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なぎさうるしはた
5 years ago
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1 Journal Club 緊急大量出血におけるラネキサム酸投与のタイミング 2018/02/14 聖マリアンナ医科大学救急医学講座加納誠也 1

2 本日の文献 2

3 背景 3

4 抗線溶薬による出血抑制の機序プラスミノゲンプラスミン抗線溶薬トラネキサム酸 (TXA) ε- アミノカプロン酸アプロチニン溶解フィブリン血栓 4

5 TXA による出血抑制の機序 tpa プラスミノゲン tpa プラスミノゲン結合リジン類似 TXA フィブリン TXA はプラスミノゲンのリジン結合部位と結合フィブリンへの結合を阻止抗線溶作用 5

6 TXA 岡本彰祐岡本歌子らにより 1965 年に開発 Wikipedia より 6

7 TXA の抗炎症作用?? プラスミンは炎症作用を持つとされる TXA による重症出血の病態改善は抗炎症作用によるものも含まれることが示唆された MATTERS Study: Arch Surg 2012, 147:113? 119. J Trauma Acute Care Surg 2013, 74:1575? この仮説が正しければ. 発症後時間が経過した後も TXA の効果が発揮されるはず 7

8 TXA の薬物動態血中半減期は 1~1.5h 3~4h 以内に体外に排泄される腎代謝であり腎機能障害時は血中半減期が長くなることに注意中外医学社 : 臨床に直結する血栓止血学線溶阻害効果を得るには 10μg/ml 以上の血中濃度が必要とされる (1g 静注血漿濃度 10μg/ml) Anesth Analg 2001; 92: Drugs 2012; 72 (5):

9 TXA の副作用痙攣痙攣リスクと TXA には用量依存性が認められる (>100mg/kg 救急領域ではあまり使わない量 ) 高齢者腎機能障害患者では減量が必要かもしれない Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2011;39:e Ann. Thorac. Surg. 2012;93: Can. J. Anesth. 2012;59:6-13 血栓塞栓症現時点で血栓塞栓症を増やすというエビデンスはない 9

10 抗線溶薬のエビデンス外科手術 TXA の外科的出血への効果を検討した meta-analysis P あらゆる外科的出血例 (129trials) I TXA 群 C O コントロール群総輸血量塞栓性合併症死亡率 TXA は輸血を 1/3 に減らした (P<0.001) 死亡率は低い傾向にあるが有意差なし (P=0.04) 塞栓性合併症への影響は不明 ( バイアス多い ) 10

11 心臓外科整形外科肝臓外科泌尿器科口腔外科手術で輸血を減らす傾向ただし緊急手術を対象とした研究は少ない (3/127trials) 11

抗線溶薬のエビデンス外傷 :CRASH-2 重症外傷性出血を伴う成人を対象とした多施設 RCT P 発症後 8h 以内の重症外傷性出血 20211 例 I TXA 群 (1g

12 抗線溶薬のエビデンス外傷 :CRASH-2 重症外傷性出血を伴う成人を対象とした多施設 RCT P 発症後 8h 以内の重症外傷性出血例 I TXA 群 (1g 急速投与その後 1g/8h で静注 ) C O プラセボ群 4 週間以内の院内死亡率 TXA は全死亡率 (p=0.0035) 出血死 (p=0.0077) ともに減少させた 12

Lancet 2011;26;377(9771):1096-101 CRASH-2 の死亡群のサブグループ解析受傷後 3h

13 Lancet 2011;26;377(9771): CRASH-2 の死亡群のサブグループ解析受傷後 3h 以内の TXA 投与で死亡率低下受傷後 3h 以降の TXA 投与で死亡率増加 (RR:1.0 99%CI: ) 13

14 これらをうけて Critical Care (2016) 20:100 外傷性出血患者に TXA1g を急速投与, その後 1g/8h で持続投与を推奨 ( グレード 1A) 受傷後 3h 以内に投与開始することを推奨 ( グレード 1B) 14

15 抗線溶薬のエビデンス産後出血 :WOMAN 経膣帝王切開後の産後出血を対象とした多施設 RCT P I C O 産後出血 ( 経膣で 500ml 帝王切開で 1000ml)20211 例 TXA 群 (1g 投与 30 分以上の出血持続または 24 時間以内の再出血があれば再投与 ) プラセボ群 42 日以内の死亡子宮摘出院内死亡率は TXA 群で低い (P=0.045) 全死亡率有害事象は有意差なし Lancet 2017; 389:

16 抗線溶薬のエビデンス心臓血管外科 :ATACAS P N Engl J Med 2017; 376: 冠動脈手術患者に対する TXA の 2 2 要因デザイン試験周術期合併症リスクのある冠動脈手術患者 4462 例 I C O TXA 群 ( 麻酔導入 30 分後に 100mg/kg) プラセボ群術後 30 日以内の死亡血栓性合併症術後 30 日死亡は減らさなかった (P=0.22) 総輸血量出血リスクはTXAで有意に低い (P<0.001,P=0.001) 16 TXAは術後痙攣のリスクと関連していた (P=0.002)

17 Clinical Question TXA は大量出血にある程度効果がありそうどのタイミングで投与するべきか投与の遅れで効果が薄れるのか 17

18 そこで本日の文献 18

19 P E C O 2つのRCT(CRASH-2,WOMAN trial) に登録された重症出血患者例発症 ( 受傷 ) TXA 投与までの時間なし出血による死亡血管閉塞性合併症 19

20 Methods 20

21 対象 1946/1/1~2017/4/7 に行われた重症出血に対する抗線溶薬の効果を評価した RCT(N>1000) の meta-analysis 文献検索 MEDLINE,EMBASE,CENTRAL,PubMed,Clinica ltrial.gov より抄録をスクリーニングし選択基準を適用 21

22 データ解析すべて intention-to-treat にて解析連続変数は平均値 SD 中央値で報告発症治療発症死亡までの時間をプロット未治療の産後出血死の時間経過をプロットすることにより出血死の経過を評価 22

23 データ解析 ( つづき ) 抗線溶薬の効果についてはロジスティック回帰分析を使用 odds ratios(or) と 95%CI で表した生存率に対する抗線溶薬の効果を OR で表した p 値にて各試験の異質性を評価外傷患者においては受傷時間が不明であることが多く測定誤差が生じる感度分析を行うことにより治療時間の誤分類を調べた 23

24 Primary Outcome 出血による死亡の回避抗線溶作用 ( 出血後合併症による死亡抗炎症作用を含む ) Secondary Outcome 血管閉塞性病変の発生率 ( 心筋梗塞脳梗塞 PE DVT) 24

25 Results 25

26 Study selection 全て TXA を使用 ATACAS trial CRASH-2 trial WOMAN trial 26

27 Baseline characteristics 27

28 発症出血死までの時間 (WOMAN trial) 治療を受けなかった場合出血死までの時間は 2 3h がピーク 28

29 全死亡 (3558 人 ) のうち 40%(1408 人 ) が出血に起因そのうち 60%(884 人 ) が 12h 以内の死亡 TXA は出血による死亡を有意に低下 (OR: %CI: p=0.001) 29

30 Deaths and vascular occlusive events by treatment alloc TXA による血管閉塞イベントの増加は認めなかった (OR 0.73, 95%CI p=0.1204) 30

31 死亡例出血イベントからの時間発症後 1h 以内に TXA を投与された割合は外傷 (CRASH-2) 女性穿通性外傷の群に有意に高かった 31

32 60 分おきに区切った TXA の効果 0-60 分のオッズ比低め 32

33 TXA 投与までの時間 (min) と出血による死亡の odds 比 95% CI 上限 95% CI 下限即時投与で有意に低下 (OR=1.72, 95%CI ) 発症投与開始まで135min 以降は有意差なし発症投与開始まで180min 以降は治療効果なし 33

34 TXA 投与までの時間増加に伴う有効性の低下 TXA の有効率 ( 発症後即時投与の odds 比を 100% とした場合 ) は発症投与まで 15min で 10% 低下 180min で効果なし 34

35 Discussion 35

36 Principal Findings ほとんどの失血死は出血の当日に大量出血から数時間以内に起きていた出血後早期に投与する TXA は有効であるしかし投与が遅れると効果が減少する 15 分遅れると効果が 10% 減少出血より 3 時間以上経過してからの投与は効果なし血栓症の発症頻度は増加なし 36

37 本研究の長所選択バイアス軽減するために 1000 症例以下の試験を除外した両研究において発症出血死の時間分布は同等である出血性病変に対する TXA の一般的な効果を検討することができた TXA 投与までの時間という連続変数に対し多項ロジスティック回帰分析を使用した 37

38 本研究の短所産後出血と比較し外傷性出血は onset 時間が不明確であることが多いこの不確実性に対し妥当な誤差の範囲で感度分析を施行した発症から数時間後の死亡は原因が出血であるか DIC による微小血管閉塞にともなうものかが正確に分類されていない可能性がある 38

39 出血から 60 分以内のオッズ比が低かった理由薬剤ではコントロールできないほどの出血が含まれていた可能性あり TXA の作用機序 : 未知の効果があるかもしれない TXA の抗線溶効果がフィブリンを安定化させ結果的にフィブリノーゲンの消費量を低下させるかもしれないこの効果により凝固障害を予防できる可能性があるさらなる研究が必要である 39

40 結果まとめ TXA は大量出血に対し有意に生存率を改善させる大量出血に対しできるだけ早く投与するべき発症後 180 分以内 ( 特に 135 分以内 ) でのみ有効予後改善は止血効果によるものであり抗炎症作用による効果は現時点では不明 40

41 出血原因部位など症例にあわせた TXA のエビデンスがもっと必要では現在進行中の RCT CRASH-3 頭部外傷に対するTXA HALT-IT 上部消化管出血に対するTXA TICH-2 脳出血に対するTXA(2000 例 ) STAAMP 病院前( 航空医療 ) のTXA 41

42 現在進行中の RCT1 CRASH-3 頭部単独外傷を対象とした多施設 RCT P 受傷後 3h 以内の頭部外傷患者 :13000 例予定 I TXA 群 (1g 急速投与その後 1g 持続静注 ) C プラセボ群 (0.9% 生食 ) O 受傷後 28 日以内の院内死亡率 42

43 現在進行中の RCT2 HALT-IT 重症消化管出血を対象とした多施設 RCT P ショック緊急輸血緊急内視鏡緊急手術を要する消化管出血患者 :12000 例予定 I TXA 群 (1g 急速投与その後 1g を持続静注 ) C プラセボ群 (0.9% 生食 ) O 入院後 28 日以内の院内死亡率 43

44 現在進行中の RCT3 TICH-2 P 内因性脳出血を対象とした多施設 RCT 発症後 8h 以内の内因性急性脳出血患者 :2000 例予定 I TXA 群 (1g 急速投与その後 1g/8h 持続静注 ) C O プラセボ群入院後 90 日の死亡または重度障害 44

45 現在進行中の RCT4 STAAMP 病院前の TXA 投与の有用性を検討した RCT P I C O レベル1 外傷センターに搬送される重症出血患者病院前 ( 航空医療 ) のTXA 投与群病院内のTXA 群 30 日後死亡率 45

46 結語出血に対する TXA はできるだけ早く投与するほうが確実にメリットが大きい今後救急領域においてさらに症例に個別化した TXA の研究が複数予定されている一方救急領域において TXA の有害事象や腎機能調節量はエビデンスに乏しい更なる研究が必要である 46

47 私見疑問など 47

48 腎機能障害時も同量でよいのか術前腎機能障害症例のバイパス術時 TXA 投与は早期痙攣のリスクとされる (OR 3.2 p<0.0001) Ann. Thorac. Surg. 2012;93: 救急領域における TXA の腎機能調節量を検討した研究は検索し得なかった今後さらなる研究が必要 48

49 外傷症例において遅発性出血 ( 遅発性腸管損傷仮性動脈瘤など ) に対し TXA 投与は可能か WOMAN trial では持続出血再出血に対する TXA 再投与を認めている外傷遅発性出血症例においても同様に TXA 投与が有用かもしれないが現時点では不明 49

50 当院での方針大量出血症例では極力早期に TXA1g の緩徐静注を行い以後 1g/8hr の速度で点滴静注を行う 50

帝京大学 CVS セミナースライドの説明感染性心内膜炎は心臓の弁膜の感染症であるその結果菌塊が血中を流れ敗血症を引き起こす危険性と弁膜が破壊され急性の弁膜症による心不全を発症する危険性がある治療には内科治療として抗生物質の投与と薬物による心不全コントロールがあり外科治療として菌を

帝京大学 CVS セミナースライドの説明感染性心内膜炎は心臓の弁膜の感染症であるその結果菌塊が血中を流れ敗血症を引き起こす危険性と弁膜が破壊され急性の弁膜症による心不全を発症する危険性がある治療には内科治療として抗生物質の投与と薬物による心不全コントロールがあり外科治療として菌をスライドの説明感染性心内膜炎は心臓の弁膜の感染症であるその結果菌塊が血中を流れ敗血症を引き起こす危険性と弁膜が破壊され急性の弁膜症による心不全を発症する危険性がある治療には内科治療として抗生物質の投与と薬物による心不全コントロールがあり外科治療として菌を除去し弁形成や弁置換で弁機能を回復させる方法があるではどちらの治療が有効なのであろうかこれまでの研究をみると ( 関連資料参照