8) 33 ( 9.9) 13 ( 7.7) 12 ( 7.1) 25 ( 7.4) No Response 49 (29.3) 49 (29.3) 98 (29.3) 59 (35.1) 64 (38.1) 123 (36.6) Unknown 6 ( 3.6) 12 ( 7.2) 18 ( 5.4) 9 ( 5.4) 11 ( 6.5) 20 ( 6.0) イマチニブの投与量 投与期間 最良血液学的及び細胞遺伝学的効果に投与群間で偏りは見られなかった 多くの症例でイマチニブの投与量は 400 mg/ 日 ~600 mg/ 日であり いずれの投与群でも約 1/3 の症例が 600 mg/ 日を超えるイマチニブの投与を受けていた イマチニブの投与期間が 3 年を超えた症例の割合は QD 群で 43% BID 群で 39% であった イマチニブの最良細胞遺伝学的 及び血液学的効果に関しても投与群間で差はなく QD 群及び BID 群における MCyR 率は それぞれ 44% 及び 39% CHR 率は 82% 及び 85% であった MCyR 率は イマチニブの 5 年投与時の成績として報告されている値 (69%) より低かった 投与前の血液学的状態 ( 血球数等 ) 及び臨床検査値についても投与群間に差はなかった 薬剤の曝露 ダサチニブの投与量及び投与期間を表 に示す

37 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 37 表 ダサチニブの投与量及び投与期間 平均 1 日投与量 (mg/ 日 ) QD BID 100 mg 140 mg 計 50 mg 70 mg 計 N=166 N=163 N=329 N=166 N=167 N=333 中央値 最小 - 最大 Dose 0-90% 59 (35.5) 84 (51.5) 143 (43.5) 79 (47.6) 96 (57.5) 175 (52.6) Intensity >90-100% 84 (50.6) 68 (41.7) 152 (46.2) 70 (42.2) 63 (37.7) 133 (39.9) > 100% 23 (13.9) 11 (6.7) 34 (10.3) 17 (10.2) 8 (4.8) 25 (7.5) 投与期間 中央値 ( 月 ) 最小 - 最大 曝露期間 中央値 ( 月 ) 最小 - 最大 mg QD 群の平均 1 日投与量の中央値は 99.5 mg と 目標用量に近かったが 他の投与量群では目標投与量よりも低い用量となった Dose Intensity が 90% 以下であった症例は QD 群で 143 例 (44%) であったのに対し BID 群では 175 例 (53%) であった QD 群及び BID 群とも 100 mg 投与の方が 140 mg 投与に比べ Dose Intensity が高かった ダサチニブの投与期間の中央値は QD 群及び BID 群で同程度であり それぞれ 8.28 ヵ月及び 8.18 ヵ月であった 投与中断期間を除いた曝露期間の中央値も QD 群及び BID 群で同程度であり それぞれ 7.56 ヵ月及び 7.06 ヵ月であったが 投与群別では 1 回 70 mg 1 日 2 回投与群で 6.6 ヵ月と 他の投与群に比べ短かった ダサチニブの減量 中断及び増量について表 に示す 表 ダサチニブの用量調節 症例数 (%) QD BID 100 mg 140 mg 計 50 mg 70 mg 計 N = 166 N = 163 N = 329 N = 166 N = 167 N = 333 減量した症例 49 (29.5) 77 (47.2) 126 (38.3) 68 (41.0) 92 (55.1) 160 (48.0) 1 回 11 ( 6.6) 13 ( 8.0) 24 ( 7.3) 6 ( 3.6) 6 ( 3.6) 12 ( 3.6) 2 回 10 ( 6.0) 9 ( 5.5) 19 ( 5.8) 7 ( 4.2) 12 ( 7.2) 19 ( 5.7) 3 回 12 ( 7.2) 12 ( 7.4) 24 ( 7.3) 7 ( 4.2) 9 ( 5.4) 16 ( 4.8) 4 回以上 16 ( 9.6) 43 (26.4) 59 (17.9) 48 (28.9) 65 (38.9) 113 (33.9) 投与ミス 1 ( 0.6) 0 1 ( 0.3) 3 ( 1.8) 4 ( 2.4) 7 ( 2.1) 血液毒性 36 (21.7) 55 (33.7) 91 (27.7) 44 (26.5) 53 (31.7) 97 (29.1) 減量理非血液毒性 11 ( 6.6) 22 (13.5) 33 (10.0) 20 (12.0) 31 (18.6) 51 (15.3) 由不明 ( 0.6) 1 ( 0.6) 2 ( 0.6) その他 1 ( 0.6) 0 1 ( 0.3) 0 3 ( 1.8) 3 ( 0.9)

38 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 38 表 ダサチニブの用量調節 ( つづき ) 症例数 (%) QD BID 100 mg 140 mg 計 50 mg 70 mg 計 N = 166 N = 163 N = 329 N = 166 N = 167 N = 333 投与中断した症例 85 (51.2) 105 (64.4) 190 (57.8) 102 (61.4) 114 (68.3) 216 (64.9) 1 回 28 (16.9) 30 (18.4) 58 (17.6) 9 ( 5.4) 8 ( 4.8) 17 ( 5.1) 2 回 15 ( 9.0) 21 (12.9) 36 (10.9) 12 ( 7.2) 18 (10.8) 30 ( 9.0) 3 回 20 (12.0) 14 ( 8.6) 34 (10.3) 23 (13.9) 20 (12.0) 43 (12.9) 4 回以上 22 (13.3) 40 (24.5) 62 (18.8) 58 (34.9) 68 (40.7) 126 (37.8) 誤投与 9 ( 5.4) 5 ( 3.1) 14 ( 4.3) 3 ( 1.8) 1 ( 0.6) 4 ( 1.2) 血液毒性 44 (26.5) 60 (36.8) 104 (31.6) 60 (36.1) 58 (34.7) 118 (35.4) 中断非血液毒性 30 (18.1) 39 (23.9) 69 (21.0) 35 (21.1) 54 (32.3) 89 (26.7) 理由不明 ( 0.6) 0 1 ( 0.3) その他 2 ( 1.2) 1 ( 0.6) 3 ( 0.9) 3 ( 1.8) 1 ( 0.6) 4 ( 1.2) 用量増量 25 (15.1) 15 ( 9.2) 40 (12.2) 20 (12.0) 11 ( 6.6) 31 ( 9.3) 誤投与 ( 0.6) 1 ( 0.6) 2 ( 0.6) 血液毒性 1 ( 0.6) 0 1 ( 0.3) 増量理由 CHR 5 ( 3.0) 5 ( 3.1) 10 ( 3.0) 2 ( 1.2) 1 ( 0.6 ) 3 ( 0.9) 白血球 6 ( 3.6) 2 ( 1.2) 8 ( 2.4) 3 ( 1.8) 1 ( 0.6) 4 ( 1.2) MCyR 未達 12 ( 7.2) 6 ( 3.7) 18 ( 5.5) 13 ( 7.8) 7 ( 4.2) 20 ( 6.0) 不明 1 ( 0.6) 0 1 ( 0.3) その他 0 2 ( 1.2) 2 ( 0.6) 1 ( 0.6) 1 ( 0.6) 2 ( 0.6) 副作用による初回減量 / 中断までの期間 減量 / 中断例数 N (%) 78 (47.0) 102 (62.6) 180 (54.7) 98 (59.0) 114 (68.3) 212 (63.7) 中央値 ( 日 ) 最小 - 最大 ( 日 ) ヵ月未満 N (%) 24 (14.5) 51 ( 31.3) 75 (22.8) 45 (27.1) 52 (31.1) 97 (29.1) 1-2 ヵ月 N (%) 20 (12.0) 22 (13.5) 42 (12.8) 26 (15.7) 36 (21.6) 62 (18.6) 2 ヵ月超 N (%) 34 (20.5) 29 (17.8) 63 (19.1) 27 (16.3) 26 (15.6) 53 (15.9) 副作用による初回中断期間 減量 / 中断例数 N (%) 78 (47.0) 101 (62.0) 179 (54.4) 97 (58.4) 113 (67.7) 210 (63.1) 中央値 ( 日 ) 最小 - 最大 ( 日 ) ダサチニブの用量を減量した症例は QD 群 BID 群でそれぞれ 38% 及び 48% であった 1 日用量別では 100 mg 投与群で 35% 140 mg 投与群で 51% であった 初回減量の理由として 全体では血液毒性によるものが 28% 非血液毒性によるものが 13% で 非血液毒性としては胸水 (17 例 ) 皮疹(6 例 ) 下痢(5 例 ) が多かった 4 回以上の減量は 70 mg BID 群で最も多く 100 mg QD 群で最も少なかった ダサチニブの投与を中断した症例は QD 群 BID 群でそれぞれ 58% 及び 65% であった 1 日用量別では 100 mg 投与群で 56% 140 mg 投与群で 66% であった 初回中断の理由として 全体

39 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 39 では血液毒性によるものが 34% 非血液毒性によるものが 24% で 非血液毒性としては胸水 (24 例 ) 皮疹(12 例 ) 頭痛(11 例 ) 下痢(11 例 ) が多かった 4 回以上の中断は 70 mg BID 群で最も多く 100 mg QD 群で最も少なかった 全体として ダサチニブの投与中断 減量は 100 mg QD 群で最も少なく また 中断 減量回数も 100 mg QD 群で最も少なかった ダサチニブの用量を増量した症例は QD 群 BID 群でそれぞれ 12% 及び 9% であった 1 日用量別では 100 mg 投与群で 14% 140 mg 投与群で 8% であった 増量は 100 mg QD 群で最も多く 70 mg BID 群で最も少なかった 初回減量 / 中断までの期間の中央値は QD 群 BID 群でそれぞれ 38 日及び 34 日であった QD 群の中では 100 mg 投与群の方が 140 mg 投与群に比べ長かったが BID 群では用量による差はほとんどなかった 初回中断の期間の中央値は各投与群でいずれも 14 又は 15 日であった 治験継続中の症例数 中断 減量及び増量した症例数の割合について 100 mg QD 投与群と 70 mg BID 群との比較を表 に示す 表 日 1 回 100 mg 投与群と 1 日 2 回 70mg 投与群との比較 100 mg QD 70 mg BID 治療継続中の症例 mg QD - 70 mg BID(95% 信頼区間 ) +7.1% (-1.3%, +15.5%) 投与中断症例 mg QD - 70 mg BID(95% 信頼区間 ) -17.1% (-27.4%, -6.7%) 用量減量症例 mg QD - 70 mg BID(95% 信頼区間 ) -25.6% (-35.8%, -15.3%) 用量増加症例 mg QD - 70 mg BID(95% 信頼区間 ) +8.5% (+1.9%, +15.1%) 治療継続中の症例及び用量増加症例は 100 mg QD 群が多く 投与中断症例及び用量減量症例は 70 mg BID 群が多かった 有効性の結果 全症例 全症例における細胞遺伝学的及び血液学的効果を表 に示す 表 全症例における細胞遺伝学的及び血液学的効果 症例数 (%) 投与回数 1 日用量 QD BID 100 mg 140 mg 効果 N = 334 N = 336 N = 335 N = 335 MCyR 191 (57) 183 (54) 188 (56) 186 (56) CCyR 143 (43) 145 (43) 139 (41) 149 (44) CHR 293 (88) 300 (89) 304 (91) 289 (86)

40 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 40 QD 群と BID 群でダサチニブの有効性に差は認められず MCyR 率 CHR 率はそれぞれ 57% 及び 54% 88% 及び 89% であった 1 日投与量においても差は認められず 100 mg 投与群及び 140 mg 投与群の MCyR 率はいずれも 56% CHR 率はそれぞれ 91% 及び 86% であった イマチニブ抵抗性例 1 細胞遺伝学的効果イマチニブ抵抗性例における最良細胞遺伝学的効果を表 に示す 表 最良細胞遺伝学的効果 ( イマチニブ抵抗性例 ) 症例数 (%) 最良細胞遺伝学的 QD BID 100 mg 140 mg Total 50 mg 70 mg Total 効果 N = 124 N = 123 N = 247 N = 124 N = 127 N = 251 MCyR 66 (53) 62 (50) 128 (52) 58 (47) 65 (51) 123 (49) CCyR 42 (34) 44 (36) 86 (35) 43 (35) 50 (39) 93 (37) PCyR 24 (19) 18 (15) 42 (17) 15 (12) 15 (12) 30 (12) Minor CyR 11 (9) 9 (7) 20 (8) 8 (6) 9 (7) 17 (7) Minimal CyR 17 (14) 12 (10) 29 (12) 21 (17) 13 (10) 34 (14) No Response 22 (18) 26 (21) 48 (19) 28 (23) 25 (20) 53 (21) 評価不能 8 (6) 14 (11) 22 (9) 9 (7) 15 (12) 24 (10) QD 群及び BID 群におけるダサチニブの細胞遺伝学的効果は類似しており CCyR 率は QD 群で 35% BID 群で 37% また PCyR 率は QD 群で 17% BID 群で 12% であった 1 日投与量別では 100 mg 投与群及び 140 mg 投与群における CCyR 率はそれぞれ 34% 及び 38% PCyR 率は 16% 及び 13% であった QD 群と BID 群の MCyR 率の差は +2.8% 信頼区間は-6% % であり 信頼区間の下限が-15% 以上であることから 本治験の主要目的である QD 群における MCyR 率は BID 群に対し非劣性であることが証明された ( 表 ) 表 イマチニブ抵抗性例における各投与スケジュールの細胞遺伝学的効果 QD BID N = 247 N = 251 MCyR 128 (51.8%) 123 (49.0%) 95% 信頼区間 45.4% % 42.7% % MCyR の差 2.8% 95% 信頼区間 -6.0% % 各 1 日用量 (100 mg 及び 140 mg) 別に見ても QD 群の BID 群に対する非劣性はイマチニブ抵抗性症例でも同様の結果となった Gail and Simon test の結果 投与スケジュールと 1 日投与量の間に関連性はなく 投与スケジュールの効果は 1 日投与量の違いに依存しなかった イマチニブ抵抗性例における 1 日投与量別の細胞遺伝学的効果を表 に示す

41 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 41 表 イマチニブ抵抗性例における 1 日投与量別の細胞遺伝学的効果 1 日 100 mg 1 日 140 mg N = 248 N = 250 MCyR 124 (50.0%) 127 (50.8%) 95% 信頼区間 43.6% % 44.4% % MCyR の差 -0.8% 95% 信頼区間 -9.6% % 1 日投与量 100 mg 群と 140 mg 群の MCyR 率の差は-0.8% 信頼区間は-9.6% % であり 信頼区間の下限が-15% 以上であることから 100 mg 投与における MCyR 率は 140mg 投与に対し非劣性であることが証明され 本治験の副次目的は達成された BID 群に対する QD 群の非劣性 及び 140 mg 群に対する 100 mg 群の非劣性は全症例における解析でも同じ結果が得られた 安全性の解析において 100 mg QD で忍容性が高いという結果が得られたため この用法 用量における細胞遺伝学的効果を 現在欧米で承認されている用法 用量である 70 mg BID と比較した ( 表 ) 表 mg QD 及び 70 mg BID 投与における細胞遺伝学的効果 100 mg QD 70 mg BID N = 124 N = 127 MCyR 66 (53%) 65 (51%) MCyR の差 (95% 信頼区間 ) +2.0% ( %) CCyR 42 (34%) 50 (39%) CCyR の差 (95% 信頼区間 ) -5.5% ( %) MCyR 率の差の信頼区間は 0 を挟み また下限値は-15% 以内であったことから 100 mg QD における MCyR 率は 1 回 70 mg BID に対し非劣性であった 各投与群のイマチニブ抵抗性例における MCyR に到達するまでの期間を図 に示す 実施計画書に従い 3 及び 6 ヵ月目の細胞遺伝学的効果から算出した MCyR が得られたイマチニブ抵抗性例における MCyR が得られるまでの期間の中央値は QD 群 BID 群ともに 2.8 ヵ月であった 同様に 100 mg 投与群及び 140 mg 投与群のイマチニブ抵抗性例における MCyR が得られるまでの期間の中央値もともに 2.8 ヵ月であった 100 mg QD 群で MCyR が得られた 66 例 及び 70 mg BID 群で MCyR が得られた 65 例における MCyR が得られるまでの期間の中央値もともに 2.8 ヵ月であった

42 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 42 図 イマチニブ抵抗性例における MCyR に到達するまでの期間 2 血液学的効果各投与群における最良血液学的効果を表 に示す 表 イマチニブ抵抗性例における最良血液学的効果 症例数 (%) QD BID 最良血液学的 100 mg 140 mg 計 50 mg 70 mg 計 効果 N = 124 N = 123 N = 247 N = 124 N = 127 N = 251 CHR 107 (86) 105 (85) 212 (86) 113 (91) 111 (87) 224 (89) no CHR 17 (14) 18 (15) 35 (14) 11 (9) 16 (13) 27 (11) 各投与群における血液学的効果はほぼ等しく QD 群及び BID 群における CHR 率は 86% 及び 89% であった 1 日用量別の比較では 100 mg 投与群で 89% 140 mg 投与群で 86% であった 100 mg QD 群及び 70 mg BID 群の CHR 率は それぞれ 86% 及び 87% であった 各投与群における CHR に達するまでの期間の中央値はほぼ等しく 100 mg QD 群で CHR が得られた 107 例における CHR に達するまでの期間の中央値は 0.5 ヵ月 70 mg BID 群で CHR が得

43 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 43 られた 111 例における CHR が得られるまでの期間の中央値は 0.7 ヵ月であった 3 効果持続期間 MCyR の持続期間について図 に示す 図 イマチニブ抵抗性例における MCyR 持続期間 QD 群及び BID 群における MCyR の持続期間は類似しており QD 群では 1~268 日以上 BID 群では 1~288 日以上であった QD 群において MCyR が得られた 128 例中 3 例 及び BID 群において MCyR が得られた 123 例中 3 例で疾患の増悪が見られた 1 日投与量別では 100 mg 投与群において MCyR が得られた 124 例中で疾患の増悪は見られなかったが 140 mg 投与群において MCyR が得られた 127 例中 6 例で疾患の増悪が見られた ( 表 ) 表 MCyR が得られた後の疾患の増悪 投与群 MCyR が得られた症例数 疾患の増悪がみられた症例数 100 mg QD (N = 167) mg QD (N = 167) mg BID (N = 168) mg BID (N = 168) 65 3

44 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 44 QD 群において CHR が得られた 212 例中 11 例 及び BID 群において CHR が得られた 224 例中 15 例で疾患の増悪が見られた 1 日投与量別では 100 mg 投与群において CHR が得られた 220 例中 12 例 140 mg 投与群において CHR が得られた 216 例中 14 例で疾患の増悪がみられた CHR の持続期間は QD 群及び BID 群 100 mg 投与群及び 140 mg 投与群 さらに各投与群間で大きな差はなかった 4 無増悪生存期間 (PFS) QD 群及び BID 群の無増悪生存期間について図 に示す 図 QD 群及び BID 群の無増悪生存期間 QD 群及び BID 群における PFS に差は見られなかった 疾患の増悪または死亡のリスクは類似しており BID 群に対する QD 群のハザード比は 0.84(95% 信頼区間 : ) であった PFS の中央値はいずれの群でも算出できなかった 100 mg 投与群及び 140 mg 投与群の無増悪生存期間 (PFS) について図 に示す

45 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 45 図 mg 投与群及び 140 mg 投与群の無増悪生存期間 100 mg 投与群及び 140 mg 投与群における疾患の増悪又は死亡のリスクに差は見られず 140 mg 投与群に対する 100 mg 投与群のハザード比は 0.78(95% 信頼区間 : ) であった 各投与群における疾患の増悪又は死亡例について表 に示す 表 イマチニブ抵抗性例における疾患の増悪の理由 症例数 (%) QD BID N = 247 N = mg 140 mg 100 mg 140 mg N = 124 N = 123 N = 124 N = 127 疾患が増悪又は死亡した症例数 11 ( 8.9) 11 ( 8.9) 11 ( 8.9) 16 (12.6) 死亡 1 ( 0.8) 1 ( 0.8) 3 ( 2.4) 7 ( 5.5) 移行期又は急性期への悪化 1 ( 0.8) 4 ( 3.3) 1 ( 0.8) 2 ( 1.6) 投与中止後の疾患の増悪 3 ( 2.4) その他の疾患の増悪 Ph+ 分裂中期細胞の 30% 以上増加 ( 0.8) 0 白血球数の増加 4 ( 3.2) 4 ( 3.3) 5 ( 4.0) 4 ( 3.1) CHR の喪失 2 ( 1.6) 2 ( 1.6) 1 ( 0.8) 2 ( 1.6) MCyR の喪失 ( 0.8)

46 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 46 イマチニブ抵抗性例のうち 49 例で疾患の増悪又は死亡例が見られた QD 群及び BID 群 また 100 mg 投与群及び 140 mg 投与群の間で疾患の増悪又は死亡例に差は見られなかった 疾患増悪の理由で多かったものは白血球数の増加 死亡及び移行期又は急性期への移行であった 血液学的に疾患の増悪が確認される前に死亡した症例は以下のとおりである 100 mg QD 群 : 幹細胞移植後の死亡 140 mg QD 群 : 心停止 ( 因果関係 : 関連ないらしい ) 及び呼吸困難 ( 因果関係 : 関連あるかもしれない ) 50 mg BID 群 : 自殺 ( 因果関係 : 関連ないらしい )1 例 肺炎 ( 因果関係 : 関連なし )1 例 突然死 ( 因果関係 : 関連あるかもしれない ) 及び感染 ( 因果関係 : 関連なし )1 例 70 mg BID 群 : うっ血性心不全 心房細動 呼吸困難 脳虚血及び敗血症 ( 因果関係 : すべて関連ないらしい )1 例 結核の再発及び肝不全 1 例 発熱性好中球減少症による敗血症 ( 因果関係 : 関連あるかもしれない )1 例 うっ血性心不全及び頚部痛 ( 因果関係 : 関連あるかもしれない ) 及び発熱 ( 因果関係 : 関連なし )1 例 大腸壊死 ( 因果関係 : 関連あるかもしれない )1 例 敗血性ショック及び感染性大腸炎 ( 因果関係 : 関連あるかもしれない )1 例 好中球減少 血小板減少 発熱性好中球減少 盲腸炎 胸水及び腹水 ( 因果関係 : すべて関連なし )1 例 5 全生存期間 (OS) QD 群の 247 例中 5 例 BID 群の 251 例中 13 例で死亡例が認められた 1 日投与量別では 100 mg 投与群の 248 例中 8 例 140 mg 投与群の 250 例中 10 例で死亡例が認められた 100 mg QD 群では 3 例 70 mg BID 群では 8 例で死亡が認められた イマチニブ抵抗性例及び全症例において 投与スケジュールごと 1 日投与量ごと さらに各投与群間で全生存期間に差は認められなかった 6BCR-ABL の突然変異本治験においてイマチニブ抵抗性は臨床的な基準に基づいて決定したが イマチニブ抵抗性例の遺伝的背景を調査するため BCR-ABL の変異を投与前及び疾患の増悪時又は治験中止時に調べた 投与前に BCR-ABL 変異を有する症例における MCyR 率を表 に示す

47 ダサチニブ水和物 Study CA ISR Page 47 表 投与前の BCR-ABL 変異と MCyR 率 MCyR が得られた症例 (%) QD BID 100 mg 140 mg 計 50 mg 70 mg 計 全投与症例 98/166 (59) 93/163 (57) 191/329 (58) 90/166 (54) 93/167 (56) 183/333 (55) 変異無し 59/ 95 (62) 54/ 86 (63) 113/181 (62) 50/ 83 (60) 57/ 94 (61) 107/177 (60) イマチニブ抵抗 性との関連が不明の変異 0 1/ 1 (100) 1/ 1 (100) 2/ 2 (100) 3/ 4 (75) 5/ 6 (83) イマチニブ抵抗性変異 24/ 49 (49) 22/ 51 (43) 46/100 (46) 23/ 60 (38) 20/ 45 (44) 43/105 (41) M244V 2/ 6 (33) 3/ 7 (43) 5/ 13 (38) 2/ 2 (100) 1/ 4 (25) 3/ 6 (50) G250E 3/ 6 (50) 2/ 9 (22) 5/ 15 (33) 1/ 6 (17) 3/ 10 (30) 4/ 16 (25) Q252H 0 0/ 2 ( 0) 0/ 2 ( 0) 主な V299L / 1 ( 0) 0/ 1 ( 0) 変異 T315I 0/ 5 ( 0) 0/ 4 ( 0) 0/ 9 ( 0) 0/ 5 ( 0) 0/ 1 ( 0) 0/ 6 ( 0) F317L 0/ 2 ( 0) 0/ 1 ( 0) 0/ 3 ( 0) 0/ 1 ( 0) 1/ 2 (50) 1/ 3 (33) M351T 1/ 7 (14) 3/ 8 (38) 4/ 15 (27) 7/ 10 (70) 4/ 8 (50) 11/ 18 (61) H396P/R 4/ 5 (80) 2/ 4 (50) 6/ 9 (67) 2/ 5 (40) 1/ 2 (50) 3/ 7 (43) 種々の遺伝子変異を有する症例で いずれの投与群においても細胞遺伝学的及び血液学的効果が認められたが T315I の変異を有する症例では MCyR は得られなかった イマチニブ抵抗性変異を有する症例における QD 群及び BID 群の MCyR 率は イマチニブ抵抗性例で 47% 及び 40% 全症例で 46% 及び 41% であった また QD 群及び BID 群の CHR 率はイマチニブ抵抗性例で 84% 及び 89% 全症例で 84% 及び 90% であった 1 日投与量別では イマチニブ抵抗性変異を有する症例における 100 mg 投与群及び 140 mg 投与群の MCyR 率は イマチニブ抵抗性例で 43% 及び 44% 全症例でも 43% 及び 44% であった また 100 mg 投与群及び 140 mg 投与群の CHR 率はイマチニブ抵抗性例で 88% 及び 86% 全症例で 88% 及び 85% であった 疾患の増悪が見られた 59 例のうち 9 例で投与前及び増悪時に BCR-ABL 遺伝子を調べた 9 例中 5 例で疾患の増悪時に T315I の変異が認められた イマチニブ不耐容例 1 細胞遺伝学的効果イマチニブ不耐容例における最良細胞遺伝学的効果を表 に示す