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1 C 型慢性肝炎治療の現状と展望 山梨大学医学部附属病院肝疾患センター医学部内科学講座第 1 教室 ( 消化器内科 ) 坂本穣 平成 25 年度肝炎 免疫研究センター肝炎情報センター主催相談員向け研修会 (2014/3/7 国府台 )

2 ウイルス消失 (SVR) 率 インターフェロン単独療法の成績 - ウイルス型と量 % % (19/32) 77% (36/47) (n=242) 60 38% (29/77) % (6/87) 高ウイルス量 低ウイルス量 高ウイルス量 1 型 2 型 低ウイルス量

3 ウイルス消失 (SVR) 率 1 型かつ高ウイルス量に対するインターフェロン療法の治療成績 % 100 これまでの C 型肝炎治療 80 73% % 21% 48% DAA 製剤 ( プロテアーゼ阻害剤 ( テラプレビル ) の登場により C 型肝炎治療は著しく進歩した IFN 24 週 IFN+RBV 24 週 PEG-IFN +RBV48 週

4 ウイルス消失 (SVR) 率 ヘ ク インターフェロン + リハ ヒ リン療法の効きやすさ - ウイルス型 % ヘ ク インターフェロン + リハ ヒ リンでも1 型は難治 50% (210/418) 86% (88/102) 80% (61/76) (n=596) 2 型ならヘ ク インターフェロン + リハ ヒ リンでいけそう では どのような人が治りやすくどのような人が治りにくいのでしょうか 1 型 2a 2b

5 インターフェロン効果を規定する HCV 遺伝子領域 ウイルス型 2a > 2b >> 1b HCV-1b: ペグインターフェロン + リバビリン療法 この領域にキズがあると治りやすい NS5A 蛋白 番アミノ酸 ( インターフェロン感受性領域 : ISDR) C E1 E2 NS2 NS3 NS NS4B NS5A NS5B 4A コア 70 番アミノ酸 NS5A 蛋白 番アミノ酸 ( インターフェロンリバビリン治療抵抗性領域 (IRRDR) アミノ酸がアルギニン (R) だと治りやすい

6 インターフェロンの効きやすさ - 患者遺伝子 (DNA) 遺伝子の一部 SNP(rs ) が GT であるとインターフェロンは 37 効きやすい倍効きづらい 朝日新聞

7 治癒率 治癒率 治癒率 ペグインターフェロン + リバビリン (1b 型 ) の治療効果 100 % ISDR % % (72/174) 42% (30/71) 67% (6/9) 90% (9/10) 90% (36/40) % (10/39) 62% (21/34) 79% (27/34) (n=304) 57% 23% 3%3% 13% (n=260) % % (60/96) TT (1b 治療期間 52W) n=311 ) 15% (4/27) (n=123) TG+GG 78% 22% 20 0 IRRDR 3 4~5 6 36% 32% 32% IL28B

8 治癒率 ペグインターフェロン + リバビリン (1b 型 ) の治療効果 ( 標準治療期間 52W n=311) % p= % (2/24) % (34/70) ISDR p= % (2/3) 2 100% (26/26) 0% (0/10) 3 36% (8/22) IRRDR p= % (4/12) 4 80% (35/44) p=0.006 T/T G/G+T/G IL28B

9 window width window width IL28T/T 症例における PEG-IFN+RBV 療法の SVR vs. non-svr 全 HCV ウイルスアミノ酸比較 (N=59) sliding window analysis ISDR IRRDR /p 1 38,700 max 1 IRRDR ISDR PKR-BD prev3 V3 100 amino acid number Maekawa S, Sakamoto M et al, Hepatology 2012

10 テラプレビル IRES (U) n C E1 E2 NS2 NS3 NS NS4B NS5A NS5B 4A HCV 特異的 NS3-4 プロテアーゼ阻害剤 C 型肝炎ウイルスに直接作用インターフェロンとは異なる機序で作用する薬剤耐性が問題になる可能性 NS3-4 プロテアーゼ 最も早く開発されたプロテアーゼ阻害剤 ( 第 1 世代 ) 国内でも欧米とほぼ同時に認可 IFN と併用することで高い有効性国内では 1 型 HCV に認可治療期間の短縮 (6 ヶ月 ) 従来治療に追加副作用は同等以上 医療費助成の利用可能 遺伝子複製 蛋白発現 NS5A NS5B NS4 NS3 核 テラプレビル

11 ウイルス消失 (SVR) 率 1 型かつ高ウイルス量に対するインターフェロン療法の治療成績 % 100 これまでの C 型肝炎治療 80 73% % 21% 48% DAA 製剤 ( プロテアーゼ阻害剤 ( テラプレビル ) の登場により C 型肝炎治療は著しく進歩した IFN 24 週 IFN+RBV 24 週 PEG-IFN PEG-IFN+RBV +RBV48 週 24 週 + TPV12 週

12 SVR 率 ヘ ク インターフェロン + リハ ヒ リン + テラフ レヒ ルによる 3 剤併用治療 全体の SVR 率 79% (30/38) % (28/32) p= 歳 33% (1/3) 33% (1/3) % (17/19) 68% (13/19) % (2/6) 歳 <65 歳 95% (18/19) 77% (10/13) <65 歳 < AFP 男性 女性

13 テラプレビルの副作用 - 中毒性表皮壊死融解症 (TEN) 400mg 200mg RBV TVR 1500mg PEG-IFNα2b 80μg Grade2 皮疹 Grade3 皮疹 粘膜疹 発熱全身紅斑 HCVRNA (-) (-) (-) (+) mpsl IVIG 1000mg/Day PE 10g/Day 90mg 写真山梨大学皮膚科山本沙織先生原田和俊先生よりご提供 20mg PSL ステロイド外用剤抗アレルギー剤 週

14 シメプレビル (SMV TMC435) extended S2 第 2 世代の経口 HCV NS3/4A プロテアーゼ阻害剤 S4 S1/S3 S2 S1 ゲノタイプ 1 型の C 型肝炎患者を対象にした国内第 II 相試験において, 1 日 1 回 1 錠 (50mg 又は 100mg) で強い抗ウイルス活性が認められた 1 In vitro profile EC 50 = 9.4nM ( HCVゲノタイプ1bレプリコン細胞 ) Ki = 1.4nM ( HCVゲノタイプ1b 酵素 ) 良好な安全性プロフィール Hayashi et al Poster P-41 presented at JDDW Reesink HW et al Gastroenterology 2010;138: Moreno C et al J Hepatology 2012;56: Fried MW et al Oral presentation at AASLD Zeuzem S et al Poster LB-2998 presented at EASL 2011

15 シメプレビル第 Ⅲ 相試験 CONCERTO SVR24 S V R 率 109/123 34/60 27/53 19/53 44/49 22/24 10/26 28/29 SMV (12 週 ) PBO SMV (12 週 ) SMV (24 週 ) SMV (12 週 ) SMV (12 週 ) SMV(12 週 ) +PR48 SMV (12 週 ) 初回治療例 前治療無効例 前治療再燃例 初回治療例 前治療無効例 前治療再燃例 CONCERTO 1 CONCERTO 2 CONCERTO 3 CONCERTO 4 PBO: プラセボ ; SMV: シメプレビル

16 PEG-IFN+RBV+SMV 治療の実際 PEG-IFNα 2a ( ペガシス ) 週 1 回 RBV( コペガス ) 1 日 2 回 PEG-IFN+RBV+SMV 12 PEG-IFN+RBV+SMV 12 週さらにさらに PEG-IFN+RBV 12 PEG-IFN+RBV 12 週 24 週治療計 24 週治療効果不十分な場合は効果不十分な場合は PEG-IFN+RBVを24 週追加も可能 PEG-IFN+RBVを24 週追加も可能 ( 最大 48 ) ( 最大 48 週 ) SMV( ソブリアード ) 1 日 1 回

17 PEG-IFN+RBV+SMV 治療の実際 PEG-IFNα 2b ( ペグイントロン ) 週 1 回 RBV( レベトール ) 1 日 2 回 PEG-IFN+RBV+SMV 12 PEG-IFN+RBV+SMV 12 週さらにさらに PEG-IFN+RBV 12 PEG-IFN+RBV 12 週 24 週治療計 24 週治療効果不十分な場合は効果不十分な場合は PEG-IFN+RBVを24 週追加も可能 PEG-IFN+RBVを24 週追加も可能 ( 最大 48 ) ( 最大 48 週 ) SMV( ソブリアード ) 1 日 1 回

18 PEG-IFN+RBV+ シメプレビル併用療法 年齢 / 性 初 / 再治療 ( 前治療 ) 効果 IFN IL28B ISDR 変異数 IRRDR 変異数 コア 70 ITPA F Fibro Scan HCV RNA 1D 2D 1W 2W 4W 61/F 64/F P+R+T P PR NR PEG α2b PEG α2b T/T T/T R Q C/C C/C < (-) <1.2 (-) <1.2 (-) 61/F 59/M P+R HLBI NR 再燃 PEG α2a PEG α2b T/T T/T R R C/C C/C <1.2 <1.2 65/M 64/F P+R 初 PR PEG α2a PEG α2b T/T T/T R R A/C C/C <1.2

19 IRES C 型肝炎新規治療薬 (U) n C E1 E2 NS2 NS3 NS NS4B NS5A NS5B 4A シグナルペプチドペプチダーゼ シグナルペプチダーゼ NS2-3 プロテアーゼ NS3-4 プロテアーゼ NS5 RNA 依存性 RNA ポリメラーゼ 新規インターフェロン PEG-rIL29 Omega interferon プロテアーゼ阻害剤 Telaprevir Boceprevir Vaniprevir(MK7009) Simeprevir(TMC435) Faldaprevir(BI201335) Asunaprevir(BMS ) Danaprevir(RO ) GS9451 BMS MK5172 GS9256 ACH VBY376 ABT-450 RG7227(Danaprevir) ポリメラーゼ阻害剤核酸型 Sofosbuvir(GS7977) IDX184 RO INX PSI 非核酸型 GS9190(Togobuvir) PF ABT-072 ABT-333 ANA598 VCH222/VX222 BI VCH-759 VCH-916 RG7128(Mericitabine) NS5 阻害剤 Daclatasvir(BMS ) Ledipasvir(GS-5885) ABT-267 GSK BMS 宿主蛋白標的薬 Alisporvir/Devio-025 SCY-635 NM811 その他 Silymarin Celgosvir

20 IRES C 型肝炎新規治療薬 -DAA の組合せ (U) n シグナルペプチドペプチダーゼ C E1 E2 NS2 NS3 NS NS4B NS5A NS5B 4A シグナルペプチダーゼ さまざまな飲み薬の組合せが試みられている NS2-3 プロテアーゼ NS3-4 プロテアーゼ NS5 RNA 依存性 RNA ポリメラーゼ 新規インターフェロン PEG-rIL29 Omega interferon プロテアーゼ阻害剤 Telaprevir Boceprevir Vaniprevir(MK7009) Simeprevir(TMC435) Faldaprevir(BI201335) Asunaprevir(BMS ) Danaprevir(RO ) GS9451 BMS MK5172 GS9256 ACH VBY376 ABT-450 RG7227(Danaprevir) ポリメラーゼ阻害剤核酸型 Sofosbuvir(GS7977) IDX184 RO INX PSI 非核酸型 GS9190(Togobuvir) PF ABT-072 ABT-333 ANA598 VCH222/VX222 BI VCH-759 VCH-916 RG7128(Mericitabine) NS5 阻害剤 Daclatasvir(BMS ) Ledipasvir(GS-5885) ABT-267 GSK BMS 宿主蛋白標的薬 Alisporvir/Devio-025 SCY-635 NM811 その他 Silymarin Celgosvir

21 C 型肝炎治療薬の開発状況 ( 本邦 ) PEG-IFN + RBV + SMV( ソブリアード ) Asunaprevir(NS3) + Daclatasvir(NS5A) PEG-IFN+RBV + Vaniprevir Genotype 1 PEG-IFN+RBV + Faldaprevir ABT450(+ritonavir) + ABT267 Sofosbuvir + Ledipasvir (+RBV) Faldaprevir + BI RBV Genotype 2 Sofosbuvir (+RBV) Faldaprevir + BI RBV ABT450(+ritonavir) + ABT267 + RBV PEG-IFN + RBV + Telaprevir( テラビック )

22 肝臓の硬さはファイブロスキャンでもわかる ファイブロスキャン : 超音波で肝臓の硬さを直接測定 2-3 分間 痛みなし その場で結果がわかる 肝臓の硬さ : キロパスカル 10cm の水圧でへこめば 1 キロパスカル 21.0

23 肝臓の硬度と 3 年後の発癌率 25 以上 35% 発がん % 発がん Masuzaki R, Omata M, et al. Hepatology 2009; 49: 肝がん発症率 % 発がん % 発がん 10 以下 0.4% 発がん 経過期間 ( 年 )

24 Sensitivity FibroScan を用いた発癌リスクの分別 -ROC 曲線 STIFFNESS Alb 年齢血小板 AFP Specificity ROC 解析により cut off 値を設定した 肝硬度の cut off 値は 12.0kPa とした AUC はそれぞれ 肝硬度 Alb 年齢 血小板 AFP 性別 であった

25 FibroScan を用いた発癌リスクの検討 - 前向き検討 肝発癌率 発癌のない C 型肝炎患者 (n=470 平均観察期間 691 日 1.9 年 ) 8% 6% 4% 2% 0% -2% Tansient elastography (FibroScan) 46.4 kpa 16.3 kpa 14.0 kpa 13.1 kpa 7.0 kpa 12KPa <12KPa 経過観察期間 ( 年 ) Kaplan-Meier 法 p< log-rank test 2.64%/ 年 ( 観察期間中央値 538 日 ) 0.15%/ 年 ( 観察期間中央値 705 日 )

26 インターフェロンなし 経口 DAA 剤による治療

27 肝炎は ビール でなおす時代へ テラプレビール アサヒビールキリンビールサッポロビールサントリービールヱビスビール シメプレビールバニプレビールファルダプレビールアスナプレビールダノプレビールダクラタスビールレディパスビールソフォスブビールデレオブビールテゴブビールセトロブビール NS3 protease -previr NS5A -asvir NS5B polymerase -buvir ウイルス治療薬 ( 飲み薬 ): ビール (-vir) 副作用の少ない ビール が続々とは発売される

28 SVR 率 (%) GS-7977(SOF)/DCV: Sulkowski et al. AASLD 2012 GS-7977(SOF)/RBV: Gane et al, AASLD 2012 Genotype 1b:IFN free の SVR 率 STUDY name: phase 2b (JPN), SOUND-C2, M11-652, phase2a, ELECTRON ダクラタスビールアスナプレビール デレオブビールファダプレビール RBV ABT-450r-/ /RBV ダクラタスビールソフォスバビール ソフォスバビール RBV GS-5885 (G1a include) Null Ineligible Naïve Null Naïve Naïve Null Naïve DCV/ASV: Suzuki et al. EASL 2012 BI201335/BI207127: Zeuzem et al. EASL 2012&AASLD 2012 ABT-450r/ /RBV: Kowdley et al.aasld 2012

29 インターフェロンなし 経口 DAA 剤による治療 経口 2 剤 ( プロテアーゼ阻害剤 BMS NS5A 阻害剤 BMS ) 日本人を対象とした第 Ⅱa 相試験 前治療無効例 IFN 不適格 / 不耐容例 Suzuki Y et al., J Hepatol 2013: 58;

30 インターフェロンなし 経口 DAA 剤による治療 経口 2 剤 ( プロテアーゼ阻害剤 BMS NS5A 阻害剤 BMS ) 治療失敗例の多くは治療前から NS5A に耐性変異 (Y93H) Y93H は naïve の約 10% に存在し その著効率は 50% 程度 Suzuki Y et al., J Hepatol 2013: 58;

31 NS5A 領域の薬剤耐性変異の検索 DAA 製剤未投与例での検討 n (%) L31M L31V Y93H/N Our study (Deep sequencing) 13 (11.8%) 34 Suzuki.F J.Clin Virol (2012) Europian HCV database (30.9%) * (2.7%) (8.2%) (3.8%) (2.1%) (8.3%) Y93H/L31M 4 (3.6%) 1 (0.3%) Total 43 (39.1%) 33(11.2%) 255(14.2%) * 混在比率 50% 以上は 8/110 (7.3%) ( 三浦美香肝 P-33)

32 これからの C 型肝炎治療 PEG-IFN リバビリン PEG-IFN リバビリンプロテアーゼ阻害剤 第 1 世代テラプレビル ( テラビック ) 第 2 世代シメプレビル ( ソブリアード ) Faldaprevir(BI201335) Vaniprevir(MK7009) Asnaprevir(BMS650032) ABT450 プロテアーゼ阻害剤 NS5A 阻害剤 Daclatasnir(BMS790052) Ledipasvir(GS-5885) ABT267 リバビリン プロテアーゼ阻害剤 NS5A 阻害剤 Sofosbuvir(GS7977) IFN なし レジメン リバビリン プロテアーゼ阻害剤 ポリメラーゼ阻害剤 ポリメラーゼ阻害剤 プロテアーゼ阻害剤 NS5A 阻害剤 NS5A 阻害剤 ポリメラーゼ阻害剤 ポリメラーゼ阻害剤

33 これからの C 型肝炎治療 PEG-IFN リバビリン PEG-IFN リバビリンプロテアーゼ阻害剤 第 1 世代テラプレビル ( テラビック ) 第 2 世代シメプレビル ( ソブリアード ) Faldaprevir(BI201335) Vaniprevir(MK7009) Asnaprevir(BMS650032) ABT450 プロテアーゼ阻害剤 NS5A 阻害剤 Daclatasnir(BMS790052) Ledipasvir(GS-5885) ABT267 リバビリン プロテアーゼ阻害剤 NS5A 阻害剤 Sofosbuvir(GS7977) IFN なし レジメン リバビリン プロテアーゼ阻害剤 ポリメラーゼ阻害剤 ポリメラーゼ阻害剤 NS5A に耐性変異 (Y93H) Y93H は naïve の約 10% に存在する プロテアーゼ阻害剤 NS5A 阻害剤 NS5A 阻害剤 ポリメラーゼ阻害剤 ポリメラーゼ阻害剤

34 PEG-IFN これからの C 型肝炎治療 リバビリン PEG-IFN リバビリンプロテアーゼ阻害剤 リバビリン プロテアーゼ阻害剤 プロテアーゼ阻害剤 第 1 世代テラプレビル ( テラビック ) 第 2 世代シメプレビル ( ソブリアード ) Faldaprevir(BI201335) Vaniprevir(MK7009) Asnaprevir(BMS650032) ABT450 NS5A 阻害剤 NS5A 阻害剤 Daclatasnir(BMS790052) Ledipasvir(GS-5885) ABT267 Sofosbuvir(GS7977) IFN なし リバビリン レジメン不十分な治療は NS3にも高度耐性変異 (D168) を誘導する可能性があり PEG-IFN+RBV+SMV 治療にも難治となる可能性がある プロテアーゼ阻害剤 プロテアーゼ阻害剤 NS5A 阻害剤 NS5A 阻害剤 ポリメラーゼ阻害剤 ポリメラーゼ阻害剤 ポリメラーゼ阻害剤 ポリメラーゼ阻害剤

35 肝炎サポート (Y-PERS GF ) 外来 紹介患者様を中心に Genome(G) 宿主ゲノム情報 (IL28B ITPA) HCV ウイルス情報 (ISDR/IRRDR コアアミノ酸変異 ) 薬剤耐性変異測定 Fibrosis(F) FibroScan による肝硬度測定 週 3 回 2~4 名 / 日 予約受付当科事務で予約取得 ( ) 保険診療 ( 外来受診料ほか )+ 研究費で費用負担ゲノム 研究採血の同意取得者治療を含めて 肝疾患センター宛紹介も可能

36 C 型慢性肝炎治療の現状と展望 ペグインターフェロン + リバビリン併用療法の治療効果は 宿主因子とウイルス因子である程度予測可能になった ウイルスに直接作用する薬剤 (DAA) の開発により 治療効果が高まった PEG-IFN+RBV+ テラプレビルは副作用が多かったが PEG-IFN+RBV+ シメプレビルは副作用が少なく 1 型では第 1 選択となった インターフェロンなしの治療も年内に可能となるが 薬剤耐性変異には注意が必要である 治療法と治療時期の決定には発癌リスクの評価が重要で 肝硬度測定 ( ファイブロスキャンなど ) が有用である

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