1 解除 (decongestion) という目に見える治療 LECTURE の重要性を示唆するデータが関心を集めています心不全急性増悪後 4 8 時間以内の入院体液貯留管理におけるうっ血解除の意義患者を対象に退院時または入院 7 日目のうっ血の程度をCCS(composite cong

Size: px

Start display at page:

Download "1 解除 (decongestion) という目に見える治療 LECTURE の重要性を示唆するデータが関心を集めています心不全急性増悪後 4 8 時間以内の入院体液貯留管理におけるうっ血解除の意義患者を対象に退院時または入院 7 日目のうっ血の程度をCCS(composite cong"

くにひとなかじゅく
5 years ago
Views:

心不全診療の最前線で活躍されている循環器内科専門の先生方にお集まりいただきトルバプタンの

体液貯留を伴う心不全におけるトルバプタンの安全性および有効性使用成績調査の中間解析

性解析対象症例 1,7例/1,3例を登録しトルバプタンを追加投与した観察期間は2週間 4

予測因子オッズ比 9%CI P値血清Na値 142.mEq/L 6.34 3.16 13.

mg/日が半数であった投与1日目から有意な体重減少と尿量の増加がみられた全てのう

8 の患者で発現した最も頻度の高い副作用は水利尿作用からくる口渇であった n=16 1.

1 心不全治療におけるさらなる提案エリア座談会シリーズトルバプタンの適正使用新潟うっ血解除のための臨床シナリオトルバプタンの適正使用発言順司会小田弘隆氏新潟市民病院循環器内科部長猪又孝元氏北里大学医学部循環器内科学講師布施公一氏吉田剛氏立川綜合病院循環器内科医長柏村健氏新潟県立新発田病院内科部長土田圭一氏新潟大学大学院医歯学総合研究科循環器内科学助教新潟市民病院循環器内科副部長バソプレシンV2-受容体拮抗薬トルバプタン販売名サムスカが臨床使用可能になって以降心不全の体液貯留管理に多様性が増したナトリウム Na 排泄型利尿薬とは作用機序の異なるトルバプタンは Na排泄の増加を伴わずに過剰な水分を排泄する水利尿薬である使用経験の蓄積に伴って昨今適正使用のあり方に関心が寄せられているそこで心不全診療の最前線で活躍されている循環器内科専門の先生方にお集まりいただきトルバプタンの効果が期待できる患者像や投与のタイミングなど適正使用を中心に討論していただいた体液貯留を伴う心不全におけるトルバプタンの安全性および有効性使用成績調査の中間解析年齢およびトルバプタンの投与開始用量 Table1より作成試験概要平均年齢 76歳目的トルバプタンの実臨床における有効性および安全性を検証する方法ループ利尿薬など従来の利尿薬で効果不十分な体液貯留を伴う心不全患者1,9例安全性/有効性解析対象症例 1,7例/1,3例を登録しトルバプタンを追加投与した観察期間は2週間歳以下 6 79歳 8歳以上予測因子オッズ比 9%CI P値血清Na値 142.mEq/L <.1 トルバプタンの投与開始用量 1mg/日血清K値 3.8mEq/L mg ベースラインからの体重と尿量の変化量 kg ベースライン ml 2, 尿量の変化量血清Na値 1mEq/L 4 体重の変化量結果 8歳以上への投与が約でトルバプタンの開始用量は7.mg/日が半数であった投与1日目から有意な体重減少と尿量の増加がみられた全てのうっ血所見は1週間で有意に改善した高ナトリウム Na 血症は4名 3.8 の患者で発現した最も頻度の高い副作用は水利尿作用からくる口渇であった n= 口渇および高Na血症を含む主な副作用はトルバプタン投与から3日以内に多くが発現した高 N a 血症発現の予測因子はトルバプタンの開始用量1mg/日ベースライン時の血清Na値 142mEq/L以上血清カリウム K 値3.8mEq/L 未満であった多変量解析によるベースライン時の高Na血症の予測因子トルバプタンの投与開始用量 6歳以上 84% 8歳以上 47% 7.mg 6% 1mg 3% QUEST試験平均年齢 71.3±1.6歳 % % 6 2, 1, 日 n 1, ベースライン日 n P<. P<.1 P<.1 t検定 Kinugawa, K. et al.: Circ. J., 78 4, , 214 記載されている薬剤の使用にあたっては添付文書をご参照ください 1

2 1 解除 (decongestion) という目に見える治療 LECTURE の重要性を示唆するデータが関心を集めています心不全急性増悪後 4 8 時間以内の入院体液貯留管理におけるうっ血解除の意義患者を対象に退院時または入院 7 日目のうっ血の程度をCCS(composite congestion score) により層別化して予後を検討した研 1) 究によると累積再入院率はCCS とCCS 小田トルバプタンは 21 年 12 月の発売以降新しい作用機序の水利尿薬としての有用性に期待が寄せられ広く処方されるようになりました本日は実臨床における使用経験を踏まえトルバプタンの適正使用について議論を交わしていきたいと思いますはじめに猪又先生から心不全治療に関する最近の話題とトルバプタンの使用成績調査について解説していただきます猪又心不全の治療および管理はこの数十年の間に大きく様変わりしました以前は利尿薬強心薬や血管拡張薬を用いて血行動態を改善させて症状や兆候などに対処するという目に見える治療が主流でしたしかし血行動態の改善が必ずしも予後に寄与しないことから基本病態は神経体液性因子の亢進という議論が出て心不全治療の主軸はアンジオテンシン変換酵素 (ACE) 阻害薬や β 遮断薬を用いる目に見えない治療へと移っていますしかし最近では再びうっ血 1 以上との間に大きな差が認められ ( 図 1) うっ血残存が予後の不良因子であることが指摘されましたまたうっ血軽度の CCS ~ 2 群においても退院時または入院 7 日時点の脳性 Na 利尿ペプチド (BNP) の平均値は 423pg/mLで CCSに現れない水面下にうっ血が残存していることが推察されます一方心不全入院患者の予後は近年ほとんど改善していません 2) 院内死亡率は徐々に低下していますが退院後死亡率と再入院率は増加し心不全の予後全体を悪化させていますしたがって再入院回避は心不全治療における重要な課題です再入院を防ぐには退院後の進展速度を緩徐にする方法と入院時に病態を十分改善させて再入院が必要となるまでの期間を延長する方法の 2つがあると考えています ( 図 2) 従来は主に前者が議論されてきましたが今後はうっ血解除に着目した後者の議論も必要になってくるでしょうただしここで問題になるのがうっ血の指標ですこれまで呼吸うっ血と入院や浮腫などの症状心エコー BNP 値 4 CCS(composite congestion score) によるうっ血のレベル CCS 3~9(n=297) CCS 2(n=247) CCS 1(n=) CCS (n=89) あるいはスワンガンツカテーテルを用いた肺動脈楔入圧 ( 月 ) 作化後経過期間 Ambrosy, A.P. et al.: Eur. Heart J., 34(11), , 213 の有および期の 9 7 入院をの 3 1, 1, 2,( 日 ) 経過期間 hemoconcentration Early 群 (n=17) 入院前半期に上昇し入院中から退院時にかけて大きく減少した群 None 群 (n=423) 入院中に上昇低下がみられなかった群 Late 群 (n=247) 入院前半期に上昇しその後も維持された群 Testani, J.M. et al.: J. Am. Coll. Cardiol., 62(6), 16-24, 213 (PCWP) や中心静脈圧 (CVP) などがうっ血の指標とされてきましたがいずれも一長一短で決め手に欠けるものでしたそこで今注目されているのがヘマトクリット (Ht) 値です Ht 値の低下による貧血は心不全の予後悪 3) 化要因ですがうっ血の評価に利用する場合は Ht 値の上昇 (hemoconcentration) を血管内水分減少の指標にしますうっ血性 4) 心不全の入院患者を対象に行われた研究では Ht 値が入院前半期に上昇したものの入院中から退院時にかけて大きく減少した群 (Early 群 ) と入院後半期にもその上昇が維持された群 (Late 群 ) に分けて追跡していますが Late 群のほうが予後が良好であり ( 図 3) hemoconcentrationと予後との関連が明らかになっています利尿薬によって血管内のうっ血が取れると血管外のうっ血が血管内に回収されますが回収された分をうまく処理できれば予後改善につながり処理できない状態では予後が悪化します血管内外の十分なうっ血解除が予後改善因子として重要なのですそこで体液貯留管理では血管内貯留を Ht 値で全身貯留を体重で把握すれば 8 割くらいの状況がつかめると考えこれに加えて心拍数と血圧症状といった簡便な指標でどこまで病態に肉薄できるかを検討しています小田再入院回避は心不全を管理する上で共通の課題ですが先生方は再入院までの期間をできるだけ延長するために何か工夫をされていますか布施入退院を繰り返す患者では退院前の体液貯留をできるだけ下げるようにしています除水し過ぎると血管内脱水などで血圧が ) (悪化 ( 改善 ) 入院外来 ) (悪化 ( 改善 ) 入院外来 : 大部器内猪又 2

トルバプタン投与における血症の 8 1 P.1 1 2.2 11.2 7.mg/ 日 7.mg/ 日 1 8 7.mg/ 日 7.mg/ 日 1 NS NS NS 4.2 3. 3.1 2.6 1.1 1.4 正常 Na 低 Na 血症正常 Na 低 Na 血症 Kinugawa, K. et al.: Int. Heart J.

3 トルバプタン投与における血症の 8 1 P mg/ 日 7.mg/ 日 mg/ 日 7.mg/ 日 1 NS NS NS 正常 Na 低 Na 血症正常 Na 低 Na 血症 Kinugawa, K. et al.: Int. Heart J., 6(2), , 21( より作成 ) アアリンと血アルンバプシンの性 (ng/ml) (ng/ml) P1-2P P.1 R.843 n P.794 R -.92 n 血漿 AVP 値 (pg/ml) 血漿 AVP 値 (pg/ml) AQ AQ トルバプタン投与におけると (ml) 2, 2, 1, 1, P. P.692 平均値 ±SD t 検定 1, ( 日 ) 8 歳以上 8 歳未満 ( 例 ) ( 例 ) (ml) 1,8 1,6 1,4 1,2 1, P.1 P.1 平均値 ±SD t 検定 ( 日 ) 8 歳以上 8 歳未満 ( 例 ) ( 例 ) ( 例 ) All incidence: 2 P.23 2 検定 ( 日 ) 投与期間 8 歳以上 8 歳未満 Kinugawa, K. et al.: Int. Heart J., 6(2), , 21( より作成 ) 低下し腎機能が悪化するため調整が難しいと感じています吉田私は退院時に入院時よりも内服利尿薬の用量を少し増やすように心がけます増量の可否は血中尿素窒素 (BUN) や血清クレアチニン (Cr) 値をみて判断します LECTURE 2 使用成績調査からみえてくる適正使用のヒント猪又水利尿薬トルバプタンはうっ血解除の有力な武器になると考えていますが使用成 6) 績調査の解析から副作用発現における留 ) 意点のヒントがみえてきますまず副作用として最も多いのは口渇で重要な事象は高 Na 血症ですがその大半が投与開始 3 日以内に発現していますので入院中での併用開始が妥当であることが裏づけられたといえます高 Na 血症発症については血清 Na 値 142.mEq/L 以上トルバプタン投与開始用量 1mg/ 日血清カリウム (K) 値 3.8mEq/L 未満が独立した予測因子として同定されました ) また高齢者について検討したサブ解 Imamura, T. et al.: Circ. J., 78(9), , 214 析からベースライン時の血清 Na 値が正常であっても 8 歳以上患者では投与開始用量 1mg/ 日で高 Na 血症の発現が多いことが示されています ( 図 4) 6) 実臨床でも 8 歳以上の患者の口渇の訴えは明らかに少ないので ( 図 ) 飲水管理を徹底するなど特に注意してトルバプタンを投与する必要があると思いますまたトルバプタンに対するレスポンダーノンレスポンダーの見極めも重要です様々な研究が進められ直近には腎の集合管におけるアクアポリン (AQP)-2 発現がレスポンダーを規定する可能性が報告されました 7) レスポンダーでは血漿アルギニンバソプレシン (AVP) 値が高いほど尿中 AQP-2が高い ( 相関係数 R =.8 4 3) のに対してノンレスポンダーは血漿 AVP 値の高低を問わず AQP-2がほとんど発現していません ( 図 6) つまり集合管自体がバソプレシンへの反応性を失っているためトルバプタンの効果が期待できないと考えられますこれまで腎機能は主として糸球体機能を反映する Crの観点から議論されてきましたがトルバプタン投与に際してはその作用点である集合管に着目したバイオマーカーが必要なのかもしれませんそもそも心不全の低 Na 血症例ではほとんどが高バソプレシン血症でレスポンダーの素地があると考えていましたがこれで一部のノンレスポンダーの説明がつくように思います一方使用成績調査の解析では ACE 阻害薬 / アンジオテンシン Ⅱ 受容体拮抗薬 (ARB) やβ 遮断薬の使用がともに全体の4 割にとどまっているなどガイドラインに基づいた薬物治療が徹底されていない実態が浮き彫りになっています ) 心不全治療はあくまでも心不全の病態に作用する ACE 阻害薬やβ 遮断薬を基盤にそこにサポーターとなる利尿薬をうまく組み合わせることが重要です DISCUSSION 1 急性心不全における入院早期の併用小田続いてディスカッションを進めていきます猪又先生は急性心不全の入院早期にトルバプタンを併用する際の判断をどうされていますか猪又全例ではありませんが入退院を繰り返す慢性腎臓病 (CKD) を伴う心不全患者で前回の入院歴がわかっていれば再入院初日からトルバプタンを併用します Cr 値の動きは注視しますが経験的に上昇傾向は少ないと思いますまた血圧が低下傾向にないあるいは胸水など血管外貯留の存在が疑われる場 3

4 合は入院早期からトルバプタン併用を試みる価値があると考えていますまた外来でフロセミドを増量しても体液貯留が進行し急性増悪をきたす懸念がある場合は入院初日から併用を開始することもありますいずれの場合も開始用量は7.mg/ 日が基本ですが前回入院時に利尿薬でうまくコントロールできなかった患者には 1mg/ 日から始めることもあります小田クリニカルシナリオ (CS)2 への併用はいかがでしょうか吉田私はフロセミドの反応が悪い場合の次の一手としてトルバプタン追加を考えます布施初回入院であればフロセミドやカルペリチドの反応をみることを優先します入退院を繰り返していて前回入院の経過がわかっていれば入院早期にトルバプタンの併用を検討すると思います柏村私はまずフロセミド静注で反応を探るようにしています土田外来でループ利尿薬を高用量で服用中あるいは CS3やステージDなどの重篤例血管外の過剰な体液貯留が多いと疑われる症例低 Na 血症や低アルブミン血症がある場合はトルバプタンを併用します DISCUSSION 2 休薬できる症例と継続投与せざるを得ない症例の特徴小田退院時までにトルバプタンを休薬できる症例あるいは併用を継続せざるを得ない症例の特徴についてはいかがでしょうか土田当院のトルバプタン使用例数は 213 年 1 月 ~214 年 12 月の2 年間に43 例ですがこのうち7 例が体液貯留管理のためにやむを得ず外来継続投与となっています休薬可能を規定する因子を検討したところ初発の心不全あるいは Crクリアランス (CL) 4mL/ 分未満で休薬が可能という傾向が考えられました猪又初発の心不全でトルバプタンを併用するのはどのような患者ですか土田入院時には CS1だったのに治療過程で血圧が1 以下になった症例や腎不全例です猪又高度心不全ではうっ血解除の過程で低心拍出が露呈する可能性がありますこの場合うっ血を取りきるのではなく個々の症例で適正な体液貯留を常に意識する必要がありますトルバプタン併用後にいったん中止し尿量あるいは血行動態が保持できない場合はトルバプタンを継続せざるを得ませんつまりやむを得ず継続投与となる症例の特徴はうっ血解除の過程で低心拍出になる症例および入退院を繰り返すうっ血症例だと考えています小田低心拍出を改善するという意味でバランスをみる指標は何でしょうか猪又結果論としての血行動態だと思いますどのくらい除水すれば血圧が低下するのかその時の血管内貯留血管外貯留を感覚的に意識することが大事です柏村血管外の貯留は胸水や浮腫があればわかりますが目に見えない場合もありますね猪又見えなければ血管外体液貯留がないかというとそれは判断しきれないと思います胸水や腹水浮腫があればわかりやすいというだけですので注意が必要です DISCUSSION 3 慢性心不全の体液貯留管理小田では慢性心不全でトルバプタン併用を外来継続せざるを得ない患者像にはどのような特徴があり慢性期に休薬できる状況はあるのでしょうか布施立川綜合病院のトルバプタン使用例のうち 214 年 12 月末時点でやむを得ず外来継続したのは31 例で平均年齢 79±13 歳と高齢者が多くなっています投与量は 3.7~1mg/ 日で平均 9.3±4.8mg/ 日投与期間は2~3カ月で平均 1.8±9.3 カ月でしたこのうちフォローアップ中にトルバプタンを休薬できた経験がありますがその1つは収縮性心膜炎合併心不全例で心膜剥皮術による病態基盤の変化が休薬を可能にしたと推察していますただ外来で減量および中止する場合の判断指標や方法あるいはトルバプタンと従来の利尿薬のどちらから減量するべきかはケースバイケースで判断は難しいと思います柏村やむを得ずトルバプタンを外来継続している患者は入院中の休薬が難しい場合が多く心不全に合併した収縮性心膜炎の自然経過で病態基盤が改善するあるいは生活背景が変化するなど何かプラスアルファの要因が加わらない限り慢性期の休薬は難しいでしょう土田当院で外来継続中の 7 例も入院中の休薬が難しく両室ペーシング機能付き植込み型除細動器 (CRTD) などデバイスが入っていたりトルバプタンが最後の砦になっている症例です吉田当院では入院中の一時使用という形でトルバプタンを追加投与しているため外来で継続していることはほとんどありません入退院を繰り返す症例などに対しては病態をよく見極めて継続投与の是非を判断していきたいと考えています猪又トルバプタンは心不全の病態そのものを改善する薬剤ではありませんがうっ血解除というサポーターの役割で外来継続されている間に病態基盤が改善する要素が加われば減量あるいは休薬していくことが可能と考えます小田心不全の病態は一律に語れませんがトルバプタンはうっ血解除に有用なサポーターであることを実感しましたこれからも実臨床での使用経験が蓄積されるなかで日本人の心不全におけるトルバプタンの適正な使用方法がさらに明らかにされることを期待しています本日はどうもありがとうございました注意

Print

Print 演題 26 腎機能障害を伴う後期高齢心不全患者に対するトルバプタンの長期使用における安全性有用性の検討発表者脇田富雄熊本県上天草市立上天草総合病院上天草市立上天草総合病院循環器科脇田富雄トルバプタンは腎集合管のバソプレシンV2受容体に選択的に作用し他の利尿薬とは異なる機序として水利尿作用を有しレニンアンジオテンシン系やバソプレシン系を賦活せず血圧変動が少なく