はじめに アザルフィジンEN 錠は サラゾスルファピリジンを主成分とする抗リウマチ剤 (DMARD) です 5mg 錠が1995 年 9 月 29 日に製造承認を取得後 先生方のご協力のもと 4 年の再審査期間 ( 再審査結果公示 25 年 1 月 13 日 ) を経て その後も25mg 錠 (22

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1 日本標準商品分類番号 安全にご使用いただくために 副作用のまとめ第 11 版 抗リウマチ剤 処方箋医薬品 ( 注意 - 医師等の処方箋により使用すること ) 処方箋医薬品 ( 注意 - 医師等の処方箋により使用すること ) サラゾスルファピリジン腸溶錠 薬価基準収載 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 1. サルファ剤又はサリチル酸製剤に対し過敏症の既往歴のある患者 2. 新生児 低出生体重児 [ 小児等への投与 の項参照 ] 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) 1 血液障害のある患者 2 肝障害のある患者 3 腎障害のある患者 4 気管支喘息のある患者 [ 急性発作が起こるおそれがある ] 5 急性間歇性ポルフィリン症の患者 [ 急性発作が起こるおそれがある ] 6 グルコース -6- リン酸脱水素酵素 (G-6-PD) 欠乏患者 [ 溶血が起こるおそれがある ] 7 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人 授乳婦 [ 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 の項参照 ] 8 他の薬物に対し過敏症の既往歴のある患者 9 高齢者 [ 高齢者への投与 の項参照 ] 218 年 2 月作成

2 はじめに アザルフィジンEN 錠は サラゾスルファピリジンを主成分とする抗リウマチ剤 (DMARD) です 5mg 錠が1995 年 9 月 29 日に製造承認を取得後 先生方のご協力のもと 4 年の再審査期間 ( 再審査結果公示 25 年 1 月 13 日 ) を経て その後も25mg 錠 (22 年 3 月 14 日承認 ) を含め 安全性情報を収集してまいりました 本冊子は 217 年 3 月 21 日までに得られた副作用の発現状況をまとめております 本剤の適正使用の一助になれば幸甚に存じます 目次 投与上の注意点 1 副作用一覧表 2 副作用の発現状況 7 Ⅰ 副作用全体 7 Ⅱ 感染症および寄生虫症 11 Ⅲ 血液およびリンパ系障害 12 Ⅳ 神経系障害 13 Ⅴ 呼吸器 胸郭および縦隔障害 14 Ⅵ 胃腸障害 15 Ⅶ 肝胆道系障害 16 Ⅷ 皮膚および皮下組織障害 17 Ⅸ 腎および尿路障害 18 Ⅹ 一般 全身障害および投与部位の状態 19 Ⅺ 臨床検査 2 Ⅻ その他の副作用 21 重大な副作用の発現状況 22 主要文献一覧 28

3 アザルフィジン EN 錠 25mg アザルフィジン EN 錠 5mg 投与上の注意点 投与前には必ず血液 肝機能 腎機能等の検査を実施してください 投与中は臨床症状を十分に観察するとともに 定期的に血液検査 肝機能検査 腎機能検査を実施 してください 必要な検査 投与 ~3 カ月 投与中 ~6 カ月 6 カ月以 血液 的検査 ( 白血球分 を 含む血液 ) 肝機能検査 必 2 間に 1 4 間に 1 3 カ月 とに 1 腎機能検査 必 定期的に * 皮膚 皮下組織障害の 93% 肝胆道系障害の 9% 血液 リンパ系障害の 88% が 投与開始後 3 ヵ月以内に発現しています 本剤投与中に下記の症状が見られた場合は 速やかに主治医に連絡するよう患者さんに説明して ください 発疹 発熱 風邪様症状 咳嗽 喀痰 呼吸困難等 下記の副作用には特に注意し 症状 検査値などのチェックをお願いします 副作用注意すべき症状発現の多い時期対応 無顆粒球症白血球減少 風邪様症状 ( 発熱 咽頭痛 ) 倦怠感 2 カ月以内 白血球数 3,/mm 3 未満 アザルフィジンの中止 必要に応じて顆粒球コロニー刺激因子 (G-CSF) 製剤で治療 感染症対策 皮膚粘膜系障害 かゆみ 皮疹紅斑 口内炎発熱 1 カ月以内 左記のような症状がある場合 アザルフィジンの中止 補液による水分 電解質等の補給 ステロイド等で治療 倦怠感 アザルフィジンの中止 肝障害 食欲不振発熱 2 カ月以内 経過観察 症状に応じてグリチルリチン酸製剤 ウルソデオキシコール 皮疹 酸製剤 ステロイド等で治療 1

4 副作用一覧表 * 発現件数 PMS 自発 ( 市販後調査 ) 報告他 総計 皮膚および皮下組織障害 32 1,28 1, 発疹 薬疹 好酸球増加と全身症状を伴う薬物反応 1 1 そう痒症 スティーブンス ジョンソン症候群 紅斑 湿疹 脱毛症 そう痒性皮疹 光線過敏性反応 全身性皮疹 蕁麻疹 全身紅斑 多形紅斑 中毒性皮疹 皮膚粘膜眼症候群 中毒性表皮壊死融解症 紅斑性皮疹 顔面腫脹 剥脱性皮膚炎 9 9 皮下出血 アレルギー性皮膚炎 紫斑 爪変色 7 7 爪の障害 7 7 全身性エリテマトーデス皮疹 5 5 全身性そう痒症 5 5 皮膚炎 色素沈着障害 4 4 水疱性皮膚炎 点状出血 4 4 皮膚剥脱 4 4 丘疹性皮疹 3 3 急性熱性好中球性皮膚症 3 3 多汗症 斑状丘疹状皮疹 3 3 黄色爪症候群 2 2 乾癬 2 2 結節性紅斑 2 2 脂肪織炎 2 2 爪成長異常 2 2 爪破損 2 2 寝汗 2 2 白斑 2 2 斑状皮疹 2 2 皮膚乾燥 麻疹様発疹 2 2 痒疹 2 2 アトピー性皮膚炎 1 1 円形脱毛症 1 1 黄色皮膚 1 1 過敏性血管炎 1 1 乾癬様皮膚炎 1 1 肝斑 1 1 血管性紫斑病 1 1 爪色素沈着 1 1 * 発現件数 PMS 自発 ( 市販後調査 ) 報告他 総計 天疱瘡 1 1 日光黒子 1 1 日光皮膚炎 1 1 瘢痕性脱毛症 1 1 皮脂欠乏性湿疹 1 1 皮膚萎縮 1 1 皮膚潰瘍 1 1 皮膚筋炎 1 1 皮膚硬化症 1 1 皮膚刺激 1 1 皮膚臭異常 1 1 皮膚障害 1 1 皮膚変色 1 1 毛質異常 1 1 毛髪変色 1 1 冷汗 1 1 胃腸障害 悪心 下痢 口内炎 腹部不快感 上腹部痛 嘔吐 腹痛 胃腸障害 腹部膨満 変色便 1 1 舌炎 胃潰瘍 急性膵炎 8 8 口の感覚鈍麻 膵炎 7 7 潰瘍性大腸炎 6 6 口内乾燥 便秘 メレナ 5 5 胃腸出血 4 4 食道潰瘍 4 4 胃食道逆流性疾患 3 3 口唇腫脹 口唇のひび割れ 十二指腸潰瘍 3 3 消化不良 大腸炎 3 3 アフタ性潰瘍 胃炎 2 2 潰瘍性食道炎 2 2 下部消化管出血 2 2 血便排泄 2 2 口腔内不快感 2 2 口唇炎 2 2 口唇変色 出血性胃潰瘍 舌紅斑 2 2 舌痛 2 2 舌変色 2 2 大腸潰瘍 2 2 * 発現件数 PMS 自発 ( 市販後調査 ) 報告他 総計 大腸穿孔 2 2 大腸ポリープ 2 2 吐血 2 2 粘液便 2 2 胃障害 1 1 胃腸音異常 1 1 イレウス 1 1 炎症性腸疾患 1 1 頬粘膜のあれ 1 1 口の錯感覚 1 1 口腔内潰瘍形成 1 1 口腔内出血 1 1 口腔内白斑症 1 1 口腔粘膜びらん 1 1 口腔粘膜変色 1 1 口唇上皮剥脱 1 1 口唇びらん 1 1 口唇浮腫 1 1 呼気臭 1 1 歯肉萎縮 1 1 歯肉腫脹 1 1 歯肉出血 1 1 出血性腸炎 1 1 消化管穿孔 1 1 消化管びらん 1 1 消化管浮腫 1 1 心窩部不快感 1 1 舌障害 1 1 鼡径ヘルニア 1 1 唾液欠乏 1 1 唾液腺痛 1 1 唾液変性 1 1 腸炎 1 1 腸管虚血 1 1 腸管穿孔 1 1 腸閉塞 1 1 軟便 1 1 嚢炎 1 1 びらん性胃炎 1 1 腹水 1 1 腹部圧痛 1 1 変色歯 1 1 麻痺性イレウス 1 1 慢性胃炎 1 1 血液およびリンパ系障害 白血球減少症 無顆粒球症 汎血球減少症 血小板減少症 顆粒球減少症 貧血 播種性血管内凝固 骨髄機能不全 リンパ節症 好中球減少症 再生不良性貧血 貪食細胞性組織球症

5 * 発現件数 PMS 自発 ( 市販後調査 ) 報告他 総計 溶血性貧血 7 7 血球減少症 6 6 好酸球増加症 巨赤芽球性貧血 5 5 大球性貧血 4 4 リンパ球減少症 4 4 自己免疫性溶血性貧血 3 3 鉄欠乏性貧血 白血球増加症 3 3 形質細胞増加症 2 2 自己免疫性好中球減少症 2 2 赤芽球癆 2 2 二血球減少症 2 2 発熱性好中球減少症 2 2 脾腫 2 2 リンパ節炎 2 2 血液障害 1 1 血小板減少性紫斑病 1 1 血栓性血小板減少性紫斑病 1 1 好塩基球増加症 1 1 出血性素因 1 1 ヘパリン起因性血小板減少症 1 1 免疫性血小板減少性紫斑病 1 1 葉酸欠乏性貧血 1 1 一般 全身障害および投与部位の状態 発熱 倦怠感 顔面浮腫 浮腫 末梢性浮腫 状態悪化 薬効欠如 異常感 疼痛 9 9 悪寒 口渇 5 5 全身性浮腫 薬物相互作用 5 5 歩行障害 4 4 無力症 胸部不快感 3 3 多臓器機能不全症候群 3 3 粘膜障害 3 3 末梢腫脹 3 3 炎症 2 2 胸痛 2 2 高熱 2 2 熱感 2 2 薬効不十分 2 2 冷感 2 2 異物感 1 1 インフルエンザ様疾患 1 1 局所腫脹 1 1 疾患進行 1 1 疾病増悪 1 1 腫脹 1 1 腫瘤 1 1 * 発現件数 PMS 自発 ( 市販後調査 ) 報告他 総計 治療効果減弱 1 1 低体温 1 1 肉芽腫 1 1 粘膜乾燥 1 1 粘膜疹 1 1 粘膜びらん 1 1 疲労 1 1 肝胆道系障害 肝機能異常 肝障害 薬物性肝障害 劇症肝炎 8 8 黄疸 7 7 急性肝不全 6 6 胆汁うっ滞 5 5 肝不全 4 4 胆嚢炎 3 3 肝硬変 2 2 肝細胞損傷 1 1 急性肝炎 1 1 自己免疫性肝炎 1 1 胆管炎 1 1 胆汁うっ滞性黄疸 1 1 胆道障害 1 1 門脈血栓症 1 1 臨床検査 白血球数減少 血小板数減少 トランスアミナーゼ上昇 血中アルカリホスファターゼ増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 顆粒球数減少 血圧上昇 C- 反応性蛋白増加 γ- グルタミルトランスフェラーゼ増加 好中球数減少 8 8 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 肝機能検査異常 血中コレステロール増加 血中尿素増加 白血球数増加 7 7 肝酵素上昇 6 6 血中クレアチンホスホキナーゼ増加 6 6 赤血球数減少 5 5 体重減少 尿中蛋白陽性 免疫グロブリン減少 5 5 リンパ球形態異常 尿中ウロビリノーゲン増加 ヘモグロビン減少 リンパ球数減少 4 4 血中クレアチニン増加 尿中 β 2 ミクログロブリン増加 3 3 尿量減少 肝機能検査値上昇 2 2 血中乳酸脱水素酵素増加 2 2 血中ブドウ糖減少 2 2 * 発現件数 PMS 自発 ( 市販後調査 ) 報告他 総計 血中ブドウ糖増加 2 2 血中免疫グロブリン G 減少 2 2 好中球中毒性顆粒存在 2 2 残留薬剤存在 2 2 体重増加 2 2 尿検査異常 2 2 尿蛋白 2 2 便潜血陽性 2 2 マトリックスメタロプロテイナーゼ -3 増加 2 2 β 2 ミクログロブリン増加 1 1 胃液検査異常 1 1 血圧低下 1 1 血小板数増加 1 1 血清フェリチン増加 1 1 血中アルブミン減少 1 1 血中尿酸増加 1 1 血中ビリルビン増加 1 1 血沈亢進 1 1 抗核抗体 1 1 後骨髄球数増加 1 1 好酸球数増加 1 1 血中甲状腺刺激ホルモン増加 1 1 好中球数増加 1 1 骨髄球数増加 1 1 骨密度異常 1 1 骨密度減少 1 1 糸球体濾過率減少 1 1 腎機能検査異常 1 1 総蛋白減少 1 1 体温上昇 1 1 低比重リポ蛋白増加 1 1 尿中血 1 1 尿中ブドウ糖 1 1 尿中ブドウ糖陽性 1 1 尿沈渣異常 1 1 ヒトヘルペスウイルス 6 血清学的検査 1 1 平均赤血球容積増加 1 1 薬物濃度減少 1 1 感染症および寄生虫症 肺炎 伝染性単核症 無菌性髄膜炎 帯状疱疹 敗血症 9 9 細菌性肺炎 8 8 髄膜炎 8 8 ウイルス性上気道感染 感染 6 6 結膜炎 6 6 扁桃炎 6 6 インフルエンザ 5 5 気管支肺アスペルギルス症 5 5 気管支炎 5 5 脊髄炎 5 5 敗血症性ショック 5 5 胃腸炎 4 4 ニューモシスチス イロベチイ肺炎 4 4 3

6 副作用一覧表 * 発現件数 PMS 自発 ( 市販後調査 ) 報告他 総計 膿疱性皮疹 4 4 B 型肝炎 3 3 B 型肝炎再活性化 3 3 咽頭炎 3 3 感染性胸水 3 3 クリプトコッカス症 3 3 サイトメガロウイルス感染 3 3 腎盂腎炎 3 3 脳炎 3 3 ヒトヘルペスウイルス 6 感染 3 3 腹膜炎 蜂巣炎 3 3 口腔カンジダ症 2 2 細気管支炎 2 2 サイトメガロウイルス性腸炎 2 2 四肢膿瘍 2 2 歯周炎 2 2 シュードモナス性敗血症 2 2 尿路感染 2 2 脳膿瘍 2 2 ノカルジア症 2 2 肺外結核 2 2 肺結核 2 2 肺膿瘍 2 2 ヘルペス性食道炎 2 2 易感染性宿主の感染 1 1 易感染性亢進 1 1 ウイルス感染 1 1 カンジダ感染 1 1 感染性腸炎 1 1 急性腎盂腎炎 1 1 結核 1 1 口角口唇炎 1 1 口腔感染 1 1 骨盤膿瘍 1 1 細菌性リンパ節炎 1 1 サイトメガロウイルス血症 1 1 耳下腺炎 1 1 耳下腺膿瘍 1 1 歯肉炎 1 1 歯膿瘍 1 1 シュードモナス感染 1 1 食道カンジダ症 1 1 処置後感染 1 1 腎盂炎 1 1 真菌性食道炎 1 1 水痘帯状疱疹ウイルス感染 1 1 舌膿瘍 1 1 全身性カンジダ 1 1 爪真菌症 1 1 中耳炎 1 1 軟骨膜炎 1 1 膿痂疹 1 1 肺炎球菌性肺炎 1 1 非定型マイコバクテリア感染 1 1 副鼻腔炎 1 1 ブドウ球菌性敗血症 1 1 * 発現件数 PMS 自発 ( 市販後調査 ) 報告他 総計 呼吸器 胸郭および縦隔障害 間質性肺疾患 咳嗽 口腔咽頭痛 呼吸困難 胸膜炎 胸水 肺障害 8 8 喘息 器質化肺炎 5 5 好酸球性肺炎 5 5 喀痰増加 呼吸不全 3 3 咽頭紅斑 2 2 咽頭腫瘤 2 2 過換気 2 2 喀血 2 2 口腔咽頭不快感 上気道性喘鳴 2 2 上気道の炎症 2 2 肺空洞形成 2 2 肺水腫 2 2 肺線維症 2 2 あくび 1 1 アスピリン増悪呼吸器疾患 1 1 アレルギー性胞隔炎 1 1 喉頭痛 1 1 気管支拡張症 1 1 急性呼吸窮迫症候群 1 1 急性呼吸不全 1 1 急性肺水腫 1 1 くしゃみ 1 1 湿性咳嗽 1 1 肺胞出血 1 1 発声障害 1 1 鼻出血 1 1 閉塞性気道障害 1 1 閉塞性細気管支炎 1 1 慢性気管支炎 1 1 神経系障害 味覚異常 頭痛 浮動性めまい 感覚鈍麻 末梢性ニューロパチー 1 1 嗅覚錯誤 痙攣発作 8 8 傾眠 意識変容状態 5 5 味覚減退 意識消失 3 3 意識レベルの低下 3 3 感覚障害 2 2 脳症 2 2 運動緩慢 1 1 可逆性後白質脳症症候群 1 1 肝性昏睡 1 1 * 発現件数 PMS 自発 ( 市販後調査 ) 報告他 総計 錯感覚 1 1 灼熱感 1 1 小脳浮腫 1 1 神経痛 1 1 振戦 1 1 体位性めまい 1 1 単麻痺 1 1 橈骨神経麻痺 1 1 頭部不快感 1 1 認知症 1 1 脳梗塞 1 1 脳浮腫 1 1 パーキンソニズム 1 1 白質脳症 1 1 白質病変 1 1 表情減少 1 1 腎および尿路障害 蛋白尿 腎機能障害 ネフローゼ症候群 血尿 尿細管間質性腎炎 急性腎障害 1 1 着色尿 腎障害 8 8 頻尿 膜性糸球体腎炎 8 8 腎不全 5 5 ループス腎炎 5 5 尿路結石 4 4 糸球体腎炎 3 3 IgA 腎症 2 2 急速進行性糸球体腎炎 2 2 自己免疫性腎炎 1 1 出血性膀胱炎 1 1 腎炎 1 1 腎炎症候群 1 1 腎血管炎 1 1 腎尿細管障害 1 1 腎症 1 1 尿臭異常 1 1 尿閉 1 1 排尿困難 1 1 乏尿 1 1 慢性腎臓病 1 1 メサンギウム増殖性糸球体腎炎 1 1 筋骨格系および結合組織障害 関節痛 全身性エリテマトーデス 関節リウマチ 1 1 四肢痛 7 7 筋肉痛 5 5 筋骨格硬直 3 3 横紋筋融解症 2 2 関節炎 関節障害 2 2 筋痙縮 2 2 4

7 * 発現件数 PMS 自発 ( 市販後調査 ) 報告他 総計 骨痛 2 2 多発性筋炎 2 2 背部痛 関節腫脹 1 1 関節リウマチ増悪 1 1 筋力低下 1 1 頚部痛 1 1 四肢拘縮 1 1 四肢不快感 1 1 スチル病 1 1 軟部組織壊死 1 1 変形性脊椎症 1 1 リウマトイド結節 1 1 ループス様症候群 1 1 代謝および栄養障害 食欲減退 糖尿病 高血糖 2 2 電解質失調 型糖尿病 1 1 高カリウム血症 1 1 高脂血症 1 1 低血糖 1 1 低蛋白血症 1 1 低ナトリウム血症 1 1 葉酸欠乏 1 1 眼障害 眼充血 眼瞼浮腫 結膜充血 5 5 霧視 5 5 網膜出血 3 3 眼球乾燥症 2 2 眼瞼紅斑 2 2 眼瞼そう痒症 眼の異常感 2 2 流涙増加 2 2 角膜障害 1 1 角膜上皮欠損 1 1 加齢黄斑変性 1 1 眼乾燥 1 1 眼脂 1 1 眼精疲労 1 1 眼痛 1 1 虚血性視神経症 1 1 結膜出血 1 1 結膜嚢胞 1 1 色視症 1 1 羞明 1 1 視力低下 1 1 白内障 1 1 眼の障害 1 1 血管障害 ほてり 潮紅 6 6 ショック 5 5 高血圧 * 発現件数 PMS 自発 ( 市販後調査 ) 報告他 総計 血管炎 3 3 ショック症状 2 2 起立性低血圧 1 1 血管拡張 1 1 血管痛 1 1 血栓症 1 1 出血性ショック 1 1 静脈炎 1 1 深部静脈血栓症 1 1 低血圧 1 1 動脈炎 1 1 免疫系障害 過敏症 薬物過敏症 抗好中球細胞質抗体陽性血管炎 4 4 アナフィラキシーショック 2 2 続発性アミロイドーシス 1 1 蕁麻疹 1 1 低 γ グロブリン血症 1 1 免疫不全症 1 1 免疫抑制 1 1 良性 悪性および詳細不明の新生物 ( 嚢胞およびポリープを含む ) 骨髄異形成症候群 8 8 結腸癌 3 3 リンパ腫 3 3 リンパ増殖性障害 3 3 胃癌 2 2 エプスタイン バーウイルス関連リンパ増殖性障害 2 2 急性リンパ性白血病 2 2 びまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫 2 2 形質細胞性白血病 1 1 再発びまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫 1 1 子宮新生物 1 1 肺の悪性新生物 1 1 白血病 1 1 皮膚癌 1 1 びまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫第 1 期 1 1 びまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫第 4 期 1 1 扁平上皮癌 1 1 膀胱癌 1 1 リンパ性白血病 1 1 心臓障害 動悸 心不全 5 5 上室性頻脈 4 4 心膜炎 3 3 胸膜心膜炎 2 2 心筋症 2 2 心障害 2 2 心房細動 2 2 チアノーゼ 心筋梗塞 1 1 頻脈 1 1 不整脈 1 1 傷害 中毒および処置合併症 骨折 2 2 * 発現件数 PMS 自発 ( 市販後調査 ) 報告他 総計 大腿骨骨折 2 2 転倒 2 2 化学性肺炎 1 1 過量投与 1 1 誤用量投与 1 1 靱帯断裂 1 1 製品使用過程における誤った技法 1 1 製品使用の問題 1 1 適応外使用 1 1 非承認適応に対する薬効欠如 1 1 母乳保育時の曝露 1 1 麻酔からの覚醒遅延 1 1 生殖系および乳房障害 不規則月経 3 3 女性化乳房 2 2 不正子宮出血 2 2 月経過多 1 1 性器腫脹 1 1 腟出血 1 1 腟分泌物 1 1 乳汁漏出症 1 1 乳頭痛 1 1 耳および迷路障害 耳鳴 7 7 難聴 2 2 耳そう痒症 1 1 耳痛 1 1 聴力低下 1 1 突発性難聴 1 1 精神障害 うつ病 2 2 不安 2 2 不眠症 2 2 気力低下 1 1 幻覚 1 1 無感情 1 1 抑うつ症状 1 1 社会環境 5 5 日常活動における個人の自立の喪失 2 2 寝たきり 2 2 日常生活動作障害者 1 1 内分泌障害 5 5 甲状腺機能低下症 2 2 原発性副甲状腺機能亢進症 1 1 甲状腺腫 1 1 バセドウ病 1 1 製品の問題 2 2 医療機器色調の問題 2 2 外科および内科処置 1 1 感染予防 1 1 妊娠 産褥および周産期の状態 1 1 自然流産 1 1 総計 1,12 4,383 5,395 * については MedDRA/J(Ver.19.1)PT を使用した 5

8 副作用一覧表 参考 ) 承認時迄の調査および使用成績調査における副作用発現頻度 副作用は3,586 例中 8 例 (23.1%) に認められている 最も多くみられた症状は発疹 そう痒感等の皮膚障害で 332 例 (9.3%) 次いで胃痛 悪心等の胃腸障害 278 例 (7.8%) と続いている 時 期 承認時迄の調査 (%) 使用成績調査 (%) 計 (%) 調査症例数 642 2,944 3,586 副作用発現症例数 198(.8) 632(21.5) 8(23.1) 副作用発現件数 ,249 副作用の種類 承認時迄の 調査 (%) 副作用の種類別発現件数 使用成績調査 (%) 計 (%) 皮膚障害 ( 例数 ) 76(11.8) 256(8.7) 332(9.3) 発疹 湿疹 皮疹 薬疹 65(1.1) 21(6.8) 266(7.4) そう痒感 13(2.) 4(1.4) 53(1.5) 紅斑 3(.5) 8(.3) 11(.3) 脱毛 2(.3) 5(.2) 7(.2) 皮膚炎 2(.3) 5(.2) 7(.2) 発赤 1(.2) 6(.2) 7(.2) 蕁麻疹 2(.3) 4(.1) 6(.2) 紅皮症型薬疹 3(.1) 3(.8) 皮膚粘膜眼症候群 1(.3) 1(.3) 中毒性皮疹 1(.3) 1(.3) その他の皮膚障害 7(.2) 7(.2) 胃腸障害 ( 例数 ) 86(13.4) 192(6.5) 278(7.8) 胃痛 腹痛 胃炎 28(4.4) 48(1.6) 76(2.1) 悪心 26(4.) 43(1.5) 69(1.9) 胃不快感 腹部不快感 18(2.8) 38(1.3) 56(1.6) 口内炎 18(2.8) 27(.9) 45(1.3) 下痢 軟便 5(.8) 2(.7) 25(.7) 嘔吐 9(1.4) 9(.3) 18(.5) 胃腸障害 3(.5) 1(.3) 13(.4) 口唇炎 口角炎 4(.6) 4(.1) 8(.2) 胸やけ 5(.8) 1(.3) 6(.2) 舌炎 3(.5) 3(.1) 6(.2) 便秘 1(.2) 5(.2) 6(.2) 胃潰瘍 2(.3) 3(.1) 5(.1) 腹部膨満 1(.2) 3(.1) 4(.1) 口渇 3(.1) 3(.8) 口 口唇のしびれ感 3(.1) 3(.8) 口内異常感 1(.3) 1(.3) その他の胃腸障害 1(.2) 3(.1) 4(.1) 肝障害 ( 例数 ) 2(3.1) 81(2.8) 11(2.8) 肝機能障害 15(2.3) 45(1.5) (1.7) 肝機能検査値異常 3(.5) 31(1.1) 34(.9) ALP 上昇 1(.2) 8(.3) 9(.3) LDH 上昇 1(.2) 1(.3) 肝炎 1(.3) 1(.3) その他の肝障害 3(.1) 3(.8) 血液障害 ( 例数 ) 14(2.2) 33(1.1) 47(1.3) 白血球減少 8(1.2) 8(.3) 16(.4) 血小板減少 4(.6) 6(.2) 1(.3) 貧血 8(.3) 8(.2) 副作用の種類 承認時迄の 調査 (%) 副作用の種類別発現件数 使用成績調査 (%) 計 (%) 免疫グロブリン減少 4(.6) 4(.1) 好酸球増多 4(.1) 4(.1) 顆粒球減少 1(.2) 2(.7) 3(.8) 異型リンパ球出現 1(.2) 1(.3) 2(.6) 汎血球減少症 2(.7) 2(.6) 骨髄抑制 1(.3) 1(.3) 播種性血管内凝固 1(.3) 1(.3) その他の血液障害 3(.1) 3(.8) 腎障害 ( 例数 ) 1(1.6) 37(1.3) 47(1.3) 蛋白尿 5(.8) 26(.9) 31(.9) BUN 上昇 3(.5) 3(.1) 6(.2) 血尿 1(.2) 5(.2) 6(.2) 糖尿 1(.2) 2(.7) 3(.8) その他の腎障害 3(.5) 5(.2) 8(.2) 呼吸器障害 ( 例数 ) 2(.3) 13(.4) 15(.4) 咳嗽 5(.2) 5(.1) 肺炎 1(.2) 1(.3) 2(.6) 間質性肺炎 1(.3) 1(.3) 呼吸困難 1(.3) 1(.3) その他の呼吸器障害 1(.2) 6(.2) 7(.2) その他 ( 例数 ) 54(8.4) 183(6.2) 237(6.6) 発熱 悪寒 熱感 28(4.4) 46(1.6) 74(2.1) 食欲不振 減退 1(1.6) 4(1.4) 5(1.4) 浮腫 7(1.1) 29(1.) 36(1.) 倦怠感 4(.6) 17(.6) 21(.6) 頭痛 2(.3) 12(.4) 14(.4) めまい 2(.3) 11(.4) 13(.4) 味覚異常 減退 2(.3) 1(.3) 12(.3) 潮紅 ほてり 3(.5) 6(.2) 9(.3) 動悸 1(.2) 7(.2) 8(.2) 腫脹 3(.5) 3(.1) 6(.2) 気分不良 浮遊感 6(.2) 6(.2) しびれ感 3(.5) 1(.3) 4(.1) 筋肉痛 2(.3) 1(.3) 3(.8) 関節痛 3(.1) 3(.8) 嗅覚異常 2(.7) 2(.6) 傾眠 2(.7) 2(.6) 耳鳴 1(.2) 1(.3) 胸痛 1(.2) 1(.3) その他 2(.3) 33(1.1) 35(1.) 再審査期間 25 年 1 月現在 なお 上記以外に再生不良性貧血 無顆粒球症 中毒性表皮壊死融解症 (Toxic Epidermal Necrolysis:TEN) 過敏症症候群 伝染性単核球症様症状 PIE 症候群 線維製肺胞炎 急性腎不全 ネフローゼ症候群 間質性肺炎 S 状結腸穿孔 脳症 無菌性髄膜 ( 脳 ) 炎 心膜炎 胸膜炎 SLE 様症状 劇症肝炎 黄疸 ショック アナフィラキシーの報告がある 6

9 副作用の発現状況 ~ 製造販売後の副作用症例 ( 使用成績調査 長期使用成績調査 自発報告等 ) より ~ Ⅰ 副作用全体 1. 発現件数 製造販売後に報告された副作用例は3,566 例 5,395 件でした 大分類ごとでは 皮膚および皮下組織障害が多く ついで胃腸障害でした 5 1, 1,5 2, 皮膚および皮下組織障害 1, 胃腸障害 613 血液およびリンパ系障害 558 一般 全身障害および投与部位の状態 552 肝胆道系障害 372 感染症および寄生虫症 275 呼吸器 胸郭および縦隔障害 229 神経系障害 21 腎および尿路障害 199 臨床検査 354 * その他 433 * 外科および内科処置 眼障害 筋骨格系および結合組織障害 血管障害 耳および迷路障害 社会環境 傷害 中毒および処置合併症 心臓障害 生殖系および乳房障害 精神障害 製品の問題 代謝および栄養障害 内分泌障害 妊娠 産褥および周産期の状態 免疫系障害 良性 悪性および詳細不明の新生物 ( 嚢胞およびポリープを含む ) 発現までの期間 副作用発現までの期間は 1 ~6,222 日 ( 平均 67±252 日 ) で 投与開始後 3 カ月以内に9% が発現していた 回復 軽快までの期間 回復 軽快までの期間は 1 ~4,38 ( 平均 34±121 日 ) であった 2,5 2, 1,5 2,194 (7%) 日 818 2, 1,8 1, 1,4 1,2 1,935 (76%) 日 677 1, 1, , (15%) (4.7%) (2.1%) (2.3%) (2.4%) (3.5%) (3.9%) (1.9%) (1.5%) (1.1%) 368 (14%) (1.1%) n=3,132( 不明 未記載は除く ) n=2,546( 不明 未記載は除く ) 7

10 副作用の発現状況 2. 処置および 本剤の投与副作用発現後は 9% で本剤の投与を中止していた その他は減量 2.3% 継続 7.% 増量.2% であった は 9% で回復 軽快していた その他は最終観察時未回復 5.8% 回復したが後遺症あり.5% 後遺症.2% 死亡 3.7%(147 件 94 例 ) であった 処置 回復軽快未回復後遺症死亡 総計 中止 2, ,366 減量 継続 n=4,416( 不明 未記載は除く ) 増量 不明 未記載 総計 ,56 (63%) 1, (28%) (5.8%) (.2%) (3.7%) 4,4 n=4,4( 不明 未記載は除く ) 死亡例の内訳死亡例 * :94 例 (147 件 ) 大分類 (SOC) 例数 副作用内容 呼吸器 胸郭および縦隔障害 12 間質性肺疾患 (9) 呼吸不全(2) 肺空洞形成(1) 血液およびリンパ系障害 1 汎血球減少症 (6) 再生不良性貧血 (2) 貧血 (1) 無顆粒球症 (1) 肝胆道系障害 8 劇症肝炎 (3) 肝不全 (2) 肝機能異常 (1) 急性肝不全 (1) 胆道障害 (1) 感染症および寄生虫症 7 ノカルジア症 (2) 脳膿瘍 (2) 腹膜炎 (2) 肺炎 (1) 皮膚および皮下組織障害 7 良性 悪性および詳細不明の新生物 ( 嚢胞およびポリープを含む ) 7 好酸球増加と全身症状を伴う薬物反応 (4) 中毒性表皮壊死融解症(2) スティーブンス ジョンソン症候群 (1) リンパ腫 (1) リンパ性白血病(1) 急性リンパ性白血病(1) 形質細胞性白血病(1) 肺の悪性新生物 (1) 皮膚癌(1) 扁平上皮癌(1) 胃腸障害 5 大腸穿孔 (2) 胃腸出血(1) 出血性胃潰瘍(1) 消化管穿孔(1) 一般 全身障害および投与部位の状態 3 多臓器機能不全症候群 (2) 倦怠感(1) 腎および尿路障害 3 ネフローゼ症候群 (1) 急性腎障害(1) 糸球体腎炎(1) 心臓障害 1 心不全 (1) 免疫系障害 1 抗好中球細胞質抗体陽性血管炎 (1) 臨床検査 1 顆粒球数減少 (1) 複数の副作用が併発 29 紫斑 チアノーゼ (1) 間質性肺疾患 血小板減少症 (1) 尿細管間質性腎炎 急速進行性糸球体腎炎 (1) 尿細管間質性腎炎 糸球体腎炎 (1) 好酸球増加と全身症状を伴う薬物反応 急性肺水腫 (1) 白血球減少症 敗血症性ショック (1) 再生不良性貧血 食道潰瘍 (1) 紫斑 メレナ (1) 肺炎 心筋梗塞 (1) 肺空洞形成 肺炎 (1) 播種性血管内凝固 ショック (1) 血小板数減少 間質性肺疾患 (1) 血管性紫斑病 チアノーゼ (1) 汎血球減少症 胆嚢炎 (1) エプスタイン バーウイルス関連リンパ増殖性障害 びまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫 (1) 顆粒球数減少 肺炎 敗血症性ショック (1) 間質性肺疾患 肝細胞損傷 低蛋白血症 (1) 顆粒球減少症 下痢 食欲減退 (1) 急性腎障害 劇症肝炎 間質性肺疾患 (1) 無顆粒球症 汎血球減少症 敗血症 (1) シュードモナス感染 免疫抑制 肺膿瘍 (1) 出血性ショック 食道潰瘍 再生不良性貧血 (1) 腸管虚血 ブドウ球菌性敗血症 スティーブンス ジョンソン症候群 (1) 肝不全 胆嚢炎 汎血球減少症 無顆粒球症 (1) 肝不全 胆嚢炎 汎血球減少症 無顆粒球症 (1) 急性腎障害 播種性血管内凝固 肝機能異常 ショック症状 (1) 発熱 多臓器機能不全症候群 急性呼吸窮迫症候群 播種性血管内凝固 (1) 倦怠感 皮膚筋炎 肝機能異常 食欲減退 薬疹 間質性肺疾患 (1) 心不全 黄疸 顆粒球減少症 血小板減少症 腎不全 薬疹(1) 計 94 *: 因果関係が否定できない症例 8

11 3. 患者背景別発現状況 製造販売後に報告された副作用症例の患者背景 ( 年齢別 性別 合併症の有無 ) はグラフのとおりであった 年齢別 不明 未記載は除く n 件数 性別 合併症の有無 不明 未記載は除く n 件数 不明 未記載は除く n 件数 9

12 副作用の発現状況 参考 ) 使用成績調査における患者背景別副作用発現状況 使用成績調査において 安全性に影響を与えると考えられる患者背景要因について層別の副作用発現症例率の集計を行った その結果 女性 腎障害合併症 副作用歴のある例で副作用発現症例率が有意に高かった 患者背景別 対象症例数 副作用発現症例数 副作用発現症例率 性別 男 2 91 女 2, % 23.1% *** 高齢者別 65 歳未満 1, 歳以上 % 22.4% 1 年以下 % 1 年超 ~3 年以下 % 罹病期間別 3 年超 ~5 年以下 % 5 年超 ~1 年以下 % 1 年超 % StageⅠ % Stage 別 StageⅡ StageⅢ % 21.3% StageⅣ % ClassⅠ % Class 別 ClassⅡ 1, ClassⅢ % 22.6%.8% ClassⅣ 26 8 合併症全合併症 無 1, 有 % 23.% 血液障害 無 2, 有 % 22.2% 腎障害 無 2, 有 % 34.5% *** 肝障害 無 2,859 8 有 %.% 併用薬 無 有 2, % 21.4% 併用薬種類別 ( 重複集計 ) NSAID 2, ステロイド剤 1, NSAID+ステロイド剤 1, DMARD その他 1, % 22.8% 23.1% 18.3% 23.5% 副作用歴 無 2, 有 % 33.4% *** 5mg 以下 % 1 日平均投与量別 5mg 超 ~1g 以下 2, g 超 ~1.5g 以下 % 17.1% 1.5g 超 6.% ( 対象 : 使用成績調査 2,944 例 ) 不明 未記載は除く χ 2 検定 P 値 ***:P<.1 1

13 Ⅱ 感染症および寄生虫症 発現までの期間副作用発現までの期間は 1 ~7 ( 平均 115±194 日 ) で 投与開始後 3 カ月以内に77% が発現していた 回復 軽快までの期間 回復 軽快までの期間は 1 ~911 日 ( 平均 55±129 日 ) であった 7 66 (53%) 7 62 (73%) 5 4 日 日 (18%) (6.4%) (7.2%) 4 (3.2%) 2 (1.6%) (11%) (12%) 3 2 (2.4%) (4.7%) 9 12 (.%) (4.7%) 18 3 (3.5%) n=125( 不明 未記載は除く ) n=85( 不明 未記載は除く ) 副作用発現後の本剤の投与副作用発現後は 86% で本剤の投与を中止していた その他は減量 1.5% 継続 11% 増量 1.% であった は 87% で回復 軽快していた その他は最終観察時未回復 4.4% 後遺症 1.% 死亡 7.8%(16 件 ) であった n=25( 不明 未記載は除く ) 処置 回復軽快未回復後遺症死亡 総計 中止 減量 3 3 継続 増量 2 2 不明 未記載 総計 (54%) (33%) (4.4%)(1.%)(7.8%) 24 n=24( 不明 未記載は除く ) 11

14 副作用の発現状況 Ⅲ 血液およびリンパ系障害 発現までの期間副作用発現までの期間は 1 ~6,222 日 ( 平均 116± 4 ) で 投与開始後 3 カ月以内に88% が発現していた 回復 軽快までの期間 回復 軽快までの期間は 1 ~1,18 日 ( 平均 36± 18 日 ) であった (57%) (8%) 日 92 2 日 (25%) (5.6%) (2.9%) (1.8%) (3.2%) (4.4%) (9.4%) 3 12 (4.%) (2.7%) (2.4%) (.7%) 18 3 (1.%) n=342( 不明 未記載は除く ) n=297( 不明 未記載は除く ) 副作用発現後の本剤の投与副作用発現後は 95% で本剤の投与を中止していた その他は減量.9% 継続 4.1% 増量.2% であった は 89% で回復 軽快していた その他は最終観察時未回復 4.5% 後遺症.2% 死亡 5.8%(27 件 ) であった 処置 回復 軽快 未回復 後遺症 死亡 総計 中止 減量 継続 増量 1 1 不明 未記載 総計 (64%) (26%) (4.5%)(.2%)(5.8%) 462 n=462( 不明 未記載は除く ) n=462( 不明 未記載は除く ) 12

15 Ⅳ 神経系障害 発現までの期間副作用発現までの期間は 1 ~661 日 ( 平均 48±11 日 ) で 投与開始後 3 カ月以内に92% が発現していた 回復 軽快までの期間 回復 軽快までの期間は 1 ~262 日 ( 平均 24±35 日 ) であった (73%) 7 58 (81%) 日 24 5 日 (14%) 3 4 (4.1%) (1.%) (1.%) (3.1%) 18 3 (3.1%) (11%) 3 4 (5.6%) 1 (1.4%) (.%) (1.4%) 18 (.%) n=97( 不明 未記載は除く ) n=72( 不明 未記載は除く ) 副作用発現後の本剤の投与副作用発現後は 84% で本剤の投与を中止していた その他は減量 4.5% 継続 11% であった は 89% で回復 軽快していた その他は最終観察時未回復 11% 後遺症.7% であった 処置 回復 軽快 未回復 後遺症 総計 中止 減量 継続 不明 未記載 総計 91 (61%) 41 (28%) 16 (11%) 1 (.7%) 149 n=157( 不明 未記載は除く ) n=149( 不明 未記載は除く ) 13

16 副作用の発現状況 Ⅴ 呼吸器 胸郭および縦隔障害 発現までの期間副作用発現までの期間は 1 ~2,31 ( 平均 132± 35 日 ) で 投与開始後 3 カ月以内に77% が発現していた 回復 軽快までの期間 回復 軽快までの期間は 1 ~9 日 ( 平均 32±51 日 ) であった (65%) 57 (74%) 5 日 日 (7.8%) 3 4 (3.9%) (1.%) (6.8%) (5.8%) 18 1 (9.7%) (14%) 3 4 (5.2%) (3.9%) (.%) (2.6%) (.%) n=13( 不明 未記載は除く ) n=77( 不明 未記載は除く ) 副作用発現後の本剤の投与副作用発現後は 94% で本剤の投与を中止していた その他は継続 5.8% 増量.6% であった は 81% で回復 軽快していた その他は最終観察時未回復 5.1% 後遺症.6% 死亡 13%(2 件 ) であった 処置 回復 軽快 未回復 後遺症 死亡 総計 中止 継続 増量 1 1 不明 未記載 総計 (38%) (41%) (5.1%)(.6%) (13%) 154 n=172( 不明 未記載は除く ) n=154( 不明 未記載は除く ) 14

17 Ⅵ 胃腸障害 発現までの期間副作用発現までの期間は 1 ~2,621 日 ( 平均 58± 25 日 ) で 投与開始後 3 カ月以内に91% が発現していた 回復 軽快までの期間 回復 軽快までの期間は 1 ~733 日 ( 平均 24±56 日 ) であった 273 (74%) (81%) 25 日 2 日 (14%) (3.2%) (3.2%) 3 (1.9%) (.8%) (3.%) (13%) 3 1 (3.4%) 3 (1.%) (.3%) (.3%) 18 2 (.7%) n=37( 不明 未記載は除く ) n=294( 不明 未記載は除く ) 副作用発現後の本剤の投与副作用発現後は 84% で本剤の投与を中止していた その他は減量 5.4% 継続 1% 増量.2% であった は 94% で回復 軽快していた その他は最終観察時未回復 4.% 死亡 2.2%(1 件 ) であった 処置 回復 軽快 未回復 死亡 総計 中止 減量 継続 不明 未記載 総計 317 (71%) 12 (23%) 18 (4.%) 1 (2.2%) 447 n=518( 不明 未記載は除く ) n=445( 不明 未記載は除く ) 15

18 副作用の発現状況 Ⅶ 肝胆道系障害 発現までの期間副作用発現までの期間は 1 ~2,9 ( 平均 59± 178 日 ) で 投与開始後 3 カ月以内に9% が発現していた 回復 軽快までの期間 回復 軽快までの期間は 1 ~1,129 日 ( 平均 4± 8 ) であった (67%) (65%) 日 日 (17%) 3 17 (6.7%) (3.5%) (1.6%) (2.%) 18 7 (2.7%) (22%) 3 17 (7.7%) (1.8%) (1.4%) (1.4%) 18 2 (.9%) n=255( 不明 未記載は除く ) n=221( 不明 未記載は除く ) 副作用発現後の本剤の投与副作用発現後は 95% で本剤の投与を中止していた その他は減量.9% 継続 3.9% であった は 91% で回復 軽快していた その他は最終観察時未回復 3.8% 死亡 5.6%(18 件 ) であった 処置 回復 軽快 未回復 死亡 総計 中止 減量 3 3 継続 不明 未記載 総計 183 (57%) 16 (33%) 12 (3.8%) 18 (5.6%) 319 n=331( 不明 未記載は除く ) n=319( 不明 未記載は除く ) 16

19 Ⅷ 皮膚および皮下組織障害 発現までの期間副作用発現までの期間は 1 ~2,813 日 ( 平均 4± 128 日 ) で 投与開始後 3 カ月以内に93% が発現していた 回復 軽快までの期間 回復 軽快までの期間は 1 ~559 日 ( 平均 29±52 日 ) であった (75%) 日 (75%) 日 (14%) 3 39 (3.9%) (2.%) (2.8%) (1.4%) (1.2%) (17%) 3 31 (3.7%) 11 (1.3%) (1.7%) (.6%) 18 9 (1.1%) n=1,1( 不明 未記載は除く ) n=835( 不明 未記載は除く ) 副作用発現後の本剤の投与副作用発現後は 93% で本剤の投与を中止していた その他は減量 2.3% 継続 4.2% 増量.1% であった は 93% で回復 軽快していた その他は最終観察時未回復 5.3% 後遺症.1% 死亡 1.2%(15 件 ) であった 処置 回復 軽快 未回復 後遺症 死亡 総計 中止 ,79 減量 継続 増量 1 1 不明 未記載 総計 (63%) (%) (5.3%)(.1%)(1.2%) 1,217 n=1,346( 不明 未記載は除く ) n=1,217( 不明 未記載は除く ) 17

20 副作用の発現状況 Ⅸ 腎および尿路障害 発現までの期間副作用発現までの期間は 1 ~1,12 日 ( 平均 115± 25 日 ) で 投与開始後 3 カ月以内に69% が発現していた 回復 軽快までの期間 回復 軽快までの期間は 3 ~558 日 ( 平均 65±13 日 ) であった (46%) 日 (55%) 日 (13%) 3 9 (1%) (9.2%) (5.7%) (8.%) 18 7 (8.%) (2%) 3 3 (5.4%) (5.4%) (5.4%) (3.6%) 18 3 (5.4%) n=87( 不明 未記載は除く ) n=56( 不明 未記載は除く ) 副作用発現後の本剤の投与副作用発現後は 83% で本剤の投与を中止していた その他は減量 2.6% 継続 14% 増量.6% であった は 77% で回復 軽快していた その他は最終観察時未回復 15% 後遺症 1.4% 死亡 7.2%(1 件 ) であった 処置 回復軽快未回復後遺症死亡 総計 中止 減量 継続 不明 未記載 総計 (48%) (29%) (14%) (1.4%)(7.2%) 138 n=156( 不明 未記載は除く ) n=138( 不明 未記載は除く ) 18

21 Ⅹ 一般 全身障害および投与部位の状態 発現までの期間副作用発現までの期間は 1 ~2,45 ( 平均 33± 14 ) で 投与開始後 3 カ月以内に97% が発現していた 回復 軽快までの期間 回復 軽快までの期間は 1 ~13 ( 平均 18±2 日 ) であった 35 7 (87%) 日 (85%) 日 (8.2%) 3 7 (2.%) 6 9 (.%) (1.1%) (.6%) 18 5 (1.4%) (11%) 3 6 (2.%) (.7%) (1.%) (.%) 18 (.%) 29 7 n=354( 4 不明 未記載は除く 2 5 ) n=7( 3 不明 未記載は除く ) 副作用発現後の本剤の投与副作用発現後は 96% で本剤の投与を中止していた その他は減量 1.3% 継続 3.% であった は 95% で回復 軽快していた その他は最終観察時未回復 3.4% 死亡 1.5%( 6 件 ) であった 処置 回復 軽快 未回復 死亡 総計 中止 減量 継続 不明 未記載 総計 7 (75%) 82 (2%) 14 (3.4%) 6 (1.5%) 49 n=469( 不明 未記載は除く ) n=49( 不明 未記載は除く ) 19

22 副作用の発現状況 Ⅺ 臨床検査 発現までの期間副作用発現までの期間は 1 ~2,386 日 ( 平均 116± 5 日 ) で 投与開始後 3 カ月以内に82% が発現していた 回復 軽快までの期間 回復 軽快までの期間は 1 ~1,18 日 ( 平均 56± 135 日 ) であった (51%) 1 92 (66%) 日 日 (26%) (5.3%) (3.2%) (1.1%) (7.5%) (5.9%) (17%) 3 7 (5.%) 3 (2.2%) (5.%) (.7%) 18 5 (3.6%) n=187( 不明 未記載は除く ) n=139( 7 不明 未記載は除く 1 5 ) 副作用発現後の本剤の投与副作用発現後は 77% で本剤の投与を中止していた その他は減量 2.5% 継続 21% であった は 85% で回復 軽快していた その他は最終観察時未回復 13% 死亡 1.3%( 3 件 )] であった 処置 回復 軽快 未回復 死亡 総計 中止 減量 6 6 継続 不明 未記載 総計 158 (68%) 42 (18%) 31 (13%) 3 (1.3%) 234 n=281( 不明 未記載は除く ) n=234( 不明 未記載は除く ) 2

23 Ⅻ その他の副作用 患者背景 性別年齢合併症有無 男女 65 歳未満 65 歳以上有無 SLE 様症状 1 (6.7%) 14 (93%) 13 (87%) 2 (13%) 5 (33%) 1 (67%) ショック 1 (14%) 6 (86%) 6 (86%) 1 (14%) 4 (57%) 3 (43%) 伝染性単核球症様症状 2 (15%) 11 (85%) 12 (86%) 2 (14%) 3 (21%) 11 (79%) 無菌性髄膜炎 6 (32%) 13 (68%) 15 (68%) 7 (32%) 7 (32%) 15 (68%) * 不明 未記載は除く ( 例 ) 発現までの期間 日 3 日 6 9 日 9 12 日 日 18 日 366 日 ~ SLE 様症状 (%) 2 (29%) 2 (29%) 1 (14%) (%) (%) 1 (14%) (%) 1 (17%) ショック 1 (17%) 1 (17%) 2 (33%) 1 (17%) (%) (%) (%) (%) 1 (17%) 伝染性単核球症様症状 1 (8.3%) 7 (58%) 4 (33%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) 無菌性髄膜炎 3 (21%) 1 (7.1%) 1 (71%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) * 不明 未記載は除く 対応と 本剤投与 中止減量継続増量 SLE 様症状 13 (1%) (%) (%) (%) ショック 7 (1%) (%) (%) (%) 伝染性単核球症様症状 14 (1%) (%) (%) (%) 無菌性髄膜炎 18 (1%) (%) (%) (%) * 不明 未記載は除く 回復軽快未回復後遺症死亡 SLE 様症状 4 (4%) 5 (5%) (%) 1 (1%) (%) ショック 4 (67%) 1 (17%) (%) (%) 1 (17%) 伝染性単核球症様症状 7 (58%) 5 (42%) (%) (%) (%) 無菌性髄膜炎 14 (78%) 4 (22%) (%) (%) (%) * 不明 未記載は除く 回復 軽快までの期間 日 3 日 6 9 日 9 12 日 日 18 日 366 日 ~ SLE 様症状 3 (5%) (%) 1 (17%) 1 (17%) (%) 1 (17%) (%) (%) (%) ショック 2 (67%) (%) (%) (%) 1 (33%) (%) (%) (%) (%) 伝染性単核球症様症状 1 (1%) 3 (%) 3 (%) 3 (%) (%) (%) (%) (%) (%) 無菌性髄膜炎 2 (18%) 6 (55%) 2 (18%) (%) 1 (9.1%) (%) (%) (%) (%) * 不明 未記載は除く 21

24 副作用の発現状況 重大な副作用の発現状況 患者背景 性別年齢合併症有無 男女 65 歳未満 65 歳以上有無 過敏症症候群 19 (16%) 12 (84%) 81 (65%) 44 (35%) 35 (28%) 9 (72%) 皮膚粘膜眼症候群 23 (21%) 87 (79%) (53%) 53 (47%) 55 (49%) 58 (51%) 中毒性表皮壊死融解症 (%) 15(1%) 4 (25%) 12 (75%) 6 (38%) 1 (63%) 紅皮症型薬疹 6 (32%) 13 (68%) 9 (43%) 12 (57%) 9 (43%) 12 (57%) 消化性潰瘍 8 (44%) 1 (56%) 3 (16%) 16 (84%) 13 (68%) 6 (32%) 大腸穿孔 1(1%) (%) (%) 1(1%) (%) 1(1%) 肝機能障害 68 (19%) 295 (81%) 212 (57%) 158 (43%) 118 (32%) 252 (68%) 肝炎 劇症肝炎 3 (38%) 5 (63%) 4 (44%) 5 (56%) 4 (44%) 5 (56%) 黄疸 2 (25%) 6 (75%) 3 (38%) 5 (63%) 5 (63%) 3 (38%) 再生不良性貧血 1 (11%) 8 (89%) 2 (2%) 8 (8%) 4 (4%) 6 (%) 汎血球減少症 12 (26%) 35 (74%) 2 (4%) (%) 18 (36%) 32 (64%) 無顆粒球症 26 (29%) 63 (71%) 47 (49%) 48 (51%) 37 (39%) 58 (61%) 血小板減少 21 (%) 5 (7%) 42 (57%) 32 (43%) 24 (32%) 5 (68%) 貧血 ( 溶血性貧血 巨赤芽球性貧血 ( 葉酸欠乏 ) 等 ) 11 (29%) 27 (71%) 11 (23%) 37 (77%) 19 (4%) 29 (%) 播種性血管内凝固 4 (31%) 9 (69%) 7 (54%) 6 (46%) 6 (46%) 7 (54%) 急性腎障害 1 (2%) 4 (8%) 2 (33%) 4 (67%) 4 (67%) 2 (33%) ネフローゼ症候群 9 (43%) 12 (57%) 1 (38%) 16 (62%) 11 (42%) 15 (58%) 間質性腎炎 1 (17%) 5 (83%) 2 (33%) 4 (67%) 4 (67%) 2 (33%) 間質性肺炎 肺線維症等 43 (41%) 62 (59%) 48 (41%) 7 (59%) 38 (32%) 8 (68%) 胸膜炎 1 (17%) 5 (83%) 1 (1%) 9 (9%) 3 (%) 7 (7%) * 不明 未記載は除く ( 例 ) 注 ) 類似する副作用をまとめて集計しています 22

25 発現までの期間 日 3 日 6 9 日 9 12 日 日 18 日 366 日 ~ 過敏症症候群 2 (3.5%) 15 (26%) 29 (51%) 9 (16%) (%) (%) 1 (1.8%) (%) 1 (1.8%) 皮膚粘膜眼症候群 4 (5.4%) 39 (53%) 2 (27%) 5 (6.8%) 2 (2.7%) 1 (1.4%) 3 (4.1%) (%) (%) 中毒性表皮壊死融解症 1 (13%) 3 (38%) 2 (25%) 2 (25%) (%) (%) (%) (%) (%) 紅皮症型薬疹 1 (6.7%) 6 (4%) 4 (27%) 3 (2%) (%) 1 (6.7%) (%) (%) (%) 消化性潰瘍 (%) (%) 2 (22%) 1 (11%) 3 (33%) (%) (%) 1 (11%) 2 (22%) 大腸穿孔 (%) (%) (%) (%) (%) (%) 1 (1%) (%) (%) 肝機能障害 6 (2.3%) 75 (29%) 84 (33%) 46 (18%) 16 (6.2%) 12 (4.7%) 4 (1.6%) 6 (2.3%) 8 (3.1%) 肝炎 劇症肝炎 (%) 1 (2%) 3 (%) 1 (2%) (%) (%) (%) (%) (%) 黄疸 1 (25%) (%) 3 (75%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) 再生不良性貧血 (%) (%) (%) 1 (17%) 1 (17%) 2 (33%) (%) 2 (33%) (%) 汎血球減少症 1 (3.7%) 7 (26%) 9 (33%) 4 (15%) (%) (%) 1 (3.7%) 3 (11%) 2 (7.4%) 無顆粒球症 (%) (%) 27 (44%) 32 (52%) 2 (3.2%) (%) (%) (%) 1 (1.6%) 血小板減少 (%) 21 (44%) 11 (23%) 6 (13%) 2 (4.2%) 2 (4.2%) 1 (2.1%) 3 (6.3%) 2 (4.2%) 貧血 ( 溶血性貧血 巨赤芽球性貧血 ( 葉酸欠乏 ) 等 ) (%) (%) 2 (13%) 6 (38%) 3 (19%) (%) (%) 3 (19%) 2 (13%) 播種性血管内凝固 (%) 3 (33%) 4 (44%) (%) (%) 1 (11%) (%) (%) 1 (11%) 急性腎障害 (%) 1 (33%) 1 (33%) (%) (%) (%) (%) 1 (33%) (%) ネフローゼ症候群 (%) (%) 1 (11%) 1 (11%) (%) 2 (22%) 2 (22%) 2 (22%) 1 (11%) 間質性腎炎 (%) 1 (33%) (%) 1 (33%) (%) (%) 1 (33%) (%) (%) 間質性肺炎 肺線維症等 7 (14%) 15 (29%) 7 (14%) 7 (14%) (%) 1 (2.%) 6 (12%) 1 (2.%) 7 (14%) 胸膜炎 (%) 2 (5%) 1 (25%) (%) (%) (%) (%) 1 (25%) (%) * 不明 未記載は除く 注 ) 類似する副作用をまとめて集計しています 23

26 副作用の発現状況 対応と 本剤投与 中止減量継続増量 過敏症症候群 94 (99%) (%) 1 (1.1%) (%) 皮膚粘膜眼症候群 86 (1%) (%) (%) (%) 中毒性表皮壊死融解症 1 (1%) (%) (%) (%) 紅皮症型薬疹 18 (1%) (%) (%) (%) 消化性潰瘍 13 (76%) (%) 4 (24%) (%) 大腸穿孔 1 (1%) (%) (%) (%) 肝機能障害 9 (89%) 6 (1.7%) 34 (9.7%) (%) 肝炎 劇症肝炎 8 (1%) (%) (%) (%) 黄疸 7 (1%) (%) (%) (%) 再生不良性貧血 9 (1%) (%) (%) (%) 汎血球減少症 43 (96%) (%) 2 (4.4%) (%) 無顆粒球症 86 (99%) (%) 1 (1.1%) (%) 血小板減少 67 (1%) (%) (%) (%) 貧血 ( 溶血性貧血 巨赤芽球性貧血 ( 葉酸欠乏 ) 等 ) 28 (82%) (%) 6 (18%) (%) 播種性血管内凝固 12 (1%) (%) (%) (%) 急性腎障害 5 (1%) (%) (%) (%) ネフローゼ症候群 2 (1%) (%) (%) (%) 間質性腎炎 4 (8%) (%) 1 (2%) (%) 間質性肺炎 肺線維症等 9 (93%) 1 (1.%) 5 (5.2%) 1 (1.%) 胸膜炎 5 (1%) (%) (%) (%) * 不明 未記載は除く 注 ) 類似する副作用をまとめて集計しています 24

27 転 帰 転 回復軽快未回復後遺症死亡 帰 過敏症症候群 28 (36%) 38 (49%) 1 (13%) (%) 2 (2.6%) 皮膚粘膜眼症候群 42 (47%) 36 (4%) 8 (9.%) 1 (1.1%) 2 (2.2%) 中毒性表皮壊死融解症 3 (%) 5 (5%) (%) (%) 2 (2%) 紅皮症型薬疹 5 (31%) 1 (63%) 1 (6.3%) (%) (%) 消化性潰瘍 9 (%) 2 (13%) 2 (13%) (%) 2 (13%) 大腸穿孔 (%) (%) (%) (%) 1 (1%) 肝機能障害 194 (63%) 97 (31%) 15 (4.8%) (%) 4 (1.3%) 肝炎 劇症肝炎 5 (63%) 1 (13%) (%) (%) 2 (25%) 黄疸 (%) 4 (8%) (%) (%) 1 (2%) 再生不良性貧血 (%) 3 (33%) 3 (33%) 1 (11%) 2 (22%) 汎血球減少症 2 (49%) 9 (22%) 3 (7.3%) (%) 9 (22%) 無顆粒球症 64 (79%) 11 (14%) 2 (2.5%) (%) 4 (4.9%) 血小板減少 39 (65%) 18 (%) 1 (1.7%) (%) 2 (3.3%) 貧血 ( 溶血性貧血 巨赤芽球性貧血 ( 葉酸欠乏 ) 等 ) 13 (42%) 11 (36%) 6 (19%) (%) 1 (3.2%) 播種性血管内凝固 7 (64%) 2 (18%) (%) (%) 2 (18%) 急性腎障害 (%) 1 (25%) 1 (25%) (%) 2 (5%) ネフローゼ症候群 7 (39%) 5 (28%) 5 (28%) (%) 1 (5.6%) 間質性腎炎 (%) 3 (%) (%) (%) 2 (4%) 間質性肺炎 肺線維症等 24 (27%) 44 (49%) 4 (4.5%) 1 (1.1%) 16 (18%) 胸膜炎 2 (4%) 3 (%) (%) (%) (%) * 不明 未記載は除く 注 ) 類似する副作用をまとめて集計しています 25

28 副作用の発現状況 回復 軽快までの期間 日 3 日 6 9 日 9 12 日 日 18 日 366 日 ~ 過敏症症候群 5 (12%) 6 (14%) 8 (19%) 13 (31%) 7 (17%) 2 (4.8%) (%) 1 (2.4%) (%) 皮膚粘膜眼症候群 5 (7.9%) 17 (27%) 18 (29%) 12 (19%) 2 (3.2%) 1 (1.6%) 2 (3.2%) 1 (1.6%) 5 (7.9%) 中毒性表皮壊死融解症 (%) (%) 3 (5%) 1 (17%) (%) (%) (%) 2 (33%) (%) 紅皮症型薬疹 3 (21%) 3 (21%) 6 (43%) 1 (7.1%) (%) (%) 1 (7.1%) (%) (%) 消化性潰瘍 1 (2%) (%) 1 (2%) 3 (%) (%) (%) (%) (%) (%) 大腸穿孔 (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) 肝機能障害 17 (7.6%) 56 (25%) 73 (33%) 52 (23%) 19 (8.5%) 3 (1.3%) 1 (.4%) 3 (1.3%) (%) 肝炎 劇症肝炎 1 (25%) 1 (25%) 2 (5%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) 黄疸 (%) (%) 1 (33%) 1 (33%) 1 (33%) (%) (%) (%) (%) 再生不良性貧血 (%) (%) 1 (33%) (%) 1 (33%) 1 (33%) (%) (%) (%) 汎血球減少症 3 (16%) 8 (42%) 5 (26%) 3 (16%) (%) (%) (%) (%) (%) 無顆粒球症 6 (11%) 27 (48%) 17 (%) 3 (5.4%) 2 (3.6%) 1 (1.8%) (%) (%) (%) 血小板減少 6 (13%) 14 (%) 15 (33%) 6 (13%) 2 (4.3%) 1 (2.2%) 1 (2.2%) 1 (2.2%) (%) 貧血 ( 溶血性貧血 巨赤芽球性貧血 ( 葉酸欠乏 ) 等 ) (%) 1 (7.7%) 5 (38%) 2 (15%) (%) 1 (7.7%) 4 (31%) (%) (%) 播種性血管内凝固 1 (17%) 1 (17%) 2 (33%) 1 (17%) (%) 1 (17%) (%) (%) (%) 急性腎障害 (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) ネフローゼ症候群 (%) (%) 2 (29%) 1 (14%) (%) 1 (14%) 1 (14%) 1 (14%) 1 (14%) 間質性腎炎 1 (33%) (%) (%) 2 (67%) (%) (%) (%) (%) (%) 間質性肺炎 肺線維症等 1 (2.6%) 1 (26%) 12 (32%) 7 (18%) 2 (5.3%) 2 (5.3%) (%) 3 (7.9%) 1 (2.6%) 胸膜炎 (%) 2 (4%) 2 (4%) 1 (2%) (%) (%) (%) (%) (%) * 不明 未記載は除く 注 ) 類似する副作用をまとめて集計しています 26

29 主要文献一覧 皮膚障害に関する文献 Brooks H et al:the three week sulphasalazine syndrome. Clin Rheumatol 1992;11: 長澤智佳子他 : サラゾスルファピリジンによるDrug-Induced Hypersensitivity Syndromeの1 例. 皮膚科の臨床 27;49: 赤真秀人他 : サラゾスルファピリジン ( アザルフィジンEN 錠 ) により全身紅斑と肝障害を生じた慢性関節リウマチの1 例. 診断と治療 1998; 86: 大倉隆昭他 : 発熱 味覚 嗅覚障害をきたしたサラゾスルファピリジン ( アザルフィジン ) による薬疹. 皮膚病診療 1998;2: 仲谷順正他 : サラゾスルファピリジン ( アザルフィジンEN) による光線過敏型薬疹の1 例. 皮膚科の臨床 21;43: 岡本連三他 : サラゾスルファピリジン ( アザルフィジンEN 錠 ) 投与後に手掌紅斑を示した1 例. 診断と治療 1999;87: 胃腸障害に関する文献 Okubo S et al:gastorointestinal symptoms associated with enteric-coated sulfasalazine(azulfidine EN tablets).mod Rheumatol 22;12: 肝障害に関する文献 宗田憲治他 : サラゾスルファピリジン ( アザルフィジンEN 錠 ) によると思われる重症肝障害を呈した慢性関節リウマチ (RA) の1 例. 診断と治療 1998;86: 赤真秀人他 : サラゾスルファピリジン ( アザルフィジンEN 錠 ) により全身紅斑と肝障害を生じた慢性関節リウマチの1 例. 診断と治療 1998; 86: 血液障害に関する文献 棗田将光 : サラゾスルファピリジン ( アザルフィジンEN 錠 ) により再生不良性貧血を呈した慢性関節リウマチ (RA) の1 例. 診断と治療 1998;86: 市川奈緒美他 : サラゾスルファピリジン腸溶錠 ( アザルフィジンEN) により無顆粒球症を呈した慢性関節リウマチの1 例. 診断と治療 1998; 86: 深谷直樹他 : サラゾスルファピリジンにより血小板減少をきたした慢性関節リウマチの1 例. 中部リウマチ 1999;: 福田孝昭他 : サラゾスルファピリジン ( アザルフィジンEN 錠 ) により播種性血管内凝固症候群 (DIC) を呈した成人発症スティル病 (AOSD) の1 例. 診断と治療 1999;87: 腎障害に関する文献 當間重人 : サラゾスルファピリジン ( アザルフィジンEN 錠 ) によりネフローゼ症候群を呈した慢性関節リウマチ (RA) の1 例. 診断と治療 1999;87: Dwarakanath AD et al:sulphasalazine induced renal failure. Gut 1992;33: Ogawa H et al:acute organizing interstitial pneumonia and interstitial nephritis due to salazosulfapyridine in a patient with rheumatoid arthritis. Allergol lnt 23;52: 呼吸器障害に関する文献 Ogawa H et al:acute organizing interstitial pneumonia and interstitial nephritis due to salazosulfapyridine in a patient with rheumatoid arthritis. Allergol lnt 23;52: Peters FPJ et al:pneumonitis induced by sulphasalazine. Postgrad Med J 1997;73: 無菌性髄膜炎に関する文献 Merrin P et al:meningitis associated with sulphasalazine in a patient with Sjögren's syndrome and polyarthritis. Ann Rheum Dis 1991;5: SLE 様症状に関する文献 Caulier M et al:sulfasalazine induced lupus in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1994;21:

30 215年8月改訂 和名 商 品 名 洋名 和名 洋名 薬 効 分 類 名 日本標準商品分類番号 一 般 承 認 番 号 承 認 年 月 名 薬 価 収 載 抗リウマチ剤 販 売 開 始 禁忌 次の患者には投与しないこと 1. サルファ剤又はサリチル酸製剤に対し過敏症の既往歴のある患者 再 審 査 結 果 25年1月 規 処方箋医薬品 注意 医師等の処方箋により使用すること 制 区 貯 分 法 使 用 期 限 発 製 売 造 販 あゆみ製薬株式会社 売 2. 新生児 低出生体重児 小児等への投与 の項参照 15AF8NK 発売 資料請求先 製造販売

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