適正使用ガイド

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1 日本標準商品分類番号 適正使用ガイド 本ガイドでは ジェブタナを適正に使用していただくため 発現する可能性のある副作用とその対策について解説しています 抗悪性腫瘍剤 薬価基準収載 カバジタキセルアセトン付加物製剤 点滴静注 60mg 毒薬処方箋医薬品 ( 注意 医師等の処方箋により使用すること ) 警告 好中球減少症 発熱性好中球減少症 貧血等の重篤な骨髄抑制があらわれ その結果重症感染症等により死亡に至る例が報告されている 本剤は 緊急時に十分対応できる医療施設において がん化学療法に十分な知識 経験を持つ医師のもとで 本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること また 下記の患者には投与しない等 適応患者の選択を慎重に行うこと 重篤な骨髄抑制のある患者 感染症を合併している患者 発熱を有し 感染症の疑われる患者 肝機能障害を有する患者治療の開始に先立ち 患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し 同意を得てから投与すること 禁忌( 次の患者には投与しないこと ) 1. 重篤な骨髄抑制のある患者 [ 重症感染症等を併発し 致命的となることがある ] 2. 感染症を合併している患者 [ 感染症が増悪し 致命的となることがある ] 3. 発熱を有し 感染症の疑われる患者 [ 感染症が増悪し 致命的となることがある ] 4. 肝機能障害を有する患者 [ 本剤の血中濃度が上昇するおそれがある 肝機能障害を有する患者に本剤を投与した場合 好中球減少症 敗血症等による死亡例を含む重篤な副作用の発現や副作用の増悪が認められている 臨床成績 の項参照 ] 5. 本剤又はポリソルベート 80 含有製剤に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者 [ 本剤はポリソルベート 80を含有する ] 2017 年 4 月作成

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3 目次 はじめに ( 適正使用のお願い ) 3 適正使用に関する事項 3 効能又は効果 及び 用法及び用量 について 3 ジェブタナの使用にあたって 4 適切な医療施設 ( 緊急時対応が可能な施設 ) 4 入院管理について 4 骨髄機能の予備能が低下している患者へのジェブタナの投与について 4 ジェブタナ治療中の血液検査について 4 患者選択における注意点 5 投与スケジュール 6 投与にあたって 7 投与方法 7 用法及び用量 7 調製方法 7 患者への説明 10 投与期間中の留意点 11 過敏反応 11 検査スケジュール 11 投与延期 減量の目安 12 投与延期 減量の目安 12 特に注意を要する副作用 13 重大な副作用 13 骨髄抑制 感染症 13 重篤な下痢 24 腎不全 24 消化管出血 消化管穿孔 イレウス 重篤な腸炎 25 末梢神経障害 26 不整脈 27 肝不全 肝機能障害 27 間質性肺疾患 28 重大な副作用 ( その他 ) 29 重大な副作用 ( 類薬 ) 29 その他留意すべき事項 30 その他留意すべき事項 30 相互作用 30 中枢神経系障害 30 付録 国内臨床試験成績 海外臨床試験成績 海外第 Ⅲ 相試験 (EFC6193) 及び国内第 Ⅰ 相試験 (TED11576) における 患者背景 前治療の実施状況 海外第 Ⅲ 相試験 (EFC6193) 及び国内第 Ⅰ 相試験 (TED11576) の原疾患の病勢進行以外の死亡症例における背景因子 高齢の患者で多く認められた副作用 ジェブタナの販売開始後に報告された ジェブタナとの因果関係が否定できない発熱性好中球減少症による死亡例 5 例 41 Q&A 46 発現状況 13 発現時期 14 発熱性好中球減少症の予防 16 発熱性好中球減少症の治療 17 G-CSF 適正使用ガイドライン 19 投与延期 減量の目安 21 症例概要 22

4 Q&A付録特に注意を要する副作用その他留意すべき事項投与期間中の留意点投与にあたって投与スケジュールジェブタナの使用にあたって患者選択における注意点3 適正使用に関する事項はじめに ( 適正使用のお願い ) ジェブタナ点滴静注 60mg( 一般名 : カバジタキセルアセトン付加物 ) は ヨーロッパイチイの針状葉から抽出した 10- デアセチルバッカチン Ⅲ から半合成されたタキサン系抗悪性腫瘍剤です 本適正使用ガイドでは ジェブタナを適正に使用していただくために 対象患者の選択 投与方法 治療中の留意点 特に注意を要する副作用等について解説しています ジェブタナの使用にあたっては 本適正使用ガイド 最新の製品情報概要及び添付文書を熟読の上 適正使用をお願いいたします 効能又は効果 及び 用法及び用量 について効能又は効果 : 前立腺癌 効能又は効果に関連する使用上の注意 (1) 本剤は外科的又は内科的去勢術を行い 進行又は再発が確認された患者を対象とすること (2) 本剤の化学療法未治療の前立腺癌における有効性及び安全性は確立していない (3) 臨床成績 の項の内容を熟知し 本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行うこと 製品添付文書 : 効能又は効果 用法及び用量 : プレドニゾロンとの併用において 通常 成人に 1 日 1 回 カバジタキセルとして 25mg/m 2 ( 体表面積 ) を 1 時間かけて 3 週間間隔で点滴静注する なお 患者の状態により適宜減量すること 製品添付文書 : 用法及び用量 適正使用に関する事項

5 関する事項( 緊急時対応が可能な施設 ) たって適切な医療施設 おける注意スケジュール留意点要する副作用すべき事項Q&Aの使用にあたって ジェブタナによる治療を行う際は 以下の点を十分に考慮の上 副作用管理をお願いいたします 骨髄抑制や発熱性好中球減少症の管理に精通した医師及び医療施設の下でジェブタナを投与してください 通院治療中あるいは休 等においても緊急時に 分対応できる施設でのみジェブタナの投与を行ってください 好中球のnadirの時期を想定し 緊急対応のできる体制をとってください 入院管理について ジェブタナの使用において G-CSF 製剤の予防投与や頻回の血液検査の実施 発熱性好中球減少症発現後の管理が必要なため 入院又は入院に準ずる環境下で投与してください 国内第 Ⅰ 相試験において Grade3 以上の好中球減少症が全例で認められていることから 特に初回は入院での投与を考慮してください 通院治療される場合 患者用冊子を患者に必ずお渡しいただき 骨髄抑制による感染症の注意についてご指導願います 特に 発熱が認められた際には すぐに医師に連絡し来院するよう患者への説明をお願いいたします また 患者が異常を訴えて来院された際 発熱性好中球減少症であった場合は適切な処置をお願いいたします 通院治療される場合 下記の症状がみられた際には すぐに来院するよう患者への説明をお願いいたします 風邪のような症状(38 以上の熱がある 寒気がする のどが痛むなど ) 空咳が出る 息切れがする 息苦しいなどの症状ジェブタナ投与後に 発熱性好中球減少症に関する死亡例が報告されています 死亡例の中には 外来での治療が行われましたが 発熱性好中球減少症が発現し救急搬送後 急速な死亡転帰を辿った症例がありました 骨髄機能の予備能が低下している患者へのジェブタナの投与について 以下のような患者は骨髄機能の予備能が低下している可能性がありますので ジェブタナの投与量を減量するなどの適切な用量調節を考慮してください 前治療においてドセタキセルの総投与量が多い患者 65 歳以上の高齢者 広範囲放射線照射等の強い前治療歴を有する患者 腫瘍の骨髄浸潤を有する患者などジェブタナ投与後に 発熱性好中球減少症に関する死亡例が報告されています 死亡例の中には ドセタキセルによる前治療が20コース以上投与されていた症例や多発 転移のある患者に投与された症例がありました 使用にあ点4 適正使用にジェブタナの患者選択に投与投与にあたって投与期間中の特に注意をその他留意付録ジェブタナ治療中の血液検査について ジェブタナによる治療中 ( 特に初回投与後 ) は頻回に血液検査 ( 白血球分画を含む ) を実施してください ジェブタナ投与後に 発熱性好中球減少症に関する死亡例が報告されています 死亡例では ジェブタナ投 与から発熱性好中球減少症発現までの期間は 6~8 日 発現から死亡までの期間は 0~4 日でした

6 関する事項適正使用に使用にあたっおける注意点スケジュール留意点要する副作用すべき事項 ジェブタナの使用に際しては 一般にがん化学療法の適応となる患者であることを確認した上で 治療上の必要性を十分に検討してください さらに ジェブタナによる治療の適応患者であるか 下記の点を必ず確認し 該当しない場合には 他の治療法をご検討ください て5 ジェブタナの患者選択における注意点患者選択に投与投与にあたって投与期間中の特に注意をその他留意付録Q&Aチェック項目適応投与禁忌 重篤な骨髄抑制のある患者 いいえ はい 感染症を合併している患者 いいえ はい 発熱を有し 感染症の疑われる患者 いいえ はい 肝機能障害を有する患者 いいえ はい ジェブタナ又はポリソルベート 80 含有製剤に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者 いいえ はい ジェブタナの投与は禁忌ですので 他の治療法をご検討ください チェック項目適応慎重投与 ( 患者の状態を十分観察した上で投与の可否をご判断ください ) 骨髄抑制のある患者 いいえ はい重症感染症等を併発するおそれあり 間質性肺疾患又はその既往歴のある患者 いいえ はい 浮腫のある患者 いいえ はい浮腫を増悪させるおそれあり 間質性肺疾患の症状増悪のおそれあり ( これらの患者に対しては治療のベネフィットとリスクを十分勘案した上で判断してください ) アルコールに過敏な患者 いいえ はい中枢神経系への影響が強くあらわれるおそれあり 高齢者 いいえ はい一般に生理機能が低下していることが多い ジェブタナ投与後に 発熱性好中球減少症に関する死亡例が報告されています 死亡例の中には 発熱を有し感染症が疑われる患者に投与された症例 間質性肺疾患の既往のある患者に投与され間質性肺疾患が発現した症例がありました 効能又は効果に関連する使用上の注意 (1) 本剤は外科的又は内科的去勢術を行い 進行又は再発が確認された患者を対象とすること (2) 本剤の化学療法未治療の前立腺癌における有効性及び安全性は確立していない (3) 臨床成績 の項の内容を熟知し 本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行うこと 参考 国内第 Ⅰ 相試験 (TED11576) における主な除外基準 ( 一部抜粋 ) 製品添付文書 : 効能又は効果 20 歳未満 75 歳以上の患者 ECOG PS 2 の患者活動性重複癌を有する患者 登録前 5 年以内の他の悪性腫瘍の既往歴を有する患者を含む ( 登録 28 日前までに治療が終了した表在性の皮膚基底細胞癌は除く ) 初回投与時の好中球数 2,000/mm 3 未満血小板数 < /L ヘモグロビン <9.0g/dL 臓器機能が不十分な患者クレアチニン >1.5mg/dL 総ビリルビン >1.5 ULN ALT/AST>1.5 ULN 過去にタキサン系製剤を含む化学療法を受け 毒性が残っている患者 ( 脱毛及びGrade1の末梢性ニューロパチーを除く ) 脳転移 軟膜 髄膜病変の既往歴を有する患者総骨髄 >25% に対して放射線療法を実施した患者 Grade2(NCI-CTCAE ver. 4.0) 以上の末梢性ニューロパチーを起こしている患者うっ血性心不全 狭心症 ( コントロールされていても除外とする ) を有する患者 登録 1 年前以内の心筋梗塞を有する患者コントロールされていない高血圧及び不整脈を有する患者認知症又は発作を含む重大な神経又は精神障害を有する患者その他の重篤な疾患活動性感染症を有する患者コントロールされていない消化性潰瘍 コントロールされていない糖尿病 又はコルチコステロイドの使用のための禁忌事項 ( 後嚢白内障など ) を有する患者コントロールできていない胃食道逆流性疾患 (GERD) を有する患者後天性免疫不全症候群 (AIDS 由来 ) 又はHIVに対して抗レトロウイルス治療を受けている患者活動性水痘帯状疱疹感染症の患者 HCV 抗体陽性 ただし 血液検査でウイルス陰性の場合及び肝機能 (AST ALT 等 ) 異常のない非活動性のHCV 抗体陽性患者は除く 患者 HBs 抗原陽性の患者プレドニゾロンによる重度の過敏症反応 (Grade3 以上 ) の既往歴を持つ又は忍容性のない患者タキサン系製剤に重度のアレルギー反応を起こした既往歴を持つ患者 CYP3A4の強力な阻害剤の投与を受けている 又はその計画がある患者 投与を受けている場合は1 週間の休薬期間が必要アルコール過敏症の患者

7 関する事項留意点要する副作用特に注意をすべき事項その他留意付録Q&A投与スケジュール ジェブタナの適応患者に該当しない場合には 他の治療法をご検討ください 投与スケジュール ( 例 ) 対象患者の選択投与前日までルジェブタナの使用に際しては 治療上の必要性を十分に検討の上 投与の可否を判断してください 投与中患者への説明 P5 患者選択における注意点 P10 患者への説明 投与の準備 P7-9 投与にあたって ( 投与方法 調製方法 ) 1 日目朝プレドニゾロン 5mg ( 経口 ) 2 日目以降も連日経口投与 前投薬 ( ジェブタナ投与 30 分前まで ) ジェブタナによる過敏反応の発現及び症状を軽減させるために 以下薬剤の静脈内投与を完了させてください ジェブタナ投与 抗ヒスタミン剤 ( クロルフェニラミンマレイン酸塩 5mg ジフェンヒドラミン 25mg 又は他の抗ヒスタミン剤 ) 副腎皮質ホルモン剤 ( デキサメタゾンリン酸エステル 8mg 又は同等の副腎皮質ホルモン剤 ) H2 受容体拮抗剤 ( シメチジンを除く ラニチジン塩酸塩又は他のH2 受容体拮抗剤 ) ジェブタナ 25mg/m 2 1 時間かけて点滴静注 過敏反応 P11 投与期間中の留意点 ( 過敏反応 ) 昼プレドニゾロン 5mg ( 経口 ) 2 日目以降も連日経口投与 副作用とその対策 P13-29 特に注意を要する副作用 使用にあたっておける注意スケジュール点投与6 適正使用にジェブタナの患者選択に投与にあたって投与期間中の投与後 重大な副作用 骨髄抑制 感染症(P13-23) 重篤な下痢(P24) 腎不全(P24) 消化管出血 消化管穿孔 イレウス 重篤な腸炎 (P25) 末梢神経障害(P26) 不整脈(P27) 肝不全 肝機能障害(P27) 間質性肺疾患(P28) 心不全 アナフィラキシーショック 播種性血管内凝固症候群 急性膵炎 皮膚粘膜眼症候群 心タンポナーデ 浮腫 体液貯留 心筋梗塞 静脈血栓塞栓症 2 回目以降の投与 投与延期 減量の目安 P12 投与延期 減量の目安 次コース投与前にも必ず投与前検査を実施して 患者の臨床症状などを考慮し 投与の可否を確認してください 前投薬 ジェブタナ 25mg/m( 2 点滴静注 ) プレドニゾロン 5mg 2 回 / 日 ( 経口 ) 連日経口投与 1 日目 8 日目 15 日目 22 日目 29 日目 1 コースを 3 週 (21 日 ) 毎に繰り返す 次コース投与前にも必ず投与前検査を実施して 患者の臨床症状などを考慮し 投与の可否を確認してください

8 関する事項適正使用に使用にあたってジェブタナのおける注意スケジュール留意点投与期間中の要する副作用特に注意をすべき事項その他留意付録Q&A投与方法 用法及び用量 プレドニゾロンとの併用において 通常 成人に 1 日 1 回 カバジタキセルとして 25mg/m 2 ( 体表面積 ) を 1 時間かけて 3 週間間隔で点滴静注する なお 患者の状態により適宜減量すること 点投与投与にあたって7 患者選択に投与にあたって投 体表面積 - 投与量換算表 体表面積 カバジタキセルとして 25mg/m 2 ( 投与量 ) プレミックス液抜き取り量 体表面積 カバジタキセルとして 20mg/m 2 ( 投与量 ) プレミックス液抜き取り量 1.20m 2 30mg 3mL 1.20m 2 24mg 2.4mL 1.30m mg 3.25mL 1.30m 2 26mg 2.6mL 1.40m 2 35mg 3.5mL 1.40m 2 28mg 2.8mL 1.50m mg 3.75mL 1.50m 2 30mg 3mL 1.60m 2 40mg 4mL 1.60m 2 32mg 3.2mL 1.70m mg 4.25mL 1.70m 2 34mg 3.4mL 1.80m 2 45mg 4.5mL 1.80m 2 36mg 3.6mL 1.90m mg 4.75mL 1.90m 2 38mg 3.8mL 2.00m 2 50mg 5mL 2.00m 2 40mg 4mL 2.10m mg 5.25mL 2.10m 2 42mg 4.2mL 2.20m 2 55mg 5.5mL 2.20m 2 44mg 4.4mL プレミックス液 ( 本剤全量に対し添付溶解液全量を使用して溶解 ) のカバジタキセル濃度は 10mg/mL です 調製方法 (1) 調製時 1) 調製時には手袋を着用することが望ましい 本剤が皮膚に付着した場合には 直ちに石鹸及び多量の流水で洗い流すこと また 粘膜に付着した場合には 直ちに多量の流水で洗い流すこと 2) 本剤は投与前に2 段階の希釈を行う必要がある 必ず次ページの 調製方法 に従い調製を行うこと ジェブタナ点滴静注 60mg 及び添付溶解液バイアルは調製時の損失を考慮に入れ過量充填されている 本剤全量に対し添付溶解液全量を使用して溶解することで カバジタキセル濃度 10mg/mLのプレミックス液 ( 希釈の1 段階目 ) を調製することができる 3) 輸液と混和した後は速やかに使用すること やむをえず保存する場合は 室温で8 時間 冷蔵保存で48 時間 ( いずれも点滴に要する 1 時間を含む ) 以内に使用すること 4) 他剤との混注を行わないこと (2) 投与時 1)0.2 又は0.22µmのインラインフィルターを通して投与すること 2) 輸液に混和後の投与液は 過飽和の状態である 結晶が析出している場合は使用しないこと 3) 静脈内投与に際し 薬液が血管外に漏れると 注射部位に硬結 壊死を起こすおそれがあるので薬液が血管外に漏れないように投与すること (3) その他ポリ塩化ビニル製の輸液バッグ及びポリウレタン製の輸液セットの使用は避けること

9 関する事項点投与にあたって8 適正使用にジェブタナの患者選択に投与留意点投与期間中の要する副作用特に注意をすべき事項その他留意付録Q&A ジェブタナ点滴静注 60mg 調製方法調製時の注意事項本剤は投与前に必ず2 段階の希釈を行う必要がある 以下に示す調製の全過程を予め確認した上で 調製操作を始めること 注意 : ジェブタナ点滴静注 60mg/1.5mLバイアル ( 充填量 :1.83mL 中にカバジタキセル 73.2mgを含む ) 及び添付溶解液バイアル ( 充填量 :5.67mL) は いずれも調製時の損失を補うため 過量充填されている 本剤全量に対し添付溶解液全量を使用して溶解したときカバジタキセル濃度 10mg/mLのプレミックス液が調製される 以下の2 段階の調製は 無菌的に行うこと ステップ 1: プレミックス液 ( ジェブタナ点滴静注 60mgと添付溶解液の混合液 ) の調製 1-1 バイアルの内容確認ジェブタナ点滴静注 60mgバイアル及び添付溶解液が澄明であることジェブタナ用溶解液を目視にて確認する 1-2 添付溶解液の抜き取り注射針を装着したシリンジを用いて 斜めにした添付溶解液バイアルから 無菌的に全量を抜き取る て使用にあたっておける注意スケジュール1-3 添付溶解液の注入抜き取った全量をジェブタナ点滴静注 60mgバイアルに注入する この際 泡立ちの発生を最小限にするため 注射針をバイアル内壁に付け ゆっくりと注入する 溶解後の液はカバジタキセル濃度 10mg/mLとなる ジェブタナ製剤 1-4 混和 シリンジと注射針を取り去り 澄明で均一になるまで 穏やかに転倒混和 する ( 約 45 秒間 ) 1-5 プレミックス液の完成バイアルを約 5 分間放置し 溶液が澄明で均一になったことを確認する ( 通常 5 分間の放置後も泡は残っている ) 調製後のプレミックス液はカバジタキセル濃度 10mg/mL( 表示量である 6mL 採取可能な量 ) となる ステップ 2 の手順に従い 速やかに (1 時間以内に ) 次の希釈を行うこと プレミックス液 (10mg/mL)

10 関する事項使用にあたっておける注意スケジュール留意点要する副作用すべき事項その他留意付録Q&A点投与投与にあたって9 適正使用にジェブタナの患者選択に投与にあたって投ステップ 2: 点滴用溶液の調製 2-1 必要量の抜き取り注射針を装着した目盛付きシリンジで プレミックス液 ( カバジタキセル濃度 10mg/mL) の必要量を無菌的に抜き取る 例として カバジタキセル 45mgの投与には プレミックス液 4.5mLが必要となる 投与量により複数バイアル分のプレミックス液が必要となる場合もある ステップ 1で調製したプレミックス液はバイアル壁に泡が残っていることがあるので 抜き取る際は注射針で中央から抜くのが望ましい 2-2 点滴用容器への注入抜き取ったプレミックス液を ポリ塩化ビニルを含まない容器に入った輸液 ( 生理食塩液又は5% ブドウ糖液 ) に混和する 点滴用溶液の最終濃度は0.10~0.26mg/mLとなるよう調製すること < 参考 > 調製例カバジタキセル投与量輸液バッグの容量て<25mg 100mL 投与期間中の特に注意を2-3 混和 25~65mg >65mg 250mL 500mL シリンジを外し 輸液バッグ又はボトルを転倒混和する 2-4 点滴用溶液の確認 他の注射剤と同様 使用前に点滴用溶液を目視で確認し 沈殿物 が認められた場合は使用しないこと その他の注意事項ポリ塩化ビニル製の輸液バッグ及びポリウレタン製の輸液セットの使用は避けること [ ポリ塩化ビニル製の輸液バッグでは カバジタキセル含量の低下及び可塑剤 DEHPの溶出が認められた また ポリウレタン製の輸液セットではカバジタキセルの吸着が認められた ]

11 点投与にあたって10 関する事項適正使用にジェブタナの患者選択に投与留意点投与期間中の要する副作用特に注意をすべき事項その他留意付録Q&Aジェブタナを投与する患者又はその家族の方に対しては ジェブタナ投与開始前にジェブタナの効果 ジェブタナによる治療でよくみられる副作用とその予防 対策について十分に説明してください 患者への説明に際しては 以下の患者用冊子等をご活用ください 患者用冊子 カバジタキセルによる治療を受けられる方へ 患者説明用資材もご活用ください て患者への説明 使用にあたっておける注意スケジュール弊社ホームページ ( サノフィ製品情報サイト e-mr) に掲載しております 医薬品医療機器総合機構のホームページに 患者向医薬品ガイド が掲載されていますのでご活用ください 患者向医薬品ガイド 年 月作成 ジェブタナ点滴静注 この薬は? ジェブタナ点滴静注 60mg 販売名 Jevtana 60mg I.V. Infusion カバジタキセル アセトン付加物一般名 Cabazitaxel Acetonate 含有量 ガバジタキセルアセトン付加物として (1バイアル中) 64.14mg ( カバジタキセルとして 60mg) 患者向医薬品ガイドについて 患者向医薬品ガイドは 患者の皆様や家族の方などに 医療用医薬品の正しい理解と 重大な副作用の早期発見などに役立てていただくために作成したものです したがって この医薬品を使用するときに特に知っていただきたいことを 医療関係者向けに作成されている添付文書を基に わかりやすく記載しています 医薬品の使用による重大な副作用と考えられる場合には ただちに医師または薬剤師に相談してください ご不明な点などありましたら 末尾に記載の お問い合わせ先 にお尋ねください さらに詳しい情報として 医薬品医療機器情報提供ホームページ に添付文書情報が掲載されています この薬の効果は? この薬は タキサン系抗悪性腫瘍剤と呼ばれるグループに属する薬です この薬は がん細胞の細胞分裂を阻害し がん細胞の増殖を抑えます 次の病気の人に処方されます 前立腺癌 この薬は プレドニゾロンと併用されます 1 緊急時連絡カード 緊急時連絡カード 次のような症状があらわれた場合には すぐに医療機関に連絡してください 発熱 かぜのような症状 寒気 からだがだるい 息切れ 息苦しい から咳 呼吸がしにくい 下痢 嘔吐 ジェブタナ 投与後に 骨髄抑制 ( 好中球減少など ) や感染症 ( 発熱性好中球減少症 ) 間質性肺疾患を発現する可能性があります PV.CAB.SIF 医療機関名 : 電話番号 : 診療科 : 主治医名 : 診察券番号 : 氏名 : 電話番号 : 緊急時連絡先 他の医療機関を受診する場合には 必ずジェブタナ を使用していることを医師または薬剤師に伝えてください

12 関する事項適正使用に使用にあたってジェブタナのおける注意患者選択スケジュール投与投与にあたって投与期間中の要する副作用特に注意をすべき事項その他留意付録Q&A過敏反応 ジェブタナ投与時にあらわれることがある過敏反応を軽減させるために ジェブタナ投与の 30 分前までに 抗ヒスタミン剤 副腎皮質ホルモン剤 H2 受容体拮抗剤等の前投与を行ってください 海外第 Ⅲ 相試験 (EFC6193) 及び国内第 Ⅰ 相試験 (TED11576) は 過敏症の発現を考慮し 抗ヒスタミン剤 副腎皮質ステロイド剤及び H2 受容体拮抗剤の前投薬が規定されていました 参考 国内第 Ⅰ 相試験 (TED11576) における前投薬の規定 前投与として以下をジェブタナ投与 30 分前までに静脈内投与で実施する 抗ヒスタミン剤 ( クロルフェニラミンマレイン酸塩 5mg ジフェンヒドラミン 25mg 又は他の抗ヒスタミン剤 ) ステロイド ( デキサメタゾン 8mg 又は同等のステロイド ) H2 受容体拮抗剤 ( シメチジンを除く ラニチジン塩酸塩や他のH2 受容体拮抗剤 ) に投与期間中の留意点投 海外第 Ⅲ 相試験 (EFC6193) では 有害事象として ジェブタナ投与群で過敏症 1.3%(5/371 例 ) 薬物過敏症 0.3%(1/371 例 ) 及びアナフィラキシーショック 0.3%(1/371 例 ) 等の過敏症が比較対照群と同等あるいは 高い割合で認められました なお 死亡例は報告されませんでした 国内第 Ⅰ 相試験 (TED11576) では 過敏症 は認められませんでした 検査スケジュール ジェブタナの使用により重篤な骨髄抑制が高頻度にあらわれるので ジェブタナによる治療中は頻回に臨床検査 ( 血液検査等 ) を行い 必要に応じて適切な処置を行ってください 留意点点11 参考 国内第 Ⅰ 相試験 (TED11576) における検査項目 スケジュール 検査スケジュール 検査項目 内容 Day 1 投与前 サイクル 1 サイクル 2 4 サイクル 5 以降 Day 8±2 Day 15±2 Day 1 投与前 Day 8±2 Day 15±2 Day 1 投与前 Day 8 21 備考 身体所見 ECOG PS 体重 バイタルサイン ( 体温 血圧 心拍数 ) 血液検査 CBC: ヘモグロビン 血小板 白血球及び分画 CBC は好中球減少 Grade4 の場合 Grade3 以下になるまで隔日測定 血液生化学検査 ALP AST ALT 総ビリルビン GGT LDH Cr BUN Na + K + Cl C a 2+ TP Alb 空腹時血糖 肝転移の場合 進行が急速にみられる その場合 被験者の治験薬投与の妥当性を確認するため投与前に肝機能検査を実施する Grade2 を超えた場合は Grade1 へ回復するまで隔日測定 尿検査 尿糖 尿蛋白 尿潜血 ph 尿沈渣 ECG ジェブタナ投与日を Day 1 とする 検査実施 投与前 7 日以内に測定結果がある場合 実施しなくてもよい 投与前 2 日以内に測定結果がある場合 実施しなくてもよい

13 関する事項適正使用にジェブタナの患者選択に投与要する副作用特に注意をすべき事項その他留意付録Q&A投与延期 減量の目安 添付文書上の減量 休薬 中止基準 事象どうなったらいつまで休薬 次コースの対応 ( 減量又は中止 ) 好中球減少症 適切な治療にも関わらず Grade3 以上が 1 週間以 上持続 好中球数が 1,500/mm 3 を超えるまで 20mg/m 2 に減量 使用にあたっておける注意スケジュール留意点点12 投発熱性好中球減少症 又は好中球減少性感染 発現したら 症状が回復又は改善し かつ好中球数が 1,500/mm 3 を超えるまで 20mg/m 2 に減量 下痢 Grade3 以上の下痢 又は 水分 電解質補給等の適 切な治療にも関わらず持 続する下痢 症状が回復又は改善する まで 20mg/m 2 に減量 末梢性ニューロパチー Grade3 以上 投与延期 減量の目安投与中止点Grade2 20mg/m 2 に減量 減量後も副作用があらわれる場合には投与中止を考慮してください 参考 上記に記載のない事象については 国内第 Ⅰ 相試験 (TED11576) において以下の減量 休薬 中止基準を用いました 事象どうなったらいつまで休薬 次コースの対応 ( 減量又は中止 ) 血小板数減少 25,000/µL 未満 75,000/µL 以上を超えるまで減量 投与にあたって投与期間中の肝毒性 ALT/AST が施設基準値上限の 1.5 倍を超えた場合又はビリルビンが施設基準値上限の 1.5 倍を超えた場合 ALT/AST が施設基準値上限の 1.5 倍以下又はビリルビンが施設基準値上限の 1.5 倍以下に回復するまで 減量 海外第 Ⅲ 相試験 (EFC6193) では 好中球数 1,500/mm 3 未満を除外基準に設定し試験を実施しました

14 関する事項適正使用に使用にあたってジェブタナのおける注意患者選択スケジュール投与投与にあたって留意点投与期間中の特に注意をすべき事項その他留意付録Q&A重大な副作用骨髄抑制 感染症 ジェブタナの使用により重篤な骨髄抑制が高頻度にあらわれるので ジェブタナによる治療中は頻回に臨床検査 ( 血液検査等 ) を行い 必要に応じて適切な処置を行ってください 骨髄抑制に伴う感染症が報告されているので 異常が認められた場合には抗菌薬の投与やジェブタナの休薬 投与中止等 適切な処置を行ってください がん薬物療法を行う場合 最も問題となる dose-limiting toxicityは骨髄抑制に伴う血球減少です 特に好中球が減少すると感染症の発症率が高くなり 適切な抗菌薬治療を速やかに開始しないと重症化して感染症死する危険があります に特に注意を要する副作用特要する副作用点13 発現状況 国内第 Ⅰ 相試験 (TED11576) のすべての被験者 44/44 例に好中球減少症及び関連事象が認められました 主な副作用は 好中球減少症 100%(44/44 例 ) 及び発熱性好中球減少症 54.5%(24/44 例 ) でした 国内第 Ⅰ 相試験 (TED11576) において主な感染症は 肺炎 4.5%(2/44 例 ) 敗血症性ショック 2.3%(1/44 例 ) でした そのうち Grade3 以上はともに 2.3%(1/44 例 ) でした なお 死亡例は報告されませんでした 全 Grade Grade3 以上 好中球減少症 100%(44/44 例 ) 100%(44/44 例 ) 発熱性好中球減少症 54.5%(24/44 例 ) 54.5%(24/44 例 ) 白血球減少症 4.5%(2/44 例 ) 2.3%(1/44 例 ) 貧血 29.5%(13/44 例 ) 25.0%(11/44 例 ) 肺炎 4.5%(2/44 例 ) 2.3%(1/44 例 ) 敗血症性ショック 2.3%(1/44 例 ) 2.3%(1/44 例 ) 国内第 Ⅰ 相試験 (TED11576) で認められた主な血液学的検査値異常 * は以下のとおりでした *: 本剤との因果関係の有無は問わない臨床検査値の異常 母数は本剤投与後の臨床検査データが得られた被験者数に基づく 全 Grade Grade3 以上 好中球減少 100%(44/44 例 ) 100%(44/44 例 ) 貧血 100%(44/44 例 ) 47.7%(21/44 例 ) 白血球減少 100%(44/44 例 ) 95.5%(42/44 例 ) リンパ球減少 88.6%(39/44 例 ) 52.3%(23/44 例 ) 血小板減少 72.7%(32/44 例 ) 6.8%(3/44 例 )

15 関する事項適正使用にジェブタナの患者選択に投与投与期間中のすべき事項その他留意付録Q&A発熱性好中球減少症の発現頻度 有害事象 (preferred term) 好中球減少症 n(%) 前治療でドセタキセル治療中の好中球減少症発現 ( Grade3) あり (n=28) なし (n=15) 不明 (n=1) 全 Grade 28(100) 15(100) 1(100) Grade Grade Grade (100) Grade4 28(100) 15(100) 0 発熱性好中球減少症 n(%) 全 Grade 16(57.1) 8(53.3) 0 Grade Grade Grade3 16(57.1) 8(53.3) 0 Grade 発現時期 国内第 Ⅰ 相試験 (TED11576)44 例における好中球減少症の発現時期は以下のとおりでした 中央値 ( 範囲 ) 25mg/m 2 ( 社内資料 ) G-CSF 投与あり (124 サイクル ) G-CSF 投与なし (19 サイクル ) 投与から Nadir までの期間 ( 日 ) 9(6-16) 13(7-14) Nadir 時の好中球数 (/mm 3 ) 154(0-1,270) 785(10-1,490) Nadir から 1,500/mm 3 を超えるま でに要した期間 ( 日 ) 4.5 (1-22) 7 (4-21) サイクル中に少なくとも 3 回の血液検査を行うことが規定されていた ( 社内資料 ) 25mg/m 2 投与時 289/338 サイクル (85.5%) で G-CSF を投与 G-CSF 投与は 医師の判断により行われた 用 ドセタキセル療法に伴う好中球減少症の発現別にみたジェブタナによる好中球減少症及び 使用にあたっておける注意スケジュール留意点要する副作用点14 特投与にあたって特に注意を

16 関する事項使用にあたっておける注意スケジュール留意点投与期間中の特に注意をすべき事項その他留意付録Q&A点15 適正使用にジェブタナの患者選択に投与特に注意を要する副作用特投与にあたって 参考 海外第 Ⅲ 相試験 (EFC6193) でジェブタナ投与群で認められた主な副作用は 好中球減少症 21.8% (81/371 例 ) でした 海外第 Ⅲ 相試験 (EFC6193) において主な感染症はジェブタナ投与群で肺炎 0.8%(3/371 例 ) 好中球減少性敗血症 0.8%(3/371 例 ) 敗血症 0.5%(2/371 例 ) 敗血症性ショック 0.5%(2/371 例 ) 真菌性敗血症 0.3%(1/371 例 ) でした そのうち Grade3 以上は それぞれ 0.5%(2/371 例 ) 0.8%(3/371 例 ) 0.5% (2/371 例 ) 0.5%(2/371 例 ) 0.3%(1/371 例 ) でした なお ジェブタナとの因果関係が否定できない好中球減少性敗血症 (2 例 ) 敗血症(1 例 ) 敗血症性ショック (1 例 ) 並びに真菌性敗血症 (1 例 ) の死亡例が報告されました 全 Grade Grade3 以上 好中球減少症 21.8%(81/371 例 ) 21.3%(79/371 例 ) 発熱性好中球減少症 7.5%(28/371 例 ) 7.5%(28/371 例 ) 貧血 8.4%(31/371 例 ) 2.7%(10/371 例 ) 白血球減少症 5.1%(19/371 例 ) 3.8%(14/371 例 ) 血小板減少症 5.1%(19/371 例 ) 2.2%(8/371 例 ) リンパ球減少症 0.3%(1/371 例 ) 0.3%(1/371 例 ) 肺炎 0.8%(3/371 例 ) 0.5%(2/371 例 ) 好中球減少性敗血症 0.8%(3/371 例 ) 0.8%(3/371 例 ) 敗血症 0.5%(2/371 例 ) 0.5%(2/371 例 ) 敗血症性ショック 0.5%(2/371 例 ) 0.5%(2/371 例 ) 真菌性敗血症 0.3%(1/371 例 ) 0.3%(1/371 例 ) 要する副作用海外第 Ⅲ 相試験 (EFC6193) で認められた主な血液学的検査値異常 * は以下のとおりでした *: 本剤との因果関係の有無は問わない臨床検査値の異常 母数は本剤投与後の臨床検査データが得られた被験者数に基づく 全 Grade Grade3 以上 好中球減少 94.0%(347/369 例 ) 82.1%(303/369 例 ) 貧血 97.8%(361/369 例 ) 10.6%(39/369 例 ) 白血球減少 96.2%(355/369 例 ) 68.6%(253/369 例 ) リンパ球減少 88.6%(325/367 例 ) 34.1%(125/367 例 ) 血小板減少 47.7%(176/369 例 ) 4.1%(15/369 例 )

17 関する事項適正使用にジェブタナの患者選択に投与投与期間中のすべき事項その他留意付録Q&A発熱性好中球減少症の発症抑制のための G-CSF 製剤による予防投与 ( 一次予防 ) について G-CSF 製剤の一次予防投与とは がん化学療法の 1 コース目から 発熱性好中球減少症 (febrile neutropenia:fn) を予防する目的で 好中球減少や発熱を確認することなく G-CSF 製剤を投与することです 以下のような発熱性好中球減少症のリスク因子を有する患者においては G-CSF 製剤での予防投与 ( 一次予 防 ) を考慮してください 65 歳以上の高齢者 Performance Status が不良の患者 発熱性好中球減少症の既往歴のある患者 広範囲放射線照射等の強い前治療歴を有する患者 腫瘍の骨髄浸潤を有する患者など がん化学療法による発熱性好中球減少症の発症抑制 の効能で 持続型 G-CSF 製剤であるジーラスタ 皮下 注が承認されています ジーラスタ 皮下注の使用にあたっては ジーラスタ 皮下注の添付文書を熟読してく ださい ジェブタナ投与後に 発熱性好中球減少症に関する死亡例が報告されており これらの患者は 上記のいず れかのリスク因子を有していました P41 の付録 6. ジェブタナの販売開始後に報告された ジェブタナとの因果関係が否定できない発熱性好中球減少症による死亡例 5 例 をご参照ください 日本臨床腫瘍学会発熱性好中球減少症 (FN) 診療ガイドライン 発熱性好中球減少症の定義 1 好中球数が 500/μL 未満 または 1,000/μL 未満で 48 時間以内に 500/μL 未満に減少すると予測され る状態で かつ 2 腋窩温 37.5 以上 ( 口腔内温 38 以上 ) の発熱を生じた場合 用発熱性好中球減少症の予防 使用にあたっておける注意スケジュール留意点要する副作用点16 特投与にあたって特に注意を 発熱性好中球減少症の重症化リスク評価 (MASCC スコア ) 項目 臨床症状 ( 下記の * 印 3 項の内 1 項を選択 ) * 無症状 * 軽度の症状 * 中等度の症状 血圧低下なし 5 慢性閉塞性肺疾患なし 4 固形がんである あるいは造血器腫瘍で真菌感染症の既往がない 4 脱水症状なし 3 外来管理中に発熱した患者 3 60 歳未満 (16 歳未満には適用しない ) 2 スコアの合計は最大 26 点 21 点以上を低リスク症例 20 点以下を高リスク症例とする スコア ( 発熱性好中球減少症 (FN) 診療ガイドライン ( 日本臨床腫瘍学会編 ) より引用 ) 5 5 3

18 関する事項適正使用に使用にあたってジェブタナのおける注意患者選択スケジュール投与投与にあたって留意点投与期間中の特に注意をすべき事項その他留意付録Q&A発熱性好中球減少症の治療 発熱性好中球減少症に対する抗菌薬の投与について 発熱が認められたら 直ちに血液培養等を実施するとともに 適切な抗菌薬投与を速やかに開始してください 治療にあたっては 下記文献又は各学会 ( 日本臨床腫瘍学会等 ) の発熱性好中球減少症 (FN) 診療ガイドラインを必ずご参照の上 患者の状態に応じた治療を ってください Alison G. Freifeld, et al., Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America(Clinical Infectious Diseases. 2011;52(4):e56-e93) 発熱性好中球減少症(FN) 診療ガイドライン ( 日本臨床腫瘍学会編 ) に特に注意を要する副作用特ジェブタナ投与後に 発熱性好中球減少症に関する死亡例が報告されています 死亡例の中には 発熱性好 中球減少症に対し 適切な抗菌薬投与等の対処がされていなかったと思われる症例がありました P41 の付録 6. ジェブタナの販売開始後に報告された ジェブタナとの因果関係が否定できない発熱性好中球減少症による死亡例 5 例 をご参照ください 日本臨床腫瘍学会発熱性好中球減少症 (FN) 診療ガイドライン FN 患者に対する初期治療 ( 経験的治療 ) 要する副作用 発熱 ; 腋窩温 37.5 好中球減少 ;<500/μL, または <1,000/μL で 48 時間以内に <500/μL になると予測される 低リスク 感染巣がないか症状の問診, 診察 血算, 白血球分画, 血清生化学検査 静脈血培養 (2 セット ) 必要に応じて胸部 X 線写真, 検尿 MASCC スコアで評価 21 点以上 20 点以下 高リスク 点17 [ 患者側の要因 ] 消化管の吸収に問題なく内服可能 介護者がいる 緊急時に来院する交通手段がある [ 病院側の要因 ] 急変時に常時対応可能な外来診療体制が整備されている 外来で経口抗菌薬治療 シプロフロキサシン + クラブラン酸 アモキシシリン 治療初期は十分な観察を行う キノロンの予防投与なし キノロンの予防投与あり 静注治療を必要とする明らかな感染症 消化器症状のため内服困難 入院で静注抗菌薬治療 抗緑膿菌作用を持つ β ラクタム薬 ( 単剤 ) を経静脈投与 #1 施設での臨床分離菌の感受性を考慮して薬剤を選択する 臨床所見, 画像, 培養結果に基づいて適正な抗菌薬を併用する 血行動態が不安定, 蜂窩織炎を合併,MRSA など薬剤耐性グラム陽性菌感染症が疑われる場合は抗 MRSA 薬を併用 敗血症性ショック, 肺炎,P. aeruginosa 感染を合併した重症例ではアミノグリコシドまたはキノロンを併用 #1: セフェピム, メロペネム, タゾバクタム ピペラシリン, セフタジジムなど ( 発熱性好中球減少症 (FN) 診療ガイドライン ( 日本臨床腫瘍学会編 ) より引用 )

19 関する事項適正使用にジェブタナの患者選択に投与投与期間中のすべき事項その他留意 FN 患者に対する経験的治療開始 3~4 日後の再評価 感染巣 原因菌が不明の発熱 FN に対する経験的治療開始 毎日の問診, 診察 静脈血培養の再検 感染巣が疑われる部位の培養 臨床的 微生物学的に確認された感染症 解熱 発熱が持続 感染巣, 原因菌に応じて抗菌薬を変更 好中球 500/μL に回復するまで抗菌薬療法を継続 低リスク 高リスク 解熱 発熱が持続 低リスク 静注抗菌薬治療を行っている場合は, 全身状態が安定していれば経口抗菌薬に変更可能高リスク 全身状態が安定していれば,3~5 日静注抗菌薬を続けた後に経口抗菌薬へ変更してもよい 外来治療時は入院し, 広域スペクトラム抗菌薬を静注 好中球が増加傾向 抗菌薬治療を継続臨床的 微生物学的に新たな感染症の所見がない限り抗菌薬を追加 変更する必要はない 真菌症の検査が陽性の場合抗真菌薬の先制治療 全身状態が安定 好中球減少が持続 抗菌薬治療を継続真菌症の検査 血清 β-d- グルカン, アスペルギルス抗原測定 副鼻腔 肺の CT 肝臓の UST 抗真菌薬の経験的治療 #2 ( フルコナゾール予防投与時は抗糸状菌作用をもつ非アゾール系薬剤に変更 ) 血行動態が不安定 新たな感染巣, 増悪した病変を検索するための画像検査耐性グラム陰性菌, 耐性グラム陽性菌, 嫌気性菌, 真菌に対する治療を行う アミノグリコシドまたはフルオロキノロンを追加投与 抗 MRSA 薬を追加投与 抗真菌薬の経験的治療 感染巣や原因菌に応じて適切な期間治療を継続または好中球 500/μL に回復するまで抗菌薬治療を継続 発熱性好中球減少症 (FN) 診療ガイドライン 新たな感染巣, 増悪した病変を検索するための画像検査増悪した感染部位の培養 生検 ドレナージ : 細菌 ウイルス 真菌の検索抗菌薬のスペクトラム 投与量の見直し経験的な抗真菌薬治療の検討血行動態が不安定な場合は広域抗菌薬に変更用 日本臨床腫瘍学会 使用にあたっておける注意スケジュール留意点要する副作用点18 特#2: ミカファンギン, カスポファンギン, リポソーマルアムホテリシン B, イトラコナゾール, ボリコナゾールなど ( 発熱性好中球減少症 (FN) 診療ガイドライン ( 日本臨床腫瘍学会編 ) より引用 ) 静注薬剤の用法用量 日本で FN への適応を有する薬剤 セフェピム 1 回 2g 12 時間毎静注マキシピーム ( ブリストル マイヤーズ ) など メロペネム 1 回 1g 8 時間毎静注メロペン ( 大日本住友製薬 ) など タゾバクタム ピペラシリン 1 回 4.5g 6 時間毎静注ゾシン ( 大正富山医薬品 / 大鵬薬品工業 ) 日本では FN を適応症として有しないが十分なエビデンスの集積のある薬剤 イミペネム シラスタチン 1 回 0.5g 6 時間毎静注チエナム (MSD) など セフタジジム 1 回 1g 6 時間毎静注モダシン ( グラクソ スミスクライン ) など 日本では FN への適応はなくエビデンスも集積途上であるが 日常臨床では使用されている薬剤 セフピロム 1 回 2g 12 時間毎静注 硫酸セフピロム 0.5g/1g マイラン ( マイラン製薬 / ファイザー ) など セフォゾプラン 1 回 1g 6 時間毎 1 回 2g 12 時間毎 静注ファーストシン ( 武田薬品工業 ) ドリペネム 1 回 1g 8 時間毎静注フィニバックス ( 塩野義製薬 ) ビアペネム 1 回 0.6g 12 時間毎 1 回 0.3g 6~8 時間毎 静注オメガシン (Meiji Seika ファルマ ) パニペネム ベタミプロン 1 回 0.5g 6 時間毎静注カルベニン ( 第一三共 ) ( 発熱性好中球減少症 (FN) 診療ガイドライン ( 日本臨床腫瘍学会編 ) より改変 ) 投与にあたって付録Q&A特に注意を

20 関する事項適正使用に使用にあたっておける注意スケジュール投与にあたって留意点投与期間中の特に注意をすべき事項その他留意付録Q&AG-CSF 適正使用ガイドライン G-CSF 一次予防的投与 ジェブタナの患者選択に投与特に注意を要する副作用特要する副作用点19 初回化学療法前の評価 固形腫瘍 ( 白血病を除く ) で 生存期間の延長が示された G-CSF 併用レジメンあるいは治癒 生存期間延長を目指した化学療法 患者の危険因子による個人の FN のリスク評価 * 個人に FN のリスクなし ( 例えば 臨床試験に参加できる合併症のない患者 ) 個人に FN のリスクあり 化学療法レジメンによる FN の発症頻度 ** 20% 10~20% <10% G-CSF 一次予防的投与 推奨 ( 推奨グレード A) 考慮 ( 推奨グレード B) 不適切 ( 推奨グレード D) 10% 推奨 <10% 考慮 推奨グレード A FN 発症率が20% 以上のレジメンを使用するとき FNを予防するために G-CSFの一次予防的投与が推奨される 推奨グレード B FN 発症率が10 20% のレジメンを使用するとき FN 発症または重症化のリスクが高いと考えられる因子を持つ患者ではG-CSF の一次予防的投与が考慮されるが それ以外の患者では G-CSFの一次予防的投与は推奨されない 推奨グレード D FN 発症率が10% 未満のレジメンを使用するとき G-CSFの一次予防的投与は推奨されない 固形腫瘍 ( 白血病を除く ) で 症状緩和を目的とした化学療法 G-CSF を使用するよりも レジメン 用量 投与スケジュールの変更を考慮 * 参照 : 初回治療前の FN のリスク評価 ASCO NCCN EORTC 高齢者 (65 歳以上 ) PS 不良 FN の既往歴 広範囲放射線照射などの強い前治療 化学放射線療法 腫瘍の骨髄浸潤による血球減少 栄養状態不良 開放創や活動性感染の存在 進行がん 重篤な合併症 高齢者 (65 歳以上 ) PS 不良 化学療法施行歴 放射線治療歴 治療前好中球減少 腫瘍の骨髄浸潤 感染や開放創 最近の手術歴 腎障害 肝障害 ( ビリルビン高値 ) 高齢者 (65 歳以上 ) 進行がん FN の既往歴 Performance Status(PS) とは全身状態の指標であり Eastern Cooperative Oncology Group によって分類される 0: 無症状 1: 軽度の症状があり 2: 日中の 50% 以上は起居 3: 日中の 50% 以上は就床 4: 終日就床 レジメンの異なる先行化学療法における FN の既往歴 ** 国内第 Ⅰ 相試験 (TED11576) における発熱性好中球減少症の発現率は 54.5%(24/44 例 ) でした FN 発症リスク 対象疾患 ( 臓器がん ) レジメン FN 発症率 (%) G3+G4 Grade 3/4 neutropenia (%) Grade 4 neutropenia (%) 対象 Stage and Prior Therapy 出典 DTX(75mg/m 2 ) 3 32 進行がん 1 DTX(70mg/m 2 ) 進行がん ( 日本人 ) 2 前立腺癌 Cabazitaxel 8 82 進行がん 3 Cabazitaxel (20mg/m 2 ) * 進行がん ( 日本人 ) 4 Cabazitaxel (25mg/m 2 ) * * 日本人を対象とした dose-escalation 第 Ⅰ 相試験であり 4 症例に20mg/m 2 が 13 症例に25mg/m 2 が投与された また 本試験においては拡大コホートを含む 48 例の解析において 24 例 (54.5%) のFNが発症している (J Clin Oncol 2014;32[Suppl 4;abstr 237]) 1N Engl J Med. 2004;351: Jpn J Clin Oncol. 2008;38: Lancet. 2010;376: Cancer Chemother Pharmacol. 2014;73: (G-CSF 適正使用ガイドライン ( 日本癌治療学会編 ) より引用 )

21 関する事項適正使用にジェブタナの患者選択に投与投与期間中のすべき事項その他留意付録Q&AG-CSF の二次予防的投与とは 抗がん薬治療において前コースで発熱性好中球減少症 (febrile neutropenia:fn) を生じたり 遷延性の好中球減少症で投与スケジュールの延期が必要となったりした場合に 次コースで予防的に G-CSF を投与することです 2 回目以降の化学療法開始前の評価 2 回目の化学療法前の患者評価 発熱性好中球減少症あるいは好中球減少症に伴う用量制限毒性あり 発熱性好中球減少症がない かつ好中球減少症に伴う用量制限毒性なし G-CSF 使用 G-CSF 未使用 抗がん薬の減量あるいは治療法の変更 化学療法の減量 スケジュール変更が望ましくない 直前の化学療法前の患者評価を繰り返す YES NO G-CSF 二次予防的投与二次予防的投与を考慮する変更を行う用( 推奨グレード B) 化学療法の減量 スケジュール ( 推奨グレード C2)* 使用にあたっておける注意スケジュール留意点要する副作用点20 特* 化学療法の減量 スケジュール変更が行われたうえで G-CSF の適応に関する推奨グレード 推奨グレード B 抗がん薬の減量やスケジュール変更を行うことが望ましくない患者 * において 前コースで FN を認めた場合 次コース以降で G-CSF の二次予防的投与を考慮する * 化学療法により 治癒 を含む十分な効果が期待でき 治療強度を下げない方がいいと考えられる疾患の患者 例えば ホジキンリンパ腫 非ホジキンリンパ腫 ( 中 高悪性度 ) 乳癌 ( 術後化学療法 ) 胚細胞腫瘍 絨毛癌 肺小細胞癌 急性白血病など 推奨グレード C2 前コースで FN を生じた場合 投与量減量など適切な処置をとらなければ G-CSF の二次予防的投与を行ったとしても次コース以降での FN 発症リスクは高いと考えられる 1)2) よって 抗がん薬の減量やスケジュール変更を行うことが望ましくない患者 * でなければ 原則として次コース以降は抗がん薬の減量もしくはスケジュール変更を検討すべきである * 化学療法により 治癒 を含む十分な効果が期待でき 治療強度を下げない方がいいと考えられる疾患の患者 例えば ホジキンリンパ腫 非ホジキンリンパ腫 ( 中 高悪性度 ) 乳癌 ( 術後化学療法 ) 胚細胞腫瘍 絨毛癌 肺小細胞癌 急性白血病など 1)Haim N, et al. Med Oncol. 2005;22: )Gupta S, et al. Biosci Trends. 2010;4: G-CSF 治療的投与 無熱性好中球減少症 推奨グレード C2 無熱性好中球減少症 G-CSF ( 推奨グレード C2) 無熱性好中球減少症患者に対し ルーチンに G-CSF の治療的投与をすべきでない 発熱性好中球減少症 (FN) 発症時 投与にあたって特に注意を推奨グレード C1 予防的 G-CSF 投与中 G-CSF 続行 ( 推奨グレード C1) 発熱性好中球減少症患者に対し ルーチンに G-CSF の治療的投与をすべきでない ただし G-CSF の予防的投与を受けていた FN 患者では G-CSF の継続投与が勧められる FN を合併した患者 予防的 G-CSF 未投与 病態の重篤化の評価 低リスク G-CSF ( 推奨グレード C2) 推奨グレード C1 G-CSFの予防的投与を受けていない FN 患者では 高リスクの場合 G-CSFの治療的投与を検討する 高リスク G-CSF を考慮 ( 推奨グレード C1) (G-CSF 適正使用ガイドライン ( 日本癌治療学会編 ) より引用 )

22 関する事項適正使用に使用にあたってジェブタナのおける注意患者選択スケジュール投与投与にあたって留意点投与期間中の要する副作用特に注意をすべき事項その他留意付録Q&A 参考 1 本邦における G-CSF 製剤の適応 *1 G-CSF 製剤 フィルグラスチムレノグラスチムナルトグラスチム 用法及び用量 50µg/m 2 皮下注 ( 皮下注困難 : 100µg/m 2 静注 ) 2µg/kg 皮下注 ( 皮下注困難 : 5µg/kg 静注 ) 1µg/kg 皮下注 ( 皮下注困難 : 2µg/kg 静注 ) がん化学療法による *2 好中球減少 投与開始について 通常 がん化学療法により好中球数 1,000/mm 3 未満で発熱 ( 原則として 38 以上 ) あるいは 好中球数 500/mm 3 未満が観察された時点から投与する また 引き続き同一のがん化学療法を施行する症例に対しては 次回以降のがん化学療法施行時には 好中球数 1,000/mm 3 未満が観察された時点から投与してもよい に特に注意を要する副作用特点21 *1 詳しくは各製品の添付文書をご確認ください *2 急性白血病 悪性リンパ腫 小細胞肺がん 卵巣がん 精巣腫瘍 神経芽細胞腫 小児がん以外のがん腫による好中球減少 国内第 Ⅰ 相試験における好中球 ( 白血球 ) 減少時の対症療法は 上記の G-CSF の適応基準に 準ずる形で行われています 2 本邦における持続型 G-CSF 製剤の適応 持続型 G-CSF 製剤 ペグフィルグラスチム がん化学療法による発熱性好中球減少症の発症抑制 用法及び用量 投与開始について 3.6mg 皮下注 通常 がん化学療法剤投与終了後の翌日以降 化学療法 1 サイクルあたり 1 回皮下投与する 投与延期 減量の目安 事象どうなったらいつまで休薬 次コースの対応 ( 減量又は中止 ) 好中球減少症 適切な治療にも関わらず Grade3 以上が 1 週間以上持続 好中球数が 1,500/mm 3 を超えるまで 20mg/m 2 に減量 発熱性好中球減少症又は好中球減少性感染 発現したら 症状が回復又は改善し かつ好中球数が 1,500/mm 3 を超えるまで 20mg/m 2 に減量 減量後も副作用があらわれる場合には投与中止を考慮してください

23 関する事項適正使用にジェブタナの患者選択に投与投与期間中のすべき事項その他留意Q&A国内第 Ⅰ 相試験 (TED11576) における重篤な副作用として報告された好中球減少症 1 例及び 発熱性好中球減少症 1 例の経過を以下に示します 好中球減少症症例 患者背景 性別 年齢 男性 60 歳代 発現時に使用していた主な薬剤 与状況( プレメディケーション プレドニゾロン及び LH-RHアゴニスト以外 ) ウルソデオキシコール酸錠 エバスチン口腔内崩壊錠 センノシド錠 フロセミド錠 カンデサルタンシレキセチル錠 シロドシン錠 投日数 内容 関連検査値 Cycle1 Day 1 ジェブタナ 25mg/m 2 投与開始 Cycle1 Day 8 G-CSF 投与開始 白血球数 1,100/µL 好中球数 94/µL Cycle1 Day 9 G-CSF 投与 発熱なし Cycle1 Day 10 G-CSF 投与 発熱なし 白血球数 1,600/µL 好中球数 0/µL Cycle1 Day 11 G-CSF 投与 発熱なし Cycle1 Day 12 G-CSF 投与 発熱なし 白血球数 2,100/µL 好中球数 126/µL Cycle1 Day 13 G-CSF 投与 発熱なし Cycle1 Day 14 白血球数 25,000/µL 好中球数 17,150/µL Cycle1 Day 15 好中球数改善し サイクル 1 終了 白血球数 28,000/µL 好中球数 18,340/µL Cycle2 Day 1 投与開始基準合致し ジェブタナ 25mg/m 2 投与開始 白血球数 8,900/µL 好中球数 7,725/µL Cycle2 Day 8 G3の白血球減少 好中球数減少を認め G-CSF 投与開始 白血球数 1,400/µL 好中球数 651/μL Cycle2 Day 9 入院 引き続き G-CSF 投与にて経過を観察 白血球数 800/µL(G4) 好中球数 256/µL(G4) Cycle2 Day 10 G-CSF 投与 発熱なし 白血球数 1,700/µL 好中球数 93.5/µL Cycle2 Day 11 G-CSF 投与 Cycle2 Day 12 G-CSF 投与 発熱なし 白血球数 2,300/µL 好中球数 92/µL Cycle2 Day 13 G-CSF 投与 Cycle2 Day 14 好中球数改善し 退院 白血球数 14,300/µL 好中球数 7,965/µL Cycle3 Day 1 投与開始基準合致し ジェブタナ 25mg/m 2 投与開始 白血球数 10,400/µL 好中球数 8,174/µL Cycle3 Day 8 白血球減少 好中球数減少を認め入院 G-CSF 投与開始 白血球数 1,000/µL(G3) 好中球数 365/µL(G4) Cycle3 Day 9 G-CSF 投与 発熱なし 白血球数 1,500/µL 好中球数 203/µL Cycle3 Day 11 G-CSF 投与 発熱なし 抗生剤内服開始 白血球数 1,400/µL 好中球数 49/µL Cycle3 Day 12 G-CSF 投与 発熱なし 白血球数 2,100/µL 好中球数 168/µL Cycle3 Day 13 G-CSF 投与 発熱なし 白血球数 4,600/µL 好中球数 1,472/µL Cycle3 Day 14 発熱なし 症状回復し 退院 白血球数 13,800/µL 好中球数 8,763/µL 用症例概要 臨床検査値好中球使用にあたっておける注意スケジュール留意点要する副作用点22 特投与にあたってサイクル 1 サイクル 2 サイクル 3 ジェブタナ 25mg/m 2 投与 (µl) 20,000 ~ ~ ~ ~ ~ 1,750 1,500 1,250 1,000 G-CSF 投与 (Day8~13) G-CSF 投与 (Day8~13) G-CSF 投与 (Day8~13) ~ ~ ~ (µl) 30,000 3,500 3,000 2,500 2,000 白血球数付録特に注意を750 Grade3 1, , Grade ( 日 )

24 関する事項使用にあたっておける注意スケジュール与状況留意点投与期間中の特に注意を臨床検査値好中球数すべき事項その他留意1 2 3 血球数サイクル 付録Q&A適正使用にジェブタナの患者選択に投与特に注意を要する副作用特投与にあたって 発熱性好中球減少症症例 性別 年齢 男性 60 歳代 患者背景 要する副作用点23 発現時に使用していた主な薬剤 ( 有害事象による治療薬を除く ) 牛車腎気丸 セフカペンピボキシル塩酸塩錠 鎮痛 消炎温感パップ剤 プレドニゾロン錠 メコバラミン製剤 ランソプラゾール口腔内崩壊錠 エトドラク製剤 日数 内容 関連検査値 Cycle1 Day 1 ジェブタナ 25mg/m 2 投与開始 Cycle1 Day 5 白血球数 2,600/µL 好中球数 1,970/µL Cycle1 Day 8 好中球減少症発現 G-CSF 投与開始 (D13まで ) 白血球数 400/µL 好中球数 34/µL Cycle1 Day の発熱 注射用メロペネム投与開始 (D14まで ) Cycle1 Day 14 好中球減少症から回復 退院 白血球数 8,900/µL 好中球数 5,429/µL Cycle2 Day 1 ジェブタナ 25mg/m 2 投与開始 白血球数 4,500/µL 好中球数 3,100/µL Cycle2 Day 8 好中球減少症発現 G-CSF 投与開始 (D14まで ) 白血球数 700/µL 好中球数 250/µL Cycle2 Day 9 白血球数 500/µL 好中球数 80/µL Cycle2 Day 10 白血球数 300/µL 好中球数 20/µL Cycle2 Day 11 白血球数 400/µL 好中球数 40/µL Cycle2 Day 12 白血球数 400/µL 好中球数 60/µL Cycle2 Day 13 白血球数 1,100/µL 好中球数 430/µL Cycle2 Day 15 好中球減少症から回復 白血球数 15,300/µL 好中球数 12,160/µL Cycle2 Day 17 退院 Cycle3 Day 1 ジェブタナ 25mg/m 2 投与開始 Cycle3 Day 8 好中球減少症発現 G-CSF 投与開始 (D15まで ) 白血球数 800/µL 好中球数 464/µL Cycle3 Day 9 白血球数 500/µL 好中球数 90/µL Cycle3 Day 10 白血球数 200/µL 好中球数 40/µL Cycle3 Day 11 白血球数 300/µL 好中球数 40/µL Cycle3 Day 12 白血球数 400/µL 好中球数 70/µL Cycle3 Day 13 白血球数 1,200/µL 好中球数 370/µL Cycle3 Day 14 白血球数 3,700/µL 好中球数 2,210/µL Cycle3 Day 16 好中球減少症から回復 白血球数 20,700/µL 好中球数 17,388/µL Cycle3 Day 19 退院投ジェブタナ 25mg/m 2 G-CSF 投与 (Day8~13) G-CSF 投与 (Day8~14) G-CSF 投与 (Day8~15) (µl) 20,000 (µl) 30,000 ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 1,750 3,500 1,500 3,000 1,250 2,500 1,000 2, Grade3 1,500 白500 1,000 Grade ( 日 )

25 関する事項適正使用にジェブタナの患者選択に投与投与期間中のすべき事項その他留意付録Q&A発現状況 国内第 Ⅰ 相試験 (TED11576) において 下痢の副作用が 45.5%(20/44 例 ) で認められました そのうち Grade3 以上が4.5%(2/44 例 ) でした 海外第 Ⅲ 相試験 (EFC6193) において ジェブタナ投与群で下痢の副作用が36.4%(135/371 例 ) 報告されており Grade3 以上は5.1%(19/371 例 ) でした 対処法止瀉薬 ( ロペラミド等 ) や水分 電解質補給等の適切な治療を行い 症状が回復又は改善するまで投与を延期してください 参考 国内第 Ⅰ 相試験 (TED11576) での対処法 サイクル 1では下痢の予防は実施しない 下痢が一度発現した場合 ロペラミド 4mg 経口投与を受け回復まで下痢が起こるごとに 2mgの経口投与を受ける (1 日 16mgを超えないこと ) ロペラミド投与にもかかわらず Grade3 以上の下痢が継続する場合 治療薬を減量する 減量にもかかわらず Grade3 以上の下痢が発現する場合 投与を終了とする 下痢による投与延期 減量の目安 P12 投与延期 減量の目安 をご参照ください 腎不全 発現状況 国内第 Ⅰ 相試験 (TED11576) において 報告はありませんでした 用重篤な下痢 使用にあたっておける注意スケジュール留意点要する副作用点24 特投与にあたって特に注意を 海外第 Ⅲ 相試験 (EFC6193) において ジェブタナ投与群で腎不全 0.5%(2/371 例 ) 及び急性腎不全 0.5% (2/371 例 ) の副作用が報告されており すべて Grade3 以上でした なお ジェブタナとの因果関係が否定 できない腎不全 (2 例 ) 及び急性腎不全 (1 例 ) の死亡例が報告されました 対処法 定期的に腎機能検査を行い 異常が認められた場合にはジェブタナの投与中止等 適切な処置を行って ください

26 Q&A付録特に注意を要する副作用その他留意すべき事項投与期間中の留意点投与にあたって投与スケジュール適正使用に関する事項ジェブタナの使用にあたって患者選択における注意点25 特に注意を要する副作用特に注意を要する副作用消化管出血 消化管穿孔 イレウス 重篤な腸炎発現状況 国内第 Ⅰ 相試験 (TED11576) において 痔出血 2.3%(1/44 例 ) の副作用が認められ 消化管穿孔 イレウス及び重篤な腸炎は報告されませんでした Grade3 以上は報告されませんでした 海外第 Ⅲ 相試験 (EFC6193) において ジェブタナ投与群で主に直腸出血 0.5%(2/371 例 ) 肛門出血 0.3% (1/371 例 ) イレウス 0.3%(1/371 例 ) 腸炎 0.3%(1/371 例 ) 盲腸炎 0.3%(1/371 例 ) の副作用が報告されており そのうち Grade3 以上は直腸出血 イレウス 腸炎 盲腸炎でいずれも 0.3%(1/371 例 ) でした なお ジェブタナとの因果関係が否定できない腸炎 (1 例 ) の死亡例が報告されました 対処法観察を十分に行い 異常が認められた場合には内視鏡検査やジェブタナの投与中止等 適切な処置を行ってください

27 関する事項適正使用にジェブタナの患者選択に投与投与期間中のすべき事項その他留意付録Q&A発現状況 国内第 Ⅰ 相試験 (TED11576) において 末梢性ニューロパチーの副作用が2.3%(1/44 例 ) 末梢性感覚ニューロパチーの副作用が22.7%(10/44 例 ) で認められました Grade3 以上は報告されませんでした 海外第 Ⅲ 相試験 (EFC6193) において ジェブタナ投与群で末梢性ニューロパチーの副作用が7.0% (26/371 例 ) 末梢性感覚ニューロパチーの副作用が 4.3%(16/371 例 ) 報告されており Grade3 以上は各 0.3%(1/371 例 ) でした なお 報告事象名は医師判断に任されていたため 末梢性ニューロパチーの一部に末梢性感覚ニューロパチーが含まれている可能性があります タキサン系抗悪性腫瘍剤に伴う末梢性ニューロパチーの一般的な臨床症状手指のしびれ感 四肢遠位部優位の焼けるような異常感覚 全感覚に及ぶ感覚障害 腱反射消失 感覚性運動失調 自律神経症状など 重篤副作用疾患別対応マニュアル末梢神経障害平成 21 年 5 月より改変 ジェブタナの海外臨床試験又は海外製造販売後での発現例について ( 症例の概略 ) 末梢性ニューロパチー ( 海外臨床試験での報告 ) 70 歳代男性 遠隔転移を有する前立腺癌のため ジェブタナ 25mg/m 2 を投与 第 2サイクル投与後 16 日目にGrade2の末梢性ニューロパチーが発現し 18 日目に本事象のため入院した 患者はGrade2の歩行障害も示し 下肢の脱力と両足の背屈困難を訴えた 神経学的診察の結果 腓骨神経麻痺 両側の腰仙部神経根障害及び化学療法による多発神経障害が疑われた MRIでは脊髄圧迫は否定されたが L3-L4での中心管狭窄が認められた 末梢性感覚ニューロパチー ( 海外製造販売後の自発報告 ) 60 歳代男性 前立腺癌のため ジェブタナ 25mg/m 2 を投与 第 2サイクル投与後に急な下肢の知覚異常を訴えた 本事象のためにジェブタナ投与は中止された なお 患者はジェブタナ投与前に ニューロパチーの既往を有していた 用末梢神経障害 使用にあたっておける注意スケジュール留意点要する副作用点26 特投与にあたって特に注意を対処法 観察を十分に行い 異常が認められた場合にはジェブタナの減量や投与中止等 適切な処置を行ってください 参考 国内第 Ⅰ 相試験 (TED11576) での対処法 末梢性ニューロパチー :Grade3 の症状又は徴候が発現した場合 投与終了とする 末梢性ニューロパチーによる投与延期 減量の目安 P12 投与延期 減量の目安 をご参照ください

28 関する事項使用にあたっておける注意スケジュール留意点すべき事項その他留意付録Q&A要する副作用点投与投与期間中の特に注意を27 適正使用にジェブタナの患者選択に特に注意を要する副作用特不整脈発現状況 (1/371 例 ) でした 対処法肝不全 肝機能障害発現状況対処法用投与にあたって 国内第 Ⅰ 相試験 (TED11576) において 不整脈事象の副作用は 心房細動及び大動脈弁閉鎖不全症が 2.3% (1/44 例 ) 報告されました Grade3 以上は報告されませんでした 海外第 Ⅲ 相試験 (EFC6193) では ジェブタナ投与群で左室機能不全 動悸 心房細動 徐脈 心停止及び頻脈の副作用が 0.3%(1/371 例 ) 報告されました そのうち Grade3 以上は心房細動及び心停止でともに 0.3% 心電図検査の実施等 観察を十分に行い 異常が認められた場合にはジェブタナの投与中止等 適切な処置を行ってください 必要に応じて循環器科医にご相談ください 国内第 Ⅰ 相試験 (TED11576) において 肝障害の副作用は アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加が 13.6%(6/44 例 ) アラニンアミノトランスフェラーゼ増加が 11.4%(5/44 例 ) γ- グルタミルトランスフェラーゼ増加が 2.3%(1/44 例 ) 報告されました Grade3 以上はいずれも 2.3%(1/44 例 ) でした 海外第 Ⅲ 相試験 (EFC6193) では ジェブタナ投与群でアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加が 1.1% (4/371 例 ) アラニンアミノトランスフェラーゼ増加が 0.3%(1/371 例 ) γ- グルタミルトランスフェラーゼ増加が 0.5%(2/371 例 ) トランスアミナーゼ上昇が 0.8%(3/371 例 ) 報告されました そのうち Grade3 以上は アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 γ- グルタミルトランスフェラーゼ増加がともに 0.3%(1/371 例 ) でした 海外市販後の報告で 肝障害 肝不全等の事象が報告されました 肝機能検査の実施等 観察を十分に行い 異常が認められた場合にはジェブタナの投与中止等 適切な処置を行ってください 参考 国内第 Ⅰ 相試験 (TED11576) での対処法 ALT/AST が施設基準値上限の 1.5 倍を超えた場合又はビリルビンが施設基準値上限の 1.5 倍を超えた場合 ALT/AST が施設基準値上限の 1.5 倍以下又はビリルビンが施設基準値の 1.5 倍以下に回復するまで投与を延期する 投与再開時には減量する 肝機能障害を有する患者 は禁忌です 参考 肝機能障害を有する患者での使用経験肝機能障害を有する患者はジェブタナの主要な臨床試験において除外基準としており 使用経験は少ないですが 以下にジェブタナの臨床試験 ( 海外 ) での肝機能障害を有する患者への投与症例についてその概略を示します 性別 年齢既往歴 患者背景男性 70 歳代冠動脈バイパス移植 (6 年前 ) 体重減少 合併症: 疲労 転移部痛 ヘモグロビン低値 日数初回投与日初回投与後 9 日初回投与後 14 日初回投与後 16 日 内容総ビリルビン Grade1 AST Grade2 ALT Grade0 前立腺癌に対してジェブタナ 25mg/m 2 + プレドニゾロン 10mgを投与下痢 Grade1 心不全 Grade4 心房細動 Grade3 敗血症 Grade4 嘔吐 Grade1が発現浮腫 Grade3が発現敗血症 (Grade5) のために死亡した 心不全 心房細動 敗血症は重篤な有害事象として報告された [ ジェブタナとの因果関係 ] 敗血症 : あり心不全 心房細動 : なし

29 関する事項適正使用にジェブタナの患者選択に投与投与期間中のすべき事項その他留意Q&A発現状況 国内第 Ⅰ 相試験 (TED11576) において 間質性肺疾患の副作用が 2.3%(1/44 例 ) で認められました また 20mg/m 2 投与群で肺臓炎の副作用が 25.0%(1/4 例 ) で認められました 死亡例は報告されませんでした 海外第 Ⅲ 相試験 (EFC6193) において 間質性肺疾患は報告されませんでした 海外市販後の報告で 間質性肺疾患 肺臓炎 急性呼吸窮迫症候群等の事象が報告されました 対処法 観察を十分に行い 異常が認められた場合には 胸部画像検査やジェブタナの投与中止等 適切な処置を行ってください 必要に応じて呼吸器専門医にご相談ください 投与前に間質性肺疾患又はその既往歴がないか確認し 必要に応じて投与前に胸部 X 線検査又は胸部 CT 検査を実施してください P5 患者選択における注意点 をご参照ください 参考 ❶ 早期発見と早期対応のポイント 投与から間質性肺炎の発症までの期間は 一般的には 抗悪性腫瘍薬など細胞傷害性薬剤では数週間から数年の慢性の経過で 免疫反応の関与が考えられる その他の製剤では 1~2 週間で急速に発症するとされる 抗悪性腫瘍薬を用いる際 患者の全身状態が悪い場合や 肺に線維化などの障害がもともとみられる場合は 間質性肺炎発症のリスクが高いと考えて慎重な経過観察が必要である 治療中 患者が予想外の発熱 息切れ 呼吸困難 乾性咳などを訴えた場合は 血液検査 (C 反応性蛋白 (CRP) LDH KL-6 SP-D) 胸部 X 線写真 胸部 CT 動脈血ガス分析などを早急に進める ❷ 早期発見に必要な検査と実施時期抗悪性腫瘍薬を投与する際及び投与後の経過観察では 定期的に 血液検査 胸部 X 線写真を撮影し 息切れ 咳などの症状が出現した場合には すぐに動脈血ガス分析 胸部 CT を行う ことに HRCT を含む胸部 CT は病型や病変の広がりを判断する上で重要である ❸ 薬剤性間質性肺炎の概要 (1) 自覚症状咳 ( 特に乾性咳 空咳 ) 息切れ 発熱などがみられる (2) 身体所見呼吸困難が高度の場合は 頻呼吸 補助呼吸筋の使用がみられる 胸部で fine crackles( 捻髪音 ) を聴取することがある (3) 検査所見白血球数 ( 特に好酸球 ) の増加 肝機能障害や低酸素血症などがみられる LDH CRP KL-6 SP-D などのびまん性肺疾患の診断に用いられる血清マーカーが有用である (4) 画像検査所見胸部 CT とくに HRCT が重要である 急性及び慢性のびまん性肺疾患の病像を示し 浸潤影 スリガラス影 蜂巣肺等 多彩な画像所見を呈する 用間質性肺疾患 使用にあたっておける注意スケジュール留意点要する副作用点28 特投与にあたって付録特に注意を❹ 治療方法治療としては まず原因と推測される医薬品を中止することである 急速に増悪する場合や重症例では パルス療法を含めたステロイド剤投与が行われる 重篤副作用疾患別対応マニュアル間質性肺炎平成 18 年 11 月より改変

30 Q&A付録特に注意を要する副作用その他留意すべき事項投与期間中の留意点投与にあたって投与スケジュール適正使用に関する事項ジェブタナの使用にあたって患者選択における注意点29 特に注意を要する副作用特に注意を要する副作用重大な副作用 ( その他 ) 心不全 アナフィラキシーショック 播種性血管内凝固症候群 (DIC) 急性膵炎 皮膚粘膜眼症候群 (Stevens-Johnson 症候群 ) 心タンポナーデ 浮腫 体液貯留 心筋梗塞 静脈血栓塞栓症観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止する等 適切な処置を行ってください 重大な副作用 ( 類薬 ) ドセタキセルを投与された患者で 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群 (SIADH) 重篤な口内炎等の粘膜炎 血管炎 Radiation Recall 現象が報告されています 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止する等 適切な処置を行ってください

31 Q&A付録特に注意を要する副作用その他留意すべき事項投与期間中の留意点投与にあたって投与スケジュール適正使用に関する事項ジェブタナの使用にあたって患者選択における注意点30 その他留意すべき事項その他留意すべき事項その他留意すべき事項相互作用 ジェブタナは主に CYP3A で代謝されます ジェブタナの血中濃度が上昇し 副作用が強くあらわれるおそれがあるので CYP3A を強く阻害する薬剤の併用は避け 代替の治療薬への変更を考慮してください 併用が必要な場合は副作用の発現に十分注意し ジェブタナの減量を考慮するとともに 患者の状態を慎重に観察してください ジェブタナの血中濃度が低下し ジェブタナの効果が減弱するおそれがあるので CYP3A を強く誘導する薬剤の併用は避け 代替の治療薬への変更を考慮してください in vitro 試験で ジェブタナは P- 糖蛋白の基質であること また OATP1B1 を阻害することが示されています 中枢神経系障害非臨床試験において マウスで脳のニューロン壊死あるいは空胞化 並びに頸髄の軸索腫脹及び変性が認められました 異常が認められた場合にはジェブタナの投与中止等 適切な処置を行ってください

32 関する事項適正使用に使用にあたってジェブタナのおける注意患者選択スケジュール留意点要する副作用すべき事項1. 国内臨床試験成績 国内第 Ⅰ 相試験 (TED11576) < 試験概要 > 対象 ドセタキセル治療歴のあるホルモン不応性転移性前立腺癌患者 48 例 ( 有効性評価対象集団 41 例 安全性評価対象集団 48 例 ) 方法 多施設共同 非盲検 非無作為化試験ジェブタナ 20 又は 25mg/m 2 ( 体表面積 ) を 1 時間かけて 3 週間間隔で点滴静注し *1 *2 プレドニゾロン 1 日 10mg(5mg を 2 回又は 10mg を 1 回 ) を連日経口投与にて併用して 忍容性 安全性及び有効性を検討した *1: ジェブタナ投与 30 分以上前に前投薬として以下の薬剤を点滴静注した 抗ヒスタミン剤 ( クロルフェニラミンマレイン酸塩 5mg ジフェンヒドラミン 25mg 又は他の抗ヒスタミン剤 ) 副腎皮質ホルモン剤 ( デキサメタゾン 8mg 又は同等の副腎皮質ホルモン剤 ) H2 受容体拮抗剤 ( シメチジンを除く ラニチジン塩酸塩や他の H2 受容体拮抗剤 ) *2: 投与サイクル数の中央値は 7.5 サイクルであった 評価項目 < 主要評価項目 > 安全性 ( サイクル 1 投与時の DLT 用量制限毒性 ) < 副次評価項目 > その他の安全性 ( 身体所見 臨床検査 有害事象 ) 薬物動態 有効性 ( 腫瘍縮小効果奏効率 PSA 前立腺特異抗原 奏効率 PSA 無増悪期間 ) に点31 付録付投与投与にあたって投与期間中の特に注意をその他留意付録Q&A判定基準 < 腫瘍縮小効果奏効率 >( 測定可能病変を有する症例 ) RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)ver. 1.1 に従い 治験責任医師が CR( 完全奏効 ) 及び PR( 部分奏効 ) と評価した症例の割合 <PSA 奏効率 >( 治療前 PSA 値 >20ng/mL の症例 ) PSA 値がベースラインから 50% 以上低下し 3 週間以上持続した症例 (PSA 有効例 ) の割合 <PSA 無増悪期間 >( 全症例 ) PSA 値が最低値から PSA 有効例 ( 治療前 PSA 値評価不能症例を含む ) では 50% 以上 PSA 無効例では 25% 以上上昇 ( いずれも PSA 絶対値として 5ng/mL 以上上昇 ) して 1 週間以上持続した場合を PSA 増悪とし それまでの期間 < 有害事象 > NCI-CTCAE(National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events)ver. 4.0 の Grade 判定に基づいて評価 < 患者背景 > 有効性評価対象集団 (41 例 ) 年齢 : 中央値 ( 範囲 ) 67.0(50~74) 歳 PSA 値 : 中央値 ( 範囲 ) 149.7(23~3,438)ng/mL ECOG PS 0 31 例 (75.6%) 1 10 例 (24.4%) 腫瘍病変部位数 : 中央値 ( 範囲 ) 2.0(1~3) 1 19 例 (46.3%) 2 15 例 (36.6%) 3 7 例 (17.1%) 腫瘍病変部位 骨 37 例 (90.2%) リンパ節 15 例 (36.6%) 前立腺 11 例 (26.8%) 肺 3 例 (7.3%) 肝 2 例 (4.9%) 乳房 1 例 (2.4%) その他 1 例 (2.4%) 前治療 ホルモン療法 41 例 (100%) 手術療法 9 例 (22.0%) 放射線療法 ( 根治目的 ) 9 例 (22.0%) 放射線療法 ( 緩和目的 ) 11 例 (26.8%) 化学療法 1 レジメン 8 例 (19.5%) 2 レジメン 18 例 (43.9%) 3 レジメン以上 15 例 (36.6%) ドセタキセル投与量 : 中央値 ( 範囲 ) 826.6(59~2,142)mg/m 2 ドセタキセル最終投与からジェブタナ初回 1.9 ヵ月 6 ヵ月以内 32 例 (78.0%) 6 ヵ月超 8 例 (19.5%) 不明 1 例 (2.4%) ECOG: 米国東海岸がん臨床試験グループ (Eastern Cooperative Oncology Group) PS: 全身状態の指標 (Performance Status)

33 関する事項適正使用にジェブタナの患者選択に投与投与期間中の特に注意をその他留意Q&A腫瘍縮小効果奏効率は 16.7%(2/12 例 ) PSA 奏効率 (PSA 値がベースラインから 50% 以上低下した患者の割合 ) は 29.3%(12/41 例 ) でした < 全副作用 > 国内第 Ⅰ 相試験 (TED11576) において 副作用はジェブタナ 25mg/m 2 を投与された 44 例中 44 例 (100%) に認められました 主な副作用 ( 全 Grade) は 好中球減少症 44 例 (100%) 発熱性好中球減少症 24 例 (54.5%) 疲労 24 例 (54.5%) 悪心 21 例 (47.7%) 下痢 20 例 (45.5%) 食欲減退 16 例 (36.4%) 貧血 13 例 (29.5%) 味覚異常 12 例 (27.3%) 等でした このうち Grade3 以上の主な副作用は 好中球減少症 44 例 (100%) 発熱性好中球減少症 24 例 (54.5%) 貧血 11 例 (25.0%) 等でした ( 承認時 ) 録< 有効性 > 評価対象例数 44 例 副作用発現症例数 44 例 (100%) 発現例数 (%) 発現例数 (%) 使用にあたっておける注スケジュール留意点要する副作用すべき事項意点32 付全 Grade Grade3 以上 全 Grade Grade3 以上 感染症及び寄生虫症 11(25.0) 4(9.1) 末梢性感覚ニューロパチー 10(22.7) 0 歯肉炎 2(4.5) 0 頭痛 3(6.8) 0 肺炎 2(4.5) 1(2.3) 感覚鈍麻 1(2.3) 0 細菌性気管支炎 1(2.3) 0 末梢性ニューロパチー 1(2.3) 0 気管支肺炎 1(2.3) 1(2.3) 末梢性運動ニューロパチー 1(2.3) 0 ヘルペスウイルス感染 1(2.3) 0 眼障害 5(11.4) 1(2.3) 帯状疱疹 1(2.3) 0 白内障 1(2.3) 1(2.3) インフルエンザ 1(2.3) 0 皮質白内障 1(2.3) 0 鼻咽頭炎 1(2.3) 0 結膜出血 1(2.3) 0 壊死性筋膜炎 1(2.3) 1(2.3) 角膜びらん 1(2.3) 0 口腔カンジダ症 1(2.3) 0 眼乾燥 1(2.3) 0 慢性中耳炎 1(2.3) 1(2.3) 心臓障害 2(4.5) 0 咽頭炎 1(2.3) 0 大動脈弁閉鎖不全症 1(2.3) 0 細菌性肺炎 1(2.3) 0 心房細動 1(2.3) 0 敗血症性ショック 1(2.3) 1(2.3) 血管障害 2(4.5) 1(2.3) 上気道感染 1(2.3) 0 深部静脈血栓症 1(2.3) 1(2.3) 尿路感染 1(2.3) 1(2.3) ほてり 1(2.3) 0 血液及びリンパ系障害 44(100) 44(100) 呼吸器 胸郭及び縦隔障害 6(13.6) 1(2.3) 好中球減少症 44(100) 44(100) 咳嗽 3(6.8) 0 発熱性好中球減少症 24(54.5) 24(54.5) 間質性肺疾患 1(2.3) 0 貧血 13(29.5) 11(25.0) 口腔咽頭痛 1(2.3) 0 白血球減少症 2(4.5) 1(2.3) 湿性咳嗽 1(2.3) 0 血小板減少症 2(4.5) 2(4.5) 肺塞栓症 1(2.3) 1(2.3) 代謝及び栄養障害 17(38.6) 2(4.5) 胃腸障害 37(84.1) 5(11.4) 投与にあたって付録食欲減退 16(36.4) 2(4.5) 低カリウム血症 1(2.3) 0 精神障害 1(2.3) 0 不眠症 1(2.3) 0 神経系障害 19(43.2) 0 味覚異常 12(27.3) 0 悪心 21(47.7) 3(6.8) 下痢 20(45.5) 2(4.5) 口内炎 10(22.7) 0 嘔吐 9(20.5) 0 便秘 8(18.2) 0 腹部膨満 3(6.8) 0

34 関する事項使用にあたっておける注意スケジュール留意点要する副作用すべき事項Q&A付録付適正発現例数 (%) 使用にジェブタナの患者選択に点投与投与にあたって投与期間中の特に注意をその他留意録全 Grade Grade3 以上 歯周病 3(6.8) 0 腹痛 2(4.5) 0 上腹部痛 2(4.5) 0 腹部不快感 1(2.3) 0 口唇炎 1(2.3) 0 口内乾燥 1(2.3) 0 十二指腸潰瘍 1(2.3) 0 心窩部不快感 1(2.3) 0 痔出血 1(2.3) 0 口の感覚鈍麻 1(2.3) 0 食道炎 1(2.3) 0 舌変色 1(2.3) 0 皮膚及び皮下組織障害 9(20.5) 0 脱毛症 4(9.1) 0 発疹 3(6.8) 0 皮膚炎 1(2.3) 0 皮膚乾燥 1(2.3) 0 紅斑 1(2.3) 0 皮下出血 1(2.3) 0 過角化 1(2.3) 0 紫斑 1(2.3) 0 筋骨格系及び結合組織障害 5(11.4) 0 筋肉痛 2(4.5) 0 関節痛 1(2.3) 0 背部痛 1(2.3) 0 筋痙縮 1(2.3) 0 33 付録全 Grade 発現例数 (%) Grade3 以上 腎及び尿路障害 4(9.1) 0 出血性膀胱炎 2(4.5) 0 血尿 2(4.5) 0 水腎症 2(4.5) 0 尿閉 2(4.5) 0 一般 全身障害及び投与部位の状態 31(70.5) 3(6.8) 疲労 24(54.5) 3(6.8) 末梢性浮腫 6(13.6) 0 発熱 3(6.8) 0 インフルエンザ様疾患 1(2.3) 0 注射部位静脈炎 1(2.3) 0 浮腫 1(2.3) 0 臨床検査 白血球数減少 8(18.2) 8(18.2) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 6(13.6) 1(2.3) 5(11.4) 1(2.3) 体重減少 3(6.8) 0 血中ビリルビン増加 2(4.5) 0 血小板数減少 2(4.5) 0 血中クレアチニン増加 1(2.3) 0 C- 反応性蛋白増加 1(2.3) 0 γ- グルタミルトランスフェラーゼ増加 1(2.3) 1 (2.3) 尿検査異常 1(2.3) 0 MedDRA ver.16.0 によってコード化 NCI-CTCAE ver. 4.0 で Grade 分類 社内資料 : 国内第 Ⅰ 相試験

35 関する事項適正使用にジェブタナの患者選択に投与投与期間中の特に注意をその他留意Q&A海外第 Ⅲ 相試験 (EFC6193) < 試験概要 > 対象 方法 評価項目 判定基準 ドセタキセル治療歴のあるホルモン不応性転移性前立腺癌患者 *1 755 例 ( 有効性評価対象集団 755 例 安全性評価対象集団 742 例 ) *1: 外科的又は内科的去勢を受け ドセタキセルを含む化学療法を行った後の病勢進行 ( 下記の測定可能又は測定不能病変 ) があった患者 測定可能病変を有する患者 RECIST に基づき 臓器内又は軟部組織の転移病変 ( 新しい病変を含む ) が 1 個以上認められたことによって病勢の増悪が確認されている患者 測定不能病変を有する患者 PSA 値の上昇が確認されている患者又は新病変が出現している患者 (PSA 値の上昇は 参照値 1 回目の測定 から少なくとも 2 回連続して上昇が認められた場合と規定する なお PSA の測定間隔は 1 週間以上であること ) 除外規定 : 総ビリルビンが各施設基準値上限以上の患者 ALT/AST が各施設基準値上限の 1.5 倍以上の患者 多施設共同 非盲検 無作為化試験病勢の増悪 死亡 許容できない毒性がみられるまで あるいは最大 10 サイクル (3 週間 / サイクル 30 週間 ) 投与し *2 有効性及び安全性等を評価した < ジェブタナ投与群 > ジェブタナ 25mg/m 2 ( 体表面積 ) を 1 時間かけて 3 週間間隔で点滴静注し プレドニゾン又はプレドニゾロン 10mg を連日経口投与にて併用した < ミトキサントロン *3 投与群 > ミトキサントロン 1 回 12mg/m 2 ( 体表面積 ) を 15~30 分かけて 3 週間間隔で点滴静注し プレドニゾン又はプレドニゾロン 1 回 10mg を 1 日 1 回連日経口投与にて併用した *4 *2: ジェブタナ投与群の投与サイクル数の中央値は 6 サイクルであった *3: 前立腺癌の適応は国内未承認 *4: ミトキサントロン投与群の投与サイクル数の中央値は 4 サイクルであった < 主要評価項目 > 有効性 : 全生存期間 < 副次評価項目 > 有効性 ( 無増悪生存期間 腫瘍無増悪期間 PSA 無増悪期間 疼痛無増悪期間 腫瘍縮小効果奏効率 PSA 奏効率 疼痛奏効率 ) 安全性 ( 有害事象 バイタルサイン等 ) 薬物動態 < 全生存期間 > 無作為割り付け日から原因を問わない死亡までの期間 ( 死亡が確認できない場合は最終生存確認日又はカットオフ日のいずれか早い時点で打ち切りとした ) < 無増悪生存期間 > 無作為割り付け日から腫瘍増悪 PSA 増悪 疼痛増悪 ( 臨床所見 / 放射線検査による病勢増悪所見に基づく ) 又は原因を問わない死亡のいずれかが最初に生じた日までの期間 < 腫瘍無増悪期間 > 無作為割り付け日から腫瘍測定による病勢増悪所見が認められるまでの期間 (RECIST) 病勢増悪が認められない場合は 最終腫瘍評価時点で打ち切り <PSA 無増悪期間 >( 全症例 ) PSA 無効例 PSA 有効例 ( 治療前 PSA 評価不能例を含む ) において PSA が最低値からそれぞれ 25% 50% 以上上昇 ( いずれも PSA 絶対値の上昇が 5ng/mL 以上 ) し 1 週間以上の間隔をあけた 2 回目の測定でそれぞれ治療前から 25% 50% 以上の上昇が確認された場合を PSA 増悪とし それまでの期間 < 疼痛無増悪期間 >( 全症例 ) 疼痛増悪 ( 癌に関連した疼痛 ) を PPI( 現在の疼痛強度 ) スコアの中央値が最低値から 2 回連続して 1 点以上増加した場合 平均鎮痛スコアがベースラインのスコアに比べて 2 回連続して 25% 以上増加した場合 局所の姑息的放射線療法が必要になった場合と定義し それまでの期間 < 腫瘍縮小効果奏効率 >( 測定可能病変を有する症例 ) RECIST ver.1.0 に従い 治験責任医師が CR( 完全奏効 ) 及び PR( 部分奏効 ) を評価し 奏効が最初に確認されてから 4 週間以上後に画像検査 (CT MRI 骨シンチ ) にて再確認された症例の割合 <PSA 奏効率 >( 治療前 PSA 値 20ng/mL の症例 ) PSA 値の 50% 以上低下が 3 週間以上持続した症例 (PSA 有効例 ) の割合 < 疼痛奏効率 > ( 治療前の McGill-Melzack 評価尺度による PPI スコア中央値が 2 点以上 / 平均鎮痛スコアが 10 点以上の症例 ) 治療前から PPI スコア中央値が 2 点以上低下し かつ鎮痛スコアの上昇が認められない場合 又は鎮痛剤使用状況として平均鎮痛スコアが治療前から 50% 以上低下し ( 治療前の平均鎮痛スコアが 10 点以上の症例のみ ) かつ疼痛の増加が認められない場合と定義し 3 週間以上の間隔をあけて 2 回評価し いずれかの基準を 2 回連続して満たしている症例の割合 < 有害事象 > NCI-CTCAE ver. 3.0 の Grade 判定に基づいて評価 録2. 海外臨床試験成績 使用にあたっておける注スケジュール留意点要する副作用すべき事項意点34 付投与にあたって付録

36 関する事項使用にあたっておける注意スケジュール留意点要する副作用すべき事項付録Q&A点35 付録付適正使用にジェブタナの患者選択に投与投与にあたって投与期間中の特に注意をその他留意< 患者背景 > 患者背景 (ITT 集団 ) ジェブタナ投与群 (378 例 ) ミトキサントロン投与群 (377 例 ) 年齢 : 中央値 ( 範囲 ) 68.0(46~92) 歳 67.0(47~89) 歳 PSA 値 : 症例数中央値 ( 範囲 ) ECOG PS 371 例 143.9(2 7,842)ng/mL 370 例 127.5(2 11,220)ng/mL 0 又は 例 (92.6%) 344 例 (91.2%) 例 (37.3%) 120 例 (31.8%) 例 (55.3%) 224 例 (59.4%) 2 28 例 (7.4%) 33 例 (8.8%) 腫瘍病変部位数 例 (38.6%) 134 例 (35.5%) 例 (29.6%) 117 例 (31.0%) 3 73 例 (19.3%) 78 例 (20.7%) 4 以上 44 例 (11.6%) 43 例 (11.4%) 不明 3 例 (0.8%) 5 例 (1.3%) 腫瘍病変部位 * 骨 303 例 (80.2%) 328 例 (87.0%) 遠隔リンパ節 133 例 (35.2%) 130 例 (34.5%) 所属リンパ節 73 例 (19.3%) 83 例 (22.0%) 肺 58 例 (15.3%) 50 例 (13.3%) 肝 41 例 (10.8%) 41 例 (10.9%) 骨盤 28 例 (7.4%) 32 例 (8.5%) 前立腺 26 例 (6.9%) 27 例 (7.2%) 腹部 24 例 (6.3%) 17 例 (4.5%) 縦隔 20 例 (5.3%) 16 例 (4.2%) 前治療 生物学的製剤 26 例 (6.9%) 36 例 (9.5%) ホルモン療法 375 例 (99.2%) 375 例 (99.5%) 手術療法 198 例 (52.4%) 205 例 (54.4%) 放射線療法 ( 根治目的 ) 98 例 (25.9%) 112 例 (29.7%) 放射線療法 ( 緩和目的 ) 134 例 (35.4%) 110 例 (29.2%) 化学療法 1 レジメン 260 例 (68.8%) 268 例 (71.1%) 2 レジメン 94 例 (24.9%) 79 例 (21.0%) 3 レジメン以上 24 例 (6.3%) 30 例 (8.0%) ドセタキセル投与量 : 中央値 ( 範囲 ) 576.6(22~3,089)mg/m (0~2,999)mg/m 2 ドセタキセル最終投与から無作為割り付けまでの期間 : 中央値 4.1 ヵ月 3.7 ヵ月 6 ヵ月以内 234 例 (61.9%) 270 例 (71.6%) 6 ヵ月超 143 例 (37.8%) 107 例 (28.4%) 不明 1 例 (0.3%) 0 例 ECOG: 米国東海岸がん臨床試験グループ (Eastern Cooperative Oncology Group) PS: 全身状態の指標 (Performance Status) *: いずれかの群で 5% 以上の部位を示す < 有効性 > 主要評価項目である全生存期間 (OS) の最終解析の結果 中央値は ジェブタナ投与群で 15.1 ヵ月 対照群 ( ミトキサントロン投与群 ) で 12.7 ヵ月であり ジェブタナ投与群の OS は対照群と比較して有意に延長しました ( ハザード比 % 信頼区間 : p 値 < 層別ログランク検定 )

37 関する事項適正使用にジェブタナの患者選択に投与投与期間中の特に注意をその他留意Q&A< 全副作用 > 海外第 Ⅲ 相試験 (EFC6193) において ジェブタナ投与群の安全性評価対象 371 例中 313 例 (84.4%) に副作用が認められました 主な 副作用 ( 全 Grade) は 下痢 135 例 (36.4%) 疲労 110 例 (29.6%) 悪心 106 例 (28.6%) 好中球減少症 81 例 (21.8%) 嘔吐 57 例 (15.4%) 無力症 57 例 (15.4%) 食欲減退 46 例 (12.4%) 味覚異常 38 例 (10.2%) 等でした このうち Grade3 以上の主な副作用は好中球減少症 79 例 (21.3%) 発熱性好中球減少症 28 例 (7.5%) 下痢 19 例 (5.1%) 白血球減少症 14 例 (3.8%) 疲労 14 例 (3.8%) 等でした ( 承認時 ) ジェブタナ投与群 ミトキサントロン投与群 評価対象例数 371 例 371 例 副作用発現症例数 313 例 (84.4%) 239 例 (64.4%) 発現率 10% 以上の副作用 発現例数 (%) ジェブタナ投与群 ミトキサントロン投与群 対象例数 :371 例 対象例数 :371 例 全 Grade Grade3 以上 全 Grade Grade3 以上 感染症及び寄生虫症 43(11.6) 22(5.9) 18(4.9) 5(1.3) 血液及びリンパ系障害 125(33.7) 111(29.9) 59(15.9) 34(9.2) 好中球減少症 81(21.8) 79(21.3) 38(10.2) 25(6.7) 代謝及び栄養障害 54(14.6) 4(1.1) 36(9.7) 3(0.8) 食欲減退 46(12.4) 2(0.5) 32(8.6) 1(0.3) 神経系障害 104(28.0) 3(0.8) 34(9.2) 2(0.5) 味覚異常 38(10.2) 0 14(3.8) 0 胃腸障害 208(56.1) 30(8.1) 114(30.7) 1(0.3) 下痢 135(36.4) 19(5.1) 26(7.0) 1(0.3) 悪心 106(28.6) 6(1.6) 69(18.6) 0 嘔吐 57(15.4) 5(1.3) 22(5.9) 0 皮膚及び皮下組織障害 55(14.8) 0 37(10.0) 1(0.3) 一般 全身障害及び投与部位の状態 179(48.2) 26(7.6) 124(33.4) 9(2.4) 疲労 110(29.6) 14(3.8) 75(20.2) 2(0.5) 無力症 57(15.4) 8(2.2) 37(10.0) 6(1.6) MedDRA ver.15.1によって再コード化 NCI-CTCAE ver. 3.0でGrade 分類 社内資料 : 海外第 Ⅲ 相試験 de Bono JS et al:lancet 376(9747): ,2010 使用にあたっておける注スケジュール留意点要する副作用すべき事項意点36 付投与にあたって付録

38 関する事項適正使用に使用にあたってジェブタナのおける注意スケジュール留意点要する副作用特に注意をすべき事項その他留意Q&A3. 海外第 Ⅲ 相試験 (EFC6193) 及び国内第 Ⅰ 相試験 (TED11576) における患者背景 前治療の実施状況 < 有効性について > 海外第 Ⅲ 相試験でジェブタナとプレドニゾン又はプレドニゾロンとの併用による統計学的かつ臨床的に意義のある全生存期間 (OS) 及び無増悪生存期間 (PFS) の延長が示されていたため 国内においては同様のレジメンについて日本人における安全性及び薬物動態を検討する国内第 Ⅰ 相試験を行いました しかし 有効性については対照群を設定し仮説検定を行うなどの評価は行っていません 海外第 Ⅲ 相試験及び国内第 Ⅰ 相試験の患者について ベースライン時の人口統計学的特性 前立腺癌に対する前治療 ジェブタナの投与期間を表 1 表 2 表 3 にそれぞれ示しました 海外第 Ⅲ 相試験と国内第 Ⅰ 相試験での患者背景 前治療の実施状況は概ね類似しており 試験間で患者背景 前治療の実施状況 ジェブタナの投与期間のいくつかで違いが認められたものの 有効性の結果に大きく影響すると考えられる項目はなく 試験間で有効性の結果を比較考察することは適切であると考えられました 点37 付録付患者選択に投与投与にあたって投与期間中の 表 1 ベースライン時の人口統計学的特性 [EFC6193 試験 ITT 集団 TED11576 試験有効性解析対象集団 ] EFC6193 試験 (n=378) TED11576 試験 (n=41) ジェブタナ +プレドニゾン / プレドニゾロン ジェブタナ 25mg/m 2 年齢 ( 歳 ) 中央値 最小値 最大値 年齢 ( 割合 ) 歳 133(35.2%) 13(31.7%) 歳 176(46.6%) 28(68.3%) 75 歳以上 69(18.3%) 0 人種コーカソイド / 白色人種 317(83.9%) 0 黒色人種 20(5.3%) 0 アジア / 東洋 26(6.9%) 41(100%) その他 15(4.0%) 0 ECOG 0,1 350(92.6%) 41(100%) 0 141(37.3%) 31(75.6%) 1 209(55.3%) 10(24.4%) 2 28(7.4%) 0 PSA 値 (ng/ml) 患者数 中央値 最小値 2 23 最大値 測定可能病変測定可能病変を有する症例 201(53.2%) 12(29.3%) 測定可能病変を有しない症例 177(46.8%) 29(70.7%) 付録 ベースライン時の人口統計学的特性に関しては 海外第 Ⅲ 相試験で実施した全生存期間に関する部分集団解析より 年齢 実施地域 ECOG PS 測定可能病変の有無に関わらず 一貫してジェ ブタナの優越性が認められており 海外第 Ⅲ 相試験と国内第 Ⅰ 相試験でみられたいくつかの因子に関する違いが有効性の結果に影響を及ぼした可能性は低いと考えられます 表 2 前立腺癌に対する前治療 [EFC6193 試験 ITT 集団 TED11576 試験有効性解析対象集団 ] EFC6193 試験 (n=378) TED11576 試験 (n=41) ジェブタナ +プレドニゾン / プレドニゾロン ジェブタナ 25mg/m 2 前治療生物学的製剤 26(6.9%) 0 ホルモン療法 375(99.2%) 41(100.0%) 手術療法 198(52.4%) 9(22.0%) 放射線療法 ( 根治目的 ) 98(25.9%) 9(22.0%) 放射線療法 ( 緩和目的 ) 134(35.4%) 11(26.8%) 化学療法 1レジメン 260(68.8%) 8(19.5%) 2レジメン 94(24.9%) 18(43.9%) 3レジメン以上 24(6.3%) 15(36.6%) ドセタキセル最終投与から無作為化割付までの期間 (EFC6193 試験 )/ ジェブタナ初回投与までの期間 (TED11576) 中央値 ( 月 ) 平均値 (SD) 6.2(6.7) 3.4(3.3) 無作為化割付された (EFC6193)/ ジェブタナ初回投与を受けた (TED11576): 例数 (%) ドセタキセル最終投与から6 ヵ月以内 234(61.9%) 32(78.0%) ドセタキセル最終投与から6 ヵ月超 143(37.8%) 8(19.5%) 不明 1(0.3%) 1(2.4%) ドセタキセルを含むレジメン 1 316(83.6%) 32(78.0%) 2 53(14.0%) 3(7.3%) 3 以上 9(2.4%) 6(14.6%) 前治療におけるドセタキセル投与量 (mg/m 2 ) 中央値 最小値 最大値

39 関する事項適正使用にジェブタナの患者選択に投与投与期間中の特に注意をその他留意Q&Aジェブタナ +プレドニゾン / プレドニゾロン ジェブタナ 25mg/m 2 ドセタキセル累積投与量別 : 例数 (%) <225mg/m 2 29(7.7%) 1(2.4%) >=225 to 450mg/m 2 94(24.9%) 8(19.5%) >=450 to 675mg/m 2 112(29.6%) 6(14.6%) >=675 to 900mg/m 2 74(19.6%) 8(19.5%) >=900mg/m 2 66(17.5%) 18(43.9%) 不明 3(0.8%) 0 ドセタキセル治療期間 ( 月 ) * 中央値 平均値 (SD) 6.8(5.4) 13.1(9.0) 治療期間不明 : 例数 4 1 *: 治療期間は ( 投与終了日 投与開始日 +1)/ として算出 ドセタキセルの投与状況に関しては 海外第 Ⅲ 相試験の部分集団解析より ドセタキセルの最終投与からジェブタナの治験開始までの期間及びドセタキセルの累積投与量に関わらず 一貫してジェブタナの優越性が認められており 有効性の結果に影響を及ぼした可能性は低いと考えられます 前治療での手術の有無及び化学療法のレジメン数に関しては 部分集団解析は行われていませんが 前立腺癌では手術可能例でも必ずしも全例手術が実施されないこと また治験実施時には前立腺癌で生存期間の延長を示した化学療法はドセタキセル以外なかったことを考えるとこれらが有効性の結果に影響した可能性は低いと考えられます 表 3 ジェブタナの投与期間 [EFC6193 試験 ITT 集団 TED11576 試験有効性解析対象集団 ] EFC6193 試験 (n=378) TED11576 試験 (n=41) ジェブタナ +プレドニゾン / プレドニゾロン ジェブタナ 25mg/m 2 ジェブタナの投与期間 ( 月 * ) 中央値 平均値 (SD) 3.7(2.3) 5.1(3.7) 未投与例数 8 0 *: 治療期間は ( 投与終了日 投与開始日 +1)/ として算出 ジェブタナの投与期間に関しては 10 サイクルを超える投与に関するプロトコールの規定の違いによると考えられ 国内第 Ⅰ 相試験で評価した腫瘍縮小効果奏効率 PSA 奏効率 及び PSA 無増悪期間に 10 サイクルを超える投与が影響した可能性は低いと考えられます < 安全性について > ジェブタナの投与で特に注意を要する事象と考えられたのは 好中球減少症並びにそれに関連した発熱性好中球減少症及び感染症でした Grade3 以上の有害事象 ( 好中球減少症 発熱性好中球減少症 感染症 ) 海外第 Ⅲ 相試験 国内第 Ⅰ 相試験 (25mg/m 2 群 ) 好中球減少症 21.3% 100% 発熱性好中球減少症 7.5% 54.5% 感染症 10.2% 11.4% 試験相や患者数が異なるため発現頻度を比較することは困難ですが 国内第 Ⅰ 相試験では海外第 Ⅲ 相試験に比べ好中球減少症や発熱性好中球減少症が高い発現頻度で認められ これには 以下に示す要因が一因として考えられました ❶ 前治療におけるドセタキセルの投与量 : 前治療におけるドセタキセルの投与量 ( 中央値 ) は国内試験の方が高い値でした 海外第 Ⅲ 相試験国内第 Ⅰ 相試験 (25mg/m 2 群 ) 前治療におけるドセタキセルの投与量 ( 中央値 ) 529.2mg/m mg/m 2 ❷ G-CSF: 海外第 Ⅲ 相試験では Grade3 以上の好中球減少症の発現を抑えるために多くの被験者で G-CSF が使用されました 第 1 サイクルでは G-CSF の予防的投与は認められていませんでしたが 第 2 サイクル以降は使用が認められ 1881 サイクル中 588 サイクルで G-CSF の予防的投与 ( 治験薬投与後 3 日以内の投与 ) が行われました G-CSF の予防的投与は発熱性好中球減少症や感染症の管理に寄与したと考えられます 国内第 Ⅰ 相試験も G-CSF の投与に関するプロトコールの規定は海外第 Ⅲ 相試験と同様でしたが 第 2 サイクル以降の予防的投与の割合は 294 サイクル中 30 サイクルと低い割合でした 録EFC6193 試験 (n=378) TED11576 試験 (n=41) 使用にあたっておける注スケジュール留意点要する副作用すべき事項意点38 付投与にあたって付録

40 関する事項使用にあたっておける注意スケジュール留意点要する副作用すべき事項その他留意付録Q&A点39 付録付適正使用にジェブタナの患者選択に投与投与にあたって投与期間中の特に注意を4. 海外第 Ⅲ 相試験 (EFC6193) 及び国内第 Ⅰ 相試験 (TED11576) の原疾患の病勢進行以外の死亡症例における背景因子 [ ドセタキセルによる前治療の状況 ( 累積投与量 治療レジメン数等 ) 及び放射線照射の有無と照射範囲 ] 海外第 Ⅲ 相試験 (EFC6193) 疾患進行以外の死亡は 30 例報告されました そのうち 死因となった有害事象が具体的に判明している 18 例における背景因子 [ ドセタキセルによる前治療の状況 ( 累積投与量 治療レジメン数等 ) 及び放射線照射の有無と照射範囲 ] は下記のとおりでした 死因となった有害事象 年齢 放射線照射 ドセタキセルを含むレジメン数 前治療ドセタキセルによる前治療 累積投与量 (mg/m 2 ) 投与期間 ( 月 ) 血小板減少症 好中球減少症 貧血 66 なし 好中球減少性敗血症 67 根治的 好中球減少性敗血症 60 なし 敗血症 73 緩和的 2 1, 真菌性敗血症 80 緩和的 腎不全 腸炎 敗血症性ショック 発熱性好中球減少症 腹痛 73 なし 腎不全 74 根治的 1 ー 2.7 腎不全 60 緩和的 急性腎不全 呼吸不全 80 緩和的 呼吸困難 88 なし 誤嚥 嘔吐 78 なし 電解質失調 55 なし 脳出血 74 緩和的 心室細動 71 緩和的 心不全 83 なし 心停止 65 緩和的 心停止 83 なし 突然死 75 なし 前立腺癌に関する前治療に関しては ドセタキセルを含むレジメン数 ドセタキセルの累積投与量 ドセタキセルの投与期間 放射線照射の 有無のいずれに関しても 疾患進行による死亡例との背景因子の違いは認められませんでした 国内第 Ⅰ 相試験 (TED11576) 有害事象による死亡例 1 例が報告されましたが 事象名は 疾患進行 でした 参考 海外の製造販売後の使用経験海外の製造販売後の使用経験 ( 自発報告 ) において認められたジェブタナによる死亡例については ドセタキセルによる前治療の状況や放射線照射の有無等を含めた背景因子の情報が十分に得られていないものが多く 得られた情報からは背景因子と死亡の関連を評価することが困難でした