Microsoft Word 各試験まとめ01赤.doc

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さやあさぶき
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1 ハロペリドール群 - 死亡例通し症例番号番号性別年齢体重歳 55 kg アキネトンホリゾンロヒプノール 15 日中止脱落その他, 試験担当医師が中止の必要を認めたため仮死誤飲による窒息 9 mg/ 日 15 日後 11 日処置の上, 投与中止, 関連ないらしいハロペリドール投与 15 日目に昼食を誤嚥し気道閉塞誤飲による窒息をきたし, 投与中止したその後, 低酸素脳症, 誤飲性肺炎を併発し, 11 日目に死亡した有害事象発現当日まで飲水, 食事場面では, 嚥下障害の発現を疑わせる症状は認められなかったため, 誤飲による窒息と治験薬との関連性は関連ないらしいと判定した歳 49 kg 胃潰瘍痔疾 1 日中止脱落その他, 試験担当医師が中止の必要を認めたため自殺企図飛び降り自殺 1.5 mg/ 日 1 日後 1 日処置の上, 投与中止, 関連ないらしい患者は投与開始 30 年前 * 頃に発症慢性欠陥型の統合失調症で胃潰瘍痔疾の既往があり合併症はなかった治験開始前日まで塩酸モサプラミン塩酸トリヘキシフェニジルブロムペリドール及びフルニトラゼパムを服薬していた治験薬ハロペリドールは投与 1 日目 * 朝 10 時頃に 1 錠 (1.5 mg) 服薬した看護婦から昼の服薬は無いと告げられた際異変は気付かれていない 16 時 30 分頃患者が病棟内に不在であったので捜したところ病院中庭のレンガ敷き通路に仰向けで横たわっている患者を発見し心肺蘇生を図ったが 16 時 47 分死亡を確認した病棟のベランダ柵を乗り越えて自殺したものと思われる検死の結果死亡推定時刻は 16 時頃で死因は頭蓋骨骨折に伴う脳挫傷であったなお患者は自殺企図歴が 2 回あり治験開始後に併用された薬剤は無かった治験薬の服用時刻と有害事象の発生時刻を考慮し, 体内における薬物動態及び過去の経験等から考えて, 飛び降り自殺と治験薬との関連性は関連ないらしいと判定した 1450

2 1451 通し症例番号番号性別年齢体重歳 60.6 kg 排尿障害ヘルニア斜視小児時熱性けいれん尿道下裂 < アレルギー > アトピー性皮膚炎 Supdel アキネトンセルシンタベジールデパスポララミンレキソタンロヒプノール 52 日中止脱落その他, 試験担当医師が中止の必要を認めたため自殺企図自殺企図の可能性のある行動自殺企図希死念慮 6 mg/ 日 52 日後 0 mg/ 日 298 日後 247 日処置の上, 投与中止, 関連ないらしい 1 日投与終了後, 処置関連ないらしい患者は投与開始 8 年 5 ヶ月前 * 頃に発症慢性欠陥型の統合失調症でヘルニア尿道下裂斜視小児時熱性けいれんの既往がありアトピー性皮膚炎排尿障害を合併していた治験薬ハロペリドールは投与 1 日目 * に昼夕食後 2 錠 / 日 (3 mg/ 日 ) から開始し投与 4 日目 * に 4 錠 / 日 (6 mg/ 日 ) 投与 8 日目 * に 6 錠 / 日 (9 mg/ 日 ) に増量し投与 15 日目 * は 4 錠 / 日 (6 mg/ 日 ) に減量し投与 16 日目 * から 8 錠 / 日 (12 mg/ 日 ) に増量し投与 52 日目 * に朝食後 4 錠投与後治験を中止した治験開始 1~2 週後幻聴は見られなくなったが音に対する過敏性不安対人緊張が強く被害関係念慮は継続しており夕方になると特に悪化し希死念慮も認められた治験 4 週目には対人緊張は減少し気分はかなり安定し衝動的になることは見られなくなったが自生思考は依然として認められた治験 5~6 週目には症状は更に安定し職場復帰について話し合えるまでに改善した 8 週目に父親に軽い作業を勧められたことを契機に抑うつ気分希死念慮不安情動不安定が再び出現し衝動性が顕著となり病院から飛び降りようとする自殺企図を認めたため治験を中止した治験中止後はハロペリドール 12 mg/ 日クロルプロマジン 75 mg/ 日の処置により軽減したがその後も希死念慮は動揺傾向にあった投与終了 226 日後 * にドライブに出かけたまま行方不明となり投与終了 246 日後 * に遺体が発見された治験中にその他の非重篤な有害事象として発熱下痢体重増加動悸口渇及び歩行緩慢の発現とうつ状態脱力感排尿障害流涎の悪化及び性欲亢進が見られたとしてピペリデンエチゾラムフルニトラゼパムジアゼパムブロマゼパムが錐体外路症状不眠不安のために使用されたまたアレルギー性皮膚炎のため d- マレイン酸クロルフェニラミンフマル酸クレマスチンフマル酸ケトチフェンが使用された自殺企図の可能性のある行動父親から復職を促されたことが, 希死念慮を伴った衝動的行為の直接の誘因と思われたことから, 治験薬との因果関係は関連ないらしいと判断した希死念慮本症例は以前から希死念慮を訴えており, 治験担当医師は希死念慮と治験薬との関連性は関連ないらしいと判定した < 安全性の解析から除外された理由 > 2 回目の自殺企図は, 投与終了後 28 日以上経過後の有害事象であるため安全性の解析から除外された 1451

3 通し症例番号番号性別年齢体重歳 51 kg 糖尿病貧血アモバンアローゼンエホチールカマガンマグロブリン N シンメトレルテラプチクフェロミアメチロンリサモールリンコシン 38 日中止脱落他の疾患を併発のため肺炎ウイルス性肺炎 3 mg/ 日 38 日後 3 日処置の上, 投与中止, 関連ないらしいハロペリドール投与 32 日目に感冒に罹患, 熱発のため治験薬を減量したが, 熱発が持続し, 肺炎所見を認めたため投与 38 日目に投与中止した 3 日後にウイルス性肺炎のため死亡したインフルエンザ感染が原因のため, 治験薬との関連は

4 ハロペリドール群 - 死亡以外の重篤な有害事象 ( 随伴症状及び併発疾患 ) 通し番号症例番号性別年齢体重女 47 歳 65 kg 妊娠中毒症イントラリポスフィジオゾール 3 号プラスアミノレボトミンレンドルミン 12 日中止脱落自殺企図症状が悪化し自殺企図たため 7.5 mg/ 日 8 日後 2 日治験薬増量と処置にて投与継続, 関連ないらしい患者は投与開始 17 年 2 ヶ月前 * 頃に発症周期性欠陥移行型の統合失調症で治験開始前より幻聴思考察知が認められていた合併症はなく既往歴として妊娠中毒症がある治験薬ハロペリドールは投与 1 日目 * に朝夕食後 2 錠 / 日 (3 mg/ 日 ) から開始し投与 8 日目 * に 5 錠 / 日 (7.5 mg/ 日 ) 投与 9 日目 * に 6 錠 / 日 (9 mg/ 日 ) 投与 11 日目 * に 7 錠 / 日 (10.5 mg/ 日 ) 投与 12 日目 * に 8 錠 / 日 (12 mg/ 日 ) に増量した治験薬投与開始後より幻聴思考察知が更に増強し不眠も増強した投与 8 日目 * トイレ内でカミソリを持っているところを発見された手首の傷は軽傷でレボトミン筋注処置後事故防止のため四肢抑制しベッド臥床とした治験薬ハロペリドールを増量するが拒食拒薬不穏興奮状態が増強したので投与 12 日目 * の服薬を最後に治験を中止した治験中止後ブロムペリドールとハロペリドール静注を 10 日間行い穏やかな状態に回復したブロチゾラムレボトミン電解質輸液ブドウ糖加アミノ酸製剤脂肪乳剤が不眠興奮及び拒食のために併用された向精神薬減量し, 効果不十分となり, 幻聴増強その為に抑うつ状態が増強したと考えられ, 関連ないらしいと判断した歳 53 kg 糖尿病カマキャベジン U サイレースストミラーゼ 16 日中止脱落神経過敏 ( 症 ) 症状が悪化し興奮たため 12 mg/ 日 15 日後 6 日無処置で投与中止, 多分関連あり患者は投与開始 30 年前 * 頃に発症慢性欠陥型の統合失調症で既往歴はなく糖尿病を合併していた治験薬ハロペリドールは投与 1 日目 * に朝夕食後 2 錠 / 日 (3 mg/ 日 ) から開始し投与 2 日目 * に 3 錠 / 日 (4.5mg/ 日 ) 投与 3 日目 * に 4 錠 / 日 (6 mg/ 日 ) 投与 8 日目 * に 6 錠 / 日 (9 mg/ 日 ) 投与 15 日目 * に 8 錠 / 日 (12 mg/ 日 ) に増量し投与 16 日目 * 朝 4 錠 (6 mg) 投与後治験を中止した治験開始 3 日目より軽度な不眠不安脱力感倦怠感が出現し活動性の低下も認められた治験開始 8 日目には食欲不振発汗が出現し会話にも不自然性が見られた治験開始 15 日目 ( 月日 ) には被害妄想被毒妄想が出現した治験開始 16 日目 ( 月日 ) には興奮易刺激性不安焦燥がに悪化し暴力行為があったので保護室に収容し治験薬の服用を中止したハロペリドール塩酸プロメタジン及びレボメプロマジンの筋肉内注射とソデピン及びハロペリドールの経口投与により投与終了 18 日後 * に保護室より開放となり投与終了 41 日後 * には治験開始前の状態に回復したその他臨床検査値において CPK 値上昇 (1163 IU/L) が治験中止時に認められたとしてフルニトラゼパム健胃薬便秘薬が使用された前治療薬に比べ治験薬では十分な効果が得られず, これまで抑えられていた妄想が出現し, そのために興奮したものと考えられるとしたまた, 治験薬が賦活した可能性も否定できないとしたこれらのことから, 治験担当医師は多分関連ありと判定した 1453

5 通し番号症例番号性別年齢体重歳 41 kg 頚椎症性脊髄症虫垂炎アローゼンベンザリン 2 日中止脱落副作用のため肺臓炎嚥下性肺炎 0 mg/ 日 3 日後 5 日投与終了後, 処置あり, 関連ないらしい患者は投与開始 1 年 4 ヶ月前 * 頃に発症慢性欠陥型の統合失調症で頚椎症性脊髄炎と虫垂炎の既往があり合併症はなかった治験薬ハロペリドールは投与 1 日目 * に朝夕食後 2 錠 / 日 (3 mg/ 日 ) から開始した月日 ( 治験開始 2 日目 ) の朝より流涎振戦が発現し同時に嚥下障害も発現したので夕方の服薬を中止した嚥下障害による誤嚥のため翌日 ( 投与終了 1 日後 *) 嚥下性肺炎が発症した薬物治療 ( 電解質輸液栄養補助液ビタミン塩酸ブロムヘキシン硫酸アルベカシン ) 尿バルーンカテーテル留置及び酸素吸入により投与終了 5 日後 * に回復したその他非重篤な有害事象として喘鳴湿性咳嗽発熱動作緩慢筋強剛ジストニア ( 眼球上転 ) が発現したがいずれも回復したとしてニトラゼパムセンナが不眠便秘のために投与されていた嚥下困難により二次的に ( 誤嚥してしまったために ) 肺炎を併発した肺炎と治験薬とは関連ないらしいと判定した歳 65.5 kg 胃炎 PL アシノンアセナリンソリタ T3 ネムナミンプルゼニドムコスタレンドルミンロヒプノール酸化マグネシウム 47 日中止脱落副作用のためクレアチンフォスフォキナーゼ上昇悪性症候群の疑い軽度 12 mg/ 日 47 日後 3 日処置の上, 投与中止, 多分関連ありハロペリドール投与 47 日目に軽度の悪性症候群の疑いが発現し, 悪化するおそれがあったため投与中止した腎機能保護のため点滴を行い, 悪性症候群の疑いは 3 日間でした CPK 高値 ( 投与前値 99 IU/L, 発現時 9550 IU/L) と筋肉痛が発現し, 治験薬剤以外にこれらの発現の原因を特定できないため, 多分関連ありとした 1454

6 (5) 臨床検査値異常変動で発現率が 10% 以上であった項目は, アリピプラゾール群で CK 上昇 19.5%,α 1 -グロブリン上昇 11.3%,ALT 上昇 11.2% であったハロペリドール群では CK 上昇 16.4%, リンパ球低下 13.2%,ALT 上昇が 12.3%, 好中球上昇が 11.3% であった臨床検査値異常変動の中で発現率が一方の群で 5% 以上又は両群間に有意差の認められた項目の発現状況を表 15 に示したなお, プロラクチンについては盲検性維持のため開鍵後に測定を行い, 異常変動判定を行わなかった表 15 臨床検査値異常変動の発現状況 (5% 以上又は有意差あり ) アリピプラゾールハロペリドール項目方向 \ 薬剤評価発現例数評価発現例数 p 値 * 例数例数 (%) 例数例数 (%) 赤血球数減少 (7.8) (4.4) ヘモグロビン低下 (6.0) (3.5) ヘマトクリット値低下 (4.3) (5.3) 白血球数増加 (8.6) (9.6) 白血球分画リンパ球低下 (7.3) (13.2) リンパ球上昇 (7.3) (5.7) 好中球上昇 (6.4) (11.3) 好中球低下 (5.5) (5.7) 総蛋白低下 (6.9) (9.0) 蛋白分画 α 1 -グロブリン上昇 80 9 (11.3) 82 2 (2.4) β-グロブリン上昇 80 5 (6.3) 82 5 (6.1) CK (CPK) 上昇 (19.5) (16.4) ALT (s-gpt) 上昇 (11.2) (12.3) AST (s-got) 上昇 (7.8) (7.0) トリグリセリド上昇 (5.5) (8.9) BUN 低下 (5.3) (7.1) ALP 上昇 (5.4) (5.4) γ-gtp 上昇 (4.3) (5.3) LDH 上昇 (2.6) (6.2) 尿蛋白上昇 (7.7) (9.1) 尿沈渣異常 84 6 (7.1) 86 8 (9.3) 尿比重低下 97 5 (5.2) 95 4 (4.2) * :Fisher の直接確率法による発現率の群間比較, 引用元 : 総括報告書表臨床検査値異常変動の関連性別薬剤群別一覧表を表 16 に示す 1455

7 表 16 臨床検査値異常変動の関連性別薬剤群別一覧表検査項目 *** 異常変動発現例数 *** 異常変動発現件数赤血球数白血球数白血球分画好中球好酸球好塩基球単球リンパ球 LUC 血小板数ヘモグロビンヘマトクリット AST(s-GOT) ALT(s-GPT) ALP LDH γ-gtp 総蛋白 A/G 蛋白分画アルブミン α1- グロブリン α2- グロブリン β- グロブリン γ- グロブリン * 増減方向アリピプラゾール群すべての臨床検査値異常変動関連性の否定できない臨床検査値異常変動ハロペリドール群すべての臨床検査値異常変動関連性の否定できない臨床検査値異常変動 ** 評価例数 n % n % ** 評価例数 n % n % 増加減少増加減少上昇低下上昇低下上昇低下上昇低下上昇低下上昇低下増加減少上昇低下上昇低下上昇低下上昇低下上昇低下上昇低下上昇低下上昇低下上昇低下上昇低下上昇低下上昇低下上昇低下上昇低下

減量・コース投与期間短縮の基準

減量・コース投与期間短縮の基準用法用量通常成人には初回投与量 (1 回量 ) を体表面積に合せて次の基準量とし朝食後および夕食後の 1 日 2 回 28 日間連日経口投与しその後 14 日間休薬するこれを 1 クールとして投与を繰り返すただし本剤の投与によると判断される臨床検査値異常 ( 血液検査肝腎機能検査 ) および消化器症状が発現せず安全性に問題がない場合には休薬を短縮できるがその場合でも少なくとも