CRPCに対する最新治療戦略

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あまめほがり
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Prostate Journal 2017 4(1), 69 78 提供 : サノフィ株式会社 CRPC

泌尿器科学教授植村天受先生討論者大阪府立成人病センター ( 大阪国際がんセンター )

慶応義塾大学医学部泌尿器科学教室教授大家基嗣先生前立腺癌診療ガイドラインが 2016 年に改訂されたが

明確な治療アルゴリズムは提示されなかった現在我が国にはCRPCの治療選択肢として

(AR) 標的薬であるが存在する今後のCRPC 治療ではこれらの薬剤をどのように使いこなしていくのか

1 Prostate Journal (1), 提供 : サノフィ株式会社 CRPC に対する最新治療戦略 2016 年 11 月 11 日 ( 金 ) 討論者近畿大学医学部泌尿器科学教授植村天受先生討論者大阪府立成人病センター ( 大阪国際がんセンター ) 泌尿器科部長西村和郎先生司会者群馬大学大学院医学系研究科泌尿器科学教授鈴木和浩先生討論者慶応義塾大学医学部泌尿器科学教室教授大家基嗣先生前立腺癌診療ガイドラインが 2016 年に改訂されたが去勢抵抗性前立腺癌 (CRPC) の逐次療法については十分なエビデンスはなく明確な治療アルゴリズムは提示されなかった現在我が国にはCRPCの治療選択肢として従来から標準治療として用いられている化学療法剤であるに加えて同じく化学療法剤のアンドロゲン受容体 (AR) 標的薬であるが存在する今後のCRPC 治療ではこれらの薬剤をどのように使いこなしていくのか 4 剤の使い分けや投与順序などについて検討することが重要な課題であるそこで今回 CRPC 治療のエキスパートの先生方にお集まりいただき CRPCの治療アルゴリズムの考え方そして化学療法の位置づけについて討議していただいた 69

2 の耐性を考慮した薬剤選択分かっていますまたの投与後に耐性を示すアクワイヤードレジスタンスも知られており両者を合わせのによる治療成功期間 (TTF) は 3 ヵ月未満がで 11.8% で 8.4% 3~6 ヵ月ワイヤードレジスタンスでも 2 剤目のの効果は限定的であることが予想されることから化学療法を実施すると CRPC 患者の約 60% がに対し耐性を示すがそれぞれ 50.8% 48.8% を占め ( 図 2) 約 60% の患者べきだと考えています COU-AA-302 試験で投与された鈴木 : 去勢抵抗性前立腺癌 (CRPC) の治療薬としてと報告されています ( 図 1) 1) 実際に我々が所属する大で TTF が 6 ヵ月未満でした本来にプライマの後治療を解析すると投与後化学療法剤のアンドロゲン受容体 (AR) 阪腎泌尿器疾患研究財団で行った検討では 1st-line リーレジスタンスを示す患者には化学療法が望ましくアクのの PSA 奏効率 (50% 以上低下 ) は 27% とシグナル伝達経路を標的とした薬剤 ( 以下 ) の治療効果が示されました ( 図 3) 2) このようであるが登場して 2 年近くが経過しましたが従来から用いられてきたを含めてこれらの薬剤をどのような患者にどのような順番で投与するかについてはコンセンサスが得られていませんそうした中 2016 年には前立腺癌診療ガイドラインが改訂されましたそこで今までに得られているエビデンスやガイドラインを参考に現在考えられる CRPCの治療アルゴリズムそして化学療法の位置づけについて議論し整理したいと思います植村先生実臨床ではCRPCに対する治療はどのようになっているのでしょうか植村 : 従来のCRPC 治療では主にが投与されてきましたがが登場したことで多くの患者さんに 1st-lineでが使用され次いで 2nd-line でもが選択されるケースが散見されますしかしCRPC 患者では最初からに抵抗性を示すプライマリーレジスタンスが一定の割合で存在することが図 1 に対する反応パターン 1st-line のの約 60% がプライマリーアクワイヤードレジスタンス瘍の増殖時間腫抵抗性 ( プライマリーレジスタンス ) 本来ならば最初から化学療法に進むべき症例の2 剤目の効果は限定的アクワイヤードレジスタンスの連続治療に感受性あり Mukherji D, et al. Cancer Metastasis Rev 33(2-3): , 2014 SA50 %以上低下0P図率投与後のによる PSA 奏効率 :COU-AA-302 試験 ( 海外データ ) 40% 27% 後治療の投与群 (n=100) PSA50% 以上低下率 PSA 奏効率 (50% 以上低下 ) 対象 :COU-AA-302 試験でを投与後後治療としてを投与した mcrpc 患者 100 例方法 : 事後解析として後治療のの有効性を検討した評価項目 :PSA 奏効率 PSA 無増悪期間安全性 : 論文中に記載なし de Bono JS, et al. Eur Urol 2016 [Epub ahead of print] な知見からを投与後のCRPCには化学療法剤であるを積極的に検討すべきだと考えています 1st-lineに 2nd-lineにを投与後の3rd-lineの治療選択肢について大阪腎泌尿器疾患研究財団に所属する専門医に調査したところ 58.2% がを投与すると回答していますは前治療のに対する治療反応性に関係なく効果が得られることが示されています 3) また投与後の治療順序を検討したシステマティックレビューでは 12ヵ月生存率は後の投与群が76.4% 後の投与群が61.3% の2 剤連続投与群が28.5% でありの順に投与する逐次療法が生存期間を最も延長すること後であってもは有効であることが示されまし図 2 1st-line のによる治療成功期間 (TTF): 大阪腎泌尿器疾患研究財団図 4 CRPC の治療アルゴリズム ( 近畿大学医学部 ) 12ヵ月以上 5 例 (2.6%) 9~12ヵ月 18 例 (9.2%) 3 ヵ月未満 23 例 (11.8%) 9~12 ヵ月 25 例 (11.6%) 12 ヵ月以上 6 例 (2.8%) 3 ヵ月未満 18 例 (8.4%) 1st-line は 3rd-line までの導入を考慮する mcrpc プライマリーレジスタンスアクワイヤードレジスタンスの症例ではを 2 剤続けない 6~9 ヵ月 50 例 (25.6%) 3~6 ヵ月 99 例 (50.8%) 6~9 ヵ月 61 例 (28.4%) 3~6 ヵ月 105 例 (48.8%) 2nd-line 1st-line のの TTF: 約 60% は 6 ヵ月未満対象 : 関西の 11 大学及び関連施設に勤務する臨床医 240 例方法 : 平成 27 年 9~10 月に去勢抵抗性前立腺癌に対する処方の実態についてアンケート調査を実施した 3rd-line ラジウム症候性の骨転移 2 骨以外に病変がない提供 : 近畿大学医学部泌尿器科学教教授植村天受先生 ( 提供 : 近畿大学医学部泌尿器科学教教授植村天受先生 70 71

3 た 4) これらのエビデンスから当院では 1st-lineでを投与後のCRPCにはを2 剤続けるのではなくを積極的に投与しの次にはを投与する治療アルゴリズムを採用しています予後改善を考慮すれば 3rd-lineまでにを投与することが重要だと考えています ( 図 4) は治療効果が高く副作用が比較的少ないと評価する医師がいる一方で血液毒性が強く高齢者に使いにくいといったイメージを持っている医師も少なくありませんそこで当院でを投与した CRPC 患者 23 例について検討したところ導入時のPSA 中央値が91.1ng/mL 前治療の投与サイクル中央値が7.5サイクル 75 歳以上の高齢者は7 例含まれていました国際老年腫瘍学会 (SIOG) からは 2014 年に高齢者の機能評価として食事状況体重変化患者の活動性などの 8 項目を総合的に評価する G8スクリーニングを用いた高齢前立腺癌患者の治療選択が提示されており ( 図 5) 5) この G8スクリーニングで身体機能が保たれていると判断できた場合 ( 合計点が14 点超 ) は高齢者であってもやを用いた化学療法を検討していますに耐性のCRPC 患者では適切なタイミングで化学療法を実施することによりさらなる予後改善が期待できますまたの投与後であっても AR 標的薬による治療効果は期待できます患者さんの状態を暦年齢だけでなく身体機能を総合的に判断して化学療法を積極的に検討しベネフィットが十分に期待できる 3rd-line までにを投与することが重要だと考えています鈴木 :に耐性を示すなど化学療法が必要な患者には高齢であっても健康状態が保たれていれば積極的に化学療法を実施することが重要ですね植村 : 化学療法の効果を得るためには身体機能が保たれているうちに実施することが重要です発熱性好中球減少症の予防がペグフィルグラスチムの登場である程度可能になった現在ではの副作用が辛いようであれば早めにへ変更した方が総合的にはベネフィットが大きいのではないかと思います CRPC の薬物治療ではが鈴木 :2016 年 10 月に 4 年ぶりに前立腺癌診療ガイドライン 6) が改訂されましたガイドライン作成班として CPRC の班長を務めた大家先生に CRPC の薬物療法について改訂のポイントを紹介いただきましょう大家 : 今回の改訂では CRPC に対する薬物療法として再燃後の AR 標的薬であるのいずれも推奨グレード A となりました ( 表 1) は 70~75mg/ m 2 の 3 週毎投与 + プレドニゾロン 10mg の連日併用投与を推奨しています今回の改訂を行う上で頭を悩まされたのが逐次療法ですとの間に認められる交叉耐性は次の治療選択の際に参考にはなりますが確立された逐次療法は存在しません前立腺癌表 1 の不均一性アンドロゲン依存性と非依存性の前立腺癌の混在を考慮してどちらが優性であるかを判断する必要がありますつまり CRPC の不均一性を根拠に薬剤を使い分ける時代が訪れたことを意味しており実臨床では有用なバイオマーカーの発見が期待されています ( 表 2) 現段階では CRPC に対する画一的な逐次治療を示唆するエビデンスはないことから患者背景や前治療の効果薬剤耐性機序を考慮し個々の患者に応じた逐次療法を考慮することを推奨グレード C1 としました ( 表 3) 裏付けとなるデータについて具体的に示すと初回ホルモン療法の奏効期間が短い患者では二次ホルモン療法や AR 去勢抵抗性前立腺癌 ( 新規ホルモン薬化学療法薬 ): 前立腺癌診療ガイドライン 2016 年版 CQ 1 CQ 2 CQ 3 CQ 4 CQ 5 去勢抵抗性前立腺癌に対する治療としては推奨されるか? また投与する際の至適投与方法注意すべき有害事象にはどのようなものがあるか? 去勢抵抗性前立腺癌に対する治療としては推奨されるか? また注意すべき有害事象にはどのようなものがあるか? 去勢抵抗性前立腺癌に対する治療としては推奨されるか? また注意すべき有害事象にはどのようなものがあるか? 療法再燃後の去勢抵抗性前立腺癌に対する治療としては推奨されるか? またを投与する際の至適投与方法注意すべき有害事象にはどのようなものがあるか? やならびに新規アンドロゲン受容体シグナル阻害剤 ( ) の投与開始の判断あるいは効果判定のためにどのような評価方法 ( バイオマーカー画像診断等 ) が推奨されるか? 推奨グレード C1 CQ 6 去勢抵抗性前立腺癌に対する至適な逐次療法はあるか? 推奨グレード C1 図 5 G8 スクリーニングを用いた高齢前立腺癌患者の治療選択 : 国際老年腫瘍学会 (SIOG) 勧告 2014 日本泌尿器科学会編. 前立腺癌診療ガイドライン 2016 年版, メディカルレビュー社, 大阪, 2016 より転載 G8 スクリーニングの評価項目 G8 スクリーニングによる治療選択項目回答と点数過去 3ヵ月間で食欲不振消化器系 0 点 : 食事量の重度減少 G8スクリーニング A の問題咀嚼嚥下困難により食事 1 点 : 食事量の中等度減少量が減少したか? 2 点 : 食事量の減少なし B 過去 3ヵ月間の体重減少 C 活動性 D 神経心理学的問題 E BMI 1 日あたり 3 種類超の処方薬を服用 F しているか? 同年齢の人と比べた患者の G 健康状態は? H 年齢合計スコア暦年齢だけで投与の可否を判断するのではなく総合的に評価することが重要 0 点 : 体重減少が3kg 超 1 点 : 不明 2 点 : 体重減少が1~3kg 3 点 : 体重減少なし 0 点 : ベッドや椅子で過ごす 1 点 : ベッドや椅子から立ち上がれるものの外出不可 2 点 : 外出可能 0 点 : 重度認知症または抑うつ 1 点 : 軽度認知症 2 点 : 心理的問題なし 0 点 :19.0kg/m 2 未満 1 点 :19.0~20.9kg/m 2 2 点 :21.0~22.9kg/m 2 3 点 :23.0kg/m 2 以上 0 点 : はい 1 点 : いいえ 0 点 : 不良 0.5 点 : 不明 1 点 : 同程度 2 点 : 良好 0 点 :85 歳超 1 点 :80~85 歳 2 点 :80 歳未満 0~17 点合計スコア 14 点超 Fit 可逆的 ADL 異常 :1~2 項目栄養障害リスク抑うつ合併症 CISR-G: Grade 2 標準治療老年医学的介入 Vulnerable 合計スコア 14 点以下不可逆的 IADL 異常 ADL 異常 :3 項目以上重度栄養障害認知機能障害合併症 CISR-G: Grade 3~4 老年医学的介入 Frail 患者に合わせた治療表 2 去勢抵抗性前立腺癌 ( 新規ホルモン薬化学療法薬 ) 総論 : 前立腺癌診療ガイドライン 2016 年版総論 ( 一部抜粋 ) 現在我々が悩んでいるのは CQ6 で取り上げた逐次療法である効かなくなった際の次の一手はどの薬剤かという問題であるとに交叉耐性があることが指摘されているので参考にはなるが確立された逐次療法は存在しないここでも前立腺癌の不均一性を考慮する必要があるアンドロゲン依存性と非依存性の前立腺痛の混在を考慮しどちらが優勢であるかを判断の指標にする CRPC の不均一性を根拠に薬剤のポジショニングを考慮する時代が訪れたことを強調したいさらにはより簡便に施行できる日常診療に応用可能なバイオマーカーの発見が期待されている日本泌尿器科学会編. 前立腺癌診療ガイドライン 2016 年版, メディカルレビュー社, 大阪, 2016 より転載表 3 CQ 6 去勢抵抗性前立腺癌 ( 新規ホルモン薬化学療法薬 )CQ6: 前立腺癌診療ガイドライン 2016 年版推奨グレード C1 去勢抵抗性前立腺癌に対する至適な逐次療法はあるか? 去勢抵抗性前立腺癌に対するエビデンスのある画一的な逐次療法は存在しない患者背景 ( 自覚症状や臓器転移の有無全身状態 ) や前治療の効果薬剤耐性機序を考慮した個々の患者に応じた逐次療法を考慮すべきである日本泌尿器科学会編. 前立腺癌診療ガイドライン 2016 年版, メディカルレビュー社, 大阪, 2016 より転載 Droz JP, et al. Lancet Oncol 15(9):e , 2014 の前立腺癌に対する用法及び用量は通常成人に 1 日 1 回として 75mg/m 2 ( 体表面積 ) を 1 時間以上かけて 3 週間間隔で点滴静注するなお患者の状態により適宜減量することである 72 73

4 標的薬の効果が劣ることから早めに化学療法を実施することで予後の改善が期待できますまた導入のタイミングについては TAX327 試験のサブ解析により内臓転移疼痛貧血骨転移の増悪の 4 つの因子を用いたリスク分類が提唱されており病勢進行が顕著でない早めの段階から導入することで高い効果が期待できます一方による逐次療法の臨床的なエビデンスは不足していますの耐性機序についてはグルココルチコイド受容体による耐性化 AR の点突然変異 AR の splicing variant fm の一種である AR-V7 発現などが報告されていますがこれらの多くは図 6 CRPC の治療アルゴリズム ( 慶應義塾大学病院 ) 実質臓器転移の有無ステロイド併用の可否テストステロン濃度長いとで共通していることから両薬剤には交叉耐性があると考えられますなお基礎試験の結果からはやの耐性例に対する抗腫瘍効果が期待でき国内臨床では投与後のの治療効果は若干低下するとの報告があります 7,8) このように患者背景前治療の効果薬剤耐性機序を考慮して個々の患者に応じた逐次療法を検討することが推奨されています当院ではこのガイドラインの内容を参考にした上で前治療の効果や患者背景を考慮して CRPC に対する薬物療法を選択しています ( 図 6) 初回アンドロゲン遮断療初回アンドロゲン除去療法 :CAB 短い : 画像精査生検の適応局所放射線手術の可能性神経内分泌性癌の除外 12ヵ月まで待たない実質臓器転移の有無テストステロン濃度ステロイドの漸減治験臨(12~16ヵ月 ) 床試験奏効期間法 (ADT) の奏効期間が 12~16 ヵ月以上と比較的長い場合には又はのどちらかを投与しその後の逐次療法を行っていますなおは実質臓器転移のある患者やステロイド薬を使用できない患者にはエンザルタミドテストステロン濃度が高い患者にはを選択します初回 ADT の奏効期間が 12 ヵ月未満ならドセタキセルを投与しますその後のどちらかを投与し次いでを投与します新たに登場したラジウム 223 についてはまだ当院のアルゴリズム内には組み入れていません植村 : 先生の施設では比較的早い時期からドセタキセルを導入していますね大家 : 我々は化学療法を積極的に実施しています PSA が 20~30ng/mL ぐらいまでには導入しますドセタキセルを投与後を選択せずにを投与することもあります臨床試験で検討中の + デキサメタゾン併用療法の可能性鈴木 : 次に CRPC に対する新たな治療法を検討した臨床試験として + デキサメタゾン併用療法について検討した日本多国間臨床試験機構 (JMTO) の研究 Pca10-01 試験 ( 第 Ⅱ 相 ) について西村先生から紹介いただきたいと思います西村 : 本試験では日本国内の20 施設からCRPC 患者 76 例が登録されています 75mg/m 2 をday1 に投与デキサメタゾン 1.0mg/ 日を連日投与し 21 日間を 1 サイクルとし最大 10サイクルまで投与しました ( 図 7) 対象の年齢 ( 中央値 ) は71 歳体重は 64kgで前治療としてホルモン療法を3レジメン以上実施していた患者が約 7 割を占め大半はPS 0でしたの累積投与量 ( 中央値 ) は959mg 投与期間は162 日相対用量強度 (RDI)( 中央値 ) は100% デキサメタゾンではそれぞれ 177mg 182 日 100% でした安全性解析対象となった 75 例のプロトコル完遂率は40% 投与サイクル中央値は8サイクルで投与量の減量例が24% 投与延期例が20% でした有効性解析対象 69 例において主要評価項目である PSA 奏効率 (50% 以上低下 ) は76.8%(53/69 例 ) でした ( 表 4) これまでに行われたの臨床試験における PSA 奏効率は TAX327で45% SWOG9916で 50% 国内第 Ⅱ 相試験で44% ですから +デキサメタゾン併用療法の治療効果は高いと評価できます PSA 変化率のwaterfall plotをみるとのPSA CAB: combined androgen blockade 図 7 残った AR シグナル阻害剤 Dex 治験臨床試験 BSC + デキサメタゾン併用療法 : 試験デザイン骨転移例 :Ra223 提供 : 慶応義塾大学医学部泌尿器科学教室教授大家基嗣先生図 P40 率0 SA変化 + デキサメタゾン併用療法 :PSA 変化率の waterfall plot (50% 以上低下 ) 日本多国間臨床試験機構 (JMTO) 研究 Pca10-01 試験 (PhaseⅡ) ホルモン不応前立腺癌患者に対するとデキサメサゾンによる併用療法の有効性安全性の検討治療プロトコール 75mg/m 2 (day 1) デキサメタゾン 1.0mg/ 日有効性解析対象 69 例安全性解析対象 75 例を検討 ~21(day) 連日最大 10 サイクル対象 :2011 年 1 月 ~2014 年 2 月に登録された化学療法未治療のCRPC 患者 76 例方法 : + デキサメタゾン併用療法の有効性及び安全性を検討した評価項目 : 主要評価項目 PSA 奏効率 ( 50% 低下 ) 副次評価項目安全性 PSAフレア PSA 増悪までの期間治療完遂率安全性 :Grade 3 以上の有害事象が97% に認められ好中球減少が最も多く認められた (Grade 3で17.3% Grade 4で80%) Tanaka N, et al. Jpn J Clin Oncol 2017 [Epub ahead of print] (50% 以上低下 ) の PSA 低下率平均 89%( 中央値 93%) 対象 :2011 年 1 月 ~2014 年 2 月に登録された化学療法未治療のCRPC 患者 76 例 ( 有効性解析対象 69 例 ) 方法 : +デキサメタゾン併用療法の有効性及び安全性を検討した評価項目 : 主要評価項目 PSA 奏効率 ( 50% 低下 ) 副次評価項目安全性 PSAフレア PSA 増悪までの期間治療完遂率安全性 :Grade 3 以上の有害事象が97% に認められ好中球減少が最も多く認められた (Grade 3で17.3% Grade 4で80%) Tanaka N, et al. Jpn J Clin Oncol 2017 [Epub ahead of print] 74 75

5 低下率中央値は 93% と ( 図 8) 強い PSA 低下作用が認められました有害事象は非血液毒性として疲労 71% 脱毛症 69% 末梢性感覚ニューロパチー 57% などが認められ選択肢になり得ると考えています現在の当院における CRPCの治療アルゴリズムを紹介します ( 図 9) 当院では初回ホルモン療法の奏効期間が投与後の 2nd-line ではを選択選択することが重要ですまた 1st-line でが投与されるのは 1 割が投与されるのは 9 割であるのが現状ですが西村先生から紹介のあったドセタ Grade 3 以上の有害事象は好中球数減少 97% 白血球 1 年以下急速な PSA 上昇症状あり内臓転移ありなど鈴木 : ここからは CRPC の治療アルゴリズムについてよキセル + デキサメタゾン併用療法の腫瘍縮小効果を考慮減少 81% リンパ球数減少 20% などでしたなお上部消の症例には 1st-line からを投与し初回ホルり具体的に討論したいと思います CRPC の治療アルゴリすると 1st-line でを投与すべき患者さんはも化管出血誤嚥性肺炎による死亡がそれぞれ 1 例認めらモン療法で長期間奏効が得られた症例にはズムとしては 2015 年に Chi らによって提示されたものが有う少し多いように思いますれたため有害事象の十分な管理が必要ですが CRPC を選択しますの投与後は患者さんから拒名です ( 図 10) 9) このアルゴリズムでは 1st-line 2nd- 植村 : 日本では前立腺癌に対するホルモン療法の導入に対する + デキサメタゾン併用療法は有効な否されない限りを選択しますやはりドセタキセ line でを連続投与するケースはのが早くその多くが複合アンドロゲン阻害療法 (CAB) であルの投与タイミングを逃さないことが重要でありドセタキセ奏効例や ADT の長期奏効例などですしたがって AR るため LH-RH アゴニストアンタゴニスト単独療法が主表 4 + デキサメタゾン併用療法 : PSA 奏効率 (50% 以上低下 )[ 主要評価項目 ] ルの次にはを選択しています鈴木 : デキサメタゾンとの併用で得られる 75mg/m 2 の有効性は魅力的ですこれほどの腫瘍縮小標的薬に耐性を示す患者にはを的に投与すべきであり一般にはを 2 剤続けて投与するケースは極めて少ないと考えられます流の海外に比べてが奏効しにくい状況もあります日本ではによる 1st-line 治療が適した患者は多くそうした患者では治療効果を最大化するために全症例 90% 信頼区間 (95% 信頼区間 ) 非奏効例症例数 % % ( ) % 対象 :2011 年 1 月 ~2014 年 2 月に登録された化学療法未治療の CRPC 患者 76 例 ( 有効性解析対象 69 例安全性解析対象 75 例 ) 方法 : +デキサメタゾン併用療法の有効性及び安全性を検討した評価項目 : 主要評価項目 PSA 奏効率 ( 50% 低下 ) 副次評価項目安全性 PSAフレア PSA 増悪までの期間治療完遂率安全性 :Grade 3 以上の有害事象が97% に認められ好中球減少が最も多く認められた (Grade 3で17.3% Grade 4で80%) Tanaka N, et al. Jpn J Clin Oncol 2017 [Epub ahead of print] 効果が得られるのであればの位置づけを見直すべきではないでしょうか西村 : プレドニゾロンと 75mg/m 2 の併用試験ではPSA 奏効率は50% 以下ですから +デキサメタゾン併用療法で得られる臨床効果は優れていると思います Grade 3 以上の有害事象には注意が必要ですがの腫瘍縮小効果が改めて確認されたと言えますただし臨床試験であるため実臨床よりも早期から導入していた可能性を考慮する必要があると思います植村 : 実臨床では患者さんが化学療法を嫌う傾向にあり同意を取得できないためにを選択せざる得ない現状がありますしかしを 2 剤続けて投与しても多くの場合は短期間に再燃します結果的にドセタキセルの導入が遅れてしまうためで得られるべき予後改善が損なわれていると考えられます 2ndline でに切替えることの有用性を示すエビデンスの構築が急務だと思います鈴木 :の連続投与によって得られるベネフィットは限定的であることを十分に考慮して 2nd-line 治療をも 1st-line からを検討すべきです耐性例では早期にの投与を検討鈴木 :CRPC に対する薬物療法の効果を最大化するためにはに耐性を示す患者群を早期に判定し直ちに化学療法へと移行することが重要です AR 標的薬のプライマリーレジスタンスを検討した試験ではプライマリーレジスタンスの予測因子として投与開始 1 ヵ月後の PSA 低下率 50% 未満が同定されています 10) 図 9 CRPC の治療アルゴリズム ( 大阪府立成人病センター ) 図 10 CRPC の治療アルゴリズム mcrpc 初回ホルモン 1.0 年以下 PSA rapid riser 症状あり内臓転移ありなど 1st-line ADT 後に増悪した mcrpc 患者 (1を考慮) DOC (2 を考慮 ) (1 を考慮 ) 1st-line 約 3 : 1 2nd-line DOC (2を考慮) (2を考慮) CBZ 長期奏効例 3rd-line CBZ DOC CBZ 2nd-line 4th-line CBZ CBZ CBZ 3rd-line 4th-line ( ) ( ) 考慮ポイント 1PS 良好かつ化学療法への忍容性があり以下の基準を 1 つ以上満たす患者を考慮 ADT 奏効が 1 年未満自覚症状あり内臓転移あり 2 以下の基準を 1 つ以上満たす患者を考慮 : AR 標的治療に奏効 ADT 奏効 >1 年症状なし又は軽度な症状あり内臓転移なしの治療経過を注意深くモニタリングし必要であれば直ちに化学療法に切り替えるラジウム 223 は化学療法が不適格で軟部組織に病変を認めない症候性の骨転移例に適応 DOC: CBZ: 提供 : 大阪府立成人病センター ( 大阪国際がんセンター ) 泌尿器科部長西村和郎先生 Chi K, et al. Ann Oncol 26(10): ,

6 我々が行った検討でも投与開始 4 週後の PSA 奏効がCRPC 患者の予後に影響を及ぼし PSAが 50% 以上低下した PSA 奏効群では非奏効群に比べて無増悪生存期間及び生存期間が延長しました ( 図 11) 11) 植村 :でPSA 低下が認められない患者は早めにへ切り替えで PSA 低下が認めらない患者はへの切り替えを検討します鈴木 : やへの適切な切り替えタイミングを逸しないことが重要ですね大家 :のアクワイヤードレジスタンスを判断するには PSAだけでなく CT 等の画像診断をこまめに実施し腫瘍径の拡大を見逃さない必要があります患者さんに自覚症状があれば化学療法への切り替えはスムーズですが自覚症状がない場合は同意が得づらく今後の課題だと考えています西村 : また化学療法へ切り替える際には患者さんにあらかじめ副作用の可能性について話しておくことも重要です鈴木 : とでは副作用のプロファイルが大きく異なりますでは脱毛爪障害末梢神経障害味覚障害の発現が目立ちますがではそれらの発現は減少しますカバジタキセルでは発熱性好中球減少症の発現に注意が必要ですがペグフィルグラスチムを使用することでコントロールが可能です植村 :1st-line の後の治療選択において高齢者では副作用を懸念して化学療法を避け 2 剤目にもを選択するケースもあるようですが G8 スクリーニングなどを用いて患者さんの健康状態を適切に評価し身体機能に問題がないと判断できる場合にはドセタキセルやを投与した方が得られるベネフィットは大きいと考えています鈴木 : 本日はお忙しい中貴重な討議をいただきありがとうございましたこれらの知見を明日からの実臨床にいかしていただければと思います文献 1)Mukherji D, et al. Cancer Metastasis Rev 33(2-3): , )de Bono JS, et al. Eur Urol 2016 [Epub ahead of print] 3)Pezaro CJ, et al. Eur Urol 66(3): , )Maines F, et al. Crit Rev Oncol Hematol 96(3): , )Droz JP, et al. Lancet Oncol 15(9): e , ) 日本泌尿器科学会編. 前立腺癌診療ガイドライン 2016 年版, メディカルレビュー社, 大阪, )Satoh T, et al. Jpn J Clin Oncol 44(12): , )Matsubara N, et al. Jpn J Clin Oncol 44(12): , )Chi K, et al. Ann Oncol 26(10): , )Caffo O, et al. Future Oncol 10(6): , )Kato H, et al. Anticancer Res 36(11): , 2016 図 11 投与開始 4 週後の PSA 奏効 (50% 以上低下 ) と無増悪生存期間及び生存期間 ( 群馬大学医学部附属病院 ) 無増悪生存期間 (PFS) 率無増悪生存 ( 週 ) 追跡期間 PFS 中央値 47.9 週 20.1 週 p<0.001 Log-rank test 生存期間 (OS) 率生存 p=0.002 Log-rank test ( 週 ) 追跡期間 OS 中央値未達 63.7 週対象 :2014 年 8 月 ~2015 年 1 月に群馬大学医学部附属病院にてを投与した mcrpc 患者 51 例方法 : 日本人における治療の早期 PSA 奏効と予後を検討した評価項目 :PSA PFS PFS OS 安全性 : 論文中に記載なし Kato H, et al. Anticancer Res 36(11): , 年 3 月作成 SAJP.CAB

資料 3 1 医療上の必要性に係る基準への該当性に関する専門作業班 (WG) の評価 < 代謝その他 WG> 目次 <その他分野 ( 消化器官用薬解毒剤その他 )> 小児分野医療上の必要性の基準に該当すると考えられた品目との関係本邦における適応外薬ミコフェノール酸モフェチル ( 要望番号

資料 3 1 医療上の必要性に係る基準への該当性に関する専門作業班 (WG) の評価 < 代謝その他 WG> 目次 <その他分野 ( 消化器官用薬解毒剤その他 )> 小児分野医療上の必要性の基準に該当すると考えられた品目との関係本邦における適応外薬ミコフェノール酸モフェチル ( 要望番号資料 3 1 医療上の必要性に係る基準への該当性に関する専門作業班 (WG) の評価 < 代謝その他 WG> 目次小児分野医療上の必要性の基準に該当すると考えられた品目との関係本邦における適応外薬ミコフェノール酸モフェチル ( 要望番号 ;II-231) 1 医療上の必要性の基準に該当しないと考えられた品目本邦における適応外薬ミコフェノール酸モフェチル