新型インフルエンザによる 急性脳症の1例

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1 2010 年 5 月 21 日第 52 回日本小児神経学会総会 パンデミックインフルエンザ A(H1N1) による急性脳症の臨床的検討 神奈川県立こども医療センター神経内科渡辺好宏, 大塚佳満, 三谷忠宏, 安西里恵, 露崎悠, 辻恵, 鮫島希代子, 和田敬仁, 井合瑞江, 山下純正, 小坂仁集中治療科林拓也放射線科藤田和俊, 相田典子

2 新型インフルエンザによる急性脳症 2009 年 5 月に, パンデミックインフルエンザA(H1N1)( 以降新型インフルエンザ ) の国内発生例が確認され, その後全国的に大流行した. 新型インフルエンザの流行に伴い急性脳症症例が増加し, 死亡例も散見された 年 9 月 年 2 月に,12 例の新型インフルエンザによる急性脳症症例が当院に入院した. インフルエンザ脳症ガイドラインに沿って診療し, 全例で後遺症なく退院した. 一部の症例の経過を呈示するとともに, 臨床的特徴について比較し検討する.

3 症例 ~ 臨床経過 ~ 年齢 ( 歳 ) 性別 既往歴 神経症状 意識障害 けいれん 異常言動 その他 発熱 神経症状 合併症 1 4 女熱性けいれん 日肺炎 2 13 男 熱性けいれん喘息 - 12 時間肺炎 3 12 男てんかん 無呼吸 18 時間無気肺 4 5 女 5 10 男 6 6 男 7 3 女 超低出生体重児熱性けいれん 細菌性髄膜炎後てんかん 熱せん妄喘息 超低出生体重児熱性けいれん 時間 時間 時間喘息 時間 男喘息 日喘息 9 8 男 10 2 男 11 1 男 軽度発達遅滞喘息 熱性けいれん筋ジストロフィー疑い 低出生体重児精神運動発達遅滞 日 肺炎喘息 時間 時間 男てんかん 時間 -

4 症例 ~ 検査 画像所見 ~ AST LDH CK Na NSE 血清 / 髄液 IL-6 血清 / 髄液 脳波高振幅徐波 頭 CT 脳腫脹 頭 MRI 脳腫脹 脳梁膨大部信号異常 / / / / / / (+ 錐体路 ) / / / / / / /ND 112.7/ND / / / / / / / / / /

5 症例 ~ 治療 転帰 ~ 治療 mpslパルス ガンマグロブリン 脳低体温療法 シクロスポリン エダラボン 転帰 1 後遺症なし 2 後遺症なし 3 後遺症なし 4 後遺症なし 5 後遺症なし 後遺症なし 後遺症なし 後遺症なし 後遺症なし 後遺症なし 後遺症なし 後遺症なし

6 症例 ~ 治療 転帰 ~ 治療 mpslパルス ガンマグロブリン 脳低体温療法 シクロスポリン エダラボン 転帰 1 後遺症なし 2 後遺症なし 3 後遺症なし 4 後遺症なし 5 後遺症なし 後遺症なし 後遺症なし 後遺症なし 後遺症なし 後遺症なし 後遺症なし 後遺症なし

7 症例 2;13 歳男児 主訴 発熱, 異常言動, けいれん 家族歴 特記事項なし 周産期歴 発達歴 特記事項なし 既往歴 熱性けいれん2 回, 気管支喘息 現病歴 1 病日夜より発熱. 2 病日近医受診しインフルエンザA 陽性. 異常言動 ( 点滴を抜こうとする, 母が認識できない ) 出現し, 近医へ救急車で受診. 救急車内から全身強直性けいれん群発し,DZP MDL 投与. 脳症疑いで当院へ紹介入院となった.

8 入院時現症 身長 143cm, 体重 43kg 体温 42.0, 心拍数 156/ 分, 血圧 98/26mmHg 呼吸数 30/ 分,SpO 2 100%(O 2 3L) 胸部 : 異常所見なし, 腹部 : 平坦 軟, 腸蠕動音正常 神経学的所見意識レベル :JCS 100~200,GCS E1V2M1 瞳孔 2.5mm/2.5mm, 対光反射 +/+ 項部硬直なし四肢筋緊張 : 正常, 両側足関節 spasticity(+) 深部腱反射 : 正常, 病的反射なし

9 NSE 血清 16.9 ng/ml, 髄液 0.8 ng/ml IL-6 血清 pg/ml, 髄液 pg/ml インフルエンザ迅速 A(+),B(-) PCR AH1pdm(+) 入院時検査所見 WBC 7500 /μl AST 35 IU/l CRP 0.46 mg/dl Neu 63.2 % ALT 22 IU/l Glu 120 mg/dl Lym 19.0 % LDH 310 IU/l NH 3 17 μg/dl Hb 14.3 g/dl CK 246 IU/l Plt 22.1 /μl TP 6.3 g/dl Alb 4.0 g/dl 髄液検査 PT-INR 1.24 BUN 13.5 mg/dl 細胞数 3/3 /μl APTT 27.7 秒 Cr 0.99 mg/dl 蛋白 10.9 mg/dl Fib 291 mg/dl Na 131 meq/l 糖 84.4 mg/dl ATⅢ 90.0 % K 4.1 meq/l 乳酸 16.4 mg/dl D-タ イマー 1.03 μg/ml Cl 100 meq/l ヒ ルヒ ン酸 1.10 mg/dl

10 入院時頭部 CT 頭頂後頭葉主体の脳腫脹

11 入院時頭部 MRI FLAIR DWI FLAIR で頭頂後頭葉を主体に脳溝に沿って高信号 皮質障害の初期変化

12 入院時脳波検査 Fp1 Fp2 C3 C4 O1 O2 T3 T4 T3-C3 C3-Cz Cz-C4 C4-T4 1sec 50μV ECG 後頭部から一部前頭部にかけて高振幅徐波

13 入院後経過 意識障害 頭部 CT 頭部 MRI で皮質脳腫脹 脳波検査で高振幅徐波 以上より, インフルエンザ脳症と診断し, オセルタミビル内服 メチルプレドニゾロンパルス療法 ガンマグロブリン大量療法 脳低体温療法 (34.0 ) シクロスポリン療法 アンチトロンビン Ⅲ 大量療法 脳保護剤 ( エダラボン ) 抗凝固療法 ( メシル酸ナファモスタット ) による加療を開始した. 後遺症なく軽快し,30 病日退院となった.

14 症例 3;12 歳男児 主訴 発熱, 異常言動, 意識障害, けいれん 家族歴 母 弟: てんかん, 妹 : 熱性けいれん 周産期歴 発達歴 特記事項なし 既往歴 てんかん(2009/2まで当科フォロー) 現病歴 1 病日朝発熱. 近医受診しタミフル処方. 2 病日の3 時に突然大声を出した後, 反応が鈍くなり前医再診したが, 受診後は意識障害なく帰宅. 10 時異常言動 ( トイレのドアを開け閉め, 反応鈍い ) 出現し, 前医受診前後にGTC 群発 意識障害続くため, 脳症疑いで当院へ紹介入院となった.

15 入院時現症 体重 39kg 体温 38.3, 心拍数 103/ 分, 血圧 117/68mmHg 呼吸数 34/ 分,SpO 2 99%(R/A) 胸部 : 異常所見なし, 腹部 : 平坦 軟, 腸蠕動音正常 皮膚 : 頚部 肘 膝等にアトピー疹散在 神経学的所見意識レベル :GCS E4V3-4M5-6 傾眠傾向強く, 入眠時 5-10 秒の無呼吸出現 (SpO 2 <70%) 瞳孔 2.5mm/2.5mm, 対光反射 ±/± 四肢筋緊張 : 正常, 深部腱反射 : 正常, 病的反射なし

16 NSE 血清 14.1 ng/ml, 髄液 5.3 ng/ml IL-6 血清 3.0 pg/ml, 髄液 4.3 pg/ml インフルエンザ迅速 A(+),B(-) PCR AH1pdm(+) 入院時検査所見 WBC 6400 /μl AST 35 IU/l CRP 0.25 mg/dl Neu 78.1 % ALT 12 IU/l NH 3 22 μg/dl Lym 16.1 % LDH 276 IU/l 乳酸 21.8 mg/dl Hb 14.2 g/dl CK 253 IU/l ヒ ルヒ ン酸 1.69 mg/dl Plt 25.4 /μl TP 8.0 g/dl Alb 4.7 g/dl 髄液検査 PT-INR 1.35 BUN 18.3 mg/dl 細胞数 4/3 /μl APTT 30.8 秒 Cr 0.62 mg/dl 蛋白 28.6 mg/dl Fib 250 mg/dl Na 134 meq/l 糖 71.3 mg/dl ATⅢ % K 5.0 meq/l 乳酸 16.4 mg/dl D-タ イマー μg/ml Cl 96 meq/l ヒ ルヒ ン酸 1.10 mg/dl

17 入院時頭部 MRI DWI DWI で大脳白質 ~ 脳梁膨大部 ~ 脳幹に信号異常

18 入院時脳波検査 Fp1 Fp2 C3 C4 O1 O2 T3 T4 T3-C3 C3-Cz Cz-C4 C4-T4 1sec 50μV ECG 後頭部 ~ 前頭部に高振幅徐波の混入あり

19 入院後経過 意識障害 頭部 MRI で大脳白質 脳梁膨大部 脳幹に信号異常 脳波検査で高振幅徐波 以上より, インフルエンザ脳症と診断し, オセルタミビル内服 メチルプレドニゾロンパルス療法 ガンマグロブリン大量療法 脳低体温療法 (34.0 ) シクロスポリン療法 脳保護剤 ( エダラボン ) 抗凝固療法 ( ダナパロイド ) による加療を開始した. 後遺症なく軽快し,21 病日退院となった.

20 症例のまとめ国立感染症研究所感染症情報センター 120 例との比較 ~ 背景 神経症状 ~ 背景自験例国立感染症研究所 年齢 ( 中央値 ) 1~13 歳 (6-7 歳 ) 1~70 歳 (7 歳 ) 性別男 9(75%), 女 3(25%) 男 74(62%), 女 46(38%) 基礎疾患 既往歴あり 12/12(100%) ( 熱性けいれん 5, てんかん 3, 喘息 3) 神経症状 57/119(48%) ( 熱性けいれん 24 喘息 16) 意識障害 12/12(100%) 120/120(100%) けいれん 8/12 (67%) 66/120 (55%) 異常行動 言動 4/12 (33%) 81/120 (68%)

21 症例のまとめ国立感染症研究所感染症情報センター 120 例との比較 ~ 背景 神経症状 ~ 背景自験例国立感染症研究所 年齢 ( 中央値 ) 1~13 歳 (6-7 歳 ) 1~70 歳 (7 歳 ) 性別男 9(75%), 女 3(25%) 男 74(62%), 女 46(38%) 基礎疾患 既往歴あり 12/12(100%) ( 熱性けいれん 5, てんかん 3, 喘息 4) 神経症状 57/119(48%) ( 熱性けいれん 24 喘息 16) 意識障害 12/12(100%) 120/120(100%) けいれん 8/12 (67%) 66/120 (55%) 異常行動 言動 4/12 (33%) 81/120 (68%) 季節性インフルエンザによる脳症と比べ高い年齢層. 参考 : 季節性インフルエンザによる急性脳症小林ら. 日小児会誌 2007; 111: 年間発生数 ( 日本 ): シーズン 35 例, シーズン 39 例 年齢 :0~1 歳 25%,2~3 歳 34%,4 歳以上 41% 全例で何らかの基礎疾患 既往あり.

22 症例のまとめ ~ 検査所見 ~ 検査所見自験例国立感染症研究所 脳波検査で所見あり 12/12(100%) 66/95 (69%) 頭部 CT 検査で所見あり 4/12 (33%) 64/105(61%) 頭部 MRI 検査で所見あり 6/12 (50%) 30/90 (33%)

23 症例のまとめ ~ 検査所見 ~ 検査所見自験例国立感染症研究所 脳波検査で所見あり 12/12(100%) 66/95 (69%) 頭部 CT 検査で所見あり 4/12 (33%) 64/105(61%) 頭部 MRI 検査で所見あり 6/12 (50%) 30/90 (33%) 脳波で高振幅徐波 熱せん妄 非定型熱性けいれんなど非脳症例では徐波なし. 頭部 CT MRI 検査 異常所見があったのは半数以下. また, その所見は微細で判断に難渋する症例も多かった. 脳波検査の重要性を再確認

24 症例のまとめ ~ 治療 ~ 治療自験例国立感染症研究所 ステロイドパルス療法 12/12(100%) 97/120(81%) γ グロブリン療法 10/12(83%) 49/120(41%) 脳低体温療法 5/12 (42%) 12/120(10%) シクロスポリン療法 5/12 (42%) 2/120 (2%)

25 症例のまとめ ~ 治療 ~ 治療自験例国立感染症研究所 ステロイドパルス療法 12/12(100%) 97/120(81%) γ グロブリン療法 10/12(83%) 49/120(41%) 脳低体温療法 5/12 (42%) 12/120(10%) シクロスポリン療法 5/12 (42%) 2/120 (2%) 脳低体温療法 大きな合併症なく安全に行えている. 明確な導入基準はなく, 症状の経過, 呼吸管理の有無, 脳波 画像所見などから総合的に判断参考 : 長野県立こども病院での例 GCS 8 点,MRI CT 所見,β2MG μ/gcreatinine, 血液検査所見から総合的に判断津田ら. 日小児会誌 2010; 114: 364 シクロスポリン療法 0.5mg/kg/day 持続点滴静注 ( 血中濃度 ng/mL) ガイドライン :1-2mg/kg/day, 目標血中濃度 100ng/mL(200ng/mL を超えない ) 合併症 : 高血圧 5 例中 5 例 減量やニカルジピン投与で対応

26 症例のまとめ ~ 合併症 転帰 ~ 合併症 転帰自験例国立感染症研究所 脳症以外の合併症あり 6/12(50%) 37/117(32%) うち肺炎 気管支炎 6/6 (100%) 28/37 (76%) 転帰 治癒 軽快 12/12(100%) 治癒 軽快 96/118(83%) 後遺症あり14/118(12%) 死亡 8/118 (7%) 入院日数 ( 中央値 ) 8~29 日 (12-13 日 ) 2~56 日 (9.5 日 )

27 症例のまとめ ~ 合併症 転帰 ~ 合併症 転帰自験例国立感染症研究所 脳症以外の合併症あり 6/12(50%) 37/117(32%) うち肺炎 気管支炎 6/6 (100%) 28/37 (76%) 転帰 治癒 軽快 12/12(100%) 治癒 軽快 96/118(83%) 後遺症あり14/118(12%) 死亡 8/118 (7%) 入院日数 ( 中央値 ) 8~29 日 (12-13 日 ) 2~56 日 (9.5 日 ) 全例で後遺症なく退院. しかし, 症例 2 では半年後の外来で短期の記憶障害が出現. 高次脳機能障害? 今後のフォローアップが必要 症例 2は意識障害の進行, 高度脳腫脹,IL-6 高値から重症例と考えられ, 脳低体温療法により予後が改善したともいえる.

28 まとめ 新型インフルエンザによる急性脳症の12 例を経験した. インフルエンザ脳症ガイドライン改訂版に準じた治療を行った. また, 脳低体温療法やシクロスポリン療法などの特殊治療を積極的に行い良好な経過を得ている. 適切かつ早急な診断 治療が必要な疾患であり, 症例の蓄積が必要と考えられる.

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