ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 1 ミリプラチン製造販売承認申請 CTD 第 2 部 2.7 臨床概要 臨床的安全性の概要 大日本住友製薬株式会社

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1 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 1 ミリプラチン製造販売承認申請 CTD 第 2 部 2.7 臨床概要 臨床的安全性の概要 大日本住友製薬株式会社

2 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 2 目次 臨床的安全性の概要 医薬品への曝露 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 全般的な曝露状況 治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性 有害事象 有害事象の解析 比較的よく見られる有害事象 死亡 その他の重篤な有害事象 その他の重要な有害事象 器官別又は症候群別有害事象の解析 個別有害事象の文章による説明 臨床検査値の評価 バイタルサイン 身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目 特別な患者集団及び状況下における安全性 内因性要因 外因性要因 薬物相互作用 妊娠及び授乳時の使用 過量投与 薬物乱用 離脱症状及び反跳現象 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害 市販後データ 付録...100

3 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 3 用語 定義 読み替えなど 本項における用語の説明 化学名 : SP-4-2-[1R,2R-Cyclohexane-1,2-diamine-N,N ]bistetradecanoato-oplatinum 化学式 分子量 : C 34 H 68 N 2 O 4 Pt 構造式 : ミリプラチン H 3 C H 3 C O O O H 2 N Pt N H 2 O H H 一般名 : 懸濁用液ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルミリプラチンミリプラチンをヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルに分散した懸濁液懸濁液化学名 : 4S,6R,11R,12R-11-[α-D-2,6-Dideoxy-2-methylaminogalactopyranosyloxy]- 4-[4R-2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-5-oxatricyclo[ ,6 ]trideca-113,9-diene- 2,7-diyn-12-yl 2-hydroxy-7-methoxy-5-metylnaphthalene-1-carboxylate 平均分子量 : 約 構造式 : ジノスタチンスチマラマー ジノスタチンジノスタチンスチマラマーをヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルに分スチマラマー散した懸濁液懸濁液

4 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 4 用語 シスプラチン 定義 読み替えなど 化学名 : SP-4-2-Diamminedichloroplatinum 化学式 分子量 : Cl 2 H 6 N 2 Pt 構造式 : Cl Cl Pt NH 3 NH 3

5 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 5 用語 PS 定義 読み替えなど ECOG の一般状態の基準 Performance Status, PS 0: なんら制限を受けることなく 発病前と同等に社会生活が行える 1: 軽度の症状があり 肉体労働は制限を受けるが 歩行 軽労働や坐業はできる たとえば軽い家事 事務など 2: 歩行や身の廻りのことはできるが 時に少し介助がいることもある 軽労働はできないが 日中の 50 以上は起居している 3: 身の廻りのある程度のことはできるが しばしば介助がいり 日中の 50 以上は就床している 4: 身の廻りのこともできず つねに介助がいり 終日就床を必要としている この基準は一般状態の指標であり 局所症状で活動性が制限されている場合は臨床的に判断する Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982;5: より抜粋 Stage 第 4 版 進行度 Stage は 各項目別にその患者の進行度値を求め そのうちの最 も高い数値をあてる 進行度を次の 4 つの Stage に分類する T 因子 N 因子 M 因子 Stage I T 1 N 0 M 0 Stage II T 2 N 0 M 0 Stage III T 3 N 0 M 0 Stage IV-A T 4 N 0 M 0 T 1 T 2 T 3 T 4 N 1 M 0 Stage IV-B T 1 T 2 T 3 T 4 N 0 N 1 M 1 T 因子癌腫の 個数 大きさ 脈管侵襲 の 3 項目によって規定される 複数の癌腫は多中心性癌腫であっても肝内転移癌腫であってもよい 肝細胞癌破裂 S 3 は T 4 として取扱う 1: 腫瘍個数単発 2: 腫瘍径 2 cm 以下 3: 脈管侵襲なし T 1 T 2 T 3 T すべて合致 2 項目合致 1 項目合致すべて合致せず N 因子 N0 リンパ節転移を認めない N1 リンパ節転移を認める M 因子 M0 遠隔転移を認めない M1 遠隔転移を認める 原発性肝癌取扱い規約 2000 年 11 月 第 4 版 より抜粋

6 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 6 用語定義 読み替えなど Stage 第 3 版 肉眼的進行度 Stage は 各項目別にその患者の進行度値を求め そのうちの最も高い数値をあてる 肉眼的進行度を次の 4 つの Stage に分類する T 因子 N 因子 M 因子 Stage I T 1 N 0 M 0 Stage II T 2 N 0 M 0 T 3 N 0 M 0 Stage III T 1-3 N 1 M 0 Stage IV-A T 4 N 0-1 M 0 Stage IV-B T 1-4 N 0-1 M 1 T 因子癌腫の 大きさ 単発または複数 血管侵襲 の 3 項目によって規定される 複数の癌腫は多中心性癌腫であっても肝内転移癌腫であってもよい T 1 : 単発した直径 2 cm 以下の癌腫で血管侵襲を伴わない T 2 : 単発した直径 2 cm 以下の癌腫であるが血管侵襲を伴う : 一葉に限局した最大腫瘍の直径が 2 cm 以下の多発性癌腫 : 単発した直径 2 cm をこえる癌腫であるが血管侵襲を伴わない T 3 : 単発した直径 2 cm をこえる癌腫で血管侵襲を伴う : 一葉に限局した直径 2 cm をこえる多発性癌腫 T 4 : 一葉以上を占居する多発性癌腫 : 門脈または肝静脈の一次分枝の血管侵襲を伴う N 因子 N0: 第 1 群リンパ節に転移が認められない N1: 第 1 群以上のリンパ節に転移を認められる M 因子 M0: 遠隔転移が認められない M1: 遠隔転移が認められる 原発性肝癌取扱い規約 1992 年 2 月 第 3 版 より抜粋

7 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 7 用語定義 読み替えなど Child-Pugh 分類各項目のポイントを加算しその合計点で分類する A : 5~6 点 B : 7~9 点 C : 10~15 点 臨床病期 肝障害度 原発性肝癌取扱い規約 2000 年 11 月 第 4 版 より抜粋 1 点 2 点 3 点 脳症 ない 軽度 ときどき昏睡 腹水 ない 少量 中等量 血清ビリルビン 2.0 未満 2.0~ 超 値 mgdl 血清アルブミン値 gdl 3.5 超 2.8~ 未満 プロトロンビン 70 超 40~70 40 未満 活性値 肝細胞癌患者の臨床病期は臨床所見 血液生化学所見により 3 期に分類す る 各項目別にその患者の状態を判定して進行度を求め そのうち 2 項目 以上が該当した stage をとる 原発性肝癌取扱い規約 1992 年 2 月 第 3 版 より抜粋 JIS スコア * 臨床病期は癌の進行度分類 Stage と混同しやすいことから 原発性肝 癌取扱い規約 2000 年 11 月 第 4 版 で肝障害度 A B C に改名された IA IIB IIIC 腹水 ない 治療効果がある 治療効果が少ない 血清ビリルビン 2.0 未満 2.0~ 超 値 mgdl 血清アルブミン 3.5 超 3.0~ 未満 値 gdl ICG R 未満 15~40 40 超 プロトロンビン 80 超 50~80 50 未満 活性値 JISJapan Integrated Staging スコア 肝予備能 Child-Pugh 分類 進行度Stage の両者を併せた統合 staging system Stage I Stage II Stage III Stage IV Child-Pugh C Child-Pugh B Child-Pugh A

8 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 8 用語占居部位 定義 読み替えなど肝臓は胆嚢窩と肝上部の下大静脈を結ぶ線によりその左側を左葉 右側を右葉とし さらにそれぞれを 2 区域に分けたのち 尾状葉とあわせて 5 区域に大別する L: 外側区域 lateral segment M: 内側区域 medial segment A: 前区域 anterior segment P: 後区域 posterior segment C: 尾状葉 caudate lobe 原発性肝癌取扱い規約 2000 年 11 月 第 4 版 より抜粋

9 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 9 肝細胞癌治療法についての略号一覧 略号 省略しない表現 日本語又は説明 CL Chemolipiodolization 肝動脈塞栓療法のうち 抗がん剤とヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルを肝動脈内投与する治療法 CE Chemoembolization 肝動脈塞栓療法のうち CL 後 ゼラチンスポンジなどの塞栓物質を肝動脈内投与する治療法 TACE Transcatheter Arterial Chemoembolization 肝動脈塞栓療法 CL と CE の療法を合わせた総称 TAI Transcatheter Arterial Infusion 肝動注化学療法 RFA Radiofrequency Ablation Therapy ラジオ波焼灼療法 PEIT Percutananeuos Transhepatic Ethanol Injection Therapy 経皮的エタノール注入療法 PMCT Percutananeuos Microwave Coagulation Therapy 経皮的マイクロウエーブ凝固療法 臨床検査に関する一般的略号 略号 省略しない表現 日本語 ALP Alkaline phosphatase アルカリホスファターゼ ALTGPT Alanine aminotransferase アラニン アミノトランスフェラーゼ ASTGOT Aspartate aminotransferase アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ BUN Blood urea nitrogen 血中尿素窒素 CRP C-reactive protein C- 反応性蛋白 Ca Calcium カルシウム Cl Chlorine クロール γ-gtp γ-glutamyl transpeptidase γ-グルタミルトランスフェラーゼ Hb Hemoglobin ヘモグロビン HbA 1C Glycosylated Hemoglobin A 1C グリコヘモグロビン A 1C IgE Immunoglobulin E 免疫グロブリン E K Potassium カリウム LAP Leucine Aminopeptidase ロイシンアミノペプチダーゼ LDH Lactate dehydrogenase 乳酸脱水素酵素 NAG N-Acetyl-β-D-Glucosaminidase β-n アセチル D グルコサミニダーゼ Na NatriumSodium ナトリウム その他の一般的略号 略号 省略しない表現 日本語 CT Computerized Tomography コンピューター断層撮影法 ECOG Eastern Cooperative Oncology Group 米国腫瘍学共同研究グループ G-CSF Granulocyte colony-stimulating factor 顆粒球コロニー刺激因子

10 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 10 本項における有害事象用語の記載 本項における有害事象用語の記載にあたっては ICH 国際医薬用語集日本語版 MedDRAJ バージョン 9.1 を用いた 略号 ALP 増加 ALTGPT 増加 ASTGOT 増加 CRP 増加 Ca 減少 γ-gtp 増加 K 増加 LDH 増加 NAG 増加 Na 減少 MedDRAJ 略号一覧 省略しない表現血中アルカリホスファターゼ増加アラニン アミノトランスフェラーゼ増加アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 C- 反応性蛋白増加血中カルシウム減少 γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加血中カリウム増加血中乳酸脱水素酵素増加 β-n アセチル D グルコサミニダーゼ増加血中ナトリウム減少

11 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 医薬品への曝露 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述ミリプラチンの安全性評価の対象とした試験の概要を表 に示した 各試験とも治験薬が投与され かつ 適格例となった被験者を安全性評価対象とした 項においては 個々の試験成績あるいは第 I 相臨床試験 前期第 II 相臨床試験及び後期第 II 相臨床試験並びに継続投与試験について併合解析を行った成績をもってミリプラチンの安全性を評価した 各試験における有害事象の評価方法を表 にまとめた

12 試験番号 施設数 登録状況 : 総登録数 登録目標数 試験番号なし 第 I 相臨床試 ~18 験 P01P21 前期第 II 相臨床試験 試験のデザイン 無対照 非盲検 Fibonacci の変法による漸増法 無対照 非盲検 表 ミリプラチンの臨床試験における安全性評価の要約 試験薬 比較対照薬投与量投与経路投与方法 ミリプラチン : ミリプラチン懸濁液を調製し 肝動脈内に投与する 投与液濃度は初回投与液濃度を 6 mgml とし Fibonacci の変法に従って増量する 投与液量は腫瘍の大きさによって 6 ml を限度に適宜増減する ミリプラチン懸濁液の濃度は 20 mgml を上限とし 最大許容量に達しない場合でもそれ以上の増量は行わない 試験の目的 最大許容量 有効性及び薬物動態の 1111 検討 ミリプラチン : ミリプラチン懸濁液を調製し 肝動脈内に投与する 投与液濃度有効性 安全性及は 20 mgml とし 投与液び薬物動態の検討 1615 量は腫瘍の大きさによって 6 ml を限度に適宜増減する 投与例数 評価例数 投与期間 投与回数は原則として 1 回とする 男性 女性年齢中央値 範囲 歳 回目投与 4 週経過後できるだけ早期に 2 回目投与を行う ただし 2 回目投与の時期は 1 回目投与 12 週後までは 141 可とする また 65.0 歳 回目投与後に実施する測定可能病変に対する画像診断で CR が得られた場合は 1 回投与のみとする 対象 肝細胞癌 肝細胞癌 安全性評価方法 日本癌治療学会 副作用の記載様式 を用いて安全性を検討し 最大許容量を推定する 安全性の評価は 日本癌治療学会薬物有害反応判定基準 により行う ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 12

13 試験番号 D 後期第 II 相臨床試験 D 継続投与試験 施設数 登録状況 : 総登録数 登録目標数 総登録被験者数 :131 非投与 :5 ミリプラチン :8580 ジノスタチンスチマラマー : 最大 80 非投与 :1 表 ミリプラチンの臨床試験における安全性評価の要約 つづき 試験のデザイン 試験薬 比較対照薬投与量投与経路投与方法 ミリプラチン : ミリプラチン懸濁液を調製し 肝動脈内に投与する 投与液濃度は 20 mgml とし 投与液量は腫瘍の大きさによって 6 ml を限度に適宜増減する 確率を用いた動的割付 非盲検 実薬対照 並行ジノスタチンスチマラマ群間比較ー : ジノスタチンスチマラマー動注用懸濁液を調製し 肝動脈内に投与する 投与液濃度は 1 mgml とし 投与液量は腫瘍の大きさによって 6 ml を限度に適宜増減する 無対照 非盲検 試験の目的 有効性と安全性の比較 薬物動態の検討 投与例数 評価例数 ミリプラチン : ミリプラチン懸濁液を調製し 肝動脈内に投与する 投与液濃度 44 有効性 安全性のは 20 mgml とし 投与液検討量は腫瘍の大きさによって 6 ml を限度に適宜増減する 投与期間 男性 女性年齢中央値 範囲 1 回目投与後 5 週 7013 ±10 日 にお 67.0 歳 ける画像診断において懸濁液の停滞が不十分でかつ腫瘍濃染像がある場合には 1 回目投与後 4 週以降 12 週以内のできるだけ早期 309 に追加投与 2 回 68.0 歳 目投与 を行う 対象 肝細胞癌 投与回数は同一病変に対しては 21 原則として 2 回までとするが 更男性の 1 例は 2 なる別部位の再回登録された 発について継続肝細胞癌投与を行う場合 3 例は各々 59 を考慮して 継続歳 74 歳 74 投与回数の上限歳は設定しないものとする 安全性評価方法 安全性の評価は 日本癌治療学会薬物有害反応判定基準 により行う 安全性の評価は 日本癌治療学会薬物有害反応判定基準 により行う ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 13

14 表 各試験の有害事象の評価方法 第 I 相臨床試験前期第 II 相臨床試験後期第 II 相臨床試験継続投与試験 臨床試験実施期間 1994 年 10 月 ~19 年月 1998 年 7 月 ~20 年月 2002 年 4 月 ~20 年月 20 年月 ~20 年月 安全性の判定基準 日本癌治療学会副作用の記載様式 日本癌治療学会薬物有害反応判定基 準 投与回数に関する規定 有害事象の調査期間 あらかじめ規定した自他覚症状に関する調査項目 投与回数は原則として 1 回とする ただし 投与後の経過が良好で 治療の継続を被験者又はその代理人が強く希望する場合には 治験担当医師の判断により追加投与を行ってもよいこととする 投与終了 3 ヵ月後までに発現したもの 食欲不振悪心 嘔吐下痢発熱脱毛 1 回目投与 4 週間経過後できるだけ早期に 2 回目投与を行う ただし 2 回目投与の時期は 1 回目投与 12 週後までは可とする また 1 回目投与後に実施する測定可能病変に対する画像診断で CR が得られた場合は 1 回投与のみとする 1 回目投与後 2 ヵ月以内 2 回目投与後 1 ヵ月以内 口内炎悪心 嘔吐下痢発熱 日本癌治療学会薬物有害反応判定基準 1 回目投与後 5 週 ±10 日 における画像診断において懸濁液の停滞が不十分でかつ腫瘍濃染像がある場合には 1 回目投与後 4 週以降 12 週以内のできるだけ早期に追加投与 2 回目投与 を行う 日本癌治療学会薬物有害反応判定基準 投与回数は同一病変に対しては原則として 2 回までとするが 更なる別部位の再発について継続投与を行う場合を考慮して 継続投与回数の上限は設定しないものとする 投与開始日から 3 ヵ月以内又は最終投与日から投与後 3 ヵ月 10~14 週 投与後 5 週 ±10 日 の検査日までの検査日まで 悪心 嘔吐下痢発熱疼痛低血圧悪寒 戦慄 <グレード判定の有無 > 自他覚症状 判定基準にある項目 基準に従ってグレード判定 基準に従ってグレード判定 基準に従ってグレード判定 判定基準にない項目 基準に準じてグレード判定 基準に準じてグレード判定 基準に準じてグレード判定 臨床検査 判定基準にある項目 基準に従ってグレード判定 基準に従ってグレード判定 基準に従ってグレード判定 判定基準にない項目 判定せず 判定せず 判定せず ただし 重症度は判定 後期第 II 相臨床試験と同一 後期第 II 相臨床試験と同一 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 14

15 有害事象の定義重篤な有害事象の定義 表 各試験の有害事象の評価方法 つづき 第 I 相臨床試験前期第 II 相臨床試験後期第 II 相臨床試験継続投与試験 定義なし 1. 死亡 1. 死に至るもの 後期第 II 相臨床試験と同一 ただし グレード 3 以上の有害事象 2. 死亡につながるおそれのある症例 2. 生命を脅かすもの を重篤としてまとめた 3. 治療のために病院又は診療所への 3. 治療のため入院又は入院期間の延 入院又は入院期間の延長が必要とさ長が必要となるもの れる症例 4. 障害 5. 障害につながるおそれのある症例 4. 永続的又は顕著な障害 機能不全に陥るもの 5. 先天異常をきたすもの 6.1~5 に掲げる症例に準じて重篤で 6. 上記 1.~5. のような結果に至らなく ある症例 とも 被験者を極度の危険にさらし 7. 後世代における先天性の疾病又はたり上記 1.~5. のような結果に至ら 異常 ないように処置を必要とするような 原則として 日本癌治療学会薬物有重大な事象 もしくはこれらにつな 害反応判定基準 におけるグレード 3 がる恐れのある事象で 治験責任医 以上のものとする ただし 以下の師又は治験分担医師が重篤と認めた ものは 重篤な有害事象 とはしなもの い グレード 3 の悪心 嘔吐 1.~6. に加え 日本癌治療学会薬物有害反応判定基準 のグレード 4 に 投与前血小板数 µl 以下の相当する臨床検査値異常および同グ 症例で 出血を伴わない一過性 1 週レード 3 以上に相当する自他覚所見 間以内に回復 のグレード 3 の血小 発熱 悪心 嘔吐 疼痛及び高血圧 板減少 のグレード 3 を除く を 重篤な有 グレード 3 の感染症を伴わない白血害事象 とする 球減少 好中球減少 ただし 以下の事象などについては 投与前血清ビリルビン 総ビリルビ 重篤な有害事象 とする ン が施設正常上限値の 2.1 倍以上の 血清ビリルビン値が 5.0 mgdl を越 症例で 血清ビリルビン 総ビリルえる場合 ビン 5 mgdl 以下の上昇 血清クレアチニン値が 2.0 mgdl を 投与前 ASTGOT あるいは ALT 越える場合 GPT が施設正常上限値の 2.5 倍以 治験責任医師又は治験分担医師に 上の症例で 血清ビリルビン値 5 より 重篤 と判断される事象 mgdl 以下の一過性 1 週間以内に回 復 のグレード 3 の ASTGOT あ るいは ALTGPT 上昇 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 15

16 臨床検査実施時期 臨床検査血液学的検査 表 各試験の有害事象の評価方法 つづき 第 I 相臨床試験前期第 II 相臨床試験後期第 II 相臨床試験継続投与試験以下を除き 投与開始前 投与開始以下を除き 投与開始前 2 週間以内 以下を除き 登録前 2 週間以内 投後 1 日 3 日 7 日 14 日 21 日 投与後 7 日 ±2 日 2 週 ±3 日 与後 7 日 ±2 日 2 週 ±3 日 3 28 日 心電図は投与前 2 週間以内 白血球数赤血球数ヘモグロビン血小板数ヘマトクリット白血球分画 好中球 好酸球 好塩基球 単球 リンパ球 その他 3 週 ±3 日 4~6 週 血液学的検査及び血液生化学検査の一部 ASTGOT ALTGPT 及び CRP は投与後 3 日 ±1 日 にも実施する 心電図は 1 回目投与開始 2 週間以内 2 回目投与前は実施しない 白血球数赤血球数ヘモグロビン血小板数白血球分画 好中球 好酸球 好塩基球 単球 リンパ球 その他 週 ±3 日 5 週 ±10 日 血液学的検査及び血液生化学検査の一部 ASTGOT ALTGPT 及び CRP は投与後 3 日 ±2 日 にも実施する HbA 1C は登録前 2 週間以内 投与後 5 週 ±10 日 経口糖負荷試験 75gOGTT は 投与前 30 日以内 投与後 5 週 ±10 日 心電図は 登録前 30 日以内 投与後 3 日 ±2 日 から投与後 3 週 ± 3 日 までの間 血管造影は 投与直前 血液学的検査及び血液生化学検査及び尿検査は 登録前 2 週間以内 投与後 7 日 ±2 日 2 週 ±3 日 5 週 ±10 日 HbA 1C は登録前 2 週間以内 投与後 5 週 ±10 日 経口糖負荷試験 75gOGTT は 投与前 30 日以内 投与後 5 週 ±10 日 心電図は 登録前 30 日以内 投与後 3 日 ±2 日 から投与後 3 週 ± 3 日 までの間 血管造影は 投与直前 白血球数後期第 II 相臨床試験と同一赤血球数ヘモグロビン血小板数白血球分画 好中球 好酸球 好塩基球 単球 リンパ球 その他 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 16

17 血液生化学的検査 尿検査蛋白 定性 糖 定性 ウロビリノーゲン 定性 クレアチニン 定量 NAG 定量 表 各試験の有害事象の評価方法 つづき 第 I 相臨床試験 前期第 II 相臨床試験 後期第 II 相臨床試験 継続投与試験 総蛋白量 総蛋白量 総蛋白量 後期第 II 相臨床試験と同一 アルブミン アルブミン アルブミン 総ビリルビン 総ビリルビン 総ビリルビン ASTGOT ASTGOT ASTGOT ALTGPT ALTGPT ALTGPT LAP ALP ALP ALP LAP γ-gtp γ-gtp γ-gtp LDH 総コレステロール LDH クレアチニン トリグリセリド クレアチニン BUN LDH BUN 電解質 Na,K,Cl,C クレアチニン 電解質 Na,K,Cl,C アミラーゼ BUN アミラーゼ CRP 電解質 Na,K,Cl,C CRP 血糖 アミラーゼ 血糖 プロトロンビン時間 P 型アミラーゼ プロトロンビン時間 CRP リパーゼ 血糖 プロトロンビン時間 ヘパプラスチンテスト 蛋白 定性 糖 定性 ウロビリノーゲン 定性 クレアチニン 定量 NAG 定量 蛋白 定性 糖 定性 ウロビリノーゲン 定性 クレアチニン 定量 NAG 定量 後期第 II 相臨床試験と同一 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 17

18 表 各試験の有害事象の評価方法 つづき 第 I 相臨床試験前期第 II 相臨床試験後期第 II 相臨床試験継続投与試験 その他心電図心電図心電図後期第 II 相臨床試験と同一 HbA 1C 経口糖負荷試験 75gOGTT: ただし 空腹時血糖が 200 mgdl 以上の患者 HbA 1C が 8 以上の患者 糖尿病患者で血糖降下剤による治療を行っている患者などは実施しない インスリン分泌能の悪化の有無 : 経口糖負荷試験を実施する患者はその結果から 実施しない患者は空腹時血糖 HbA 1C インスリンや糖尿病治療薬の投与量推移などからインスリン分泌能の悪化の有無を判断する 血管造影治験薬投与に起因する肝内シャント後期第 II 相臨床試験と同一の有無治験薬投与に起因する血管障害の有無 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 18

19 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 19 第 I 相臨床試験においては日本癌治療学会 副作用の記載様式 に従い 発現した有害事象の程度 グレード を分類した 前期第 II 相臨床試験及び後期第 II 相臨床試験においては 日本癌治療学会薬物有害反応判定基準 に従い 発現した有害事象のグレードを分類した 自他覚症状については いずれの試験においても複数の項目をあらかじめ調査項目として規定し グレードの悪化があった場合に有害事象として評価した 加えて 治験担当医師から報告された事象を有害事象として扱った 第 I 相臨床試験においては 抗がん剤に一般的に見られる副作用から食欲不振 悪心 嘔吐 下痢 発熱 脱毛をあらかじめ調査項目として規定した 第 I 相臨床試験で用いた日本癌治療学会 副作用の記載様式 では設定されていなかった口内炎が 日本癌治療学会薬物有害反応判定基準 では設定されていたため 前期第 II 相臨床試験では口内炎を追加した 逆に 食欲不振は 日本癌治療学会薬物有害反応判定基準 で設定されていなかったため削除した 更に 第 I 相臨床試験で発現しなかった脱毛を削除し 口内炎 悪心 嘔吐 下痢 発熱を調査項目として規定した 後期第 II 相臨床試験では 対照薬であるジノスタチンスチマラマーでよく見られる低血圧 悪寒 戦慄を加えた また 前期第 II 相臨床試験において 16 例中 8 例の被験者が投与に伴う痛み又は投与部位の痛みを訴えたため あらかじめ調査項目として加えた この他 前期第 II 相臨床試験で有害事象の発現が少なかった口内炎は削除し 悪心 嘔吐 下痢 発熱 疼痛 低血圧 悪寒 戦慄について調査項目として規定した また 前期第 II 相臨床試験と並行して実施した非臨床試験において活性体である DPC の投与により糖尿病様変化が認められたため 後期第 II 相臨床試験においては インスリン分泌能の悪化の有無を調査することとし 更にジノスタチンスチマラマーで安全性上の問題の一つとされている治験薬投与による肝動脈の血管障害 肝内シャントの有無について調査を行い いずれも有の場合は有害事象として評価した 比較的よく見られる有害事象 においては 4 試験の因果関係別有害事象について 試験ごとの成績及び 4 試験の併合結果について分析し 4 試験合計と表記した 継続投与試験は後期第 II 相臨床試験においてミリプラチンの投与を受け TE V の判定を受けた被験者で 別部位に再発した患者を対象に行った 投与ごとに登録を行い 同一部位への投与は 2 回までと規定して実施した 加えて 後期第 II 相臨床試験に引き続いて移行する試験ではないため 4 試験合計の解析においては 継続投与試験への登録ごとに 1 例とし 後期第 II 相臨床試験と重複集計を行った 第 I 相臨床試験は原則 1 回投与 継続投与試験は投与ごとに登録することとしたことに加え 第 I 相臨床試験では有害事象の評価に用いた基準が異なることから重症度 グレード に関連する解析 回復に関する解析 投与回別の解析及び部分集団に関する解析は前期第 II 相臨床試験及び後期第 II 相臨床試験の 2 試験について併合結果を示し 2 試験合計と表記した また 後期第 II 相臨床試験でミリプラチン投与群あるいはジノスタチンスチマラマー投与群で発現割合が 40 以上であった有害事象を 主な有害事象 と定義した 死亡 については 有害事象の観察期間が試験間で異なっていたが それ

20 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 20 ぞれの試験で有害事象として取り扱った死亡を評価した また 前期第 II 相臨床試験に参加後に再発した患者で希望により臨床試験の枠外で実施した継続提供及び治験外提供について 参考資料として添付しているが 投与 3 ヵ月以内の死亡はなかった 重篤な有害事象は 治験中に得られる安全性情報の取り扱いについて 平成 7 年 1995 年 3 月 20 日薬審第 227 号 においてその定義が定められているが 第 I 相臨床試験は 臨床試験の開始時期が平成 6 年 10 月であり その時点では重篤な有害事象の定義が定まっておらず 治験総括報告書においてグレード 3 以上の有害事象を重篤な有害事象としてまとめた 前期第 II 相臨床試験では 薬審第 227 号通知で既定されている事項に加え 表 に示した重篤な有害事象の定義を定めて臨床試験を実施した その結果 重篤な有害事象は 7 例に 14 件発現したが そのうち 臨床検査値がグレード 3 に該当したために重篤と扱われたのは 7 例 13 件であった 表 参照 グレード 3 の臨床検査値異常は 対象疾患が肝細胞癌であり 投与前値がグレード 1 以上である場合が多いことを考慮すると本剤の臨床試験においては重篤と扱う必要はないと判断し 後期第 II 相臨床試験では基準を見直した 後期第 II 相臨床試験及び継続投与試験では 薬審第 227 号通知の重篤の定義に加え 表 に示した基準を設定した 従って その他の重篤な有害事象 では 個々の試験の基準による評価のみとし 併合解析は実施しなかった その他の重要な有害事象 において 第 I 相臨床試験が 1 回投与の試験デザインであったことから 治療の変更などが必要になった有害事象は前期第 II 相臨床試験及び後期第 II 相臨床試験について分析した また 非臨床試験において活性体である DPC の投与により糖尿病様変化が認められたため 後期第 II 相臨床試験ではインスリン分泌能への影響について分析を行った 臨床検査値の評価 では 2 回投与を原則とした前期第 II 相臨床試験及び後期第 II 相臨床試験について投与回ごとに主な臨床検査値及びグレードの推移を試験ごと及び 2 試験合計について集計した バイタルサイン 身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目 では Performance Status 以下 PS の推移を前期第 II 相臨床試験及び後期第 II 相臨床試験の 2 試験について投与回ごとに試験ごと及び 2 試験合計について集計した また 本剤特有の有害事象である好酸球数の増加 好酸球百分率増加 に関しては 本項において分析を行った 全般的な曝露状況第 I 相臨床試験 前期第 II 相臨床試験 後期第 II 相臨床試験においてミリプラチンの投与を受け 適格例と判断された被験者及び後期第 II 相臨床試験において対照薬であるジノスタチンスチマラマーの投与を受け 適格例と判断された被験者の曝露量を表 及び表 に示した なお 適格例とはされなかったが 治験薬の投与を受けた被験者の曝露については表 に示した 投与回数は 第 I 相臨床試験に

21 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 21 おいては 原則 1 回投与とし 前期第 II 相臨床試験 後期第 II 相臨床試験においては 1 回投与で効果十分な場合は 1 回投与で終了とし その他は 2 回投与と規定した この他 投与後の経過が良好で 治療の継続の希望があった被験者に対して 第 I 相臨床試験は治験実施計画書の規定により 1 例に追加投与された 前期第 II 相臨床試験では 治験終了後の継続提供として 5 例に 治験外提供として 1 例に追加投与された 参照 後期第 II 相臨床試験では 継続投与試験を行った これら追加投与の曝露状況について 表 にまとめた 1 第 I 相臨床試験安全性評価対象例は投与液濃度 6 mgml が 3 例 12 mgml が 3 例 20 mgml が 5 例であった 2 回目投与を行った用量レベル 12 mgml の 1 例の曝露については表 に示した 投与液量は 6 mgml は全 3 例が 6 ml 12 mgml は 4 ml 6 ml 20 mgml は 2 ml <5 ml の範囲内で投与された 総投与量は全体で 60 mg 未満が mg <120 mg が であった 2 前期第 II 相臨床試験安全性評価対象例は 15 例であり そのうち 11 例が 2 回投与であった 投与液濃度は 20 mgml で 1 回目投与液量は 6 ml が と多く 2 回目投与液量は 1 ml 6 ml の範囲内で投与された 総投与量は 120 mg <180 mg が と多かった また 投与間隔は 77 日 <84 日 が と最も多く 28 日以上 49 日未満の間隔で投与された被験者はいなかった 3 後期第 II 相臨床試験安全性評価対象例は本剤が 83 例 ジノスタチンスチマラマーが 39 例であった ミリプラチン投与群では が 2 回投与であった 投与液濃度は 20 mgml で 1 回目投与液量は 6 ml が 回目投与液量は 6 ml が と多かった 総投与量は 60 mg 240 mg の範囲に大部分が占めた また 投与間隔は 77 日 <84 日 が と最も多く 28 日以上 56 日未満の間隔で投与された被験者が約 20 程度存在した ジノスタチンスチマラマー投与群では が 2 回投与であった 投与液濃度は 1 mgml で 1 回目投与液量は 6 ml が 回目投与液量は 6 ml が と多かった 総投与量は 6 mg <9 mg が であり半数近くを占めた また 投与間隔は 77 日 <84 日 が と最も多かったが 28 日以上 56 日未満の間隔で投与された被験者が約 40 程度存在した 4 追加投与被験者 第 I 相臨床試験において倫理的な観点から設定された追加投与の規定に従って 2 回目投

22 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 22 与が実施された被験者が 1 例あった 本被験者の 1 回目投与は投与液濃度 12 mgml で投与液量 6 ml 2 回目投与 追加投与 は投与液濃度 20 mgml で投与液量 3.5 ml であった 継続投与試験に登録された被験者において累積投与回数が 4 回になった被験者は1 例で 累積投与量は 240 mg を超えた なお 前期第 II 相臨床試験後の継続提供 治験外提供 参考資料 : 参 01 では 累積投与回数が 3 回になった被験者は 4 例あり また 累積投与量が 240 mg を超えた被験者は 3 例あった 表 ミリプラチンの試験別曝露量 試験名 第 I 相臨床試験 前期第 II 相臨床試験 後期第 II 相臨床試験 投与液濃度 mgml 全体 投与回数 回 N 回目投与液量 ml N < < < < < < 回目投与液量 ml N < < < < < < 総投与量 mg N < < < < 投与間隔 日 N < < < < < < < <

23 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 23 表 ジノスタチンスチマラマーの曝露量 試験名投与液濃度 mgml 後期第 II 相臨床試験 1 投与回数 回 N 回目投与液量 ml N < < < < < < 回目投与液量 ml N < < < < < < 総投与量 mg N 39 < < < < 投与間隔 日 N < < < < < < < <

24 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 24 試験名 前期第 II 相臨床試験 後期第 II 相臨床試験 薬剤 表 不適格例の曝露量 被験者番号 濃度 mgml 投与液量 ml 投与量 mg 累積投与回数 累積投与量 mg ミリプラチン ミリプラチン ジノスタチンスチマラマー 独立行政法人医薬品医療機器総合機構により実施された医薬品 GCP 実地調査の結果 原資料の一部 治験期間中の入院診療録 が保存されていないことが判明し GCP 不適合と判定された 試験名 CTD の記載箇所 第 I 相臨床試験 継続投与試験 前期第 II 相臨床試験の継続提供 治験外提供 参考資料 : 参 01 表 追加投与被験者の曝露量 被験者番号 濃度 mgml 投与液量 ml 投与量 mg 累積投与回数 累積投与量 mg 継続投与試験の は同一被験者であり 継続投与試験で 2 回投与された 治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性本剤は ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルに懸濁して投与することから ジノスタチンスチマラマー動注用懸濁用液の使用が禁忌とされているヨード系薬剤に対する重篤な過敏症の既往のある患者及び重篤な甲状腺疾患のある患者はいずれの試験においても除外した 各試験の除外基準について 表 に示した

25 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 25 表 各試験における除外対象 第 I 相臨床試験前期第 II 相臨床試験後期第 II 相臨床試験 1 ヨードを含む薬剤や造影剤及びシスプラチンに対する重篤な過敏症の既往歴のある患者 2 重篤な合併症 特に重篤な甲状腺疾患のある患者 3 著明な A-V シャント thread and streaks sign の存在する患者 4 肝細胞癌の広範な遠隔転移を有する患者 5 妊婦又は妊娠する可能性のある患者 授乳中の患者 6 その他 治験担当医師が対象として不適当と認めた患者 1 ヨードを含む薬剤や造影剤に対する過敏症の既往歴のある患者 2 重篤な合併症 特に重篤な甲状腺疾患 重篤な心疾患 のある患者 3 活動性の重複癌のある患者 4 門脈内及び肝静脈内に腫瘍塞栓のある患者 5 肝内シャントのある患者 6 肝細胞癌の遠隔転移を有する患者 7 妊婦 授乳婦及び妊娠の意思のある患者 8 その他 治験責任医師又は治験分担医師が対象として不適当と認めた患者 1 ヨードを含む薬剤や造影剤に対する過敏症の既往歴のある患者 2 重篤な合併症 重篤な甲状腺疾患 重篤な心疾患など のある患者 3 活動性の重複癌のある患者 4 門脈内及び肝静脈内に明らかな腫瘍栓のある患者 5 明らかな肝内シャントのある患者 6 胆肝侵襲のある患者 7 妊婦又は妊娠している可能性のある患者 授乳中の患者 及び男女に関わらず適切な避妊手段を講じず避妊の意思のない患者 8 その他 治験責任医師又は治験分担医師が対象として不適当と認めた患者 また 被験者の安全性を担保するために 臨床検査値に関して選択基準を設けた 表 この他 多くの肝細胞癌患者は背景として慢性肝炎 肝硬変を合併しているので 背景肝の状態の指標として Child-Pugh 分類 臨床病期 全身状態の評価基準である PS 及び期待する生存期間について各試験で設定した選択基準を表 に示した 表 臨床検査値に関する選択基準 第 I 相臨床試験 前期第 II 相臨床試験 後期第 II 相臨床試験 白血球数 3,000 µl 3,000 µl 3,000 µl 血小板数 µl µl µl 血色素量 10 gdl 9.5 gdl 9.5 gdl ASTGOT 200 UL 200 UL 施設基準値上限の 5 倍 ALTGPT 200 UL 200 UL 施設基準値上限の 5 倍 血清ビリルビン 3.0 mgdl 3.0 mgdl <3.0 mgdl 血清クレアチニン 1.2 mgdl 施設基準値上限 施設基準値上限 血清アルブミン 規定なし 3.0 gdl 3.0 gdl 表 Child-Pugh 分類 PS 期待する生存期間に関する選択基準 第 I 相臨床試験 前期第 II 相臨床試験 後期第 II 相臨床試験 Child-Pugh 分類 A,B 規定なし A,B 臨床病期 I,II I,II 規定なし PS 0,1,2 0,1,2 0,1,2 期待する生存期間 2ヵ月以上 2ヵ月以上 3ヵ月以上 Child-Pugh 分類と臨床病期は いずれも背景肝の状態の指標であり 内容が重複しているため試験 途中で選択基準から削除した

26 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 26 3 試験 第 I 相臨床試験 前期第 II 相臨床試験及び後期第 II 相臨床試験 の安全性評価対象例の人口統計学的特性を表 < 付録参照 >に示した 3 試験の安全性評価対象集団は有効性評価対象例と同一であった 本項では 項で言及されていない項目について記載した 2 試験合計 前期第 II 相臨床試験及び後期第 II 相臨床試験 の併用薬について 50 以上の被験者に投与された薬剤と併用割合は 解熱鎮痛消炎剤が 抗生物質製剤が であった

27 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 有害事象 有害事象の解析すべての有害事象名は 治験実施計画書で規定した自他覚症状の調査項目名あるいは医師の報告用語から ICH 国際医薬用語集日本語版 MedDRAJ バージョン 9.1 の基本語 PT:Preferred Terms を用いて読み替えた 表 に治験開始時に規定した自他覚症状などの調査項目に関する読み替え一覧表を示した 悪心 嘔吐は 本剤の臨床試験で安全性の評価基準として用いた 日本癌治療学会の副作用記載様式 及び 日本癌学会薬物有害反応判定基準 では いずれにおいても調査項目名は悪心 嘔吐で グレード 1 が悪心 グレード 2 以上が嘔吐としている MedDRAJ では 悪心 と 嘔吐 は別の用語であるが 単一項目として調査しているため 2.5 臨床に関する概括評価 及び 臨床的安全性の概要 においては 嘔吐 として読み替えて解析を行った 表 調査項目の MedDRAJ バージョン 9.1 への読み替え一覧表調査項目名読み替え後 PT 食欲不振悪心 嘔吐下痢発熱口内炎疼痛低血圧悪寒 戦慄インスリン分泌能の悪化治験薬投与に起因する肝内シャント治験薬投与に起因する血管障害 食欲不振嘔吐下痢発熱口内炎投与部位疼痛低血圧悪寒インスリン分泌障害血管シャント血管障害

28 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 比較的よく見られる有害事象 因果関係別の有害事象 1 第 I 相臨床試験第 I 相臨床試験の因果関係別有害事象発現割合を表 < 付録参照 >に示した また 第 I 相臨床試験全体で 2 例以上発現した副作用について抜粋し 表 に示した 最も頻度の高かった副作用は 発熱 で 11 例全例に発現した 5 例以上で発現した事象は CRP 増加 NAG 増加 嘔吐 及び 食欲不振 であった 表 第 I 相臨床試験における副作用 :2 例以上 器官別大分類 基本語 6 mgml 12 mgml 20 mgml 全体 N 副作用 N 副作用 N 副作用 N 副作用 胃腸障害 嘔吐 全身障害および投与局所様態 発熱 臨床検査 C- 反応性蛋白増加 β-nアセチルdグルコ サミニダーゼ増加 アスパラギン酸アミノト ランスフェラーゼ増加 アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 血中ブドウ糖増加 好酸球百分率増加 血中ビリルビン増加 リンパ球百分率減少 血小板数減少 血中カリウム減少 血中乳酸脱水素酵素増加 ヘパプラスチン減少 代謝および栄養障害 食欲不振 表 より 2 例以上発現した副作用を抜粋

29 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 29 2 前期第 II 相臨床試験前期第 II 相臨床試験の因果関係別有害事象発現割合を表 < 付録参照 >に示した また 全体で 40 以上に認められた有害事象を抜粋して表 に示した 発現割合が 60 を超えた有害事象は 好酸球百分率増加 発熱 CRP 増加 NAG 増加 リンパ球百分率減少 LDH 増加 尿中クレアチニン減少 白血球数減少 ロイシンアミノペプチダーゼ上昇 γ -GTP 増加 好中球数減少 であった 2 回目投与における発現割合が 1 回目投与における発現割合より 20 以上上昇した事象はなく 20 以上低下した有害事象は 総蛋白減少 ロイシンアミノペプチダーゼ上昇 NAG 増加 ALP 増加 好酸球百分率増加 Na 減少 血中アルブミン減少 Ca 減少 及び CRP 増加 であった 表 前期第 II 相臨床試験における有害事象 :40 以上 1 回目 2 回目 全体 器官別大分類 基本語 N 有害事象 副作用 N 有害事象 副作用 N 有害事象 副作用 全身障害および 投与局所様態 発熱 投与部位疼痛 臨床検査 好酸球百分率増加 C- 反応性蛋白増加 β-nアセチルdグルコサミニダーゼ増加 リンパ球百分率減少 血中乳酸脱水素酵素増加 尿中クレアチニン減少 白血球数減少 ロイシンアミノペプチダーゼ上昇 γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 好中球数減少 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 血中ブドウ糖増加 アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 血中アルカリホスファターゼ増加 単球百分率増加 血小板数減少 血中アルブミン減少 血中カルシウム減少 血中クロール増加 好塩基球百分率増加 表 より全体における発現割合が 40 以上の有害事象を抜粋 3 後期第 II 相臨床試験後期第 II 相臨床試験における因果関係別有害事象発現割合を表 < 付録参照 >に示した また ミリプラチン投与群 ジノスタチンスチマラマー投与群のいずれかで全体の有害事象発現割合が 40 以上のものを主な有害事象として抜粋し 表 表 に示した ミリプラチン投与群について発現割合が 60 以上であったのは 発熱 CRP 増加 NAG 増加 好酸球百分率増加

30 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 30 リンパ球百分率減少 ASTGOT 増加 LDH 増加 であった ジノスタチンスチマラマー投与群について発現割合が 60 以上であったのは 発熱 NAG 増加 CRP 増加 リンパ球百分率減少 ASTGOT 増加 単球百分率増加 血小板数減少 血中ビリルビン増加 LDH 増加 ALTGPT 増加 白血球数減少 γ-gtp 増加 であった ミリプラチン投与群において 2 回目投与における発現割合が 1 回目投与における発現割合より 20 以上上昇した事象はなく 20 以上低下した有害事象は 血中ビリルビン増加 1 回目投与後 回目投与後 以下同 γ-gtp 増加 総蛋白減少 ALT GPT 増加 であった ジノスタチンスチマラマー投与群において 2 回目投与における発現割合が 1 回目投与における発現割合より 20 以上上昇した有害事象は 倦怠感 単球百分率増加 ALP 増加 投与部位疼痛 で 2 回目における発現割合が 1 回目における発現割合より 20 以上低下した有害事象はなかった 表 後期第 II 相臨床試験における主な有害事象 ミリプラチン投与群 ミリプラチン 器官別大分類 基本語 1 回目 2 回目 全体 N 有害事象 副作用 N 有害事象 副作用 N 有害事象 副作用 胃腸障害 嘔吐 全身障害および投発熱与局所様態 投与部位疼痛 悪寒 倦怠感 臨床検査 C- 反応性蛋白増加 β-nアセチルdグルコサミニダーゼ増加 好酸球百分率増加 リンパ球百分率減少 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 血中乳酸脱水素酵素増加 アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 血中ビリルビン増加 単球百分率増加 血中ブドウ糖増加 尿中クレアチニン減少 好中球数減少 血小板数減少 血中アルブミン減少 γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 尿中クレアチニン増加 プロトロンビン時間延長 白血球数減少 血中カルシウム減少 血中アルカリホスファターゼ増加 血管障害 血管障害 表 より ミリプラチン投与群あるいはジノスタチンスチマラマー投与群の全体で発現割合が 40 以上の有害事象を抜粋空欄 : 発現なし

31 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 31 表 後期第 II 相臨床試験における主な有害事象 ジノスタチンスチマラマー投与群 ジノスタチンスチマラマー 器官別大分類 基本語 1 回目 2 回目 全体 N 有害事象 副作用 N 有害事象 副作用 N 有害事象 副作用 胃腸障害 嘔吐 全身障害および投発熱与局所様態 投与部位疼痛 悪寒 倦怠感 臨床検査 C- 反応性蛋白増加 β-nアセチルdグルコサミニダーゼ増加 好酸球百分率増加 リンパ球百分率減少 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 血中乳酸脱水素酵素増加 アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 血中ビリルビン増加 単球百分率増加 血中ブドウ糖増加 尿中クレアチニン減少 好中球数減少 血小板数減少 血中アルブミン減少 γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 尿中クレアチニン増加 プロトロンビン時間延長 白血球数減少 血中カルシウム減少 血中アルカリホスファターゼ増加 血管障害 血管障害 表 より ミリプラチン投与群あるいはジノスタチンスチマラマー投与群の全体で発現割合が 40 以上の有害事象を抜粋 ミリプラチン投与群とジノスタチンスチマラマー投与群で発現割合が 20 以上異なる有害事象を表 に示した ジノスタチンスチマラマー投与群に対し ミリプラチン投与群での発現割合が 20 以上高かった有害事象は 好酸球百分率増加 ミリプラチン投与群 ジノスタチンスチマラマー投与群 以下同 血中アルブミン減少 尿中蛋白陽性 であった 一方 ミリプラチン投与群に対しジノスタチンスチマラマー投与群での発現割合が 20 以上高かった有害事象は 血管障害 白血球数減少 血小板数減少 及び ALP 増加 であった 好酸球百分率増加 については 項において 詳細に分析を行った

32 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 32 表 後期第 II 相臨床試験においてミリプラチン投与群と ジノスタチンスチマラマー投与群で発現割合が 20 以上異なる有害事象 基本語 ミリプラチン ジノスタチン スチマラマー <ジノスタチン スチマラマー投与群の発現割合がミリプラチン投与群の発現割合より20 以上高い有害事象 > 血小板数減少 白血球数減少 血中アルカリホスファターゼ増加 血管障害 <ミリプラチン投与群の発現割合がジノスタチン スチマラマー投与群の発現割合より20 以上高い有害事象 > 好酸球百分率増加 血中アルブミン減少 尿中蛋白陽性 表 転載 4 継続投与試験 継続投与試験で発現した有害事象のうち 後期第 II 相臨床試験のミリプラチン投与群に 発現しなかった新たな有害事象は 血中アルブミン増加 及び 滴下投与部位紅斑 であり 各 1 例に発現した いずれもミリプラチンとの因果関係は否定された 5 試験間の比較及び 4 試験合計第 I 相臨床試験 前期第 II 相臨床試験 後期第 II 相臨床試験及び継続投与試験の 4 試験合計の因果関係別有害事象発現割合を表 < 付録参照 >に示した また 主な有害事象について 表 に示した 全例に副作用は発現しており 4 試験合計で 20 例以上に発現しかつ発現割合が 60 以上であった有害事象は 発熱 CRP 増加 NAG 増加 好酸球百分率増加 リンパ球百分率減少 ASTGOT 増加 LDH 増加 ALTGPT 増加 であった 悪寒 は後期第 II 相臨床試験における発現割合は であったが 第 I 相臨床試験 前期第 II 相臨床試験では発現しなかった これは後期第 II 相臨床試験においてのみあらかじめ調査項目として規定していたためと考えられる

33 表 因果関係別主な有害事象発現割合 4 試験合計 器官別大分類 基本語 第 I 相臨床試験前期第 II 相臨床試験後期第 II 相臨床試験継続投与試験 4 試験合計 N 有害事象副作用 N 有害事象副作用 N 有害事象副作用 N 有害事象副作用 N 有害事象副作用 胃腸障害 嘔吐 全身障害および投与局所様態 発熱 投与部位疼痛 倦怠感 悪寒 臨床検査 C- 反応性蛋白増加 β-nアセチルdグルコサミニダーゼ増加 好酸球百分率増加 リンパ球百分率減少 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 血中乳酸脱水素酵素増加 アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 尿中クレアチニン減少 血中ブドウ糖増加 単球百分率増加 血中ビリルビン増加 血中アルブミン減少 好中球数減少 γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 血小板数減少 白血球数減少 尿中クレアチニン増加 血中カルシウム減少 プロトロンビン時間延長 血中アルカリホスファターゼ増加 表 から 主な有害事象を抜粋空欄 : 発現なし ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 33

34 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 34 投与回別有害事象発現割合について 2 試験合計 前期第 II 相臨床試験及び後期第 II 相臨 床試験 を表 < 付録参照 > に示した また 発現割合が 40 以上の有 害事象を抜粋し 表 に示した 表 投与回別有害事象発現割合 :40 以上 2 試験合計 1 回目 2 回目 全体 器官別大分類 基本語 N 有害事象 副作用 N 有害事象 副作用 N 有害事象 副作用 胃腸障害 嘔吐 全身障害および投与局所様態 発熱 投与部位疼痛 臨床検査 C- 反応性蛋白増加 β-nアセチルdグルコサミニダーゼ増加 好酸球百分率増加 リンパ球百分率減少 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 血中乳酸脱水素酵素増加 ロイシンアミノペプチダーゼ上昇 アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 血中ブドウ糖増加 単球百分率増加 尿中クレアチニン減少 血中ビリルビン増加 好中球数減少 γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 血小板数減少 血中アルブミン減少 尿中クレアチニン増加 白血球数減少 表 から全体で発現割合が 40 以上の有害事象を抜粋 2 回目投与における発現割合が 1 回目投与における発現割合より 20 以上上昇した事象はなく 2 回目における発現割合が 1 回目における発現割合より 20 以上低下した有害事象は ロイシンアミノペプチダーゼ上昇 血中ビリルビン増加 総蛋白減少 であった

35 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 重症度 グレード 別の有害事象 1 第 I 相臨床試験第 I 相臨床試験は 日本癌治療学会副作用の記載様式 に基づいてグレード評価しており 同基準にない項目についてはグレード評価を行っていない グレード評価した事象について 用量レベル別に表 に示した 用量レベル 6 mgml の 3 例におけるグレード 3 以上の有害事象は 下痢 ASTGOT 増加 ヘモグロビン減少 血中ビリルビン増加 が各々 1 例であった 12 mgml の 3 例におけるグレード 3 以上の有害事象は ALP 増加 が 1 例であった 20 mgml の 5 例におけるグレード 3 以上の有害事象は 嘔吐 2 例 食欲不振 及び 血小板数減少 が各 1 例であった 表 第 I 相臨床試験のグレード別有害事象 6 mgml 12 mgml 20 mgml 全体 グレードグレードグレードグレード N N N N 器官別大分類基本語 グレード3 以上 胃腸障害 嘔吐 下痢 全身障害および投与局所 様態 発熱 臨床検査 アスパラギン酸アミノト ランスフェラーゼ増加 ヘモグロビン減少 血小板数減少 血中アルカリホスファターゼ増加 血中ビリルビン増加 アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 好中球数減少 尿中蛋白陽性 白血球数減少 代謝および栄養障害 食欲不振 呼吸器 胸郭および縦隔障害 咳嗽 前期第 II 相臨床試験前期第 II 相臨床試験は 日本癌治療学会薬物有害反応判定基準に基づいてグレード評価を行い 判定基準にない項目についてはグレード評価していない グレード評価した有害事象について投与回数別 グレード別有害事象発現割合を表 < 付録参照 >に示した グレード 3 以上の有害事象は に発現した グレード 3 が 2 例以上のものについて抜粋し 表 に示した 1 回目投与で 2 例以上がグレード 3 となった有害事象は ASTGOT 増加 ALTGPT 増加 血中ビリルビン増加 及び 血中ブドウ糖増加 であった 2 回目投与で 2 例以上がグレード 3 となった有害事象は ASTGOT 増加 ALTGPT 増加 血中ビリルビン増加 及び 好中球数減少 でいずれも であった 2 回目投与で発現した有害事象のグレードが悪化する傾向は見られなかった

36 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 36 表 前期第 II 相臨床試験の投与回数別 グレード別有害事象 : グレード 3 が 2 例以上 1 回目 2 回目 グレードグレードグレード N N N 器官別大分類基本語 以上 以上 以上 アスパラギン酸アミノト臨床検査ランスフェラーゼ増加 アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 血中ビリルビン増加 好中球数減少 血中ブドウ糖増加 表 よりグレード 3 が 2 例以上の有害事象を抜粋 全体 3 後期第 II 相臨床試験後期第 II 相臨床試験は 前期第 II 相臨床試験と同様に日本癌治療学会薬物有害反応判定基準に基づいてグレード判定を行い グレードの判定基準がない一部の臨床検査については 治験責任医師が重症度を判定し 軽度 =グレード 1 中等度 =グレード 2 重度 =グレード 3 又は 4 として示した 後期第 II 相臨床試験の投与回数別 グレード別有害事象発現割合を表 表 < 付録参照 >に示した また 全体におけるグレード 3 以上の発現割合が 10 以上のものについて抜粋し 表 表 に示した グレード 3 以上あるいは重度の有害事象の発現割合はミリプラチン投与群では ジノスタチンスチマラマー投与群では であった ミリプラチン投与群において 1 回目投与でグレード 3 以上あるいは重度の発現割合が 10 以上であったのは ALTGPT 増加 ASTGOT 増加 血小板数減少 血中ブドウ糖増加 であった 2 回目投与で発現割合が 10 以上であったのは ASTGOT 増加 のみであり 2 回目投与後にグレード 3 以上あるいは重度の有害事象の種類あるいは発現割合は減少する傾向が見られた ジノスタチンスチマラマー投与群において 1 回目投与でグレード 3 以上あるいは重度の発現割合が 10 以上であったのは ASTGOT 増加 ALTGPT 増加 であった 2 回目投与では ASTGOT 増加 血小板数減少 であり 2 回目投与でグレード 3 以上の ASTGOT 増加 の発現割合が高くなる傾向が認められた

37 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 37 表 後期第 II 相臨床試験の投与回数別 グレード別有害事象 : グレード 3 が 10 以上 ミリプラチン投与群 器官別大分類 臨床検査 1 回目 2 回目 グレードグレードグレード N N N 基本語 以上 以上 以上 アスパラギン酸アミノト ランスフェラーゼ増加 アラニン アミノトラン スフェラーゼ増加 血小板数減少 血中ブドウ糖増加 全体 表 より全体でグレード 3 以上の発現割合が 10 以上の有害事象抜粋 表 後期第 II 相臨床試験の投与回数別 グレード別有害事象 : グレード 3 が 10 以上 ジノスタチンスチマラマー投与群 1 回目 2 回目 全体 グレードグレードグレード N N N 器官別大分類基本語 以上 以上 以上 アスパラギン酸アミノト 臨床検査 ランスフェラーゼ増加 アラニン アミノトラン スフェラーゼ増加 血小板数減少 表 より全体でグレード 3 以上の発現割合が 10 以上の有害事象抜粋

38 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 有害事象発現から回復までの期間後期第 II 相臨床試験でミリプラチン投与群あるいはジノスタチンスチマラマー投与群で発現割合が 40 以上であった有害事象を主な有害事象と定義し 前期第 II 相臨床試験及び後期第 II 相臨床試験について 試験別あるいは 2 試験合計について主な有害事象の転帰と回復割合及び回復期間について分析を行った 回復割合は 有害事象ごとに転帰が回復であった被験者の割合を示した なお 投与回に関わらず 各被験者において当該有害事象が複数回発現している場合は 最後に発現した当該有害事象の転帰より集計した 回復期間は 回復した被験者における投与から回復までの期間を集計し 各被験者において当該有害事象が複数回発現している場合は 投与から当該有害事象が最初に回復した時点までの期間を集計した 1 前期第 II 相臨床試験前期第 II 相試験における主な有害事象の回復割合について表 に 回復期間について表 に示した 主な有害事象は γ-gtp 増加 を除き いずれも 60 以上の回復割合を示した また 回復した有害事象について 投与から回復するまでの日数 中央値 は 2.0~77.0 日であった 表 主な有害事象の転帰と回復割合 : 前期第 II 相臨床試験 解析 発現 発現割合 転帰 N 回復割合 器官別大分類 基本語 例数 例数 回復 未回復その他 胃腸障害 嘔吐 全身障害および投与局所様態 投与部位疼痛 発熱 臨床検査 C- 反応性蛋白増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 プロトロンビン時間延長 リンパ球百分率減少 β-nアセチルdグルコサミニダーゼ増加 γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 血小板数減少 血中アルカリホスファターゼ増加 血中アルブミン減少 血中カルシウム減少 血中ビリルビン増加 血中ブドウ糖増加 血中乳酸脱水素酵素増加 好酸球百分率増加 好中球数減少 単球百分率増加 尿中クレアチニン減少 尿中クレアチニン増加 白血球数減少

39 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 39 表 主な有害事象の回復期間 : 前期第 II 相臨床試験 最大グレード 最大グレード c 又は最異常値 有害事象発現までの日数 投与から回復するまでの日数 基本語 N 無 最小値 中央値 最大値 最小値 中央値最大値 N d 最小値 25 値 中央値 75 値 最大値 嘔吐 投与部位疼痛 発熱 C- 反応性蛋白増加 アスパラギン酸アミノト ランスフェラーゼ増加 アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 プロトロンビン時間延長 リンパ球百分率減少 β-nアセチルdグルコサミニダーゼ増加 γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 血小板数減少 血中アルカリホスファターゼ増加 血中アルブミン減少 血中カルシウム減少 血中ビリルビン増加 血中ブドウ糖増加 血中乳酸脱水素酵素増加 好酸球百分率増加 好中球数減少 単球百分率増加 尿中クレアチニン減少 尿中クレアチニン増加 白血球数減少 有害事象発現例数 CRP 増加 リンパ球百分率減少 NAG 増加 γ-gtp 増加 血中アルブミン減少 LDH 増加 好酸球百分率増加 単球百分率増加 尿中クレアチニン減少 尿中クレアチニン増加はグレード評価していないため 無 に分類した c 臨床検査については最も異常であった検査値 その他は最大グレード d 回復例数 2 後期第 II 相臨床試験後期第 II 相試験におけるミリプラチン投与群の主な有害事象の回復割合について表 に 回復期間について表 に示した ジノスタチンスチマラマー投与群の主な有害事象の回復割合を表 に 回復期間について表 に示した ミリプラチン投与群では 25 事象のうち 21 事象の回復割合は 80 を超えていた ミリプラチン投与群がジノスタチンスチマラマー投与群に比べて回復割合が 20 以上高かった有害事象は肝胆道系に関連する臨床検査値異常である γ-gtp 増加 ミリプラチン投与群 ジノスタチンスチマラマー投与群 以下同 と ALP 増加 であった ミリプラチン投与群がジノスタチンスチマラマー投与群に比べて回復割合が 20 以上低かった有害事象はなかった また 回復した有害事象のうち ミリプラチン投与群に対しジノスタチンスチマラマー投与群で投与から回復するまでの期間 中央値 が 10 日以上長かった有害事象は 投与部位疼痛 ミリプラチン投与群 3.0 日 36 例 ジノスタチンスチマラマー投与群 14.0 日 16 例 以下同 プロトロンビン時間延長 23.0 日 32 例 39.0 日 8 例 γ -GTP 増加 56.0 日 36 例 89.0 日 9 例 であり ミリプラチン投与群に対しジノスタチンスチマラマー投与群で投与から回復するまでの期間 中央値 が 10 日以上早か

40 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 40 った有害事象は 悪寒 12.0 日 33 例 1.0 日 20 例 発熱 15.0 日 79 例 5.0 日 38 例 NAG 増加 65.0 日 55 例 35.0 日 21 例 好酸球百分率増加 52.0 日 65 例 26.0 日 14 例 白血球数減少 65.0 日 25 例 52.0 日 24 例 であった なお 本剤特有の有害事象である 好酸球百分率増加 及びそれに伴う 発熱 については 好酸球数の増加 に詳細に示した 表 主な有害事象の転帰と回復割合 : 後期第 II 相臨床試験 ミリプラチン投与群 解析 発現 発現割合 転帰 N 回復割合 器官別大分類 基本語 例数 例数 回復 軽快 未回復その他 胃腸障害 嘔吐 全身障害および投与局所様態 悪寒 倦怠感 投与部位疼痛 発熱 臨床検査 C- 反応性蛋白増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 プロトロンビン時間延長 リンパ球百分率減少 β-nアセチルdグルコサミニダーゼ増加 γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 血小板数減少 血中アルカリホスファターゼ増加 血中アルブミン減少 血中カルシウム減少 血中ビリルビン増加 血中ブドウ糖増加 血中乳酸脱水素酵素増加 好酸球百分率増加 好中球数減少 単球百分率増加 尿中クレアチニン減少 尿中クレアチニン増加 白血球数減少 血管障害 はジノスタチンスチマラマー投与群のみ発現したため本表には記載していない

41 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 41 表 主な有害事象の回復期間 後期第 II 相臨床試験 : ミリプラチン投与群 最大グレード 最大グレード c 又は最異常値 有害事象発現までの日数 投与から回復するまでの日数 基本語 N 無 最小値 中央値 最大値 最小値 中央値最大値 N d 最小値 25 値 中央値 75 値 最大値 嘔吐 悪寒 倦怠感 投与部位疼痛 発熱 C- 反応性蛋白増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 プロトロンビン時間延長 リンパ球百分率減少 β-nアセチルdグルコサミニダーゼ増加 γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 血小板数減少 血中アルカリホスファターゼ増加 血中アルブミン減少 血中カルシウム減少 血中ビリルビン増加 血中ブドウ糖増加 血中乳酸脱水素酵素増加 好酸球百分率増加 好中球数減少 単球百分率増加 尿中クレアチニン減少 尿中クレアチニン増加 白血球数減少 有害事象発現例数 CRP 増加 リンパ球百分率減少 NAG 増加 γ-gtp 増加 血中アルブミン減少 LDH 増加 好酸球百分率増加 単球百分率増加 尿中クレアチニン減少 尿中クレアチニン増加は軽度 =1 中等度 =2 重度 =3 として分類した c 臨床検査については最も異常であった検査値 その他は最大グレード d 回復例数

42 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 42 表 主な有害事象の転帰と回復割合 後期第 II 相臨床試験 : ジノスタチンスチマラマー投与群 解析 発現 発現割合 転帰 N 回復割合 器官別大分類 基本語 例数 例数 回復 軽快 未回復その他 胃腸障害 嘔吐 全身障害および投与局所様態 悪寒 倦怠感 投与部位疼痛 発熱 臨床検査 C- 反応性蛋白増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 プロトロンビン時間延長 リンパ球百分率減少 β-nアセチルdグルコサミニダーゼ増加 γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 血小板数減少 血中アルカリホスファターゼ増加 血中アルブミン減少 血中カルシウム減少 血中ビリルビン増加 血中ブドウ糖増加 血中乳酸脱水素酵素増加 好酸球百分率増加 好中球数減少 単球百分率増加 尿中クレアチニン減少 尿中クレアチニン増加 白血球数減少 血管障害 血管障害

43 ミリプラチン 臨床的安全性の概要 Page 43 表 主な有害事象の回復期間 後期第 II 相臨床試験 : ジノスタチンスチマラマー投与群 最大グレード 最大グレード c 又は最異常値 有害事象発現までの日数 投与から回復するまでの日数 基本語 N 無 最小値 中央値 最大値 最小値 中央値最大値 N d 最小値 25 値 中央値 75 値 最大値 嘔吐 悪寒 倦怠感 投与部位疼痛 発熱 C- 反応性蛋白増加 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 プロトロンビン時間延長 リンパ球百分率減少 β-nアセチルdグルコサミニダーゼ増加 γ-グルタミルトランス フェラーゼ増加 血小板数減少 血中アルカリホスファターゼ増加 血中アルブミン減少 血中カルシウム減少 血中ビリルビン増加 血中ブドウ糖増加 血中乳酸脱水素酵素増加 好酸球百分率増加 好中球数減少 単球百分率増加 尿中クレアチニン減少 尿中クレアチニン増加 白血球数減少 血管障害 有害事象発現例数 CRP 増加 リンパ球百分率減少 NAG 増加 γ-gtp 増加 血中アルブミン減少 LDH 増加 好酸球百分率増加 単球百分率増加 尿中クレアチニン減少 尿中クレアチニン増加は軽度 =1 中等度 =2 重度 =3 として分類した c 臨床検査については最も異常であった検査値 その他は最大グレード d 回復例数