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1 アズマネックスツイストヘラー 100 μg60 吸入 アズマネックスツイストヘラー 200 μg60 吸入 第 2 部 CTD の概要 (7) 臨床概要 6 個々の試験のまとめ シェリング プラウ株式会社

2 目次 略語一覧表 個々の試験のまとめ 臨床試験一覧表 臨床薬物動態 (PK) 試験 第 I 相単回投与試験 (JPC ) 第 I 相連続投与試験 (JPC ) プレドニン比較試験 (C -049)( 原題 :Multiple-dose safety and tolerance study of mometasone furoate and lactose powder administered by dry powder inhaler in volunteers with symptoms of moderate asthma) 臨床薬力学 (PD) 試験 抗原誘発反応試験 (I -402)( 原題 :Effect of inhaled mometasone furoate (SCH 32088) dry powder on allergen-induced asthmatic responses and airway inflammation (protocol I -402) ) 有効性及び安全性試験 申請する適応症に関する比較対照試験 第 Ⅱ 相試験 (JPC ) BDP 効力比較試験 (JPC ) 気管支喘息を対象としたフランカルボン酸モメタゾン DPI とプロピオン酸フルチカゾン DPI との比較試験 (JPC ) 申請する適応症に関するオープンラベル試験 喘息患者に対する臨床薬理試験 (JPC ) 高齢喘息患者に対する臨床薬理試験 (JPC ) ステロイド未使用対象試験 (JPC ) 高用量投与試験 (JPC ) 長期投与試験 (JPC ) その他の臨床試験 海外比較試験 用量設定試験 (C -134)( 原題 :Placebo-controlled, dose ranging study of mometasone furoate (SCH 32088) dry powder compared to beclomethasone dipropionate (VANCERIL ) in the treatment of asthma in subjects previously maintained on inhaled corticosteroids) FP との比較試験 (I -111)( 原題 :Efficacy and safety of mometasone furoate (SCH 32088) dry powder and fluticasone propionate powder in the treatment of asthma) 高用量投与試験 (I -113)( 原題 :Efficacy and safety of three daily dose levels of mometasone furoate (SCH 32088) dry powder in the treatment of asthmatics requiring high dose inhaled corticosteroids) 海外長期投与試験 i

3 長期投与試験 (Cff*-135)( 原題 :Long-term safety study OF mometasone furoate dry powder(sch 32088) and beclomethasone dipropionate (VANCERIL ) in the treatment of asthma in subjects previously maintained on inhaled corticosteroids) 長期投与試験 (C -136)( 原題 :Placebo-controlled efficacy and safety study with long-term safety evaluation of mometasone furoate (SCH 32088) dry powder in the treatment of asthma in subjects previously maintained on inhaled beta-agonists) 長期投与試験 (C -137)( 原題 :Placebo-controlled efficacy and safety study with long-term safety evaluation of mometasone furoate (SCH 32088) dry powder in reducing oral steroid requirements in subjects with severe asthma) 骨塩量の検討試験 (C -210)( 原題 :A two-year study on the effects of mometasone furoate(sch 32088) dry powder inhaler (MF DPI) on bone density in adult asthmatics) 骨塩量の検討試験 (C -302)( 原題 :Two-year study on the effects of mometasone furoate dry powder inhaler (MF DPI) on bone density in young adult asthmatics) 参考文献 ii * 新薬承認情報提供時に置き換え

4 略語 略語一覧表 (1 of 4) 省略していない表現 A/G Albumin-globulin ratio( アルブミン - グロブリン比 ) ACTH Adrenocorticotropic hormone( 副腎皮質刺激ホルモン ) Al-p(ALP) Alkaline phosphatase( アルカリ性フォスファターゼ ) ALT Alanine aminotransferase( アラニンアミノ基転移酵素 ) ANOVA Analysis of variance( 分散分析 ) AST Asparate aminotransferase( アスパラギン酸アミノ基転移酵素 ) ATS All treated subjects( 全ての投与された患者集団 ) AUC Area under the blood concentration-time curve( 血中濃度曲線下面積 ) AUC 0-12hr (0~12 時間までの血中濃度曲線下面積 ) AUC 0-24hr (0~24 時間までの血中濃度曲線下面積 ) AUC 0- (0~ までの血中濃度曲線下面積 ) AUC 0-t (0~t 時間までの血中濃度曲線下面積 ) BDP Beclometasone dipropionate( プロピオン酸ベクロメタゾン ) BDP-MDI BDP-CFC BDP-HFA Beclometasone dipropionate metered-dose inhaler( プロピオン酸ベクロメタゾン定量噴霧式吸入剤 ) Beclometasone dipropionate chlorofluorocarbon( 特定フロンをプロペラントとするプロピオン酸ベクロメタゾン定量噴霧剤 ) Beclometasone dipropionate hydrofluoroalkane( 代替フロンをプロペラントとするプロピオン酸ベクロメタゾン定量噴霧剤 ) BMD Bone mineral density( 骨密度 ) BMI Body mass index( 体容量指数 ) BUD Budesonide( ブデソニド ) BUD-DPI Budesonide dry powder inhaler( ブデソニド吸入用散剤 ) BUN Blood urea nitrogen( 血中尿素窒素 ) C2 Cervical vertebrae 2( 第 2 頚椎 ) C 2hr Plasma concentration at 2 hours after inhalation( 吸入 2 時間後の血漿中濃度 ) C max Maximum drug concentration( 最高血漿中濃度 ) CAE Clinical asthma exacerbation( 臨床的喘息悪化 ) CBC Complete blood count( 完全血球算定 ) CFC Chlorofluorocarbon( クロロフルオロカーボン ) CFC MDI Chlorofluorocarbon metered dose inhaler( 特定フロン使用定量噴霧式吸入剤 ) CI Confidence interval( 信頼区間 ) COPD Chronic obstructive pulmonary disease( 慢性閉塞性肺疾患 ) CPK Creatine phospho kinase( クレアチンホスホキナーゼ ) CRF Case report form( 症例報告書 ) %CV Coefficient of variance,expressed as percent(% として表した変動係数 ) 1

5 略語 略語一覧表 (2 of 4) 2 省略していない表現 CXX-XXX 本剤の海外臨床試験総括報告書番号 (X は試験固有の数字 ) DD Doubling dilution( 倍加希釈 ) DF Degree of freedom( 自由度 ) DIP Digital image processing( デジタル画像処理 ) DPI Dry powder inhaler( 吸入用散剤 ) DEXA Dual-energy x-ray absorptiometry( 二重エネルギー X 線吸収測定法 ) EC European Community( 欧州共同体 ) EES Efficacy evaluable subjects( 有効性評価対象集団 ) EG2 Positive eosinophils (activated eosinophils)( 活性化好酸球 ) E-MH Extended Mantel-Haenszel test( 拡張マンテル ヘンツェル検定 ) EO eosinophil( 好酸球 ) EP End point( 最終評価時 ) FAS Full analysis set( 最大解析対象集団 ) FDA Food and Drug Administration( 米国食品医薬品局 ) FEF 25-75% Forced expiratory flow at 25 to 75 percent of FVC( 肺活量の 25~75% の努力性呼気流量 ) FEV 1.0 Forced expiratory volume in 1 second(1 秒量 ) FEV 1.0% Forced expiratory volume at 1 second(1 秒率,(FEV 1.0 /FVC) 100) Fisher Fisher s exact test( フィッシャーの直接確率検定 ) FP Fluticasone propionate( プロピオン酸フルチカゾン ) FP-DPI Fluticasone propionate dry powder inhaler( プロピオン酸フルチカゾン吸入用散剤 ) FVC Forced vital capacity( 努力性肺活量 ) %FVC % 努力性肺活量 (( 実測 FVC/ 予測 FVC) 100) GCP Good clinical practice( 医薬品の臨床試験の実施に関する基準 ) GH General health perceptions( 全体的健康感 ) GOT GPT Glutamic oxaloacetic transaminase( グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ ) Glutamic pyruvic transaminase( グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ ) γ-gtp γ-glutamyl transpeptidase(γ- グルタミルトランスペプチダーゼ ) Hb Hemoglobin( 血色素量 ) HbA 1C HemoglobinA 1C ( 糖化ヘモグロビン ) HbsAg(HBS 抗原 ) Hepatitis B virus surface antigen(b 型肝炎ウイルス表面抗原 ) hcg Human chorionic gonadotropin( ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン ) HCV Hepatitis C virus(c 型肝炎ウイルス ) HIV Human immunodeficiency virus( ヒト免疫不全ウイルス )

6 略語 略語一覧表 (3 of 4) 省略していない表現 HPA Hypothalamic-pituitary-adrenal( 視床下部 - 下垂体 - 副腎 ) HPLC High performance liquid chromatography( 高速液体クロマトグラフィー ) HQOL Health-related quality of life( 健康関連 QOL( 生活の質 )) HR Hour( 測定時間 ) Ht Hematocrit( ヘマトクリット ) I-P Inorganicphosphate( 無機リン ) ITT intent-to-treat( 包括解析 ) IUD Intrauterine device( 子宮内避妊器具 ) IXX-XXX 本剤の海外臨床試験総括報告書番号 (X は試験固有の数字 ) JPC-XX-343-XXX 本剤の国内臨床試験総括報告書番号 (X は試験固有の数字 ) K-W Kruskal-Wallis test(x 2 分布に近似させて有意確立確率を算出 ) LC/MS/MS High performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry ( 高速液体クロマトグラフィー タンデム質量分析装置 ) LDH Lactate dehydrogenase( 乳酸脱水素酵素 ) LOCF log 10 PC 20 FEV 1.0 Last observation carried forward( 時系列データの欠測に最直前のデータを補完すること ) Concentration of methacholine(mg/ml)required to decrease FEV % from pre-challenge value(fev 1.0 を 20% 低下させるために必要なメサコリン用量 (mg/ml)) の log 10 LOQ Limit of quantification( 定量限界 ) LSMean Least square mean( 調整平均値 ) LTD 4 L-trend Leukotriene D 4 ( ロイコトリエン D 4, アレルギー性炎症を起こす化学伝達物質 ) 漸増用量に伴う非漸減用量反応 (non-decreasing dose response) に関する検定 ( 線形対比 ) MCS Mental component summary( 精神的健康度 ) MDI Metered-dose inhaler( 定量噴霧式吸入剤 ) MF Mometasone furoate( フランカルボン酸モメタゾン ) MF/L-DPI MF-DPI Mometasone furoate and lactose powder agglomerate dry powder inhaler ( フランカルボン酸モメタゾン / ラクトース粉末凝集粒吸入用散剤 ) Mometasone furoate dry powder inhaler( フランカルボン酸モメタゾン吸入用散剤 )( 本剤 ) MFE ( フランカルボン酸モメタゾンを投与された患者 No. の一部 ) MF-MDI MF-MDI-CFC Mometasone furoate- metered dose inhaler( フランカルボン酸モメタゾン定量噴霧式吸入剤 ) Mometasone furoate metered dose inhaler chlorofluorocarbon( 特定フロンをプロペラントとするフランカルボン酸モメタゾンの定量噴霧式製剤 ) N.D. Not detectable( 検出限界以下 ) NIH National Institutes of Health( 国立衛生研究所 ) 3

7 NOS 略語 Not otherwise specified 略語一覧表 (4 of 4) 省略していない表現 NSAID Nonsteroidal anti-inflammatory drug( 非ステロイド性抗炎症剤 ) OTC Over the counter (non-prescription)( 大衆薬 ) P.SD Pooled standard deviation( 積算した標準偏差 ) PC Protocol compatible( 治験実施計画書に適合した解析対象集団 ) PCS Phisical component summary( 身体的健康度 ) PEFR Peak expiratory flow rate( 最大呼気速度 ) PFT Pulmonary function test( 肺機能検査 ) PIFR Peak inspiratory flow rate( 最大吸気速度 ) PL Placebo,lactose powder( プラセボ, ラクトース散剤 ) pmdi Pressured metered dose inhaler( 加圧式定量噴霧式吸入剤 ) PPS Per protocol set( 治験実施計画書適合集団 ) PRN pro re nata( 必要に応じて ) Pt Platelet( 血小板 ) QOL Quality of life( 生活の質 ) RBC Red blood cell( 赤血球 ) RIA Radioimmunoassay( 放射免疫測定法 ) S.D. Standard deviation( 標準偏差 ) S.E. Standard error( 標準誤差 ) SAE Serious Adverse Event( 重篤な有害事象 ) SEM Standard error of the mean( 標準誤差 ) SF-36 Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey(MOS SF-36 健康調査 ) SOC System organ class( 器官別大分類 ) SPRI Schering-Plough Research Institute( シェリング プラウ リサーチ インスティテュート ) T 1/2 Half-life time( 血漿中濃度消失半減期 ) T max Time to maximum concentration( 最高濃度到達時間 ) TAA Triamcinolone acetonide( トリアムシノロンアセトニド ) T-Bil Total bilirubin( 総ビリルビン ) tf time of final quantifiable sample( 定量可能な最終サンプルが得られるまでの時間 ) Th 2 Helper T-cell 2( ヘルパー T 細胞 2 型 ) TP Test period( 試験実施時期 ) WBC White blood cell( 白血球 ) WHO World Health Organization( 世界保健機関 ) 4

8 2.7.6 個々試験のまとめ 臨床試験一覧表国内で実施した臨床試験及び参考資料とした海外臨床試験の一覧を表 に示した. 表 臨床試験一覧 (1 of 3) 試験名 ( 試験 No) 第 I 相単回投与試験 (JPC ) 第 I 相連続投与試験 (JPC ) 第 II 相試験 (JPC ) 喘息患者に対する臨床薬理試験 (JPC ) 高齢喘息患者に対する臨床薬理試験 (JPC ) BDP 効力比較試験 (JPC ) 第 III 相比較試験 (JPC ) ステロイド未使用対象試験 (JPC ) 高用量投与 *5 試験 (JPC ) 試験デザイン対象用法 用量 プラセボ対照, 患者単盲検, 用量漸増, 並行群間比較 プラセボ対照, 患者単盲検, 用量漸増, 並行群間比較 多施設共同, 実薬対照, 非盲検, 無作為化, 並行群間比較 非盲検, 非対照 非盲検, 群間比較 多施設共同, 非盲検, 前治療から切り替え 多施設共同, 実薬対照, 非盲検, 無作為化, 並行群間比較 多施設共同, 非盲検, 非対照 多施設共同, 非盲検, 非対照 健常成人男子志願者 健常成人男子志願者 気管支喘息患者 気管支喘息患者 被験者数 投与期間 本剤 100 μg 単回吸入, 本剤 200 μg 単回吸入, 本剤 400 μg 単回吸入, 本剤 800 (400 2)μg 単回吸入, 本剤 1000(200 5)μg 単回吸入, 本剤 1200(400 3)μg 単回吸入 33 単回投与 本剤 400 μg/ 日分 2 吸入, 本剤 800μg/ 日分 2 吸入 本剤 200 μg/ 日分 2 吸入, 本剤本剤 400 μg/ 日分 2 吸入, :163 本剤 800 μg/ 日分 2 吸入, BDP-CFC BDP *1 -CFC *2 400 μg/ 日 :51 ( 分 4 又は分 2) 吸入 試験期間 年月 ~ 年月 日間 年月 ~ 年月 4 週年月 ~ 年月 本剤 800 μg/ 日分 2 吸入 13 4 週 年月 ~ 年月 気管支喘息患者 ( 高齢 非高齢 ) 本剤 400 μg/ 日分 2 吸入 12 4 週 年月 ~ 年月 BDP-CFC 吸入治療気管支喘息患者 吸入ステロイド使用気管支喘息患者 軽症 ( 吸入ステロイド非使用 ) 気管支喘息患者 重症気管支喘息患者 本剤 200 μg/ 日分 2 吸入本剤 400 μg/ 日分 2 吸入 本剤 200 μg/ 日分 2 吸入 FP *3 -DPI *4 200 μg/ 日分 2 吸入 61 BDP-CFC 4 週 + 実薬 8 週 本剤 :100 FP-DPI :104 BDP-CFC 4 週 + 実薬 8 週 年月 ~ 年月 年月 ~ 年月 本剤 200 μg/ 日分 2 吸入 20 8 週 年月 ~ 本剤 400 μg/ 日分 2 吸入, 本剤 800 μg/ 日分 2 吸入 年月 週 年月 ~ 年月 CTD における記載場所

9 表 臨床試験一覧 (2 of 3) 試験名 ( 試験 No) *6 長期投与試験 (JPC ) 試験デザイン対象用法 用量 多施設共同, 非盲検, 非対照 BDP-CFC, FP-DPI, 又はブテソニド吸入気管支喘息患者 フ レト ニン比較 プラセボ 実薬対照, 軽症から中 試験 (C -049) 評価者盲検, 複数回投与, 無作為化, 並行群間比較 等症の喘息患者 抗原誘発反応プラセボ対照, 試験二重盲検, (I -402) 無作為化, 4 期クロスオーハ ー試験 用量設定試験 (C -134) FP 比較試験 (I -111) 高用量投与試験 (I -113) 軽度アレルギー性喘息患者 多施設共同, 吸入ステロプラセボ 実薬対照, イド使用の二重盲検, 喘息患者無作為化, 並行群間比較 国際多施設共同, 実薬対照, 二重盲検, 無作為化, 並行群間比較 国際多施設共同, 非対照, 二重盲検, 無作為化, 並行群間比較 長期投与試験多施設共同, (Cff*-135) 実薬対照, 評価者盲検, 無作為化 長期投与試験 (C -136) 長期投与試験 (C -137) 吸入ステロイド使用の中等度の喘息患者 中等度から重度の喘息患者 吸入ステロイド使用の喘息患者 多施設共同, 吸入 β 刺激薬プラセボ対照 (3 ヶ月 ), 単独使用の二重盲検 (3 ヶ月 ), 喘息患者非盲検 (9 ヶ月 ), 無作為化, 並行群間比較 多施設共同, 経口プレドプラセボ対照 (3 ヶ月 ), ニン使用の二重盲検 (3 ヶ月 ), 重度の喘息非盲検 (9 ヶ月 ), 患者無作為化, 並行群間比較 被験者数 投与期間 試験期間 ( 本剤 200 μg/ 日分 2 吸入 ) 週 年月 本剤 400 μg/ 日分 2 吸入 ~ 本剤 800 μg/ 日分 2 吸入本剤 1600μg/ 日分 2 吸入フ レト ニン 10 mg/ 日分 1 経口フ ラセホ ラクトース DPI 0μg/ 日分 2 本剤 100 μg/ 日分 2 吸入本剤 200 μg/ 日分 2 吸入本剤 800 μg/ 日分 2 吸入プラセボ 本剤 200 μg/ 日分 2 吸入本剤 400 μg/ 日分 2 吸入本剤 800 μg/ 日分 2 吸入 BDP-CFC 336 μg/ 日分 2 吸入プラセボ 本剤 200 μg/ 日分 2 吸入本剤 400 μg/ 日分 2 吸入本剤 800 μg/ 日分 2 吸入 FP-DPI 500 μg/ 日分 2 吸入 本剤 400 μg/ 日分 2 吸入本剤 800 μg/ 日分 2 吸入本剤 1200 μg/ 日分 2 吸入 本剤 400 μg/ 日分 2 吸入本剤 800 μg/ 日分 2 吸入本剤 800 μg/ 日分 1 吸入 BDP-CFC 336 μg/ 日分 2 吸入 (3 ヶ月投与期間 ) 3 ヶ月本剤 200 μg/ 日分 1(AM) 吸入 236 本剤 400 μg/ 日分 1(AM) 吸入 9 ヶ月プラセボ 166 (9 ヶ月投与期間 ) 本剤 200 μg/ 日分 1(AM) 吸入 本剤 200 μg/ 日分 1(PM) 吸入本剤 400 μg/ 日分 1(AM) 吸入 本剤 400 μg/ 日分 1(PM) 吸入 (3 ヶ月投与期間 ) 本剤 800 μg/ 日分 2 吸入本剤 1600 μg/ 日分 2 吸入プラセボ (9 ヶ月投与期間 ) *7 本剤の各用量にて投与 年月 日間 年月 ~ 年月 12 6 日間 4 年月 ~ 年月 週 年月 ~ 年月 ヶ月 年月 ~ 年月 ヶ月 年月 ~ 年月 週 年月 ~ 3 ヶ月 ヶ月 ヶ月 + 9 ヶ月 年月 年月 ~ 年月 3 ヶ月 + 3 ヶ月 : 9 ヶ月年月 ~ 年月 9 ヶ月 : 年月 ~ 年月 CTD における記載場所 * 新薬承認情報提供時に置き換え

10 試験名 ( 試験 No) 骨塩量の検討多施設共同, 試験安全性, (C -210) プラセボ対照, 二重盲検, 無作為化, 並行群間比較 骨塩量の検討多施設共同, 試験安全性, (C -302) プラセボ対照, 二重盲検, 無作為化, 並行群間比較 表 臨床試験一覧 (3 of 3) 試験デザイン対象用法 用量 吸入 β 刺激薬単独使用又は非ステロイド性抗炎症薬との併用使用の成人喘息患者 吸入 β 刺激薬単独又は非ステロイド性抗炎症薬との併用治療を受けた若年成人喘息患者 本剤 800 μg/ 日分 2 吸入 *8 本剤 1200 μg/ 日分 2 吸入 プラセボ 本剤 400 μg/ 日分 2 吸入プラセボ 被験者数 投与期間 週間 週間 試験期間 年月 ~ 年月 年月 ~ 年月 CTD における記載場所 *1 BDP: Beclometasone dipropionate *2 CFC: Chlorofluorocarbon *3 FP: Fluticasone propionate *4 DPI: Dry powder inhaler *5: 高用量投与試験は 400μg/ 日及び 800μg/ 日で投与を開始し, 投与 2,4,8,12,16, 及び 20 週時に用量見直しを行い, 投与量の増量 維持 減量を決定した. *6: 長期投与試験では初回投与量は 400μg/ 日で開始するが試験中に 200μg/ 日に減量することができる. *7: 長期試験 (C -137) では,3 ヶ月の投与期間全体を完了した患者, もしくは有害事象又は非遵守以外の理由で早期中止した患者は,9 ヶ月間の非盲検的な本剤治療の対象となった. 初回の本剤用量を 1600μg/ 日分 2 とし, 経口プレドニゾンを中止すると, 用量を最低 800μg/ 日分 2 まで漸減した. *8: 本剤 1200μg/ 日分 2 群は, 治験実施計画書修正によって廃止された (19 年月日改訂 ). 7

11 Section Synopsis of Individual Studie 臨床薬物動態 (PK) 試験 第 I 相単回投与試験 (JPC ) CTD における記載箇所 : 試験の目的及び方法 (1) 試験の概略健常成人男子を対象として, 本剤の単回投与時の安全性,HPA 系機能に及ぼす影響及び薬物動態を検討した. 試験方法の概略を表 に示した. 表 試験方法の概略 (1 of 3) 項目 内 容 試験の目的 本邦の健常成人男子を対象として, 本剤の単回投与時の安全性,HPA 系機能に及ぼす影響及び薬物動態を検討した. 試験の種類 プラセボ対照, 被験者単盲検, 用量漸増, 単回投与, 並行群間比較試験 対 象 健常成人男子 使 用 薬 剤 1 吸入につき MF 100 μg を含有する吸入用散剤 ( ロット番号 : ) 1 吸入につき MF 200 μg を含有する吸入用散剤 ( ロット番号 : ) 1 吸入につき MF 400 μg を含有する吸入用散剤 ( ロット番号 : ) MF を含まない吸入用散剤 (MF プラセボ ):100 μg 用 ( ロット番号 : ) 200 μg 及び 400 μg 用 ( ロット番号 : ) A 群 : 本剤 100 μg/ 被験者, プラセボ ( ステップ I)+ 本剤 800 μg/ 被験者, プラセボ ( ステップ IⅤ) 投与群投与方法 B 群 : 本剤 200 μg/ 被験者, プラセボ ( ステップ II)+ 本剤 1000 μg/ 被験者, プラセボ ( ステップⅤ) C 群 : 本剤 400 μg/ 被験者, プラセボ ( ステップ III)+ 本剤 1200 μg/ 被験者, プラセボ ( ステップⅤI) ステップ I: MF 100 μg/ 吸入又は MF プラセボを 1 回経口吸入ステップ II: MF 200 μg/ 吸入又は MF プラセボを 1 回経口吸入ステップ III: MF 400 μg/ 吸入又は MF プラセボを 1 回経口吸入 ステップ IⅤ: MF 400 μg/ 吸入又は MF プラセボを 2 回経口吸入 ステップⅤ: MF 200 μg/ 吸入又は MF プラセボを 5 回経口吸入 ステップⅤI: MF 400 μg/ 吸入又は MF プラセボを 3 回経口吸入 投 与 期 間 単回投与 診 断 及 び 1. 選択基準 (1) 健常成人男子 (2) 年齢 :20 歳以上 40 歳以下 (3) 体重 :80 kg 以下で,BMI 法による標準体重 [ 身長 (m) 2 22] の ± 20% 以内にあ 組み入れ基準 る者 (4) 非喫煙者 (5) 事前検診の結果, 治験担当医師が被験者として適当と認めた者 8

12 Section Synopsis of Individual Studie 表 試験方法の概略 (2 of 3) 項目内容 診断及び組み入れ基準 併用薬剤及び併用療法 観察項目及びスケジュール 2. 除外基準 (1) 事前検診の結果, 治験担当医師が被験者として参加不可とした者 (2) 肝臓, 腎臓, 循環器, 消化器, 呼吸器疾患等の重篤な既往歴のある者 (3) アレルギー疾患の既往, 特異体質及びアルコール 薬物の中毒症のある者 (4) 本試験の開始 6 ヶ月以内に 400 ml を超える採血を受けた者 (5) 本試験の開始 4 ヶ月以内に他の薬剤の試験に参加した者 (6) 本試験の開始 2 週間以内に試験の結果に影響を与える薬剤を服用していた者 (7) 本試験の開始 3 日以内にアルコール飲料を摂取した者 (8) その他, 治験担当医師が被験者として不適当と判断した者 本試験は健常志願者を対象としたため, 投与 2 週間前から投与 1 週間後 ( 事後検診実施日 ) までは原則として他の薬剤の使用を禁止した. ただし, 緊急の場合を除き, 被験者からの連絡により治験担当医師が必要と認めた場合は使用できることとした. 投与前々日 試験スケジュール 投与前日 投与日 ( 第 1 日目 ) 時刻 9:00 18:00 検査項目以前 9:00 投与前 9:00 9:30 10:00 10:30 11:00 本剤吸入後時間 入院 / 退院 本剤吸入 食事問診 聴打診 自覚症状 有害事象体重 バイタルサイン 心電図 血液学的検査 血液生化学検査 尿検査 血中コルチゾール 尿中遊離コルチゾール 24 時間蓄尿 24 時間蓄尿 血漿中 MF 濃度測定 投与日 ( 第 1 日目 ) 第 2 日目 第 8 日目 時刻検査項目 12:00 13:00 15:00 17:00 19:00 21:00 9:00 9:00 本剤吸入後時間 入院 / 退院 本剤吸入食事 問診 聴打診 自覚症状 有害事象体重 バイタルサイン 心電図 血液学的検査 血液生化学検査 尿検査 血中コルチゾール 24 時間蓄尿 尿中遊離コルチゾール 血漿中 MF 濃度測定 投与前々日及び投与前日の食事は, それぞれ 19:00 及び 9:00,12:00,19:00 とし, 投与前日の 22:00 より投与 4 時間後までは絶食とした. 9

13 Section Synopsis of Individual Studie 表 試験方法の概略 (3 of 3) 項目内容 評 価 項 目 解 析 方 法 目標症 症 例 数 の 設 定 根 拠 治験総括医師 解析担当者 実施医療機関 試 験 期 間 薬物動態 :C max,t max,auc 0-t,AUC 0-,t 1/2 HPA 系に対する影響 : 血中コルチゾール濃度, 尿中遊離コルチゾール排泄量安全性 : 自他覚的有害事象, 臨床検査値異常変動, バイタルサイン統計手法 : Paired-t-test: 臨床検査の測定値 ( 投与前と投与 24 時間後の群内比較 ) Repeated Measurement ANOVA: バイタルサイン 体重及び臨床検査の追跡調査を除く測定値 ( 時間的な反応パターンの検討 ) 単回帰分析 : 尿中遊離コルチゾール排泄量の投与 24 時間後の測定値 ( 用量相関性の検討 ) Dunnett s two side test: 尿中遊離コルチゾール排泄量の投与 24 時間後の測定値 ( プラセボ群と各投与量群との比較 ) Cochran-Armitage-Linear Trend test: 有害事象の発現率 ( 用量相関性の検討 ) 薬物動態解析プログラム PAG-CP : 血漿中薬物濃度の薬物速度論的解析各実薬群 6 例, 各プラセボ群 3 例延べ 54 例過去の第 I 相試験を参考に, 薬物速度論的パラメータの算出が可能な被験者数として, 各ステップにそれぞれ実薬 6 名, プラセボ 3 名の症を設定した. これは, 各種パラメータ ( 臨床検査値, 尿中遊離コルチゾール排泄量など ) の実薬群とプラセボ群の平均値の差が標準偏差の 2 倍であった場合に, 平均値の差を検出力 80%, 有意水準両側 5% で検出できる症である. シェリング プラウ株式会社臨床統計解析 &DM 部部長最初の被験者の同意取得日 :19 年月日最後の被験者の検査 観察終了日 :19 年月日 (2) 試験デザインの設定根拠本試験は, 健常成人男子を対象として治験薬の安全性並びに薬物動態を検討する目的で実施した第 I 相単回投与試験である. 先に実施された米国の第 I 相単回投与試験 (I -130) セクション ,(Cee*-135) セクション では 100~800 μg の用量範囲で忍容性が確認されたことから, 本試験の初回投与量を 100 μg とし, 忍容性を確認しながら 800 μg まで段階的に増量する計画とした. そして, 臨床的に問題がなければ, さらに 1200 μg まで増量することとした. 各ステップとも実薬群 6 名, プラセボ群 3 名としたが, これは薬物動態及び安全性の検討に必要な被験者数として設定したもので, 通常の臨床第 I 相試験とほぼ同様の被験者数である. 実薬及びプラセボは無作為に割付けた. 盲検の水準に関しては, 本試験が本剤を本邦で初めてヒトに投与する試験であることから, 被験者のみ盲検とし, 担当医師に対しては盲検としなかった. 測定項目には, 血中薬物濃度及び一般臨床検査の他に, 本剤が合成副腎皮質ステロイド薬であることから HPA 系機能に及ぼす影響を検討する目的で, 血中コルチゾール濃度及び尿中遊離コルチゾール排泄量を追加した. 10 * 新薬承認情報提供時に置き換え

14 Section Synopsis of Individual Studie (3) 試験における用量の選択 1) 用量下記の 6 用量をそれぞれ単回投与した. ステップ I : 100 μg( 本剤 100 μg 又はプラセボを 1 回吸入 ) ステップ II : 200 μg( 本剤 200 μg 又はプラセボを 1 回吸入 ) ステップ III : 400 μg( 本剤 400 μg 又はプラセボを 1 回吸入 ) ステップ IV : 800 μg( 本剤 400 μg 又はプラセボを 2 回吸入 ) ステップ V : 1000 μg( 本剤 200 μg 又はプラセボを 5 回吸入 ) ステップ VI: 1200 μg( 本剤 400 μg 又はプラセボを 3 回吸入 ) 2) 用量選択の根拠本剤は既に米国において臨床第 I 相単回投与試験 (100,200,400,800 μg) が実施されており, その成績の概要は以下の通りであった. 1 血中薬物動態 表 血中薬物動態 薬物速度論的 投与量 (μg) パラメータ C max (pg/ml) N.D. N.D AUC(tf)(pg hr/ml) ( 各群 12 名の平均値を示した.N.D.: 検出限界以下,-: 算出不能 ) 2 血中コルチゾール値 [AUC 0-24 (μg hr/dl)] 表 血中コルチゾール値 投与群 投与量 (μg) 本剤 165(-3%) 168(-7%) 157(-9%) 173(-12%) プラセボ ( 各群 12 名の平均値を示した. はそれぞれのプラセボ群に対する変化率を示した. いずれの投与量においても 本剤群とプラセボ群との間に有意差は認められなかった.) 3 薬剤投与に起因すると考えられた有害事象本剤 100 μg 群に頭痛, ざ瘡 ( 各 1 名 : いずれも軽度 ) 及びプラセボ群に頭痛 (1 名 : 軽度 ) が認められたのみであった. 以上の結果から, 血中に薬物が検出されず, かつ副腎皮質機能に影響を及ぼさないと考えられる用量 (100 μg) を初回投与量とし, 各投与量での安全性, 副腎皮質機能への影響及び薬物動態を確認しながら 800 μg まで漸次増量し, 安全性に問題がなければさらに 1200 μg まで投与することとした. なお, 本試験の実施に並行して米国でも追加第 I 相試験を実施しており, 本邦で 1000 μg を投与する時点までには米国の 1200 μg 投与時の成績が得られる予定であった.( 注 : 実際には, 米国で 1200 μg を投与した時の安全性及び薬物動態に関する中間報告書は 19 年月日に入手した. 本試験の開始日は 19 年月日,1000 μg を投与したのは月日である.) 11

15 Section Synopsis of Individual Studie (4) 測定項目の適切性標準的な臨床第 I 相試験に準じて, 血漿中薬物濃度の測定及び安全性評価項目 ( 臨床観察, 臨床検査 ) を設定した. この他に, 本試験では血中コルチゾール濃度及び尿中遊離コルチゾール排泄量を測定することとしたが, それは以下の理由による. 本剤は局所に投与するステロイド薬であるが, 肺内に吸入された際に全身循環血中に吸収される可能性がある. 一般に, ステロイドホルモンを長期投与すると副腎皮質機能の低下をもたらし, 血中コルチゾール濃度が低下することが知られていることから 1), 本試験でも HPA 系に本剤が及ぼす影響を検討することとした. 通常, 海外での同種同効薬の臨床試験では HPA 系機能への影響を評価する目的で血中コルチゾール濃度を 24 時間測定し, その AUC の変化を評価指標とするが,AUC を算出するためには 24 時間を通しての採血が必要で, 本邦では倫理的に実施困難と判断した. このため, 代替として,1 投与前及び投与後 24 時間の血中コルチゾール濃度, 並びに,2 投与前 24 時間及び投与後 24 時間の尿中遊離コルチゾール排泄量, をそれぞれ比較することとした 2~4). (5) 有効性の評価項目 本試験は第 I 相臨床試験であることから, 有効性の主要評価項目は設定せず, 安全性, 副腎皮質機能への影響及び薬物動態をそれぞれ独立して評価した. (6) 症の設定根拠過去の第 I 相試験を参考に, 薬物速度論的パラメータの算出が可能な被験者数として, 各ステップごとに実薬 6 名, プラセボ 3 名という症を設定した. 同時に, これは, 各種パラメータ ( 臨床検査値, 尿中遊離コルチゾール排泄量など ) の実薬群とプラセボ群の平均値の差が標準偏差の 2 倍であった場合に, 平均値の差を検出力 80%, 有意水準両側 5% で検出できる症でもある. 2. 被験者の内訳被験者の内訳を表 に示した. 被験者数は各ステップ 9 名 ( 実薬群 6 名, プラセボ群 3 名 ), 延べ 54 名 ( 実薬群 36 名, プラセボ群 18 名 ) であった. 表 被験者の内訳 ステップ 投与量 (μg) 製剤 (μg/ 吸入 ) ( 単回投与 ) 被験者数実薬プラセボ合計 I II III IV Ⅴ VI 合計

16 Section Synopsis of Individual Studie なお, ステップ I の 2 名,II の 1 名及び III の 3 名が, 次ステップ (I,II,III の次ステップはそれぞれ IV,V,VI) へ移行できなかったため, 新たな被験者を選定して欠員を補充した. 中止した被験者の一覧を表 に示した. 被験者番号 ( ステップ ) 3 (I) 6 (I) 18 (II) 20 (III) 23 (III) 26 (III) 表 試験を中止した被験者の一覧 中止理由 投与直前の γ-gtp がスクリーニング時よりさらに高値 (161 IU/L) であったことがステップ I の投与終了後に判明したため, 治験担当医師が対象として不適格と判断し, ステップ IV への参加を不可とした. 事後検診後の追跡調査時の本人への連絡が困難で, 管理上問題があるため, 治験担当医師が対象として不適格と判断し, ステップ IV への参加を不可とした. 事後検診後の追跡調査時の本人への連絡が困難で, 管理上問題があるため, 治験担当医師が対象として不適格と判断し, ステップ V への参加を不可とした. 試験参加日の都合が悪くなったため, ステップ VI に参加できなくなった. 同上 ステップ VI 実施前日に感冒様症状発現し, 被験者より辞退の申し出があった. 補充した被験者番号 ( ステップ ) 28 (IV) 29 (IV) 30 (V) 31 (VI) 32 (VI) 33 (VI) 3. 解析対象集団解析対象とした被験者数は各ステップ 9 名 ( 実薬群 6 名, プラセボ群 3 名 ), 延べ 54 名で, 解析から除外した被験者はなかった. 4. 被験者背景 各ステップごとの被験者背景 ( 年齢, 身長, 体重 ) の要約統計量及び分散分析の結果を表 に示した. 表 被験者背景 ステップ 投与量 (μg) 被験者数 年齢 ( 歳 ) Mean ± S.D.( 範囲 ) 身長 (cm) Mean ± S.D.( 範囲 ) 体重 (kg) Mean ± S.D.( 範囲 ) I ± ± ± 6.3 (21~28) (160.0~175.0) (54.5~69.0) II ± ± ± 9.7 (20~27) (161.5~178.0) (52.0~80.0) III ± ± ± 8.3 (20~38) (169.0~178.0) (52.5~67.0) IV ± ± ± 3.9 (21~28) (160.0~177.5) (54.5~64.0) V ± ± ± 9.8 (20~27) (161.5~178.0) (52.0~80.0) VI ± ± ± 6.7 (20~38) (169.0~177.5) (56.0~75.0) プラセボ合計 ± ± ± 5.1 (20~34) (165.5~177.0) (56.5~70.5) 分散分析 p = p = p =

17 Section Synopsis of Individual Studie 5. 薬物動態及び副腎皮質機能への影響 (1) 薬物動態本剤 100 μg 投与時の血漿中未変化体濃度は, 全被験者の全測定時点で定量限界以下 (< 49.8 pg/ml) であった.200 μg 投与時には定量限界をわずかに上回る濃度値が散見されただけで,400 μg 投与時でも定量限界を上回る血漿中濃度が持続したのは 6 名中 2 名のみであった. このため,400 μg 以下の用量では薬物速度論的解析を行わなかった. いずれの用量でも個体間変動が大きかった. 800~1200 μg 投与時の各用量での薬物速度論的パラメータの解析結果を表 に, 平均血漿中未変化体濃度推移並びに C max 及び AUC 0-t と用量との相関を図 に示した.800~1200 μg 投与時の血漿中未変化体濃度は, いずれの用量でも投与後 2~3 時間に最高値を示し,800,1000,1200 μg 投与時の C max はそれぞれ ± 61.1,356.2 ± 及び ± 80.0 pg/ml で,C max の平均値は 1000~1200 μg で頭打ちとなった. モデルによらない方法で算出した消失半減期は,800,1000,1200 μg 投与時にそれぞれ 5.58 ± 1.95,5.70 ± 4.62 及び 9.79 ± 7.15 時間であり, 投与後 24 時間の血漿中未変化体濃度は,800 及び 1000 μg 投与時には全被験者,1200 μg 投与時には 6 名中 3 名で定量限界以下 (< 49.8 pg/ml) となった. 最終観察時点までの AUC(AUC 0-t ) は,800,1000,1200 μg 投与時にそれぞれ 1018 ± 493,1993 ± 961 及び 2905 ± 1183 pg hr/ml であり, また, 無限大時間までの AUC(AUC 0- ) はそれぞれ 1657 ± 741,2673 ± 477 及び 3892 ± 1713 pg hr/ml であった.AUC の増加率は用量の増加をはるかに上回るものであった. 14

18 Section Synopsis of Individual Studie 表 健常成人男子 (n = 6) に本剤の 800,1000, 又は 1200μg を経口吸入させた際の薬物速度論的パラメータ 投与量 (μg) T max ( hr ) C max (pg/ml) T 1/2 ( hr ) AUC (pg hr/ml) 0-t ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±1713 Non-compartment model 解析 各値は 6 例の平均値 ± S.D. 600 Linear Plot 1000 Log-Linear Plot 500 Plasma conc. of MF (pg/ml) μg 1000 μg 800 μg mean ± SD (N=6) Plasma conc. of MF (pg/ml) μg 1000 μg 800 μg 100 mean ± SD (N=6) Time ( hr ) Time ( hr ) 700 C max 5000 AUC 0-t C max (pg/ml) AUC 0-t (pg hr/ml) Dose ( μg ) Dose ( μg ) 図 健常成人男子 (n=6) に本剤の 800,1000, 又は 1200 μg を経口吸入させた際の血漿中 MF 未変化体濃度推移, 並びに C max 及び AUC 0-t の用量相関性 15

19 Section Synopsis of Individual Studie (2) 副腎皮質機能への影響 1) 血中コルチゾール濃度第 8 日 ( 投与後 7 日 ) までの血中コルチゾール濃度推移を表 , 投与直前と投与 24 時間後との平均値の差の検定結果を表 に示した. 400 μg までの用量では, 投与後 24 時間の血中コルチゾール濃度に低下は認められなかった. 一方,800 μg では投与直前 14.2 ± 4.9, 投与後 24 時間 12.2 ± 2.6 μg/dl,1000 μg では投与直前 13.0 ± 3.9, 投与後 24 時間 11.6 ± 6.1 μg/dl と, 投与後 24 時間の平均値は投与直前値に比べて低下し,1200 μg 投与時には投与直前 13.2 ± 3.7 から投与後 24 時間 11.0 ± 4.7 μg/dl へと有意に低下した (p = , 対応のある t 検定 ). 次に, ステップ, 薬剤, 時間, 時間とステップとの交互作用, 時間と薬剤との交互作用による分散分析を実施した結果, 薬剤による効果は有意であったが (p = ), 時間とステップ及び時間と薬剤との交互作用はいずれも有意ではなく ( それぞれ p = ,p = ), 治験薬服薬による血中コルチゾール値の変化パターンはステップ間 ( 投与時期 ) 及び薬剤間 ( 実薬とプラセボ ) で変わらない可能性が示唆された. 薬剤, 時間, 時間と薬剤との交互作用による分散分析をステップごとに実施した結果でも, 時間と薬剤との交互作用は有意ではなかった. さらに, 実薬投与時の血中コルチゾール値のみを用いて, 投与量, 時間, 時間と投与量との交互作用による分散分析を実施したが, 時間と投与量との交互作用は有意ではなく (p = ), 投与量の差による血中コルチゾール値の変化パターンの差は明らかではなかった. 表 血中コルチゾール濃度の推移 ステップ 投与量血中コルチゾール濃度 (μg/dl)mean ± S.D. 被験者数 (μg) 投与前日投与直前投与後 24 時間第 8 日目 I ± ± ± ± 4.1 II ± ± ± ± 4.8 III ± ± ± ± 3.3 IV ± ± ± ± 3.2 V ± ± ± ± 4.4 VI ± ± ± ± 3.6 プラセボ合計 ± ± ± ±

20 Section Synopsis of Individual Studie 表 血中コルチゾール濃度推移に関する検定結果 (1) 対応のある t 検定,p 値 *:p<0.05 ステップ 投与量 (μg) 投与直前 vs. 投与 24 時間後 I II III IV V VI * プラセボ (2) 分散分析,p 値 *:p<0.05 ステップ 薬剤 時間 時間 ステップ 時間 薬剤 * (3) ステップごとの分散分析,p 値 ステップ 薬剤 時間 時間 薬剤 I II III IV V VI (4) 実薬投与群での分散分析,p 値 投与群 ( 実薬のみ ) 時間 時間 投与群 ) 尿中遊離コルチゾール排泄量尿中クレアチニン排泄量で補正した治験薬投与前 24 時間及び投与後 24 時間の尿中遊離コルチゾール排泄量を投与量ごとにまとめて表 に示した. また, 尿中遊離コルチゾール排泄量に関する検定結果を表 に示した. 投与日の 24 時間に尿中に排泄された遊離コルチゾール量は, プラセボを含むいずれの用量でも投与前 24 時間値よりも減少し,400 μg 以上の実薬群及びプラセボ群では有意な減少を示した (p<0.05, 対応のある t 検定 ). 投与後 24 時間の尿中遊離コルチゾール排泄量の平均値は,400 μg 群 53.8 ± 13.0,800 μg 群 38.8 ± 22.8,1000 μg 群 34.2 ± 14.1, 1200 μg 群 29.8 ± 13.3 μg/g クレアチニンであり, これに対してプラセボ群の投与後 24 時間の尿中遊離コルチゾール排泄量の平均値は 53.2 ± 11.9 μg/g クレアチニンであった. 次に, 治験薬投与による尿中遊離コルチゾール排泄量の変化パターンがステップ間あるいは薬剤間 ( 実薬又はプラセボ ) で異なるかどうかを検討する目的で, ステップ, 薬剤, 時間, 時間とステップとの交互作用, 時間と薬剤との交互作用による分散分析を実施した結果, 時間と薬剤との交互作用が有意となり (p = ), 実薬群とプラセボ群 17

21 Section Synopsis of Individual Studie とで尿中遊離コルチゾール排泄量の変化パターンが異なることが示唆された. そこで, いずれの投与量群でプラセボ群との間に変化パターンの差が認められるのかを検討する目的で, ステップごとに薬剤, 時間, 時間と薬剤との交互作用による分散分析を実施した結果, ステップ IV(800 μg) 及び V(1000 μg) で有意差が認められた ( それぞれ p = ,p = ). さらに, 実薬群の尿中遊離コルチゾール排泄量のみを用い, 投与量の違いによって尿中遊離コルチゾール値の変化パターンに差が認められるかどうかを検討する目的で, 投与量, 時間, 時間と投与量との交互作用による分散分析を実施したところ, 時間と投与量との交互作用が有意となり, 投与量の違いによって尿中遊離コルチゾール排泄量の変化パターンが異なることが示唆された (p = ). なお, プラセボ群を含む 7 群間の投与前値の一様性を一元配置分散分析により検討したが, 有意差は認められなかった. そこで, 投与後値のみを用いて尿中遊離コルチゾール排泄量と投与量 ( プラセボ群を含む 7 群 ) との相関性を単回帰分析により検討した結果, 尿中遊離コルチゾール排泄量は投与量に相関して減少した (y = x, p=0.0001). そこでさらに, プラセボ群と各実薬群の投与後値を Dunnett s two side test を用いて比較したところ, プラセボ群と 1200 μg 群との間に有意差が認められた (p< 0.05, 1200 μg 群 -プラセボ群の平均の差 = ,95% 信頼区間 = ~-3.903). 表 尿中遊離コルチゾール排泄量 (μg/g クレアチニン ) ステップ 投与量 被験者数 尿中遊離コルチゾール排泄量 :Mean ± S.D. 投与前 24 時間投与後 24 時間 I ± ± 11.4 II ± ± 14.4 III ± ± 13.0 IV ± ± 22.8 V ± ± 14.1 VI ± ± 13.3 プラセボ合計 ± ± 11.9 表 尿中遊離コルチゾール排泄量に関する検定結果 (1) 対応のある t 検定,p 値 *:p<0.05 (2) 分散分析,p 値 *:p<0.05 ステップ 投与量 (μg) 尿中遊離コルチゾール (μg/g クレアチニン ) 投与前日 投与日 I II III * IV * V * VI * プラセボ * ステップ 薬剤 時間 時間 ステップ 時間 薬剤 * * 18

22 Section Synopsis of Individual Studie (3) ステップごとの分散分析,p 値 *:p<0.05 ステップ 薬剤 時間 時間 薬剤 I * II III * IV * * V * * VI * (4) 実薬投与群での分散分析,p 値 *:p<0.05 投与群 ( 実薬のみ ) 時間 時間 投与群 * * (3) 薬物動態及び副腎皮質機能への影響についての結論健常成人男子志願者に 100~1200 μg の本剤を単回経口吸入投与した際の薬物動態並びに血中コルチゾール濃度及び尿中遊離コルチゾール排泄量に及ぼす影響を検討し, 以下の結果を得た. 1) 薬物動態 400 μg までの投与量では血中 MF 濃度が定量限界 (49.8 pg/ml) 以下もしくはこれをわずかに超える程度で, 薬物速度論的パラメータを算出することができなかった. 投与量が 800 μg 以上になると全被験者で投与後の血漿中に MF が検出された.800,1000, 1200 μg 投与時の血漿中未変化体濃度はいずれも投与後 2~3 時間に最高値を示し, 各投与量の C max はそれぞれ ± 61.1,356.2 ± 及び ± 80.0 pg/ml と,C max の平均値は 1000~1200 μg で頭打ちとなった. いずれの投与量でも被験者間の変動は大であった. 消失半減期はそれぞれ 5.58 ± 1.95,5.70 ± 4.62 及び 9.79 ± 7.15 時間で,AUC 0-t はそれぞれ 1018 ± 493, 1993 ± 961 及び 2905 ± 1183 pg hr/ml であった. AUC 0-t では高い用量相関性 (r = ;p = ) が認められたが,y 切片の 95% 信頼区間は原点を含まず,AUC の増加率は用量の増加率をはるかに上回るものであった. しかし, 低用量での解析ができなかったこともあり, この現象が体内動態の非線形性を示唆するものかどうかを判断することは困難であった. 今回, 血漿中未変化体濃度の測定に際しては, この種の薬物の濃度を測定する方法として現在最も適していると考えられる LC-MS/MS 法を用いたが, 測定可能な範囲で設定した定量限界値でも高用量吸入時の C max との比はわずか 6~7 倍程度しかなく, このため AUC が低用量域では過小評価された可能性がある. なお, 測定感度を上げるためにはより多くの血漿量が必要であり, 被験者の負担の増大を考慮すると, 測定感度を上げることは困難と考えられる. 2) 血中コルチゾール濃度投与直前と投与後 24 時間との平均値の差の検定では,1200 μg 群において有意な低下が認められた (p = , 対応のある t 検定 ). 19

23 Section Synopsis of Individual Studie しかし, 分散分析の結果からは, 治験薬投与後の血中コルチゾールの変化パターンはステップ間 ( 投与時期 ) 及び薬剤間 ( 実薬とプラセボ ) で変わらない可能性が示唆された. ステップごとに実施した分散分析でも, 時間と薬剤との交互作用は有意ではなかった. さらに, 実薬投与時の血中コルチゾール値のみを用いた分散分析でも, 時間と投与量との交互作用は有意ではなく, 投与量の差による血中コルチゾール値の変化パターンの差は明らかではなかった. 3) 尿中遊離コルチゾール排泄量投与後 24 時間の尿中遊離コルチゾール排泄量は, プラセボを含むすべての群で投与前 24 時間値よりも減少し,400,800,1000,1200 μg 群及びプラセボ群では有意な減少を示した (p<0.05, 対応のある t 検定 ). 投与後 24 時間の尿中遊離コルチゾール排泄量の平均値は,400 μg 群 53.8,800 μg 群 38.8,1000 μg 群 34.2,1200 μg 群 29.8 μg/g クレアチニンであり, これに対してプラセボ群の投与後 24 時間の尿中遊離コルチゾール排泄量の平均値は 53.2 μg/g クレアチニンであった. 投与後 24 時間の尿中遊離コルチゾール排泄量と投与量との間には有意な相関が認められ, プラセボ群との多重比較 (Dunnett s two side test) でも, プラセボ群と 1200 μg 群の間に有意差が認められた. こうした尿中遊離コルチゾール排泄量の変化と上記の血中コルチゾール濃度の変化を総合的に考慮すると, 本剤はコルチゾール分泌に影響を及ぼすものと考えられ, しかもコルチゾール分泌の変化は投与量に相関する可能性が示唆された. 本剤は合成グルココルチコイドであり,HPA 系機能に対するネガティヴフィードバックによってコルチゾールの分泌を抑制する可能性があり, 今後実施する予定の健常人を対象とした反復投与試験でも副腎皮質機能に及ぼす影響をさらに検討する必要があると考えられた. 6. 安全性 (1) 有害事象すべての有害事象について重症度別分類一覧を付表 1-1 及び 1-2, 因果関係別分類一覧を付表 2-1 及び 2-2 に示した. さらに, 臨床検査値異常のみを抜き出し, 同様に分類した一覧を付表 3-1 及び 3-2, 並びに付表 4-1 及び 4-2 にそれぞれ示した. 自他覚的有害事象及び臨床検査値異常変動の要約を表 及び表 に示した. 自他覚的有害事象は実薬群 36 名中 8 名 (22.2%) に 14 件, プラセボ群 18 名中 2 名 (11.1%) に 6 件発現した. これらはすべて 治験薬との関連なし と判定された. 実薬群で認められた主な症状は, 下痢 ( 血性 ), 出血 ( 直腸 ), 軟便, 下腹部痛, 嘔吐, 口渇, 頭痛 (3 件 ) などであり, このうち重症度が中等度と判定されたのは下痢 ( 血性 ) 及び出血 ( 直腸 ) であり, 他はいずれも軽度と判定された. 下痢 ( 血性 ) 及び出血 ( 直腸 ) は同一被験者 ( 被験者番号 25, 投与量 400 μg) で発現した症状であった. すべての症状は無処置で消失した. プラセボ群で認められた症状は, 頭痛 (2 件 ), 全身倦怠感, 咽頭痛, 鼻汁, 声のかすれであり, いずれも軽度で, 無処置にて消失した. 臨床検査値異常変動は, 実薬群 36 名中 12 名 (33.3%) に 14 件, プラセボ群 18 名中 5 名 (27.8%) に 10 件みられ, これらはすべて有害事象として扱った. このうち, 実薬群の 20

24 Section Synopsis of Individual Studie 血中コルチゾール濃度の低下 2 件及び尿中遊離コルチゾール排泄量の低下 8 件は, 治験薬と多分関連あり と判定されたが, 残る異常変動はすべて 関連なし と判定された. 実薬群で認められた異常変動は, 血中コルチゾール濃度の低下 3 件, 尿中コルチゾール排泄量の低下 8 件,GPT 上昇,CPK 上昇, 無機リン上昇であった. 血中コルチゾール濃度の低下及び尿中コルチゾール排泄量の低下は,200 μg で認められた血中コルチゾール濃度の低下 1 件を除いて, すべて 800 μg 以上の投与量で認められた. いずれも無処置にて消失した. プラセボ群で認められた異常変動は,GOT 上昇,GPT 上昇,γ-GTP 上昇, 中性脂肪上昇 2 件, 総コレステロール上昇, 尿酸上昇,A/G の低下,CPK 上昇 2 件であった. いずれも処置を必要とせず, 被験者番号 18 で認められた GPT 上昇,γ-GTP 上昇, 総コレステロール上昇, 尿酸上昇が不変であった他は, すべて消失した. 表 自他覚的有害事象の要約表 ( すべての事象 ) 項 目 プラセボ 本剤 (μg) 検討症 発現症 (11.1) * (16.7) * (16.7) * (16.7) * 0 (50.0) * (33.3) * 発現 下痢 ( 血性 ) 1 出血 ( 直腸 ) 1 軟便 1 下腹部痛 1 嘔吐 1 口渇 1 頭痛 全身倦怠感 1 両膝関節の重い感じ 1 咽頭痛 1 鼻汁 1 1 声のかすれ 1 眼のかゆみ 1 眼の充血 1 脈拍数の減少 1 *:Cochran-Armitage-Linear-Trend-Test を実施した (p = ). 21

25 Section Synopsis of Individual Studie 表 臨床検査値異常変動の要約表 項 目 プラセボ 本剤 (μg) 検討症 発現症 5 (27.8) *1 2 (33.3) *1 2 (33.3) *1 0 2 (33.3) *1 3 (50.0) *1 3 (50.0) *1 発現 GOT 上昇 1 GPT 上昇 1 1 γ-gtp の上昇 1 中性脂肪上昇 2 総コレステロールの上昇 1 尿酸の上昇 1 A/G の低下 1 CPK 上昇 2 1 I-P 上昇 1 血中コルチゾール濃度の低下 1 1 *2 1 *2 尿中遊離コルチゾール排泄量の低下 2 *2 3 *2 3 *2 *1:Cochran-Armitage-Linear-Trend Test を実施した (p = ). *2: 治験薬との因果関係が否定できないもの (2) 安全性の結論本試験の安全性の結論を以下に示した. 自他覚的有害事象は実薬群 36 名中 8 名 (22.2%) に 14 件, プラセボ群 18 名中 2 名 (11.1%) に 6 件発現したが, いずれも 治験薬との関連なし と判定された. 投与量別に実薬群の自他覚的有害事象発現率をみると,100~400 μg では発現率が 16.7%(1/6 例 ),800 μg では 0% であったのに対して,1000 μg では 50.0%(3/6 例 ),1200 μg では 33.3%(2/6 例 ) と発現率が増加した. 実薬群の自他覚的有害事象のうち, 発現頻度の多かったのは下痢 ( 血性 ), 出血 ( 直腸 ), 軟便, 下腹部痛, 嘔吐の消化管障害 ( 計 5 件 ) であったが,5 件のうち 3 件 ( 下痢, 出血, 下腹部痛 ) は 400 μg 群の同一被験者で認められたもので, これらは退院後に大量のアルコールを摂取したことが原因で発現したものと推定された. これを除けば, 特定の器官に症状が偏ることはなかった. また,14 件の症状のうち中等度と判定されたのは上記の下痢 ( 血性 ) 及び出血 ( 直腸 ) の 2 件のみで, 他の症状はいずれも軽度であり, 中等度の下痢及び出血も含めて, すべての自他覚的有害事象は無処置にて消失した. 臨床検査値異常変動は実薬群 36 名中 12 名 (33.3%) に 14 件, プラセボ群 18 名中 5 名 (27.8%) に 10 件みられ, これらはすべて有害事象として扱った. 実薬群で認められた異常変動は, 血中コルチゾール濃度の低下 3 件, 尿中コルチゾール排泄量の減少 8 件,GPT 上昇,CPK 上昇, 無機リン上昇であった. このうち,GPT の上昇,CPK の上昇, 無機リンの上昇は, いずれも治験薬との因果関係は 関連なし と判定された. これらは 100 又は 200 μg 投与時に認められ, 変化の程度も軽度であった. 次に, 血中コルチゾール濃度の低下 3 件及び尿中遊離コルチゾール排泄量の低下 8 件のうち,200 μg 群の蜂に刺されたことが原因と考えられる血中コルチゾール濃度の低下 1 件のみは 関連なし と判定されたが, 残る 10 件は 治験薬と多分関連あり と判定された. これら 10 件は, いずれも 800 μg 以上の投与量で認められた. 因果関係が否定できな 22

26 Section Synopsis of Individual Studie かった血中コルチゾール濃度又は尿中遊離コルチゾール排泄量の低下を発現した被験者の割合は,800,1000,1200 μg 群それぞれ 33.3%(2/6 例 ),50.0%(3/6 例 ),50.0%(3/6 例 ) であり, 有意な用量相関性が認められた (p = ,Cochran-Armitage-Linear Trend Test). なお, 血中コルチゾール濃度及び尿中遊離コルチゾール排泄量の異常値はすべて追跡検査までには正常値に復していた. バイタルサインでは, 脈拍数の軽度な低下 ( 投与前 54 回 / 分 投与後 2 時間 46 回 / 分 ) が投与 2 時間後に認められた 1000 μg 群の名を除いて異常が認められなかった. 以上から, 健常人を対象に本剤を 100~1200 μg の用量範囲で単回吸入投与した場合の安全性はおおむね良好と考えられた. ただし, 血中コルチゾール濃度の低下及び尿中遊離コルチゾール排泄量の低下には今後も注意が必要と考えられた. 7. 結論健常成人男子に本剤を 100 から 1200 μg までの用量範囲で単回吸入投与したときの忍容性はおおむね良好と考えられた. ただし, 血中コルチゾール濃度及び尿中遊離コルチゾール排泄量の低下は本剤投与によるものと考えられ, 今回の低下の程度は臨床上問題となるものではなかったものの,1000 μg 以上では発現頻度が 50% を示したことから, 標準的な臨床使用量は 800 μg 以下が望ましいと思われた. したがって, 次の段階では,800 μg 以下の用量を用いて健常成人男子に本剤を反復投与したときの安全性及び薬物動態を検討するとともに, 引き続いてコルチゾールに及ぼす影響を検討することが必要と判断した. 23

27 Section Synopsis of Individual Studie 付表 投与群 100μg 群 200μg 群 400μg 群 800μg 群 付表 1-1 第 I 相単回投与試験 (JPC ) で発現した有害事象の重症度別分類 ( 実薬群 ) 有害事象名 軽度 中等度 高度 不明 計 軽度 中等度 高度 不明 すべての有害事象 (N=6,2 例 4 件 ) 関連の否定できない有害事象 (N=6,0 例 0 件 ) すべての有害事象 4 2(33.3) 4 2(33.3) I-P 上昇 1 1(16.7) 1 1(16.7) GPT 上昇 1 1(16.7) 1 1(16.7) 軟便 1 1(16.7) 1 1(16.7) 頭痛 1 1(16.7) 1 1(16.7) すべての有害事象 (N=6,2 例 3 件 ) 関連の否定できない有害事象 (N=6,0 例 0 件 ) すべての有害事象 3 2(33.3) 3 2(33.3) 両膝関節の重い感じ 1 1(16.7) 1 1(16.7) CPK 上昇 1 1(16.7) 1 1(16.7) 血漿中コルチゾール濃度の低下 1 1(16.7) 1 1(16.7) すべての有害事象 (N=6,1 例 4 件 ) 関連の否定できない有害事象 (N=6,0 例 0 件 ) すべての有害事象 2 1(16.7) 2 1(16.7) 4 1(16.7) 口渇 1 1(16.7) 1 1(16.7) 下腹部痛 1 1(16.7) 1 1(16.7) 出血 ( 直腸 ) 1 1(16.7) 1 1(16.7) 下痢 ( 血性 ) 1 1(16.7) 1 1(16.7) すべての有害事象 (N=6,2 例 2 件 ) 関連の否定できない有害事象 (N=6,2 例 2 件 ) すべての有害事象 2 2(33.3) 2 2(33.3) 2 2(33.3) 2 2(33.3) 尿中遊離コルチゾール排泄量の低下 2 2(33.3) 2 2(33.3) 2 2(33.3) 2 2(33.3) すべての有害事象 (N=6,4 例 7 件 ) 関連の否定できない有害事象 (N=6,3 例 4 件 ) すべての有害事象 7 4(66.7) 7 4(66.7) 4 3(50.0) 4 3(50.0) 脈拍数の減少 1 1(16.7) 1 1(16.7) 1000μg 群 頭痛 1 1(16.7) 1 1(16.7) 鼻汁 1 1(16.7) 1 1(16.7) 血漿中コルチゾール濃度の低下 1 1(16.7) 1 1(16.7) 1 1(16.7) 1 1(16.7) 尿中遊離コルチゾール排泄量の低下 3 3(50.0) 3 3(50.0) 3 3(50.0) 3 3(50.0) すべての有害事象 (N=6,3 例 8 件 ) 関連の否定できない有害事象 (N=6,3 例 4 件 ) すべての有害事象 8 3(50.0) 8 3(50.0) 4 3(50.0) 4 3(50.0) 嘔吐 1 1(16.7) 1 1(16.7) 眼の充血 1 1(16.7) 1 1(16.7) 1200μg 群 頭痛 1 1(16.7) 1 1(16.7) 眼のかゆみ 1 1(16.7) 1 1(16.7) 血漿中コルチゾール濃度の低下 1 1(16.7) 1 1(16.7) 1 1(16.7) 1 1(16.7) 尿中遊離コルチゾール排泄量の低下 3 3(50.0) 3 3(50.0) 3 3(50.0) 3 3(50.0) 計 24

28 Section Synopsis of Individual Studie 付表 1-2 第 I 相単回投与試験 (JPC ) で発現した有害事象の重症度別分類 ( プラセボ群 ) すべての有害事象 (N=18,7 例 16 件 ) 関連の否定できない有害事象 (N=18,0 例 0 件 ) 有害事象名 軽度中等度高度不明計軽度中等度高度不明計件件件件件件件件件件 数 数 数 数 数 数 数 数 数 数 すべての有害事象 16 7(38.9) 16 7(38.9) A/Gの低下 1 1(5.6) 1 1(5.6) 咽頭痛 1 1(5.6) 1 1(5.6) 声のかすれ 1 1(5.6) 1 1(5.6) CPK 上昇 2 2(11.1) 2 2(11.1) GOT 上昇 1 1(5.6) 1 1(5.6) GPT 上昇 1 1(5.6) 1 1(5.6) 総コレステロールの上昇 1 1(5.6) 1 1(5.6) 中性脂肪上昇 2 2(11.1) 2 2(11.1) 尿酸の上昇 1 1(5.6) 1 1(5.6) 頭痛 2 1(5.6) 2 1(5.6) 鼻汁 1 1(5.6) 1 1(5.6) 全身倦怠感 1 1(5.6) 1 1(5.6) γ ー GTPの上昇 1 1(5.6) 1 1(5.6) 25

29 Section Synopsis of Individual Studie 付表 2-1 第 I 相単回投与試験 (JPC ) で発現した有害事象の因果関係別分類 ( 実薬群 ) 投与群 100μg 群 200μg 群 400μg 群 800μg 群 1000μg 群 1200μg 群 有害事象名 関連なし多分関連なし関連の可能性あり 多分関連あり明らかに関連あり計 すべての有害事象 (N=6,2 例 4 件 ) すべての有害事象 4 2(33.3) 4 2(33.3) 血清無機リン上昇 1 1(16.7) 1 1(16.7) GPT 上昇 1 1(16.7) 1 1(16.7) 軟便 1 1(16.7) 1 1(16.7) 頭痛 1 1(16.7) 1 1(16.7) すべての有害事象 (N=6,2 例 3 件 ) すべての有害事象 3 2(33.3) 3 2(33.3) 両膝関節の重い感じ 1 1(16.7) 1 1(16.7) CPK 上昇 1 1(16.7) 1 1(16.7) 血漿中コルチゾール濃度の低下 1 1(16.7) 1 1(16.7) すべての有害事象 (N=6,1 例 4 件 ) すべての有害事象 4 1(16.7) 4 1(16.7) 口渇 1 1(16.7) 1 1(16.7) 下腹部痛 1 1(16.7) 1 1(16.7) 出血 ( 直腸 ) 1 1(16.7) 1 1(16.7) 下痢 ( 血性 ) 1 1(16.7) 1 1(16.7) すべての有害事象 (N=6,2 例 2 件 ) すべての有害事象 2 2(33.3) 2 2(33.3) 尿中遊離コルチゾール排泄量の低下 2 2(33.3) 2 2(33.3) すべての有害事象 (N=6,4 例 7 件 ) すべての有害事象 3 3(50.0) 4 3(50.0) 7 4(66.7) 脈拍数の減少 1 1(16.7) 1 1(16.7) 頭痛 1 1(16.7) 1 1(16.7) 鼻汁 1 1(16.7) 1 1(16.7) 血漿中コルチゾール濃度の低下 1 1(16.7) 1 1(16.7) 尿中遊離コルチゾール排泄量の低下 3 3(50.0) 3 3(50.0) すべての有害事象 (N=6,3 例 8 件 ) すべての有害事象 4 2(33.3) 4 3(50.0) 8 3(50.0) 嘔吐 1 1(16.7) 1 1(16.7) 眼の充血 1 1(16.7) 1 1(16.7) 頭痛 1 1(16.7) 1 1(16.7) 眼のかゆみ 1 1(16.7) 1 1(16.7) 血漿中コルチゾール濃度の低下 1 1(16.7) 1 1(16.7) 尿中遊離コルチゾール排泄量の低下 3 3(50.0) 3 3(50.0) 26

30 Section Synopsis of Individual Studie 付表 2-2 第 I 相単回投与試験 (JPC ) で発現した有害事象の因果関係別分類 ( プラセボ群 ) 有害事象名 すべての有害事象 (N=18,7 例 16 件 ) 関連なし 多分関連なし 関連の可能性あり 多分関連あり 明らかに関連あり 計 すべての有害事象 16 7(38.9) 16 7(38.9) A/Gの低下 1 1(5.6) 1 1(5.6) 咽頭痛 1 1(5.6) 1 1(5.6) 嗄声 1 1(5.6) 1 1(5.6) CPK 上昇 2 2(11.1) 2 2(11.1) GOT 上昇 1 1(5.6) 1 1(5.6) GPT 上昇 1 1(5.6) 1 1(5.6) 総コレステロールの上昇 1 1(5.6) 1 1(5.6) 中性脂肪上昇 2 2(11.1) 2 2(11.1) 尿酸の上昇 1 1(5.6) 1 1(5.6) 頭痛 2 1(5.6) 2 1(5.6) 鼻汁 1 1(5.6) 1 1(5.6) 全身倦怠感 1 1(5.6) 1 1(5.6) γ-gtp 上昇 1 1(5.6) 1 1(5.6) 27

31 Section Synopsis of Individual Studie 付表 3-1 第 I 相単回投与試験 (JPC ) で発現した臨床検査値異常の重症度別分類 ( 実薬群 ) 投与群 100μg 群 200μg 群 400μg 群 800μg 群 1000μg 群 1200μg 群 有害事象名 軽度 中等度 高度 不明 計 軽度 中等度 高度 不明 計 すべての有害事象 (N=6,2 例 2 件 ) 関連の否定できない有害事象 (N=6,0 例 0 件 ) すべての有害事象 2 2(33.3) 2 2(33.3) I-P 上昇 1 1(16.7) 1 1(16.7) GPT 上昇 1 1(16.7) 1 1(16.7) すべての有害事象 (N=6,2 例 2 件 ) 関連の否定できない有害事象 (N=6,0 例 0 件 ) すべての有害事象 2 2(33.3) 2 2(33.3) CPK 上昇 1 1(16.7) 1 1(16.7) 血漿中コルチゾール濃度の低下 1 1(16.7) 1 1(16.7) すべての有害事象 (N=6,0 例 0 件 ) 関連の否定できない有害事象 (N=6,0 例 0 件 ) すべての有害事象 本群において, 臨床検査値異常は認められなかった. すべての有害事象 (N=6,2 例 2 件 ) 関連の否定できない有害事象 (N=6,2 例 2 件 ) すべての有害事象 2 2(33.3) 2 2(33.3) 2 2(33.3) 2 2(33.3) 尿中遊離コルチゾール排泄量の低下 2 2(33.3) 2 2(33.3) 2 2(33.3) 2 2(33.3) すべての有害事象 (N=6,3 例 4 件 ) 関連の否定できない有害事象 (N=6,3 例 4 件 ) すべての有害事象 4 3(50.0) 4 3(50.0) 4 3(50.0) 4 3(50.0) 血漿中コルチゾール濃度の低下 1 1(16.7) 1 1(16.7) 1 1(16.7) 1 1(16.7) 尿中遊離コルチゾール排泄量の低下 3 3(50.0) 3 3(50.0) 3 3(50.0) 3 3(50.0) すべての有害事象 (N=6,3 例 4 件 ) 関連の否定できない有害事象 (N=6,3 例 4 件 ) すべての有害事象 4 3(50.0) 4 3(50.0) 4 3(50.0) 4 3(50.0) 血漿中コルチゾール濃度の低下 1 1(16.7) 1 1(16.7) 1 1(16.7) 1 1(16.7) 尿中遊離コルチゾール排泄量の低下 3 3(50.0) 3 3(50.0) 3 3(50.0) 3 3(50.0) 28

32 Section Synopsis of Individual Studie 付表 3-2 第 I 相単回投与試験 (JPC ) で発現した臨床検査値異常の重症度別分類 ( プラセボ群 ) すべての有害事象 (N=18,5 例 10 件 ) 関連の否定できない有害事象 (N=18,0 例 0 件 ) 有害事象名 軽度中等度高度不明計軽度中等度高度不明計件件件件件件件件件件 数 数 数 数 数 数 数 数 数 数 すべての有害事象 10 5(27.8) 10 5(27.8) A/Gの低下 1 1(5.6) 1 1(5.6) CPK 上昇 2 2(11.1) 2 2(11.1) GOT 上昇 1 1(5.6) 1 1(5.6) GPT 上昇 1 1(5.6) 1 1(5.6) 総コレステロールの上昇 1 1(5.6) 1 1(5.6) 中性脂肪上昇 2 2(11.1) 2 2(11.1) 尿酸の上昇 1 1(5.6) 1 1(5.6) γ ー GTPの上昇 1 1(5.6) 1 1(5.6) 29

33 Section Synopsis of Individual Studie 付表 4-1 第 I 相単回投与試験 (JPC ) で発現した臨床検査値異常の因果関係別分類 ( 実薬群 ) 投与群 100μg 群 200μg 群 400μg 群 800μg 群 1000μg 群 1200μg 群 有害事象名 関連なし多分関連なし関連の可能性あり 多分関連あり明らかに関連あり計 すべての有害事象 (N=6,2 例 2 件 ) すべての有害事象 2 2(33.3) 2 2(33.3) 血清無機リン上昇 1 1(16.7) 1 1(16.7) GPT 上昇 1 1(16.7) 1 1(16.7) すべての有害事象 (N=6,2 例 2 件 ) すべての有害事象 2 2(33.3) 2 2(33.3) CPK 上昇 1 1(16.7) 1 1(16.7) 血漿中コルチゾール濃度の低下 1 1(16.7) 1 1(16.7) すべての有害事象 (N=6,0 例 0 件 ) すべての有害事象 本群において, 臨床検査値異常は認められなかった. すべての有害事象 (N=6,2 例 2 件 ) すべての有害事象 2 2(33.3) 2 2(33.3) 尿中遊離コルチゾール排泄量の低下 2 2(33.3) 2 2(33.3) すべての有害事象 (N=6,3 例 4 件 ) すべての有害事象 4 3(50.0) 4 3(50.0) 血漿中コルチゾール濃度の低下 1 1(16.7) 1 1(16.7) 尿中遊離コルチゾール排泄量の低下 3 3(50.0) 3 3(50.0) すべての有害事象 (N=6,3 例 4 件 ) すべての有害事象 4 3(50.0) 4 3(50.0) 血漿中コルチゾール濃度の低下 1 1(16.7) 1 1(16.7) 尿中遊離コルチゾール排泄量の低下 3 3(50.0) 3 3(50.0) 30

34 Section Synopsis of Individual Studie 付表 4-2 第 I 相単回投与試験 (JPC ) で発現した臨床検査値異常の因果関係別分類 ( プラセボ群 ) 有害事象名 すべての有害事象 (N=18,5 例 10 件 ) 関連なし 多分関連なし 関連の可能性あり 多分関連あり 明らかに関連あり 計 すべての有害事象 10 5(27.8) 10 5(27.8) A/Gの低下 1 1(5.6) 1 1(5.6) CPK 上昇 2 2(11.1) 2 2(11.1) GOT 上昇 1 1(5.6) 1 1(5.6) GPT 上昇 1 1(5.6) 1 1(5.6) 総コレステロールの上昇 1 1(5.6) 1 1(5.6) 中性脂肪上昇 2 2(11.1) 2 2(11.1) 尿酸の上昇 1 1(5.6) 1 1(5.6) γ-gtp 上昇 1 1(5.6) 1 1(5.6) 31

35 第 I 相連続投与試験 (JPC ) CTD における記載箇所 : 試験の目的及び方法 (1) 試験の概略健常成人男子を対象として, 本剤 2 用量 (400 μg/ 日,800 μg/ 日 ) の 14 日間連続投与時の安全性,HPA 系機能に及ぼす影響及び薬物体内動態を検討した. 試験方法の概略を表 に示した. 表 試験方法の概略 (1 of 3) 項目内容本邦の健常成人男子を対象として, 本剤の 14 日間連続投与時の安全性,HPA 系機能に試験の目的及ぼす影響及び薬物体内動態を検討した. 試験の種類 プラセボ対照, 被験者単盲検, 用量漸増, 並行群間比較試験 対 象 健常成人男子 使 用 薬 剤 1 吸入につき MF 100 μg を含有する吸入用散剤 ( ロット番号 : ) 1 吸入につき MF 200 μg を含有する吸入用散剤 ( ロット番号 : ) MF を含まない吸入用散剤 (MF プラセボ )( ロット番号 : ) ステップ I: 本剤 400 μg/ 日又はプラセボ 投 与 群 ステップ II: 本剤 800 μg/ 日又はプラセボ 投与方法 ステップ I :MF 100 μg/ 吸入又は MF プラセボを 1 回 2 吸入,1 日 2 回投与ステップ II :MF 200 μg/ 吸入又は MF プラセボを 1 回 2 吸入,1 日 2 回投与 投 与 期 間 14 日間 1. 選択基準 (1) 健常成人男子 (2) 年齢 :20 歳以上 40 歳以下 (3) 体重 :80 kg 以下で,BMI 法による標準体重 [ 身長 (m) 2 22] の ± 20% 以内 (4) 非喫煙者 (5) 事前検診の結果, 治験担当医師が被験者として適当と認めた者 診断及び組み入れ基準併用薬剤及び併用療法 2. 除外基準 (1) 事前検診の結果, 治験担当医師が被験者として参加不可とした者 (2) 肝臓, 腎臓, 循環器, 消化器, 呼吸器疾患等の重篤な既往歴のある者 (3) アレルギー疾患の既往, 特異体質及びアルコール 薬物の中毒症のある者 (4) 本試験の開始 6 ヶ月以内に 400 ml を超える採血を受けた者 (5) 本試験の開始 4 ヶ月以内に他の薬剤の試験に参加した者 (6) 本試験の開始 2 週間以内に試験の結果に影響を与える薬剤を服用していた者 (7) 本試験の開始 3 日以内にアルコール飲料を摂取した者 (8) その他, 治験担当医師が被験者として不適当と判断した者治験薬の投与 2 週間前から投与 1 週間後 ( 事後検診実施日 ) までの間, 原則として他の薬剤の使用を禁止した. ただし, 緊急の場合を除き, 被験者からの連絡により治験担当医師が必要と認めた場合は使用できることとした. 32

36 表 試験方法の概略 (2 of 3) 項目内容 観察項目及び 採血 -2 量日 (ml) 入 試験スケジュール投与前投与中 -1 日 投与開始日 2~7 日 8 日 (9:00) (21:00) (9:00) (21:00) 院 hr hr (18:00) (9:00) (9:00) (21:00) 薬剤投与 1 1 問診 聴打診 自覚症状 有害事象体重 血圧 脈拍数 呼吸数 体温心電図 臨血液学的検査 5.6 床血清生化学 6 検的検査査尿検査 血中コルチゾー 2 ル濃度測定 *5 Rapid ACTH 試験 4 *3 尿中コルチゾール排泄量測定咽頭真菌検査 血漿中薬物 3 *4 *4 濃度測定採血量 スケジュール 投 与 中 投 与 後 9~13 日 14 日 1 日 7 日 8 日 (15 日 ) (21 日 ) (22 日 ) (9:00) (21:00) (9:00) hr hr (9:00) (21:00) (9:00) (9:00) 薬剤投与 1) 問診 聴打診 自覚症状 有害事象体重 血圧 脈拍数 呼吸数 体温 心電図 臨血清学的検査 床検査 血液生化学的検査尿検査 血中コルチゾール濃度測定 *5 Rapid ACTH 試験 *2 尿中コルチゾー *3 *3 ル排泄量測定 咽頭真菌検査 血漿中薬物濃度測定 採血量

37 表 試験方法の概略 (3 of 3) 項目内容 観察項目及びスケジュール 採血回数 :29 回総採血量 :150.0 ml( 事前検診を含む ) 食事時間 :9:00( 投与後 ),13:00,19:00( ただし, 臨床検査実施日 [ 投与開始日, 投与 8 日目及び投与終了後 1 日目 ] の朝食は除く ) *1: すべての検査終了後に薬剤を投与する. *2: 他の検査後,ACTH を投与する. *3:24hr 尿 *4:21:00 の投与の直前に測定する. *5: スクリーニング時にも実施した. 評価項目 解析方法 薬物動態 :C max, T max, AUC 0-12h HPA 系機能に対する影響 : 血中コルチゾール濃度, 尿中遊離コルチゾール排泄量,Rapid ACTH 試験安全性 : 自他覚的有害事象, 臨床検査値異常変動, バイタルサイン薬物動態の解析には, ステップ I,II とも実薬が投与された 6 名を採用した. ただし, ステップ II で 800 μg/ 日が投与された被験者数のうち 1 名は, 第 14 日の血漿中 MF 濃度が定量限界以下であった. このため, ステップ II の第 14 日の薬物動態パラメータの算出は 5 名で行った. 計量値の解析には, 薬剤群及び測定時期を固定効果, 被験者を変量効果とし, 薬剤群と測定時期との交互作用を含めた反復測定値の混合モデルに基づく分散分析を行い, 交互作用が有意であった場合は, 各群内で投与前値と投与後の各測定値とを Dunnett 法で比較した. ただし,Rapid ACTH 試験の解析では混合モデルの固定効果に試験実施日を追加した. 目標症各実薬群 6 例, プラセボ群 3 例計 18 例 症 例 数 の 設 定 根 拠 安全性の検討, 薬物速度論的パラメータの算出及び統計学的解析に必要な被験者数として, 過去の第 I 相試験の被験者数を参考に設定した. パラメータの平均値の差が標準偏差の 2 倍と仮定し, 実薬群 : プラセボ群の被験者数の比を 2:1 とした場合, 有意水準両側 5%, 検出力 80% で実薬群とプラセボ群との間でパラメータの平均値の差を検出するのに必要な被験者数は, 実薬群 6 名, プラセボ群 3 名の計 9 名であった. したがって, ステップ I 及び II を合計した被験者数は 18 名 ( 実薬群 12 名, プラセボ群 6 名 ) とした. 治験総括医師 解析担当者 シェリング プラウ株式会社臨床統計解析 &DM 部部長 実施医療機関 試験期間 最初の被験者の同意取得日 :19 年月 最後の被験者の完了日 :19 年月 日 日 (2) 試験デザインの設定根拠本試験は, 健常成人男子に本剤を連続投与したときの安全性, 副腎皮質系機能への影響及び薬物動態を検討する目的で実施した第 I 相の連続投与試験である. 計画の策定に当たっては, 先に実施した本剤第 I 相単回投与試験 (JPC ) セクション , 本剤の海外の臨床試験及び同種同効薬である FP-DPI の臨床第 I 相試験 5) を参考とした. 試験デザインは, 通常の第 I 相試験と同様に, プラセボを対照とした比較試験とした. 薬剤は無作為に割付けたが, 本試験が探索的試験である点を考慮して被験者のみ盲検とし, 担当医師に対しては盲検としなかった. 34

38 本剤の投与量には臨床での使用が予想される 400 μg 及び 800 μg/ 日の 2 用量を採用し, 400 μg/ 日での安全性を確認した後に 800 μg/ 日に移行する 2 ステップの試験とした. 投与期間は FP-DPI の臨床第 I 相試験を参考に 14 日間とした. 被験者数は各ステップとも, 本剤群 6 名, プラセボ群 3 名の計 9 名とした. これは, 安全性の検討及び薬物動態パラメータの算出並びに統計学的解析を行うのに必要な被験者数であり, 通常の第 I 相試験とほぼ同様の被験者数である. 測定項目には先に実施した JPC とほぼ同様の項目を設定したが, 単回投与試験の高用量で血中コルチゾール量及び尿中遊離コルチゾール排泄量の減少が認められたことから, 副腎皮質分泌予備機能を評価する目的で Rapid ACTH 検査を新たに追加した. あわせて, 吸入ステロイド薬の副作用として口腔咽頭カンジダ症が報告されていることから, 咽頭真菌検査を追加した. (3) 試験における用量の選択 1) 用量下記の 2 用量を 1 日量とした. いずれも 1 日 2 回 (9:00 及び 21:00) に分けて吸入し,14 日間連続投与した. ステップ I :400 μg/ 日 ( 本剤 100 μg 又はプラセボを 1 回に 2 吸入 ) ステップ II:800 μg/ 日 ( 本剤 200 μg 又はプラセボを 1 回に 2 吸入 ) 2) 用量の設定根拠マウスのクロトン油耳浮腫に対する抗炎症作用を MF 及び類薬である Beclometasone dipropionate(bdp) で比較した結果,MF の抗炎症作用は BDP よりも有意に強かった 6). このため,MF は BDP-CFC よりも低用量から効果を発現すると推定されたが, 臨床投与経路とは異なる条件で実施したため, 実際の臨床効果を直接示唆するものとはいえなかった. したがって, ある程度の幅をもって臨床用量を推定する必要があると考え, 本剤の第 II 相試験の用量を以下のように推定した. 最低用量は,BDP-CFC の通常の最高用量である 800 μg/ 日の 1/4 に相当する 200 μg/ 日と推定した. 最高用量は, アレルギー疾患ガイドライン 7) で定められた BDP-CFC の最高用量である 1600 μg/ 日の 1/2 に相当する 800 μg/ 日と推定した. 本試験では, この推定最高用量までの安全性を検討する目的で, 低用量の 400 μg/ 日で安全性を確認した後, その 2 倍量である 800 μg/ 日を投与することとした. また, 先に実施した JPC では 1200 μg までの用量を単回投与したが, 全般的な忍容性は良好であった. この時の 1200 μg 群のデータを用いて, 本試験での最高用量である 800 μg/ 日 (400 μg 2 回 / 日 ) を連続投与した際の血漿中 MF 濃度をシミュレートした結果, 定常状態における血漿中 MF 最高濃度は 170~239 pg/ml と推定された. これは,1200 μg 単回投与時の最高血漿中濃度 (422 pg/ml) の 40~57% に相当する. したがって, 血漿中 MF 濃度の面からも,800 μg/ 日は連続投与可能な用量と判断した. なお, 海外の臨床試験では,MF-MDI( プロペラントとしてフロンを用いた定量噴霧式製剤 ) を用いて 112,400 及び 1000 μg/ 日の用量を 28 日間投与したが, 臨床上問題と 35

39 なる検査値異常は認められず, 有害事象の発現頻度においてもプラセボ群との間に差は認められなかった 8). (4) 測定項目の適切性臨床観察及び臨床検査の項目は標準的な臨床第 I 相試験の測定項目に準拠して設定した. この他に, 先に実施した JPC と同様に,HPA 系への影響を検討する目的で血中コルチゾール濃度, 尿中遊離コルチゾール排泄量を測定した. さらに, 本試験では, 副腎皮質分泌予備能を評価する目的で Rapid ACTH 検査を追加した.ACTH 試験にはこの他に ACTH 連続刺激試験があり,Rapid ACTH 試験のみでは原発性及び続発性副腎皮質機能低下症の鑑別はできないが, 探索的な検討を行うために今回は Rapid ACTH 試験のみを採用した 2). また, 吸入ステロイド薬の局所的副作用として口腔咽頭カンジダ症が知られていることから 9), 今回の連続投与試験では咽頭真菌検査を追加した. (5) 有効性の評価項目本試験は第 I 相臨床試験であることから, 有効性の評価項目は設定せず, 安全性, 副腎皮質機能への影響及び薬物動態をそれぞれ評価した. (6) 症の設定根拠 本剤 400 μg/ 日群 :6 例 800 μg/ 日群 :6 例 プラセボ群 :6 例 計 18 例 安全性の検討及び薬物速度論的パラメータの算出並びに統計学的解析を行うため, 過去の第 I 相試験の被験者数を参考に各ステップの実薬群を 6 名とした. すなわち, パラメータの平均値の差が標準偏差の 2 倍と仮定し, 実薬群 : プラセボ群の被験者数の比を 2:1 とした場合, 有意水準両側 5%, 検出力 80% で実薬群とプラセボ群との間でパラメータの平均値の差を検出するのに必要な被験者数は, 実薬群 6 名, プラセボ群 3 名の計 9 名となった. したがって, ステップ I 及び II を合計した被験者数は 18 名 ( 実薬群 12 名, プラセボ群 6 名 ) となった. 2. 被験者の内訳被験者の内訳を表 に示した. ステップ I,II とも被験者数は 9 名 ( 実薬群 6 名, プラセボ群 3 名 ) で, 合計被験者数は 18 名であった. すべての被験者は予定どおり試験を完了し, 中止及び脱落例はなかった. ステップ 表 被験者の内訳 投与量 被験者数 (μg/ 日 ) 実薬 プラセボ 合計 I II 合計

40 3. 解析対象集団薬物動態の解析には, ステップ I,II とも実薬が投与された 6 名を採用した. ただし, ステップ II で 800 μg/ 日が投与された被験者数のうち 1 名は, 第 14 日の血漿中 MF 濃度が定量限界以下であった. このため, ステップ II の第 14 日の薬物動態パラメータの算出は 5 名で行った. 副腎皮質機能の解析には組み入れられた被験者 18 名すべてを採用した. 4. 被験者背景各ステップごとの被験者背景 ( 年齢, 身長, 体重 ) を表 に示した. 年齢 ( 歳 ) Mean ± S.D. 身長 (cm) Mean ± S.D. 体重 (kg) Mean ± S.D. 表 被験者背景 被験者数 本剤 400 μg/ 日群 本剤 800 μg/ 日群 プラセボ群 ± ± ± ± ± ± ± ± ± 薬物動態及び副腎皮質機能への影響 (1) 薬物動態 400 μg/ 日及び 800 μg/ 日群の第 1 日, 第 8 日及び第 14 日の平均血漿中 MF 濃度の推移を図 及び図 に示し, 薬物速度論的パラメータを併記した. また,C max 及び AUC 0-12hr の経日変化を図 に示した. 400 μg / 日群の第 1 日, 第 8 日及び第 14 日の C max はそれぞれ ± 40.0,125.7 ± 32.3 及び ± 32.8 pg/ml,t max はそれぞれ 2.4 ± 1.4,1.4 ± 0.7 及び 2.3 ± 1.5 時間, 投与後 12 時間までの AUC(AUC 0-12hr ) はそれぞれ ± 468.0,359.7 ± 及び ± pg hr/ml で,C max 及び AUC 0-12hr の平均値より求めた蓄積係数は 0.64~1.5 であった. 被験者別の経日変化にも一定の増加又は減少傾向はなく, 被験者及び測定日を要因とした分散分析でも有意差は認められなかった. 800 μg/ 日群の第 1 日, 第 8 日及び第 14 日の C max はそれぞれ ± 46.2,334.4 ± 及び ± 41.8 pg/ml,t max はそれぞれ 2.3 ± 1.4,1.8 ± 0.4 及び 1.6 ± 0.5 時間,AUC 0-12hr はそれぞれ 1674 ± 404,2199 ± 717 及び 1332 ± 519 pg hr/ml であった. なお,800 μg/ 日群の 1 名 ( 被験者 No.17) は第 14 日の血漿中 MF 濃度が定量限界以下であったため, 第 14 日の平均値は 5 名の値より求めた.C max 及び AUC 0-12hr の蓄積係数は第 8 日ではいずれも 1.3, 第 14 日では 0.77 及び 0.80 で, 分散分析の結果,C max 及び AUC 0-12hr のいずれでも測定日の効果が有意となった. このため,C max 及び AUC 0-12hr のそれぞれについて各測定日間の平均値を Tukey 法で比較したところ,C max 及び AUC 0-12hr のいずれも第 8 日と第 14 日の間には有意差が認められたものの (p<0.05), 第 1 日と第 8 日及び第 1 日と第 14 日の間に有意差は認められなかった. 第 1 日, 第 8 日及び第 14 日における C max 及び AUC 0-12hr と投与量との関係を図 に示した. いずれの時点でも,C max 及び AUC 0-12hr は投与量とともに増加した. 37

41 図 第 1 日, 第 8 日及び第 14 日における血漿中 MF 濃度平均値の推移 (400 μg/ 日群 ) 図 第 1 日, 第 8 日及び第 14 日における血漿中 MF 濃度平均値の推移 (800 μg/ 日 ) 38

42 図 C max 及び AUC 0-12hr の経日変化 39

43 図 投与量と C max 及び AUC 0-12hr の関係 40

44 (2)HPA 系機能に及ぼす影響 1) 血中コルチゾール濃度血中コルチゾール濃度の平均値の経時変化及び反復測定値の混合モデルによる解析結果を表 に示した. 測定時期 表 血中コルチゾール濃度の推移 本剤 400 μg/ 日 (n = 6) ( ステップ I) 血中コルチゾール濃度 (μg/dl)mean ± S.D. 本剤 800 μg/ 日 (n = 6) ( ステップ II) プラセボ (n = 6) ( ステップ I+II) *1 投与開始前日 14.5 ± ± ± 3.2 第 1 日の投与前 12.4 ± ± ± 2.9 第 8 日 11.8 ± ± ± 3.9 第 15 日 ( 投与終了翌日 ) 11.8 ± ± ± 1.8 第 22 日 ( 投与終了後 8 日 ) 13.6 ± ± ± 1.7 分散分析 (p 値 ) 薬剤 :0.0960, 測定時期 : *2, 測定時期 薬剤 : *1: 分散分析には使用せず *2:p<0.001 混合モデルによる解析の結果, 薬剤群と測定時期との交互作用は有意でなかったが, 薬剤群ごとの経時変化パターンを詳細に検討する目的で, 各群内で第 1 日の投与前と投与後の値とを Dunnett 法により比較した. その結果を表 に示した.800 μg/ 日群の血中コルチゾール濃度は第 22 日に有意に上昇したが, プラセボ群でも同様に第 22 日に有意な上昇が認められた. 表 投与前と投与後の各測定値との比較 (Dunnett 法 ) 測定時期 p 値本剤 400 μg/ 日本剤 800 μg/ 日プラセボ 第 8 日 第 15 日 ( 投与終了翌日 ) 第 22 日 ( 投与終了後 8 日 ) * * *:p<0.05 2) 尿中遊離コルチゾール排泄量薬剤群ごとの尿中遊離コルチゾール排泄量の推移及び反復測定値の混合モデルによる解析結果を表 に示した. 表 尿中遊離コルチゾール排泄量の推移 尿中遊離コルチゾール排泄量 (μg/g クレアチニン )Mean ± S.D. 測定時期 本剤 400 μg/ 日本剤 800 μg/ 日プラセボ (n = 6) (n = 6) (n = 6) ( ステップ I) ( ステップ II) ( ステップ I+II) 投与開始前日 ~ 第 1 日 83.6 ± ± ± 25.7 第 14 日 ~ 第 15 日 42.2 ± ± ± 9.7 第 21 日 ~ 第 22 日 59.4 ± ± ± 9.8 分散分析 (p 値 ) 薬剤 : 測定時期 : * 測定時期 薬剤 : * *:p<

45 混合モデルによる解析の結果, 薬剤と測定時期との交互作用が有意となり, 投与された薬剤によって経時変化パターンが異なることが示唆された. このため, 薬剤群ごとの経時変化を検討する目的で, 各群内の投与開始日と各測定時期との値を Dunnett 法を用いて比較した. 結果を表 に示した.400 μg/ 日群では, 第 14 日 ~ 第 15 日, 第 21 日 ~ 第 22 日のいずれの時点でも尿中遊離コルチゾール排泄量は投与前より有意に減少した ( それぞれ p = ,p = ).800 μg/ 日群でも, 第 14 日 ~ 第 15 日の尿中遊離コルチゾール排泄量は投与前より有意に減少した (p = ). これに対して, プラセボ群では有意な変化が認められなかった. 表 投与前と投与後の各測定値との比較 (Dunnett 法 ) 測定時期 p 値本剤 400 μg/ 日本剤 800 μg/ 日プラセボ 第 14 日 ~ 第 15 日 * * 第 21 日 ~ 第 22 日 * *1:p<0.001 *2:p<0.05 3)Rapid ACTH 試験 ACTH 静注前後の血中コルチゾール濃度の推移を表 に示した. いずれの薬剤群でも,ACTH 静注後に血中コルチゾール濃度が増加した. 試験実施時期及び測定時期 表 Rapid ACTH 試験の結果 本剤 400 μg/ 日 (n = 6) ( ステップ I) 血中コルチゾール濃度 (μg/dl) Mean ± S.D. 本剤 800 μg/ 日 (n = 6) ( ステップ II) プラセボ (n = 6) ( ステップ I+II) スクリーニング検査時 ACTH 静注前 16.0 ± ± ± 時間後 21.1 ± ± ± 時間後 24.7 ± ± ± 3.0 第 15 日 ( 投与終了翌日 ) ACTH 静注前 11.8 ± ± ± 時間後 19.4 ± ± ± 時間後 22.2 ± ± ± 2.1 混合モデル及び Dunnett 法による解析結果を表 に示した. 混合モデルによる解析では, まず 薬剤群, 試験実施時期, 測定時期を固定効果, 被験者を変量効果, 各固定効果間の交互作用項を含めたモデル による解析を実施した結果, 薬剤群と測定時期との交互作用 ( 以下, 薬剤 測定時期 のように記す ) 及び 試験実施時期 測定時期 は有意でなかったため (A), これら 2 つの交互作用項を除き, 薬剤群 試験実施時期 のみを交互作用項に含めたモデルによる解析を追加した. その結果, 薬剤群 試験実施時期 は有意となった (B). このため, スクリーニング検査時と第 15 日に分けて, それぞれで 薬剤群, 測定時期 42